Sunteți pe pagina 1din 30

PARTEA A ASEA

Oncologie i hematologie

620

92

Robert J. Mayer

CANCERUL TRACTULUI
GASTROINTESTINAL
Dup prostat, tractul gastrointestinal este a doua zon noncutanat, ca frecven, pentru cancer n Statele Unite. Cancerul
tractului alimentar este a doua cauz major de mortalitate
cauzat de cancer n rndul populaiei Americii, urmnd
cancerului tractului respirator.

CANCERUL ESOFAGIAN
INCIDEN I ETIOLOGIE n Statele Unite, cancerul
esofagului este o afeciune malign relativ neobinuit, dar
extrem de letal. S-a estimat c diagnosticul a fost stabilit la
12300 americani n 1996, conducnd la 11200 decese. n
lume, incidena cancerului esofagian variaz foarte mult. El
apare frecvent n aa numita centur de cancer esofagian asiatic,
ce se extinde de la zona sudic a Mrii Caspice spre vest, n
China de nord, spre est i cuprinde pri din Iran, Asia Central,
Afganistan, Siberia i Mongolia. Buzunare de inciden
crescut a bolii sunt prezente, de asemenea, n unele localiti
disparate din Finlanda, Islanda, Curaao, sud-estul Africii
i nord-vestul Franei. n America de Nord i Europa de Vest,
boala este de departe mai obinuit la negri dect la albi, la
brbai dect la femei, apare cel mai adesea dup mplinirea
vrstei de 50 ani i pare a fi asociat cu un statut socioeconomic
mai sczut.
O varietate de factori cauzatori au fost implicai n apariia
bolii (tabelul 92-1). n Statele Unite, cele mai multe cazuri
de cancer esofagian se crede c pot fi atribuite consumului
n exces de alcool i/sau unui istoric de lung durat privind
fumatul. Riscul relativ crete cu cantitatea de tutun fumat i
cantitatea de alcool consumat. Consumul de whisky pare a
fi asociat unei incidene mai nalte dect consumul de vin
sau bere. Apariia cancerului esofagian a fost, de asemenea,
asociat ingerrii altor carcinogeni, cum ar fi nitriii, opiaceele
fumate i toxinele fungice din legumele murate, precum i
altor afeciuni ale mucoasei cauzate de unele insulte fizice
ca expunerea ndelungat la ceai extrem de fierbinte, ingerarea
de leie, leziuni induse prin iradiere i acalazia cronic. Prezena
unui inel esofagian, asociat glositelor i deficienei de fier
(ex.: sindromul Plummer-Vinson sau Paterson Kelly), i hipercheratozele congenitale ale palmelor i tlpilor (ex.: tylosis palmaris
i plantaris) au fost fiecare legate de cancerul esofagian, la fel
ca i deficienele alimentare de molibden, zinc i vitamina A.
Riscul de cancer esofagian poate fi uor mai mare la indivizii
cu sprue celiac i este n mod categoric crescut la cei ce
prezint reflux gastric cronic (esofagul Barrett). n contrast
cu alte cancere esofagiene, neoplasmele ce apar pe esofagul
Barrett afecteaz de departe mai mult albii dect negrii.
MANIFESTRI CLINICE Aproximativ 15% din cancerele esofagiene apar n treimea superioar a esofagului (esofagul
cervical), 45% n treimea medie i 40% n treimea inferioar.
n trecut, mai mult de 75% dintre tumorile esofagiene erau
carcinoame cu celule scuamoase, aprnd din epiteliul scuamos
care delimiteaz lumenul esofagului. Fiind mai puin obinuite,
adenocarcinoamele se dezvolt mai des din epiteliul columnar,
care poate aprea displazic n esofagul distal n asociere cu
refluxul gastric cronic (esofagul lui Barrett). Asemenea epiteliu
displazic are n mod frecvent celule cu un coninut anormal
de ADN (aneuploidie) i mutaii n gena de supresie tumoral
p 53. Aceste adenocarcinoame au comportamentul biologic
mai degrab al cancerelor gastrice dect al celor esofagiene.
Incidena adenocarcinomului a crescut constant, n timp ce

Tabelul 92-1
Unii factori etiologici despre care se crede a fi asociai cu
cancerul esofagian
Consumul exagerat de alcool
Fumatul
Ali carcinogeni ingerai
Nitrai (convertii n nitrii)
Opiacee fumate
Toxine fungice n legumele murate
Lezarea mucoasei prin ageni fizici
Ceai fierbinte
Ingestia de leie
Stricturi induse de iradiere
Acalazie cronic
Susceptibilitate gazdei
Inel esofagian cu glosit i deficien de fier (ex.: sindroamele
Plummer-Vinson i Paterson-Kelly)
Hiperkeratoza congenital a palmelor i tlpilor (ex.: tylosis
palmaris et plantaris)
? Deficienele alimentare de molibden, zinc, vitamina A
? Sprue celiac
Refluxul gastric cronic (esofagul Barrett) pentru adenocarcinom

numrul cazurilor de carcinoame celulare scuamoase a rmas


relativ stabil. ncercrile de screening endoscopic i citologic
pentru descoperirea carcinoamelor la pacienii cu esofag Barrett,
dei eficiente ca mijloace de detectare a hiperplaziei de grad
nalt, nu au mbuntit prognosticul indivizilor gsii a avea
un carcinom. Carcinoamele cu celule scuamoase sunt mai
obinuite la negri dect la albi, n timp ce adenocarcinoamele
sunt mai obinuite la albi dect la negri. Carcinoamele cu
celule scuamoase i adenocarcinoamele esofagului nu pot fi
deosebite radiografic sau endoscopic.
Disfagia progresiv i pierderea n greutate n timp scurt
sunt simptomele iniiale la marea majoritate a pacienilor.
Disfagia apare iniial la alimentele solide i progreseaz gradual,
pentru a include semisolidele i lichidele. n momentul apariiei
simptomelor, boala este de obicei incurabil, din moment
ce dificultile la nghiit nu apar pn ce 60% sau mai mult
din circumferina esofagului este infiltrat de cancer. Disfagia
poate fi asociat cu dureri la nghiire (odinofagia), cu dureri
iradiate n piept i/sau spate, regurgitaie sau vom i pneumonie
de aspiraie. Boala se rspndete n mod obinuit spre nodulii
limfatici adiaceni i supraclaviculari, ficat, plmni i pleur.
Fistula traheoesofagian se poate dezvolta pe msur ce boala
avanseaz, conducnd la o suferin sever. Ca i n alte
carcinoame cu celule scuamoase, hipercalcemia poate aprea
ocazional, n absena metastazelor osoase. Se crede c este
rezultatul unui peptid nrudit cu parathormonul, secretat de
celulele tumorale (vezi capitolul 102).
DIAGNOSTIC Radiografiile de rutin cu substan de
contrast identific efectiv leziuni esofagiene destul de mari
pentru a cauza simptome. n contrast cu leiomiomul esofagian
benign, care apare n strmtoarea esofagian, cu pstrarea
unui pattern normal al mucoasei, carcinomul esofagian cauzeaz
n mod caracteristic leziuni neregulate ulcerative n mucoas,
asociate cu infiltraii mai adnci, producnd o imagine asemntoare acalaziei. Mai mici, tumorile potenial rezecabile sunt
adesea vizualizate slab calitativ, n ciuda esofagogramelor
adecvate tehnic. Din acest motiv, endoscopia esofagian trebuie
realizat la toi pacienii suspectai ca avnd o anomalie
esofagian, pentru a vizualiza tumora i pentru a obine
confirmarea histopatologic a diagnosticului. Deoarece populaia
ce include persoane supuse riscului de carcinoame cu celule
scuamoase ale esofagului (ex.: fumtorii i consumatori de
alcool) are i o rat ridicat de cancer pulmonar i al regiunilor
capului i gtului, ar trebui efectuat i o inspectare endoscopic
a laringelui, traheei i a bronhiilor. O examinare complet a
fundului stomacului (prin retroflexarea endoscopului) este,
de asemenea, imperativ. Biopsiile endoscopice ale tumorilor
esofagiene eueaz n recoltarea de esut malign la o treime

din cazuri, datorit faptului c forcepsul pentru biopsie nu


poate penetra destul de adnc prin mucoasa normal, mpins
n fa de ctre carcinom. Examinarea citologic prin periaj
a tumorii este complementar deseori biopsiilor standard i
ar trebui realizat n mod curent. ntinderea diseminrii tumorale
ctre nodulii limfatici mediastinali i paraaortici ar trebui
evaluat prin scanare computer-tomografic a toracelui i
abdomenului.
TRATAMENT
Prognosticul pacienilor cu carcinom esofagian este prost.
Mai puin de 5% dintre pacieni sunt n via la 5 ani dup
diagnosticarea iniial, ceea ce determin muli medici s-i
focalizeze eforturile doar spre controlul simptomelor. Rezecia
chirurgical a tuturor tumorilor macroscopice (ex.: rezecia
total) este realizabil n doar 40% din cazuri, cu celule
tumorale reziduale prezente frecvent n marginile rezeciei.
Asemenea esofagectomii au fost asociate n trecut cu o rat
a mortaliti postoperatorii depind 20%, datorat fistulelor
anastomotice, abceselor subfrenice i complicaiilor respiratorii; rapoarte mult mai recente sugereaz o toleran de
departe mai bun i o morbiditate diminuat la aceste proceduri
chirurgicale. Mai puin de 20% dintre pacienii care au
supravieuit unei rezecii totale se ateapt s mai triasc
dup 5 ani. Rezultatul terapeutic ce urmeaz administrrii
terapiei primare cu radiaii (5500 la 6000 cGy) nu este diferit
de cel al chirurgiei radicale, scutind pacienii de morbiditatea
perioperatorie, dar, adesea, rezultnd ntr-o ameliorare mai
puin satisfctoare a simptomelor obstructive. Evaluarea
agenilor chimioterapici la pacienii cu carcinom esofagian
a fost mpiedicat de ambiguiti n definirea rspunsului
(beneficiului) i de degradarea condiiei fizice a multor
indivizi tratai. Cu toate acestea, reduceri semnificative n
mrimea tumorilor msurabile au fost raportate la 15-25%
dintre pacienii crora li s-a administrat un tratament bazat
pe un singur agent i la 30 pn la 60% dintre aceia tratai
cu combinaii medicamentoase care includeau cisplatin.
Combinarea chimioterapiei cu radioterapia, ca procedeu
terapeutic iniial, fie singur, fie urmat de ncercarea rezeciei
prin operare, poate fi folositoare. Cnd este administrat
mpreun cu radioterapia, chimioterapia d rezultate n
supravieuire mai bune dect radioterapia singur. Utilizarea
preoperatorie a chimioterapiei i a radioterapiei, urmat
de rezecie esofagian, pare a prelungi supravieuirea, n
comparaie cu studiile control istorice i s-a dovedit a fi
superioar chirurgiei singure n cel puin un studiu clinic
mic, randomizat.
Pentru pacienii cu cancer esofagian incurabil, nerezecabil
chirurgical, apar ca probleme majore disfagia, malnutriia
i fistulele traheoesofagiene. ncercrile de atenuare a acestor
complicaii legate de cancer includ dilatarea endoscopic
repetat, realizarea chirurgical a gastrostomei sau jejunostomei, pentru hidratare sau hrnire, i plasarea endoscopic
a unui stent metalic expansiv pentru bypass-ul tumorii.
Fulgurarea endoscopic cu laser a tumorii obstructive pare
a fi cea mai promitoare dintre aceste tehnici.

TUMORILE STOMACULUI
ADENOCARCINOMUL GASTRIC Inciden i epidemiologie Din motive necunoscute, rata incidenei i mortalitii
prin cancer gastric au sczut marcant n ultimii 60 de ani. n
1930, cancerul gastric era cauza deceselor datorate cancerului
n rndul brbailor americani printr-un factor din doi, n
timp ce la femei, boala se plasa doar n urma tumorilor colului
uterin i ale snilor. Pe parcursul anilor, rata mortalitii datorat
cancerului gastric n Statele Unite a sczut la brbai de la
28 la 5/100000 de persoane, n timp ce la femei a sczut de
la 27 la 2,3/100000 de persoane. Cu toate acestea, n 1996

CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal

621

s-a estimat c 22800 de noi cazuri de cancer la stomac au


fost diagnosticate n Statele Unite i c 14000 de americani
au murit datorit bolii. Incidena sczut a cancerului gastric
din Statele Unite a fost, de asemenea, reflectat la nivel mondial.
Incidena cancerului gastric variaz n mare msur la nivelul
diferitelor ri, fiind comparativ mai nalt n Japonia, China,
Chile i Irlanda; n orice caz, i n aceste ri a aprut o scdere
att a incidenei, ct i a mortalitii.
Observaiile epidemiologice au sugerat c riscul de cancer
gastric este mai mare n rndul claselor socioeconomice de
jos. Mai mult, cei ce migreaz din ri cu inciden crescut
n ri cu inciden sczut par a-i pstra susceptibilitatea
la cancer gastric, n timp ce riscul la copiii lor se aproximeaz
a fi mult mai apropiat de cel din noua ar. Aceste descoperiri
sugereaz c o expunere la mediu, ncepnd probabil timpuriu
n via, este legat de apariia cancerului gastric, carcinogenii
din alimentaie fiind considerai factorul cel mai probabil.
Histopatologie Aproximativ 85% dintre cancerele stomacului sunt adenocarcinoame, cu 15 procente datorate limfomelor
non-Hodgkin i leiomiosarcomelor. Adenocarcinoamele gastrice
pot fi subdivizate n dou categorii: un tip difuz, n care coeziunea
celular este absent, astfel nct celulele individuale infiltreaz
i ngroa peretele stomacal fr a forma o mas distinct;
i un tip intestinal, caracterizat de celule neoplazice coezive,
care formeaz structuri tubulare asemntoare glandelor.
Carcinoamele difuze apar mai des la pacienii mai tineri, se
dezvolt n tot stomacul, incluznd cardia, duc la o pierdere
a extensibilitii peretelui gastric (aa numita linit plastic
sau aparent sticl de piele) i au un prognostic de departe
mai ngrijortor. Leziunile de tip intestinal sunt frecvent
ulcerative, cel mai obinuit apar n antrum i pe curbura mic
a stomacului i sunt adesea precedate de un proces precanceros
prelungit. n timp ce incidena carcinoamelor difuze este similar
la cei mai muli oameni, cele de tip intestinal tind s predomine
n regiunile geografice cu risc nalt, menionate mai devreme
i este mai puin probabil s fie descoperite n zonele unde
frecvena cancerului gastric este n declin. Astfel, factori
etiologici diferii pot fi implicai n aceste dou subtipuri.
n Statele Unite, stomacul distal este locul de origine a aproape
30% dintre cancerele gastrice. Aproximativ 20% dintre aceste
tumori apar n poriunea mijlocie a stomacului, n timp ce
mai mult de 37% dintre tumorile gastrice i au originea acum
n treimea proximal a stomacului. Cele 13 procente de
carcinoame gastrice rmase implic ntregul stomac.
Etiologie Relaia dintre patternul alimentar i dezvoltarea
carcinomului gastric a fost extensiv investigat. Ingerarea
ndelungat a unei concentraii ridicate de nitrai n alimentele
uscate, afumate i srate pare a fi asociat unui risc mai ridicat.
Se presupune c nitraii sunt convertii de ctre o bacterie n
nitrii carcinogeni (tabelul 92-2). O asemenea bacterie poate
fi introdus exogen, prin aportul de alimente parial alterate,
care la nivel mondial sunt consumate din abunden de ctre
clasele socioeconomice de jos.
Bacterii precum Helicobacter pylori pot contribui, de
asemenea, la producerea acestui efect. Pierderea aciditii
gastrice poate permite dezvoltarea bacteriilor n stomac.
Pierderea aciditii poate aprea cnd celulele productoare
de acid din atrumul gastric au fost ndeprtate chirurgical
cu 15 pn la 20 de ani n urm printr-o gastrectomie parial,
realizat pentru a controla un ulcer peptic benign sau cnd
aclorhidria, gastrita atrofic i chiar anemia pernicioas apar
la oameni mai n vrst. Examinrile endoscopice n serie
ale stomacului pacienilor cu gastrite atrofice au atestat nlocuirea
mucoasei gastrice obinuite de ctre celule de tip intestinal.
Acest proces al metaplaziei intestinale poate conduce la atipii
celulare i eventual neoplazii. De cnd se nregistreaz declinul
incidenei cancerului gastric n Statele Unite, care se reflect

622

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

Tabelul 92-2
Bacteriile ce convertesc nitraii, ca factori n determinarea
carcinomului gastric*
Surse exogene de bacterii ce convertesc nitrai
Alimente contaminate cu bacterii (obinuite la clasele
socioeconomice de jos, care au o inciden mai mare a bolii;
diminuate prin mbuntirea condiiilor de prezervare i
refrigerare a alimentelor)
? Infecia cu Heliobacter pylori
Factori endogeni ce favorizeaz dezvoltarea bacteriilor ce
convertesc nitrai n stomac:
Aciditatea gastric sczut
Intervenii chirurgicale gastrice anterioare (antrectomie)
(perioad de laten de 15-20 ani)
Gastrita atrofic i / sau anemia pernicioas
? Expunerea prelungit la antagoniti ai receptorilor H2
histaminici
* Ipotez: Nitraii alimentari sunt convertii n nitrii carcinogeni de
ctre bacterii.

n primul rnd n scderea leziunilor distale, ulcerante, de


tip intestinal, este de presupus c o pstrare mai bun i
posibilitatea refrigerrii alimentelor la toate clasele socioeconomice au sczut ingerarea bacteriilor exogene. Rmne incert
dac aclorhidria iatrogen indus prin folosirea rspndit
i prelungit a antagonitilor histaminici va genera o cretere
a consumului gastric de tip intestinal.
Civa factori etiologici adiionali au fost asociai carcinomului gastric. Ulcerul gastric i polipii adenomatoi au
fost ocazional implicai, dar datele care s arate o relaie
cauz-efect sunt neconvingtoare. O difereniere clinic inadecvat ntre ulcerele gastrice benigne i carcinoamele ulcerante
mici poate conta, n parte, pentru aceast prezumtiv asociere.
Prezena unei hipertrofii extreme a pliurilor gastrice (ex.:
boala Menetrier), dnd impresia unei leziuni polipoide, a
fost asociat cu o frecven izbitoare a transformrilor maligne;
n orice caz, asemenea hipertrofii nu reprezint prezena unor
polipi adenomatoi adevrai. S-a observat c indivizii cu
grupa sanguin A au o inciden mai ridicat de cancer gastric
dect cei cu grupa sanguin O; este posibil ca aceast observaie
s fie legat de diferenele dintre secreiile mucoasei diferitelor
grupe sanguine ABO, ducnd la o protecie a mucoasei la
carcinogeni mai mare sau mai mic. Nu au fost identificate
asocieri ntre ulcerele duodenale i cancerul gastric.
Trsturi clinice Cancerele gastrice, cnd sunt superficiale
i curabile chirurgical, nu produc de obicei simptome. Pe
msur ce tumorile devin mai extinse, pacienii pot acuza
un disconfort insidios n abdomenul superior, variind n
intensitate de la o saietate postprandial vag spre o durere
continu sever. Anorexia, adesea cu o uoar grea, este
foarte obinuit, dar nu este o acuz de nceput. Pot fi observate
eventuale pierderi n greutate, iar greaa i voma sunt deosebit
de proeminente n tumorile pilorului; disfagia poate fi un
simptom major cauzat de leziuni ale cardiei. Nu exist semne
fizice timpurii ale bolii i descoperirea unei mase palpabile
abdominale indic n general o cretere ndelungat i o extensie
regional.
Carcinoamele gastrice se rspndesc prin extensie direct
din peretele gastric ctre esuturile perigastrice, adernd uneori
la organele adiacente, ca pancreasul, colonul sau ficatul. Boala
se rspndete i prin limfatice sau prin nsmnarea suprafeei
peritoneale. Metastazele n nodulii limfatici intraabdominabili
sau supraclaviculari apar frecvent, la fel ca i nodulii metastatici
din ovare (tumora Krukenberg), n regiunea periombilical
(nodulul Sorei Mary Joseph) sau n fundul de sac peritoneal
(ntritura Blumer palpabil la tueul rectal sau vaginal); pot
aprea i ascite maligne. Ficatul este cea mai obinuit zon
pentru rspndirea hematogen a tumorei.

Prezena unei anemii datorate deficienei de fier la brbai


i sngerrii oculte n scaun la ambele sexe, trebuie s determine
o cutare a unor leziuni ascunse n tractul gastrointestinal.
O asemenea evaluare atent este de o importan deosebit
la pacienii cu gastrite atrofice sau cu anemii pernicioase.
Trsturile clinice neobinuite asociate adenocarcinoamelor
gastrice includ tromboflebite migratorii, anemie hemolitic
microangiopatic i acanthosis nigricans.
Diagnostic O examinare radiografic cu dublu contrast
este cea mai simpl procedur de diagnosticare pentru evaluarea
unui pacient cu acuze epigastrice. Folosirea tehnicii dublului
contrast ajut la detectarea leziunilor mici prin mbuntirea
detaliilor mucoasei. Stomacul trebuie dilatat la un moment
dat n timpul fiecrei examinri radiografice, deoarece distensibilitatea sczut poate fi singurul indiciu al unui carcinom
difuz infiltrant. Dei ulcerele gastrice pot fi detectate destul
de timpuriu, poate fi imposibil deosebirea leziunilor benigne
de cele maligne. Localizarea anatomic a ulcerului nu este
ea nsi un indiciu al prezenei sau absenei cancerului.
Ulcerele gastrice ce par a fi benigne n radiografie prezint
probleme speciale. Unii medici cred c gastroscopia nu este
obligatorie dac rezultatul radiografiei este tipic benign, dac
o vindecare complet poate fi vizualizat cu ajutorul razelor
X ntr-un interval de 6 sptmni i dac o radiografie cu
contrast de urmrire obinut cteva luni mai trziu indic o
imagine normal. n orice caz, recomandm biopsia gastroscopic i citologie prin periaj pentru e exclude o malignitate.
Este crucial identificarea ulcerelor gastrice maligne nainte
de a penetra n esuturile nconjurtoare, datorit ratei de
curabilitate a leziunilor timpurii limitate la mucoas sau
submucoas, care este mai mare de 80%. Deoarece carcinomul
gastric este dificil a fi deosebit clinic sau radiografic de
limfoamele gastrice, biopsiile endoscopice ar trebui fcute
ct mai adnc posibil, datorit localizrii submucoase a tumorilor
limfoide.
Sistemul de stadializare a carcinomului gastric este prezentat
n tabelul 92-3.
TRATAMENT
ndeprtarea chirurgical complet a tumorii, cu rezecia
ganglionilor limfatici adiaceni ofer singura ans de
vindecare. n orice caz, aceasta este posibil la mai puin
de o treime dintre pacieni. n general, o gastrectomie subtotal
este tratamentul optim pentru pacienii cu carcinom distal,
n timp ce o gastrectomie total sau aproape total este
recomandat pentru tumorile mai proximale. Prognosticul
dup rezecia chirurgical complet depinde de gradul de
penetrare a tumorii n peretele stomacului i este, de asemenea,
influenat advers de implicarea nodulilor limfatici regionali,
invazia vascular i coninutul anormal de ADN (aneuploidie),
caracteristic observate la marea majoritate a pacienilor
americani. Ca rezultat, probabilitatea supravieuirii dup
5 ani pentru 25-30% dintre pacienii n Statele Unite care
sufer rezecii complete ale cancerului gastric este de aproximativ 20% pentru tumorile distale i mai mic de 10% pentru
tumorile proximale, cu recurene continund s apar cel
puin 8 ani dup operaie. n orice caz, n absena ascitelor
i metastazelor extensive hepatice sau peritoneale, chiar i
pacienilor ale cror boli se crede a fi incurabile prin operaie
trebuie s li se ofere o ncercare de rezecie a leziunii primare,
din moment ce reducerea masei tumorii este cea mai bun
form de intervenie paliativ i poate crete probabilitatea
beneficiului, dac se administreaz chimioterapie i/sau
radioterapie.
Adenocarcinomul gastric este o tumor relativ radiorezistent, iar controlul adecvat al tumorii primare necesit
o iradiere extern ce depete tolerana structurilor nconjurtoare, precum mucoasa intestinal i mduva spinrii.
Ca urmare, rolul major al radioterapiei la pacienii cu cancer

gastric a fost limitat la uurarea durerii. Radioterapia singur


dup o rezecie complet nu prelungete supravieuirea.
n cazul unei boli nerezecabile chirurgical, limitat la epigastru,
pacienii tratai cu 3500-4000 cGy nu triesc mai mult dect
pacienii similari care nu primesc radioterapie; oricum,
supravieuirea a fost uor prelungit cnd s-a administrat
5-fluorouracil (5-FU) n combinaie cu radioterapie. n aceast
situaie clinic, 5-FU poate funciona ca radiosensibilizator.
Administrarea de combinaii de ageni citoxici la pacienii
cu carcinom gastric avansat a fost asociat cu reduceri de
peste 50% a masei tumorale msurabile (rspuns parial)
la 30-50% din cazuri, oferind un beneficiu semnificativ
indivizilor care rspund la tratament. Aceste combinaii
medicamentoase au inclus, n general 5-FU, i doxorubicin
mpreun cu mitomycin-C, cisplatin sau doze mari de
methotrexat. n ciuda acestei rate ncurajatoare a rspunsurilor
pentru o afeciune malign considerat odat netratabil,
dispariia complet a masei tumorale rmne rar; rspunsurile
pariale sunt tranzitorii, impactul general al unei astfel de
terapii multidrog asupra supravieuirii a fost o surs de
controverse. Folosirea profilactic (adjuvant) a chimioterapiei
dup rezecia complet a unui cancer gastric, ca mijloc de
eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic i pentru
mbuntirea potenialului de vindecare, s-a dovedit a nu
avea succes n general. Rolul unui astfel de tratament adjuvant,
precum i al chimioterapiei preoperatorii (neoadjuvant),
trebuie considerat ca fiind investigaional.
LIMFOMUL GASTRIC PRIMAR Limfomul primar
al stomacului este relativ rar, fiind responsabil de mai puin
de 15% din afeciunile maligne gastrice i de aproximativ
2% din toate limfoamele. Oricum, stomacul este cea mai
frecvent localizare extraganglionar a limfoamelor, iar limfomul
gastric a aprut cu o frecven crescut n ultimii 20 de ani.
Boala este dificil de deosebit clinic de adenocarcinomul gastric;
ambele tumori sunt cel mai des detectate n a asea decad
de via; ncep cu dureri epigastrice, saietate precoce i
fatigabilitate generalizat; sunt caracterizate, de obicei, de
ulceraii pe mucoas ngroat, neregulat, demonstrate prin
radiografia cu dublu contrast. Diagnosticul de limfom gastric
poate fi pus ocazional prin periaj citologic al mucoasei gastrice,
dar necesit de obicei o biopsie n momentul efecturii endoscopiei gastrice sau laparotomiei. Eecul biopsiei gastroscopice
de a detecta limfomul ntr-un caz dat nu trebuie interpretat
ca fiind concluziv, din moment ce biopsiile superficiale pot
rata infiltratul limfoid mai profund. Aspectul patologic macroscopic al limfomului gastric poate mima pe cel al adenocarcinomului, constnd fie ntr-o leziune voluminoas ulcerat
localizat n corpul sau antrul stomacului, fie ntr-un proces
difuz ce se ntinde n toat submucoasa gastric i se extinde
chiar n duoden. Microscopic, marea majoritate a tumorilor
limfoide gastrice sunt limfoame non-Hodgkin cu origine n
celulele B; boala Hodgkin ce implic stomacul este extrem
de rar. Histologic, aceste tumori pot fi de la procese superficiale
bine difereniate [esut limfoid asociat mucoasei (TLAM)]
pn la limfoame cu celule mari. Infecia cu H. pylori, aceeai
bacterie asociat cu dezvoltarea de adenocarcinom gastric,
pare s creasc riscul de limfom gastric, n general, i de
limfom TLAM n particular. Limfoamele gastrice se rspndesc
iniial n ganglionii limfatici regionali (deseori n inelul
Waldeyer), iar apoi pot disemina. Limfoamele gastrice sunt
stadializate ca i celelalte limfoame (capitolul 113).
TRATAMENT
Limfomul gastric primar este o boal mult mai tratabil
dect adenocarcinomul stomacului, fapt ce subliniaz necesitatea punerii diagnosticului corect. Tratamentul antibiotic
pentru eradicarea infeciei cu H. pylori a dus la scderea
la aproximativ jumtate a limfoamelor TLAM i trebuie

CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal

623

avut n vedere nainte de efectuarea interveniei chirurgicale,


radioterapiei sau chimioterapiei la pacienii avnd astfel
de tumori. Gastrectomia subtotal, urmat, de obicei, de
chimioterapie combinat, a dus la rate de supravieuire la
5 ani de 40-60% la pacienii cu limfoame localizate cu
grad mare de difereniere. Necesitatea acestei intervenii
chirurgicale a fost pus sub semnul ntrebrii, mai ales la
pacienii cu semne radiologice preoperatorii de afectare
ganglionar, pentru care a fost propus chimioterapia singur,
ca modalitate de nlocuire a rezeciei. ngrijorrile anterioare,
legate de faptul c distrucia rapid a masei limfomului
prin chimioterapie ar putea duce la hemoragii ce amenin
viaa, pare s fi fost domolite de rezultatele studiilor clinice.
Dei n trecut a fost folosit radioterapia abdominal dup
rezecia chirurgical, aceast practic a fost i ea pus sub
semnul ntrebrii, deoarece majoritatea recurenelor se dezvolt
n locuri situate la distan de epigastru i, n consecin,
n afara cmpurilor de radioterapie. Dac n momentul
laparatomiei se descoper o boal larg rspndit, trebuie
folosit chimioterapia combinat.
SARCOMUL GASTRIC (NELIMFOID) Leiomiosarcoamele sunt cele mai frecvente n acest grup de maligniti
gastrice i alctuiesc aproximativ 1-3% din totalul neoplasmelor
gastrice. Ele implic cel mai frecvent pereii anterior i posterior
ai fornixului gastric i deseori ulcereaz i sngereaz. Chiar
acele leziuni care apar benigne la examenul histologic se
pot comporta ntr-o manier malign. Leiomiosarcoamele
invadeaz rareori viscerele adiacente i, n mod caracteristic,
nu metastazeaz n ganglionii limfatici, dar se pot nsmna
n ficat i plmni. Tratamentul de elecie este rezecia chirurgical. Chimioterapia combinat trebuie rezervat pacienilor
cu boal metastatic.

CANCERUL COLORECTAL
INCIDEN Cancerul intestinului gros este secundar
numai cancerului pulmonar ca i cauz de deces prin cancer
n Statele Unite. n 1996, au aprut aproximativ 133500 de
noi cazuri, ce au avut ca rezultat 54900 de decese. Rata incidenei
acestei afeciuni maligne deosebit de frecvente nu s-a modificat
substanial n ultimii 40 de ani, dei, dintr-un motiv oarecare,
rata mortalitii a sczut n ultimii ani, mai ales n rndul
femeilor. Cancerul colorectal apare n general la indivizii
de 50 de ani sau mai btrni.
POLIPII I PATOGENEZA MOLECULAR Majoritatea cancerelor colorectale, indiferent de etiologie, se crede
c provin din polipi adenomatoi. Un polip este o protruziune
a mucoasei, vizibil macroscopic, i poate fi clasificat histologic
ca hamartom nonneoplazic (polip juvenil), proliferare mucoas
hiperplazic (polip hiperplazic) sau ca polip adenomatos.
Numai adenoamele sunt clar premaligne i numai o minoritate
din aceste leziuni vor evolua vreodat spre cancer.
Studiile populaionale de screening i examinrile autopsice
au artat c polipii adenomatoi pot fi gsii n colon la
aproxiamtiv 30% din persoanele de vrst mijlocie sau btrni.
Pe baza acestei prevalene i a incidenei cunoscute a cancerelor
colorectale, pare c mai puin de 1 procent din polipi devin
vreodat maligni. Majoritatea polipilor nu produc simptome
i rmn nedetectai clinic. Se poate gsi snge ocult n scaun
la mai puin de 5 la sut din pacienii cu astfel de leziuni.
Au fost descrise un numr de modificri moleculare n
ADN-ul obinut din polipii adenomatoi, leziunile displazice
i polipii ce conin focare microscopice de celule tumorale
(carcinoame in situ), care se crede c reprezint un proces
cu multe etape n evoluia mucoasei colonice normale spre
carcinomul invaziv ce amenin viaa. Aceste etape de dezvoltare

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

624

spre carcinogenez includ mutaii punctiforme n protooncogena


K-ras; hipometilarea ADN-ului, ce duce la activarea genelor;
pierderea de ADN (pierdere alelic) la situsul unei gene
de supresie tumoral [gena polipozei adenomatoase a colonului
(PAC)] localizat pe braul lung al cromozomului 5 (5q21);
pierderea alelic la situsul unei gene supresor tumoral localizat
pe cromozomul 18q [aa numita gen deletat n cancerul
colorectal (DCC)]; i pierderea alelic la nivelul cromozomului
17p, asociat cu mutaii n gena de supresie tumoral p53
(vezi capitolul 84). Astfel, patternul proliferativ alterat al
mucoasei colonice, care are ca rezultat progresia spre polip
i apoi spre carcinom, poate implica activarea mutaional a
unei oncogene, urmat de i cuplat cu pierderea de gene
care n mod normal supreseaz tumorogeneza. n timp ce
modelul prezent include cinci astfel de alterri moleculare,
altele sunt probabil implicate n procesul carcinogenic. Rmne
incert dac aberaiile genetice apar totdeauna ntr-o ordine
definit. Oricum, pe baza acestui model se crede c neoplazia
se dezvolt numai n acei polipi n care au loc toate aceste
evenimente mutaionale.
Clinic, probabilitatea ca un polip adenomatos s devin
cancer depinde de aspectul macroscopic al leziunii, de caracterele
histologice i de mrimea sa. Polipii adenomatoi pot fi pediculai
(ca o tulpin) sau sesili (cu baza groas). Cancerele se dezvolt
mai frecvent la polipii sesili. Histologic, polipii adenomatoi
pot fi tubulari, viloi (ex.: papilari) sau tubuloviloi. Adenoamele
viloase, care n majoritate sunt sesile, se malignizeaz de trei
ori mai des dect adenoamele tubulare. Probabilitatea ca orice
leziune polipoid din intestinul gros s conin un cancer invaziv
este legat de mrimea polipului, fiind neglijabil (< 2%) pentru
leziunile mai mici de 1,5 cm, intermediar (2 pn la 10%)
pentru leziunile cu dimensiuni de 1,5 pn la 2,5 cm i substanial
(10%) pentru leziunile mai mari de 2,5 cm.
Dup detectarea unui polip adenomatos, ntreg intestinul
gros ar trebui vizualizat endoscopic sau radiologic, deoarece
leziunile sincrone sunt prezente n aproximativ o treime
din cazuri. Colonoscopia trebuie apoi repetat periodic, chiar
n absena unei maligniti anterioare dovedite, deoarece
aceti pacieni au o probabilitate de 30 pn la 50% de a
dezvolta un alt adenom i au un risc mai mare dect media
de a dezvolta un carcinom colorectal. Se crede c polipii
adenomatoi necesit mai mult de 5 ani de cretere nainte
de a deveni semnificativi clinic; rezultatele unui studiu
randomizat condus de Grupul Naional de Studiu al Polipilor
a indicat c nu e necesar colonoscopia mai des dect o
dat la 3 ani.

ETIOLOGIE I FACTORI DE RISC Factorii de risc


pentru dezvoltarea cancerului colorectal sunt cuprini n tabelul
92-4.
Dieta Etiologia majoritii cazurilor de cancer al intestinului
gros pare a fi legat de factorii de mediu. Boala apare mai
des la populaiile cu nivel socioeconomic ridicat, care triesc
n zonele urbane. Studii epidemiologice n variate ri au
documentat o corelare direct ntre mortalitatea prin cancer
colorectal i consumul per capita de calorii, proteine din carne
i grsimi i ulei alimentar, precum i cu creteri ale concentraiei
colesterolului i cu mortalitatea prin boli ale arterelor coronare.
Orice variaie geografic a incidenei nu pare a fi legat de
diferenele genetice, din moment ce grupurile de emigrani
tind s-i asume ratele de inciden a cancerului intestinului
gros din rile de adopie. Mai mult chiar, grupuri populaionale
precum mormonii i adventitii de ziua a aptea, al cror stil
de via i obiceiuri alimentare difer oarecum de cele ale
vecinilor lor, au rate ale incidenei i mortalitii prin cancer
colorectal care sunt semnificativ mai mici dect cele ateptate,
n timp ce apariia cancerului colorectal a crescut n Japonia,
deoarece naiunea a adoptat o diet mai vestic. De aceea,
se admite c patternurile alimentare influeneaz dezvoltarea
cancerului colorectal. Cel puin dou ipoteze au fost propuse
pentru a explica aceast relaie, nici una din ele nefiind deplin
satisfctoare.
Grsimile animale Pe baza asocierii cancerului colorectal
cu hipercolesterolemia i bolile arterelor coronare, precum
i pe baza incidenei crescute a tumorilor intestinului gros
n zonele geografice unde carnea este un produs principal n
alimentaie, s-a sugerat c ingestia de grsimi animale duce
la o proporie crescut a anaerobilor n microflora intestinal,
avnd ca rezultat conversia acizilor biliari normali n carcinogeni.
Aceast ipotez provocatoare este susinut de mai multe
raportri de cantiti crescute de anaerobi fecali n scaunele
pacienilor cu cancer colorectal. Mai mult, studii prospective
de cohort i studii caz control asupra unui mare numr de
oameni au artat un risc considerabil crescut de a dezvolta
adenoame i carcinoame colorectale asociat cu nivele de
colesterol seric crescute i cu diete bogate n grsimi animale
(dar nu i vegetale).
Fibrele Observaia c negrii Bantu din Africa de Sud
inger o diet mult mai bogat n fibre nedigerabile, produc
mult mai frecvent scaune voluminoase i au o inciden mai
sczut a cancerelor intestinului gros dect similarii lor din
America i Europa a dus la supoziia c rata mai mare a cancerelor
colorectale n societatea vestic este n mare parte rezultatul
unei ingestii sczute de fibre alimentare. Aceast teorie sugereaz
c fibrele din diet accelereaz timpul tranzitului intestinal,
reducnd astfel expunerea mucoasei colonice la carcinogenii

Tabelul 92-3
Sistemul de stadializare pentru carcinomul gastric

Date de la Colegiul American al Chirurgilor


Stadiul

TNM

Caracteristici

O
IA

Tis N0 N0
T1 N0 M0

IB
II

T2 N0 M0
T1 N2 M0
T2 N1 M0

Ganglionar negativ; limitat la mucoas


Ganglionar negativ; invazia laminei proprii sau a
submucoasei
Ganglionar negativ; invazia muscularei proprii
Ganglionar pozitiv; invazie dincolo de mucoas dar
limitat la perete
sau
Ganglionar negativ; extindere prin perete
Ganglionar pozitiv; invazia muscularei proprii sau prin
perete
Ganglionar negativ, aderena la esuturile nconjurtoare
Ganglionar pozitiv; aderena la esuturile nconjurtoare
sau
Metastaze la distan

III A
III B
IV

T3 N0 M0
T2 N2 M0
T3 N2 M0
T4 N0-1 M0
T4 N2 MO
T1-4 N0-2 M1

Nr. de cazuri, %

Supravieuire la 5 ani, %

1
7

90
59

10

44

17
21

29
15

14

30

Tabelul 92-4
Factori de risc pentru dezvoltarea cancerului colorectal
Alimentaia
Grsimile animale
? Fibrele
Sindroame ereditare (transmitere autozomal dominant)
Polipozele colonice
Sindroamele nonpolipozice (sindromul Lynch)
Boala intestinal inflamatorie
Bacteriemia cu Streptococcus bovis
Ureterosigmoidostomia
? Folosirea tutunului

poteniali i dilund aceti carcinogeni prin volumul fecal


mrit. O astfel de supoziie pare oarecum simplist cnd este
supus unui control minuios. Dei o ingestie crescut de
fibre crete volumul fecalelor, nu exist o dovad mai clar
c o ingestie mai mare de fibre scurteaz consistent timpul
de tranzit al scaunului. n plus, n ciuda ingestiei n general
mai mare de fibre din rile cu incinden mic, diferenele
de mediu ntre rile n curs de dezvoltare i cele industrializate
sunt nenumrate i includ i alte variabile alimentare, precum
consumul de carne i grsimi. n final, o diet srac n fibre
poate duce la constipaie i condiii asociate, precum diverticulozele. Dac dieta srac n fibre singur ar fi un factor
semnificativ n cancerul colorectal, indivizii cu diverticuloz
ar avea un risc mai mare de a dezvolta tumori ale intestinului
gros; nu pare a fi cazul de aa ceva.
Astfel, ponderea dovezilor epidemiologice implic n mod
clar dieta ca fiind un factor etiologic major pentru cancerul
colorectal. Datele disponibile asociaz puternic ingestia mare
de grsimi animale cu cancerul intestinului gros.
FACTORII I SINDROAMELE EREDITARE Nu mai
puin de 25% din pacienii cu cancer colorectal pot avea un
istoric familial de boal, sugernd o predispoziie ereditar.
Astfel de cancere ale intestinului gros, motenite, pot fi mprite
n dou grupe principale: sindroamele de polipoz, bine studiate,
dar rare, i sindroamele nonpolipoz, mai frecvente i din
ce n ce mai bine definite (tabelul 92-5).
Polipoza colonic Polipoza colonic (polipoza familial
a colonului) este o afeciune rar, caracterizat prin apariia
a mii de polipi adenomatoi pe tot intestinul gros. Ea se transmite
ntr-o manier autozomal dominant; se crede c pacienii
ocazionali fr istoric familial au dezvoltat afeciunea datorit
unei mutaii spontane. Studiile moleculare au asociat polipoza
colonic cu o deleie pe braul lung al cromozomului 5 (incluznd
gena APC), att n celulele neoplazice (mutaie somatic),
ct i n cele normale (mutaie n linia germinal). S-a stipulat
ipoteza c pierderea acestui material genetic (pierdere alelic)
are ca rezultat absena genelor de supresie tumoral ai cror
produi proteici ar inhiba n mod normal creterea neoplazic.
Prezena de tumori osoase i ale esuturilor moi adugat la
polipii colonici caracterizeaz un subgrup de polipoze colonice

CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal

625

cunoscute drept sindrom Gardner, n timp ce apariia de tumori


maligne ale sistemului nervos central, acompaniind polipoza
colonic, definesc sindromul Turcot. Polipii colonici din toate
aceste afeciuni sunt rareori prezeni nainte de pubertate i
sunt evideni n general la indivizii afectai pn la vrsta de
25 de ani. Dac polipoza nu este tratat chirurgical, cancerul
colorectal se va dezvolta la aproape toi pacienii, nainte de
vrsta de 40 de ani. Polipoza colonic a fost studiat intensiv
i pare a rezulta dintr-un defect al mucoasei colonice ce duce
la un pattern proliferativ anormal i la o capacitate alterat
de reparare celular dup expunerea la radiaii sau lumin
ultraviolet. Odat ce sunt detectai polipii multipli ce constituie
polipoza colonic, pacienii trebuiesc supui unei colectomii
totale. n trecut, era neclar dac abordarea operatorie optim
n astfel de situaii clinice era rezecia ntregului colon i a
rectului, lsnd un pacient tnr cu ileostom permanent,
sau era realizarea unei ileoproctostome. Din moment ce ultima
procedur reine rectul distal i sfincterul anal, ea l plasa pe
pacient ntr-un risc continuu de a dezvolta cancer n rectul
restant i necesita supraveghere rectoscopic anual sau
semianual. Dezvoltarea tehnicilor anastomotice ileoanale
permite ndeprtarea ntregului intestin, cu pstrarea sfincterului
anal; acesta pare a fi cel mai bun tratament. Terapia medical
cu antiinflamatorii nesteroidiene, precum sulindacul, scade
numrul i dimensiunile polipilor la pacienii cu polipoz
colonic; oricum, acest efect asupra polipilor este numai
temporar. Colectomia rmne terapia primar pentru pacienii
cu polipoz colonic, care sunt deseori n prepubertate cnd
se pune diagnosticul printelui, au un risc de 50% pentru
eventuala dezvoltare a acestei boli premaligne i trebuie
investigai atent prin sigmoidoscopie anual cu tub flexibil
pn la vrsta de 35 de ani. Aceast rectosigmoidoscopie
este o procedur de screening suficient, deoarece polipii
tind s fie distribuii egal de la cec pn la anus, fcnd
tehnicile mai invazive i mai scumpe, precum colonoscopia
i clisma baritat, nenecesare. Testele pentru snge ocult
n scaun sunt o manevr de screening inadecvat. O metod
alternativ i nc experimental de identificare a purttorilor
acestei tare motenite este testarea ADN-ului celulelor
mononucleare din sngele periferic pentru a descoperi prezena
genei APC mutante. Detectarea unei astfel de mutaii n
linia germinal poate duce la diagnosticul definitiv nainte
de dezvoltarea polipozei.
Cancerul colonic nonpolipozic ereditar Cancerul colonic
nonpolipozic ereditar (CCNPE), cunoscut i ca sindromul
Lynch, este o alt afeciune motenit ntr-o manier autozomal
dominant. El are urmtoarele caracteristici: prezena a trei
sau mai multe rude cu cancer colorectal demonstrat histologic,
din care una este rud gradul nti cu celelalte dou; unul
sau mai multe cazuri de cancer colorectal n familie, diagnosticat

Tabelul 92-5
Sindroame polipozice gastrointestinale ereditare (autozomal dominante)

Sindromul

Distribuia polipilor

Tipul histologic

Potenial malign

Leziuni asociate

Polipoza colonic
familial
Sindrom Gardner

Intestinul gros

Adenom

Obinuit

Fr

Intestinul gros i subire

Adenom

Obinuit

Sindrom Turcot
Sindrom nonpolipoid
(sindromul Lynch)
Sindromul Peutz-Jeghers

Intestin gros
Intestin gros (deseori
proximal)
Intestinul subire i gros,
stomacul

Adenom
Adenom

Obinuit
Comun

Hamartom

Rar

Polipoza juvenil

Intestinul subire i gros,


stomac

Hamartom, rareori
progresnd spre adenom

Rar

Osteoame, fibroame, lipoame,


cihste epidermoide, cancere
ampulare
Tumori cerebrale
Tumori endometriale i
ovariene
Pigmentri musculocutanate;
tumori de ovar, sn, pancreas,
endometru
Variate anomalii congenitale

626

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

naintea vrstei de 50 de ani; i cancer colorectal ce implic


cel puin dou generaii. n contrast cu polipoza colonic,
CCNPE este asociat cu o frecven neobinuit de mare a
cancerului ce apare n intestinul gros proximal. Vrsta medie
de apariie a unui adenocarcinom este sub 50 de ani, ceea ce
este cu 10 pn la 15 ani mai mic dect vrsta medie pentru
populaia general. Familiile cu CCNPE includ deseori indivizi
cu multiple cancere primare; asocierea cancerului colorectal
fie cu carcinoamele ovariene, fie cu carcinoamele endometriale
este deosebit de puternic la femei. Se recomand ca membrii
acestor familii s fac colonoscopie bianual, ncepnd de
la vrsta de 25 de ani, cu ultrasonografie pelvin intermitent
i biopsie endometrial pentru femeile potenial afectate. CCNPE
este asociat cu mutaii pe linia germinal ale mai multor gene,
n special hMSH 2 de pe cromozomul 2 i hMLH 1 de pe
cromozomul 3. Aceste mutaii duc la erori n replicarea
ADN-ului i se crede c ar avea ca rezultat instabilitatea
ADN-ului, datorit reparrii defectuoase a erorilor ADN, ce
are ca efect creterea celular anormal i dezvoltarea de
tumori.
BOALA INFLAMATORIE INTESTINAL (vezi i capitolul 286) Cancerul intestinului gros reprezint o complicaie
deloc rar la pacienii cu boal inflamatorie intestinal cu
evoluie ndelungat. Neoplasmele par a se dezvolta mai frecvent
la pacienii cu colit ulceroas dect la cei cu colit granulomatoas, dar aceast impresie poate rezulta, n parte, din
dificultile ocazionale n diferenierea acestor dou afeciuni.
Riscul de cancer colorectal la un pacient cu boal inflamatorie
intestinal este relativ mic n timpul primilor 10 ani de boal,
dar apoi pare a crete la o rat de aproximativ 0,5 pn la
1% anual. Ratele cumulative, derivate probabilistic, ale cancerelor la astfel de pacieni simptomatici au luat valori de la 8
la 30% dup 25 de ani. Riscul este considerat, n general,
mai mare pentru pacienii mai tineri cu pancolit.
Supravegherea cancerelor la pacienii cu boal inflamatorie
intestinal este nesatisfctoare. Simptomele precum diareea
cu snge, crampele abdominale i obstrucia, care pot semnala
apariia unei tumori, sunt similare cu acuzele determinate
de o acutizare a bolii de baz. La pacienii cu istoric de boal
intestinal inflamatorie ce dureaz de 15 ani sau mai mult,
care continu s aibe exacerbri, ndeprtarea chirurgical a
colonului poate reduce semnificativ riscul de cancer i poate
elimina organul int al bolii gastrointestinale cronice de baz.
Valoarea tehnicilor de supraveghere, precum colonoscopia
cu biopsie de mucoas i periaj la indivizii mai puin simptomatici cu boal inflamatorie intestinal, este incert. Scopul
unor astfel de proceduri a fost identificarea displaziilor premaligne ale mucoasei, justificnd astfel intervenia chirurgical.
Lipsa de uniformitate n ceea ce privete criteriile patologice
ce caracterizeaz displazia i absena datelor c o astfel de
supraveghere reduce dezvoltarea de cancere letale, au fcut
din aceast practic costisitoare un subiect de controvers.
ALTE AFECIUNI CU RISC NALT Bacteriemia cu
Streptococcus bovis Din motive necunoscute, indivizii care
fac endocardite sau septicemii cu aceast bacterie fecal par
a avea o inciden crescut a tumorilor colorectale oculte i,
posibil, i a cancerelor gastrointestinale superioare. Screeningul
endoscopic sau radiologic pare recomandabil.
Ureterosigmoidostomia Exist o inciden de 5 pn
la 10% a cancerului colonic la un interval de 15-30 de ani
dup ureterosigmoidostomiile fcute pentru a corecta extrofia
congenital de vezic urinar. Neoplasmele se gsesc n mod
caracteristic ntr-o zon distal fa de implantul ureteral,
unde mucoasa colonic este expus cronic att la urin, ct
i la fecale.
Fumatul Studii prospective de cohort au legat fumatul
de dezvoltarea adenoamelor colorectale, n special dup mai

mult de 35 de ani de fumat. Nu a fost propus nc nici o


explicaie biologic pentru aceast asociere.
PREVENIREA PRIMAR Au fost stabilite ca posibili
inhibitori ai cancerului colorectal mai multe substane sintetice
sau naturale administrate oral. Cea mai eficient clas de
astfel de ageni chimiopreventivi este cea a aspirinei i celorlalte
antiinflamatoare nesteroidiene, despre care se crede c ar
supresa proliferarea celular prin inhibarea sintezei de prostaglandine. Studiile caz-control au indicat faptul c folosirea regulat
a aspirinei reduce riscul de adenoame i carcinoame colonice,
precum i riscul de moarte prin cancer al intestinului gros;
acest efect inhibitor asupra carcinogenezei colonice pare a
crete cu durata folosirii medicamentului. n timp ce vitaminele
antioxidante, precum acidul ascorbic, tocoferolii i -carotenii
prezente n dietele bogate n fructe i vegetale, care au fost
asociate cu rate mai mici de cancer colorectal, ntr-un studiu
prospectiv randomizat ele au fost gsite a fi ineficiente ca
mijloace de reducere a incidenei adenoamelor ulterioare la
pacienii care au suferit extirparea chirurgical a unui adenom
colonic. Terapia de substituie cu estrogeni a fost asociat,
n studiile de cohort prospective, cu o reducere a riscului
de cancer colorectal la femei, probabil printr-un efect asupra
sintezei i compoziiei acizilor biliari. Este posibil ca reducerea,
altfel neexplicat, a mortalitii prin cancer colorectal la femei
s fie rezultatul folosirii rspndite a substituiei estrogenice
la individele n postmenopauz. De asemenea, s-a observat
c suplimentele orale de calciu inhib proliferarea celulelor
epiteliale colonice, dar eficacitea n prevenirea cancerului
nu a fost dovedit.
SCREENINGUL Raiunea de a exista pentru programele
de screening ale cancerelor colorectale este aceea c detectarea
timpurie a neoplasmelor superficiale, localizate, la indivizii
asimptomatici va crete rata de vindecare chirurgical. Astfel
de programe de screening par a fi indicate n mod deosebit
indivizilor ce au un istoric familial de boal la rudele de
gradul unu. Riscul relativ de a face cancer colorectal crete
la 1,75 la astfel de persoane i poate fi chiar mai mare dac
ruda a fost afectat nainte de 60 de ani. Strategiile de screening
au fost bazate pe presupunerea c mai mult de 60% din leziunile
timpurii sunt localizate n rectosigmoid, fcndu-le accesibile
rectosigmoidoscopiei rigide. Oricum, din motive neexplicate,
a fost o scdere considerabil, n timpul ultimelor cteva
decenii, a proporiei de cancere ale intestinului gros ce apar
n rect, cu o cretere corespunztoare a proporiei de cancere
n colonul descendent proximal. Astfel, potenialul rectosigmoidoscopiei rigide de a detecta un numr suficient de neoplasme
oculte, pentru a face procedura eficient din punct de vedere
al costului, a fost pus sub semnul ntrebrii. Cu toate acestea,
n sprijinul examinrii periodice cu rectosigmoidoscopul rigid
vine un studiu caz-control ce raporteaz o scdere a mortalitii
prin cancere ale intestinului gros distal la indivizii care au
fost supui unui astfel de screening. Disponibilitatea sigmoidoscoapelor flexibile cu fibr optic care permit operatorilor
antrenai s vizualizeze colonul pe mai mult de 60 cm ar
trebui s creasc mai mult detectarea cancerelor i s rezolve
aceast problem.
Majoritatea programelor direcionate spre detectarea timpurie
a cancerelor colorectale s-a focalizat pe examinrile rectale
prin tueu i pe testele scaunului pentru prezena sngerrilor
oculte. Tueul rectal trebuie s fac parte din orice examen
fizic de rutin la adulii de peste 40 de ani, servind drept test
screening pentru cancerul de prostat la brbai, component
a examenului pelvin la femei i manevr ieftin de detectare
a maselor rectale. Dezvoltarea testerelor Hemocult a facilitat
mult detectarea sngelui ocult din fecale. Din nefericire, chiar
cnd se efectueaz n mod optim, testul Hemocult are limitri
majore ca tehnic de screening. Aproximativ 50% din pacienii
cu cancere colorectale dovedite au un test Hemocult fecal
negativ, ce corespunde cu patternul de sngerare intermitent
al acestor tumori. Cnd au fost testate cohorte aleatorii de

persoane asimptomatice, 2 pn la 4% aveau scaune Hemocult-pozitive. Cancerele colorectale s-au gsit numai la 5
pn la 10% din aceste cazuri test-pozitive, cu detectarea
polipilor benigni la nc 20 pn la 30%. n consecin, un
neoplasm colorectal nu va fi gsit la majoritatea indivizilor
asimptomatici cu snge ocult n scaun. Cu toate acestea,
persoanele gsite a avea scaun Hemocult-pozitiv sunt supuse
de rutin evalurilor medicale ulterioare, care includ sigmoidoscopia, clisma cu bariu i/sau colonoscopia proceduri
care nu numai c sunt neconfortabile i scumpe, dar sunt
asociate cu un risc mic, dar definit, de complicaii semnificative.
Costurile n plus ale acestor studii ar prea justificate dac
s-ar putea arta c micul numr de pacieni depistai cu
neoplasme oculte datorit screeningului cu Hemocult au un
prognostic mbuntit i o via mai lung. Studii controlate
prospective ce se adreseaz acestei probleme sunt n curs de
desfurare. Unul din aceste studii, condus de Universitatea
din Minnesota i implicnd mai mult de 46000 de participani,
a raportat o reducere statistic semnificativ a mortalitii prin
cancer colorectal la indivizii ce fac screening anual. Oricum,
acest beneficiu a aprut numai dup mai mult de 13 ani de
urmrire i a fost extrem de scump de realizat, din moment
ce toate testele pozitive (din care majoritatea erau fals-pozitive)
au fost urmate de colonoscopie. Mai mult dect att, aceste
examinri colonoscopice pot s fi reprezentat selecia prin
ans a unui screening endoscopic mai eficient i pot s fi
oferit oportunitatea prevenirii cancerului, prin ndeprtarea
polipilor adenomatoi potenial premaligni.
Tehnicile de screening pentru cancerul intestinului gros
la indivizii asimptomatici rmn nesatisfctoare. Recomandrile
ageniilor guvernamentale i private sunt contradictorii. n
prezent, Societatea American pentru Cancere sugereaz tuee
rectale anuale ncepnd de la vrsta de 40 de ani, screening
fecal cu Hemocult anual ncepnd de la vrsta de 50 de ani
i sigmoidoscopie (preferabil flexibil) la fiecare 3 pn la
5 ani, ncepnd cu vrsta de 50 de ani pentru indivizii asimptomatici care nu au nici unul din factorii de risc nalt pentru
cancerul colorectal. Folosirea colonoscopiei pentru screening
nu a fost nc examinat sistematic. Sunt necesare tehnici
de screening mai eficiente, poate tehnici care s profite de
modificrile moleculare care au fost descrise la aceste tumori.
O analiz a ADN-ului obinut din scaun pentru descoperirea
mutaiilor specifice n protooncogena ras la pacienii cu istoric
de cancer colorectal reprezint un prim pas n aceast direcie.
TRSTURI CLINICE Simptome la prezentare Simptomele variaz cu localizarea anatomic a tumorii.
Din moment ce scaunul este relativ lichid i trece prin
valva ilieocecal n colonul drept, neoplasmele ce apar n
cec i colonul ascendent pot deveni destul de mari, ngustnd
semnificativ lumenul intestinal, fr a avea ca rezultat nici
un simptom obstructiv sau modificri notabile ale nsuirilor
colonului. Leziunile colonului drept ulcereaz frecvent, ducnd
la pierderi de snge cronice insidioase, fr o modificarea a
aspectului scaunului. n consecin, pacienii cu tumori ale
colonului ascendent se prezint deseori cu simptome precum
fatigabilitate, palpitaii i chiar angin pectoral i se descoper
c au o anemie hipocrom microcitar, ce indic o deficien
de fier. Oricum, din moment ce cancerul poate sngera intermitent, un test ntmpltor pentru prezena de snge ocult n
scaun poate fi negativ ca rezultat, prezena neexplicat a unei
anemii cu deficit de fier la orice adult (cu excepia posibil
de femei multipare, n premenopauz) mandateaz o vizualizare
endoscopic i/sau radiografic a ntregului intestin gros (figura
92-1). Din motive necunoscute, negrii au o inciden mai
mare a leziunilor colonului drept dect albii.
Din moment ce scaunul devine mai concentrat pe msur
ce trece n colonul transvers i descendent, tumorile ce apar
acolo tind s amenine trecerea scaunului, avnd ca rezultat
dezvoltarea de crampe abdominale, obstrucia ocazional i
chiar perforaia. Radiografiile abdominale relev deseori leziuni

CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal

627

constrictive, anulare, caracteristice (cotor de mr sau inel


pentru erveele) (figura 92-2).
Neoplasmele ce apar n rectosigmoid sunt deseori asociate
hematochezie, tenesme i ngustri ale diametrului scaunului;
cu toate acestea, anemia este o constatare rar. Din moment
ce aceste simptome i pot face pe pacieni i pe medicii lor
s suspecteze prezena hemoroizilor, apariia sngerrilor rectale
i/sau a obiceiurilor intestinale modificate necesit un tueu
rectal i o rectosigmoidoscopie prompte.
Stadializare, factori de prognostic i modaliti de
diseminare Prognosticul indivizilor care au cancer colorectal
este strns legat de adncimea penetrrii tumorii n peretele
intestinal i de prezena att a implicrii nodulilor limfatici
regionali, ct i a metastazelor la distan. Aceste variabile
sunt ncorporate ntr-un sistem de stadializare introdus de
Dukes i aplicat recent la o metod de clasificare TNM, n
care T reprezint adncimea penetraiei tumorale, N prezena
implicrii nodulilor limfatici, iar M prezena sau absena
metastazelor la distan (tabelul 92-6). Pacienii cu leziuni
superficiale care nu penetreaz n muscular i nu implic
nodulii limfatici regionali sunt desemnai ca avnd boala n
stadiul A (T1N0M0); pacienii cu tumori care au penetrat
mai adnc, dar nu s-au rspndit la nodulii limfatici, au boala
n stadiul B [subclasificat ca stadiul B1 (T2N0M0) dac
leziunile sunt limitate la muscular i ca stadiul B2 (T3N0M0)
dac leziunile implic sau penetreaz seroasa]; implicarea
nodulilor limfatici regionali definete stadiul C (TxN1M0)
de boal, iar rspndirea metastatic n zone precum ficatul,
plmnii sau oasele indic stadiul D (TxNxM1) de boal.
Cu excepia cazului c sunt prezente dovezi macroscopice
ale bolii diseminate, este imposibil s se determine cu acuratee
stadiul de boal, nainte de rezecia chirurgical i analiza
anatomopatologic a mostrelor operatorii.
Majoritatea recurenelor dup rezecia chirurgical a cancerelor intestinului gros apar n primii 4 ani postoperator, fcnd
hotarul anului 5 un indicator de ncredere al vindecrii.
Probabilitatea supravieuirii la 5 ani pentru pacienii cu cancer
colorectal este strns asociat cu stadiul lor (tabelul 92-6).
Aceast probabilitate a prut a se mbunti n timpul ultimelor
ctorva decenii, cnd s-au comparat stadii chirurgicale similare.
Cea mai plauzibil explicaie pentru aceast mbuntire
pare a fi stadializarea intraoperatorie i anatomopatologic
mai minuioas. n particular, acordarea unei atenii mai mari
a detaliilor anatomopatologice a artat c prognosticul dup
rezecia unui cancer colorectal nu este legat numai de prezena
sau absena implicrii ganglionilor limfatici regionali, dar
Tabelul 92-6
Stadializarea i prognosticul pentru cancerul colorectal

Stadiul
Dukes

TNM

Numeric

Descriere
histologic

T1N0M0

B1

T2N0M0

II

B2

T3N0M0

II

TxN1M0

III

TxNxM1

IV

Cancer limitat la
mucoas i
submucoas
Cancer extins n
muscular
Cancer extins n
sau dincolo de
seroas
Cancerul implic
ganglionii limfatici regionali
Metastaze la distan (ex.: ficat,
plmni, etc.)

Supravieuire aproximativ la 5
ani,%
> 90
85
70 80
35 65
5

628

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

FIGURA 92-1 Radiografie cu dublu contrast aer - bariu care relev


o tumor sesil a cecului la un pacient cu anemie feripriv i scaun
guaiac - pozitiv. La excizia chirurgical, leziunea a fost un adenocarcinom n stadiul B.

poate fi mai precis evaluat prin numrul de noduli limfatici


implicai (unul pn la patru noduli limfatici, fa de cinci
sau mai muli noduli limfatici). Ali predictori de prognostic
prost dup rezecia chirurgical total includ penetrare tumorii
prin peretele intestinal n grsimea pericolic, gradul sczut
de difereniere histologic, perforaia i/sau aderena tumorii
la organele adiacente (crescnd riscul de recuren adiacent
anatomic) i invazia venoas de ctre tumor (tabelul 92-7).
n ciuda stadiului clinicopatologic, creterea preoperatorie

FIGURA 92-2 Adenocarcinom anular, constrictiv al colonului descendent. Imaginea radiografic a leziunii este denumit cotor de mr
i este ntotdeauna nalt sugestiv de malignitate.

a titrului plasmatic de antigen carcinoembrionic (ACE) este


sugestiv pentru eventuale recurene tumorale. Prezena unui
coninut anormal de ADN (aneuploidie) i deleiile cromozomiale specifice, cum ar fi pierderea alelic n cromozomul
18q (care implic gena DCC) n celulele tumorale, par s
prezic un risc mai mare de diseminare metastatic, mai ales
la pacienii cu boal n stadiul B2 (T3N0M0). n contrast cu
celelalte carcinoame i sarcoame, prognosticul la indivizii
cu cancer colorectal nu este influenat de dimensiunile leziunii
primare cnd este adaptat la implicarea ganglionar i diferenierea histologic.
Cancerele intestinului gros disemineaz n general n
ganglionii limfatici sau n ficat, pe calea circulaiei venoase
portale. Ficatul reprezint cea mai frecvent localizare visceral
a diseminrilor metastatice; el este locul iniial al rspndirii
la distan n o treime din cancerele colorectale recurente i
a fost implicat la mai mult de dou treimi din astfel de pacieni
n momentul decesului. n general, cancerul colorectal metastazeaz rareori n plmni, ganglionii limfatici supraclaviculari,
oase sau creier, fr o rspndire anterioar n ficat. O excepie
major de la aceast regul apare la pacienii care au tumori
primare n rectul distal, de unde celulele tumorale se pot
rspndi prin plexul venos paravertebral, scpnd de sistemul
venos port i ajungnd astfel n plmni sau ganglionii limfatici
supraclaviculari, fr implicare hepatic. Supravieuirea medie
dup detectarea metastazelor la distan poate fi cuprins
ntre 6-9 luni (hepatomegalie, anomalii hepatice) i 24-30
de luni (nodul hepatic mic identificat iniial prin nivelurile
crescute ale ACE i TC ulterioar).
TRATAMENT
Rezecia total a tumorii este tratamentul optim cnd se
detecteaz endoscopic sau radiologic o leziune malign n
intestinul gros. nainte de intervenia chirurgical, trebuie
fcut o evaluare a prezenei bolii metastatice, care s includ
un examen fizic complet, o radiografie toracic, evaluarea
biochimic a funciilor ficatului i msurarea nivelului
plasmatic al ACE. Cnd este posibil, trebuie fcut o colonoscopie a ntregului intestin gros, pentru a identifica neoplasmele
sincrone i/sau polipii. Detectarea de metastaze nu ar trebui
s exclud intervenia chirurgical la pacienii cu simptome
legate de tumor, cum ar fi sngerrile sau obstrucia gastrointestinal, dar deseori mpinge spre folosirea unei proceduri
operatorii mai puin radical. n momentul laparatomiei,
ntreaga cavitate peritoneal trebuie examinat, cu inspecia
minuioas a ficatului, pelvisului i hemidiafragmelor i
palparea cu grij a ntregii lungimi a intestinului gros. Ulterior
recuperrii dup o rezecie complet, pacienii ar trebui
observai atent timp de 5 ani prin examene fizice semianuale
i msurtori anuale ale constantelor chimice sanguine. Dac
nu s-a fcut o colonoscopie preoperator, aceasta ar trebui
fcut n primele cteva luni postoperator. Unele autoriti
prefer msurarea nivelelor ACE plasmatic la intervale de
3 luni, datorit sensibilitii acestui test ca marker al recurenelor tumorale nedetectabile altfel. Este indicat supravegherea
ulterioar endoscopic sau radiologic a intestinului gros,
probabil bianual, din moment ce pacienii care au fost vindecai
de un cancer colorectal au o probabilitate de 3-5% de a
dezvolta nc un cancer intestinal n timpul vieii i un
risc mai mare de 15% de a dezvolta polipi adenomatoi.
Recurenele anastomotice (pe linia de sutur) sunt rare
la pacienii la care s-au lsat margini ale rezeciei chirurgicale
adecvate i libere de tumor.
Radioterapia pelvisului este n general recomandat pacienilor cu cancer rectal, datorit probabilitii de 30-40% de
a face recurene regionale dup rezecia chirurgical complet
a tumorilor n stadiul B sau C, mai ales dac acestea au
penetrat seroasa. Se crede c aceast rat alarmant de mare
a recurenelor locale se datoreaz faptului c spaiul anatomic

Tabelul 92-7
Factori de prognostic prost dup rezecia chirurgical total
a cancerului colorectal
Tumor rspndit n ganglionii limfatici regionali
Numrul de ganglioni limfatici regionali implicai
Penetrare tumoral prin tot peretele intestinal
Aspect histologic de difereniere slab
Perforaie
Aderen tumoral la organele adiacente
Invazie venoas
Creterea preoperatorie a titrului de ACE (> 5 ng/mL)
Aneuploidie
Deleie cromozomial specific (pierdere alelic pe cromozomul
18q)

coninut n pelvis limiteaz extinderea rezeciei i faptului


c reeaua limfatic bogat a peretelui lateral al pelvisului,
imediat adiacent la rect, faciliteaz rspndirea timpurie a
celulelor maligne n esuturi inaccesibile chirurgical. Folosirea
profilactic a radioterapiei, fie pre-, fie postoperator, reduce
probabilitatea recurenelor pelvine, dar nu pare s prelungeasc
supravieuirea. Radioterapia preoperatorie este n mod clar
indicat la pacienii cu cancere rectale mari, potenial
nerezecabile, din moment ce astfel de leziuni fixate anatomic
se pot micora suficient pentru a permite ndeprtarea
chirurgical ulterioar. Radioterapia nu este eficient n
tratamentul primar al cancerelor colonice.
Chimioterapia la pacienii cu cancere colorectale avansate
s-a dovedit a avea numai beneficii marginale. De la introducerea ei n studiile clinice, acum mai bine de 30 de ani,
5 FU a rmas cel mai eficient agent pentru aceast boal.
Este la fel de folositor cnd se administreaz singur, ca i
atunci cnd se d n combinaie cu alte substane, dar folosirea
lui are o probabilitate de numai 15-20% de a reduce masele
tumorale msurabile cu 50% sau mai mult (un rspuns parial).
n timp ce probabilitatea rspunsului tumoral pare a fi oarecum
mai mare la pacienii cu metastaze hepatice atunci cnd o
astfel de chimioterapie este injectat direct n artera hepatic
comparativ cu o ven periferic, tratamentul intraarterial
este costisitor i toxic i nu pare s prelungeasc supravieuirea.
Administrarea concomitent de acid folinic (cunoscut i
ca leucovorin sau factorul citrovorum) mbuntete eficiena
5-FU-ului la pacienii cu cancer colorectal avansat, probabil
prin amplificarea legturii 5-FU la enzima sa int, timidilat
sintetaza, crescnd astfel supresia sintezei ADN-ului i
citotoxicitatea nsoitoare. O mbuntire de trei ori a
probabilitii unui rspuns parial se observ atunci cnd
acidul folinic este combinat cu 5-FU; oricum, efectul asupra
supravieuirii pare a fi marginal, iar planul dozelor optime
rmne a fi definit.
Pacienii cu metastaze hepatice unice, fr semne clinice
sau radiologice ale unei implicri tumorale adiionale, trebuie
avui n vedere pentru rezecie parial de ficat, deoarece
astfel de proceduri sunt asociate cu o rat de supravieuire
la 5 ani de 25-30%, atunci cnd sunt efectuate la pacieni
selecionai i de ctre chirurgi experimentai.
Valoarea chimioterapiei i/sau radioterapiei postoperatorii
a fost evaluat la pacienii cu cancere n stadiul B sau C ca
mijloc de eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic
i de cretere, n acest mod, a probabilitii de vindecare.
Administrarea de 5-FU adjuvant mpreun cu agentul antihelmintic levamisol la pacienii cu cancere n stadiul C duce
la o scdere de 40% a probabilitii recurenelor i la o
mbuntire modest a supravieuirii. Nu s-a observat nici
un beneficiu statistic la pacienii cu tumori n stadiul B2.
Se crede c levamisolul acioneaz ca imunomodulator
nespecific. Sunt n curs cercetri comparative ale 5-FU i
levamisolului fa de 5-FU i acid folinic. n cancerul rectal,
radioterapia postoperatorie, atunci cnd este combinat cu
chimioterapia, pare a reduce probabilitate recurenelor

CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal

629

regionale i a crete ansele de vindecare. Chimioterapia


acioneaz ca un sensibilizator la radiaii cnd se administreaz
indivizilor care au fost operai de cancer rectal, crescnd
efectul biologic al radioterapiei.

TUMORI ALE INTESTINULUI SUBIRE


Tumorile intestinului subire formeaz doar 3-6% din neoplasmele
gastrointestinale. Datorit raritii lor, un diagnostic corect
este deseori ntrziat. Simptomele abdominale sunt de obicei
vagi i prost definite, iar investigaiile radiologice convenionale
ale tractului intestinal superior i inferior apar deseori normale.
Tumorile intestinului subire ar trebui luate n consideraie
pentru diagnostic diferenial n urmtoarele situaii: (1) episoade
recurente, neexplicate de crampe abdominale; (2) accese intermitente de obstrucie intestinal, mai ales n absena unei boli
inflamatorii intestinale sau a unor intervenii chirurgicale
anterioare; (3) invaginaie la aduli; i (4) semne de sngerare
intestinal cronic, n prezena unor radiografii convenionale
cu contrast negative. Procedura diagnostic de elecie este un
studiu atent cu bariu al intestinului subire; acurateea diagnosticului poate fi mbuntit prin infuzarea bariului printr-un
tub nazogastric plasat n duoden (enteroclis).
TUMORILE BENIGNE n general, este dificil de prevzut aspectul histologic al tumorilor benigne de intestin
subire numai pe baze clinice i radiologice. Simptomatologia
tumorilor benigne nu este distinctiv, durerea, obstrucia i
hemoragia fiind cele mai frecvente simptome. Aceste tumori
sunt descoperite, de obicei, n a cincea i a asea decad de
via, mai frecvent n intestinul subire distal dect n cel
proximal. Cele mai obinuite tumori benigne sunt adenoamele,
leiomioamele, lipoamele i angioamele.
Adenoamele Aceste tumori includ tumorile celulelor
insulare i ale glandelor Brunner, precum i adenoamele polipoide. Adenoamele celulelor insulare sunt localizate ocazional
n afara pancreasului; simptomele asociate sunt discutate n
capitolul 95. Adenoamele glandelor Brunner nu sunt cu adevrat
neoplazice, dar reprezint o hipertrofie sau o hiperplazie a
glandelor duodenale submucoase. Acestea apar ca noduli mici
n mucoasa duodenal, care secret un mucus alcalin foarte
vscos. Mai des, acestea sunt o descoperire radiologic accidental care nu este asociat cu nici o boal clinic specific.
Adenoamele polipoide Aproximativ 25% din tumorile
benigne ale intestinului subire sunt adenoame polipoide (vezi
tabelul 92-5). Ele pot aprea ca leziune polipoid unic sau,
mai rar, ca adenoame papilare viloase. La fel ca i n colon,
formele de tumori sesile sau papilare sunt uneori asociate
cu un carcinom coexistent. Ocazional, pacienii cu sindrom
Gardner (o variant a polipozei colonice) dezvolt adenoame
premaligne n intestinul subire; astfel de leziuni sunt n general
n duoden. Tumorile polipoide multiple pot s apar pe tot
intestinul subire (i ocazional n stomac i colorect) n sindromul
Peutz-Jeghers. Polipii sunt de obicei hamartoame (polipi juvenili), avnd un potenial sczut de degenerare malign. Cu
aceast afeciune autozomal dominant sunt asociate depozite
musculocutanate de melanin, precum i tumori de ovar, sn,
pancreas i endometru.
Leiomioamele Aceste neoplasme se formeaz din componentele de muchi neted ale intestinului i sunt, de obicei,
intramurale, afectnd mucoasa de deasupra. Ulceraiile mucoasei
pot determina hemoragii gastrointestinale de gravitate variat.
Sunt frecvent ntlnite durerile abdominale intermitente, cu
caracter de cramp.
Lipoamele Aceste tumori apar cu cea mai mare frecven
n ileonul distal i la valva ileocecal. Ele dau o imagine
caracteristic radiolucent, sunt de obicei intramurale i
asimptomatice, dar ocazional sunt asociate cu sngerri.

630

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

Angioamele Cu toate c nu sunt adevrate neoplasme,


aceste leziuni sunt importante, deoarece determin frecvent
sngerri intestinale. Ele pot lua forma unei telangiectazii
sau a unui hemangiom. Telangiectaziile multiple apar ntr-o
form neereditar, limitat la tractul gastrointestinal, sau ca
parte a sindromului Osler-Rendu-Weber ereditar. Tumorile
vasculare pot s ia forma hemangioamelor izolate, mai frecvent
n jejun. Angiografia, mai ales n timpul sngerrilor, este
procedeul de elecie n evaluarea acestor leziuni.
TUMORILE MALIGNE Dei rare, tumorile maligne
ale intestinului subire apar la pacienii cu enterit regional
i sprue celiac care evolueaz de mult timp, precum i la
indivizii cu SIDA. n contrast cu tumorile benigne, tumorile
maligne ale intestinului subire sunt frecvent asociate cu febr,
pierdere n greutate, sngerare i mas abdominal palpabil.
Dup carcinoamele ampulare (dintre care multe se formeaz
din ductele biliare sau pancreatice), cele mai frecvente tumori
maligne care apar pe intestinul subire sunt adenocarcinoamele,
limfoamele, tumorile carcinoide i leiomiosarcoamele.
Adenocarcinoamele Cele mai frecvente cancere primare
ale intestinului subire sunt adenocarcinoamele, care sunt
responsabile de aproximativ 50% din tumorile maligne. Aceste
neoplasme apar cel mai des n duodenul distal i jejunul proximal,
unde tind s ulcereze i s determine hemoragie i obstrucie.
Radiologic ele pot fi confundate cu boala ulceroas duodenal
cronic sau cu boala Crohn, dac pacientul are o enterit
regional ce evolueaz de mai mult timp. Diagnosticul se
pune cel mai bine prin endoscopie i biopsie sub vizualizare
direct. Tratamentul de elecie este rezecie chirurgical.
Limfoamele Implicarea limfomatoas a intestinului subire
poate fi primar sau secundar. Un diagnostic de limfom
intestinal primar necesit confirmare histologic ntr-un context
clinic n care adenopatiile palpabile i hepatosplenomegalia
sunt absente i nu exist nici un semn de limfom pe radiografia
toracic, TC, sau frotiul de snge periferic sau la aspiraia
cu biopsie din mduva osoas. n general, sunt prezente
simptomele referitoare la intestinul subire, acompaniate, de
obicei, de o leziune evident anatomic. Limfoamele secundare
constau ntr-o implicare a intestinului de ctre o malignitate
limfatic ce se extinde de la ganglionii limfatici retroperitoneali
sau mezenterici implicai i prin urmare este o manifestare a
unui neoplasm sistemic generalizat. (vezi capitolul 113).
Limfoamele intestinale primare sunt responsabile de aproximativ 20% din malignitile intestinului subire. n esen,
toate aceste neoplasme sunt limfoame non-Hodgkin; ele au
de obicei, o structur histologic difuz, cu celule mari i,
de obicei cu originea n celulele T. Limfoamele intestinale
implic mai frecvent ileonul dect jejunul, care n schimb e
mai frecvent afectat dect duodenul, un pattern ce oglindete
cantitatea relativ de celule limfoide normale din aceste zone
anatomice. Riscul de a face limfoame ale intestinului subire
este crescut la pacienii cu un istoric anterior de afeciune
malabsorbtiv (ex.: sprue celiac), enterit regional i funcie
imun sczut, datorit sindroamelor de imunodeficien
congenitale, transplantului de organe anterior, bolilor autoimune
sau SIDA.
Dezvoltarea de mase nodulare localizate care ngusteaz
lumenul are ca rezultate dureri periombilicale (nrutite
de alimentaie), precum i scderea n greutate, vom i obstrucii
intestinale ocazionale. Diagnosticul de limfom al intestinului
subire poate fi suspectat prin apariia pe radiografiile cu
contrast a unor patternuri precum infiltrarea i ngroarea
pliurilor mucoasei, noduli ai mucoasei, zone de ulceraii
neregulate sau staza substanei de contrast. Diagnosticul poate
fi confirmat prin explorarea chirurgical i rezecia segmentului
implicat. Ocazional, limfomul intestinal poate fi diagnosticat
prin biopsia peroral a mucoasei intestinale, dar din moment

ce boala implic n principal lamina propria, sunt necesare,


de obicei, biopsii chirurgicale pe grosimea complet.
Rezecia tumorii constituie modalitatea iniial de tratament.
Dei unor pacieni li s-a aplicat radioterapia postoperatorie
dup rezecia total, majoritatea autorilor susin tratamentul
sistemic pe termen scurt cu chimioterapie combinat. Prezena
frecvent a bolii diseminate intraabdominal n momentul
diagnosticului i multicentricitatea ocazional a tumorii fac
deseori imposibil o rezecie total. Probabilitatea de remisiune
susinut sau de vindecare este de aproximativ 75% la pacienii
cu boal localizat, dar este de 25% sau mai puin la indivizii
cu limfoame nerezecabile. La pacienii ale cror tumori nu
sunt rezecate, chimioterapia poate duce la perforaie intestinal.
O form unic de afectare a intestinului subire, care implic
difuz ntregul intestin, a fost descris pentru prima dat la
evreii i arabii din Orient i este cunoscut drept boala imunoproliferativ a intestinului subire (BIPIS), limfomul mediteranean sau boala lanurilor grele. Aceasta este o tumor
cu celule B. Aspectul tipic include diareea cronic i steatoreea,
asociate cu vom i crampe abdominale; pot fi observate i
degetele n b de tob. O trstur curioas la muli pacieni
cu BIPIS este prezena n snge i secreiile intestinale a unei
Ig A anormale, care conine un lan greu mai scurt i este
lipsit de lanuri uoare. Se suspecteaz c lanurile anormale
sunt produse de plasmocitele care infiltraz intestinul subire.
Evoluia clinic a pacienilor cu BIPIS este n general una cu
exacerbri i remisiuni, cu decesul rezultnd frecvent fie dintr-o
malnutriie progresiv i epuizare, fie din apariia unui limfom
agresiv. Folosirea antibioticelor orale, precum tetraciclina, pare
a fi benefic n fazele iniiale ale bolii, sugernd o posibil
etiologie infecioas. Chimioterapia combinat a fost administrat
n timpul stadiilor trzii de boal, cu rezultate variabile. Rezultatele
sunt mai bune cnd antibioticele i chimioterapia sunt combinate.
Tumorile carcinoide Tumorile carcinoide fac parte din
mai frecventele tumori epiteliale ale intestinului subire. Ele
se formeaz din celulele argentafine ale criptelor Lieberkhn
i se gsesc de la duodenul distal pn la colonul ascendent,
zone derivate embriologic din mezenteron. Mai mult de 50%
din tumorile carcinoide intestinale se gsesc n ileonul distal,
majoritatea adunate aproape de valva ileocecal. Majoritatea tumorilor carcinoide intestinale sunt asimptomatice i
au un potenial malign sczut, dar invazia i metastazele pot
s apar, ducnd la sindromul carcinoid (capitolul 95).
Leiomiosarcoamele Tumori mari, voluminoase, leiomiosarcoamele au deseori mai mult de 5 cm n diametru i pot fi
palpate la examinarea abdomenului. Sngerarea, obstrucia
i perforaia sunt frecvente.

CANCERELE ANUSULUI
Cancerele anusului sunt rspunztoare de 1-2% din tumorile
maligne ale intestinului gros. Majoritatea acestor leziuni apar
n canalul anal, care este definit ca zona anatomic ce se
ntinde de la inelul anorectal pn ntr-o zon situat aproximativ
la jumtatea distanei ntre linia pectinee (dinat) i marginea
anal. Carcinoamele ce apar proximal de linia pectinee (n
zona tranziional dintre mucoasa glandular a rectului i
epiteliul scuamos al anusului distal) sunt cunoscute ca tumori
bazaloide, cuboidale sau cloacogene; aproximativ o treime
din cancerele anale au acest pattern histologic. Tumorile maligne
ce apar distal de linia pectinee au un aspect histologic de
celule scuamoase, ulcereaz mai frecvent i constituie aproximativ 55% din cancerele anale. Prognosticul pentru pacienii
cu cancere anale bazaloide sau cu celule scuamoase este identic
atunci cnd este corelat cu dimensiunile tumorii i cu prezena
sau absena diseminrii ganglionare.
Cancerele anale apar mai frecvent la indivizii cu un istoric
anterior de iritaie anal cronic. Astfel de iritaii pot fi rezultatul
condilomatozei acuminate (leziuni virale despre care se crede
c ar fi cauzate de infecia cu papillomavirus), al fisurilor perianale

i/sau fistulelor, hemoroizilor cronici i leucoplakiei. Riscul


de cancer anal pare a fi crescut n rndul brbailor homosexuali,
probabil legat de traumele din timpul penetraiei anale. Probabilitatea de a face cancere anale este crescut att la brbaii,
ct i la femeile cu SIDA, posibil datorit strii lor de imunocompromitere, care i face mai susceptibili la infecia cu papillomavirus. Cancerele anale apar mai obinuit la indivizi de vrst
medie, se dezvolt mai frecvent la femei dect la brbai i, la
momentul diagnosticului, sunt cel mai des asociate cu sngerri,
dureri, senzaia de mas perianal i prurit perianal.
Pn recent, chirurgia radical (rezecie abdomino-perineal,
cu luarea de mostre din ganglionii limfatici i o colostom
permanent) a fost tratamentul de elecie al acestui tip de tumor.
Rata de supravieuire la 5 ani dup o astfel de procedur se
ntindea de la 55 la 70%, n absena diseminrii n ganglionii
limfatici regionali, i era sub 20% dac era prezent implicarea
ganglionar. Totui, o abordare terapeutic alternativ, ce combin
radioterapia extern cu chimioterapia concomitent, a avut
ca rezultat dispariia dovedit prin biopsie a ntregii tumori la
mai puin de 80% din pacienii a cror leziune iniial era mai
mic de 3 cm. Au fost recurene tumorale la mai puin de
10% din aceti pacieni. Astfel, se pare c aproximativ 70%
din pacienii cu cancere anale pot fi vindecai cu tratament
nonoperator i c intervenia chirurgical desfigurant trebuie
rezervat minoritii de indivizi care au tumor rezidual dup
ce au fost tratai iniial cu radioterapie combinat cu chimioterapie.
BIBLIOGRAFIE
BLOT WJ: Esophageal cancer trends and risk factors. Semin Oncol
21:403, 1994
FLAM M et al: Role of mitomycin in combination with fluorouracil
and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive
nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal:
Results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol
14:2527, 1996
FUCHS CS et al: A prospective study of family history and the risk
of colorectal cancer. N Engl J Med 331:1669, 1994
FUCHS CS, MAYER RJ: Gastric carcinoma. N Engl J Med 333:32, 1995
HAMILTON SR: The molecular genetics of colorectal neoplasia. Gastroenterology 105:3, 1993
HANSSON LE et al: The risk of stomach cancer in patients with gastric
or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 335:242, 1996
LYNCH HT, SMYRK T: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(Lynch syndrome). An updated review. Cancer 78:1149, 1996
MELBYE M et al: High incidence of anal cancer among AIDS patients.
Lancet 343:636, 1994
MOERTEL CG et al: Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant
therapy after resection of stage III colon carcinoma: A final report.
Ann Intern Med 122:321, 1995
TORIBARA NW, S LEISENGER MH: Screening for colorectal cancer. N
Engl J Med 332:861, 1995
WALSH TN et al: A comparison of multimodal therapy and surgery
for esophageal carcinoma. N Engl J Med 335:462, 1996
WOTHERSPOON AC et al: Regression of primary low-grade B-cell
gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue after
eradication of Helicobacter pylori. Lancet 342:575, 1993

93

Kurt J. Isselbacher, Jules L. Dienstag

TUMORILE FICATULUI I ALE


TRACTULUI BILIAR
TUMORILE HEPATICE BENIGNE
ADENOAMELE HEPATOCELULARE Adenoamele
hepatocelulare sunt tumori benigne ale ficatului ntlnite
predominant la femeile aflate n a treia i a patra decad a
vieii. Preponderena la femei sugereaz o influen hormonal
n patogeneza lor, iar anticoncepionalele orale au fost implicate.
A existat o cretere impresionant a acestor adenoame de

CAPITOLUL 93
Tumorile ficatului i ale tractului biliar

631

cnd au fost introduse anticoncepionalele orale, iar majoritatea


pacienilor cu astfel de tumori au folosit aceti ageni hormonali.
Adenoamele hepatice multiple au fost asociate cu boala de
tezaurizare a glicogenului tip I.
Adenoamele hepatice apar predominant n lobul drept al
ficatului, pot fi multiple i sunt deseori mari (> 10 cm). Microscopic, ele sunt constituite din hepatocite normale sau uor
atipice. Aceste celule au o cantitate crescut de glicogen,
care le face s apar mai pale i mai mari dect normal. Semnele
clinice includ dureri i prezena unei mase palpabile sau semne
de hemoragie intratumoral (durere i colaps circulator).
Diagnosticul se pune de obicei printr-o combinaie de tehnici:
echografie, tomografie computerizat (TC), rezonan magnetic
nuclear (RMN), arteriografie hepatic selectiv i investigaii
cu radionuclizi. Imaginea angiografic este tipic hipervascular,
dar include deseori regiuni hipovasculare. Analiza cu techneiu
99m arat, de obicei, un defect de ncrcare, deoarece celulele
Kupffer fagocitare sunt absente. Exist un risc de transformare
malign n jurul a 10%; riscul este mai mare pentru adenoamele
mari (> 10 cm) i multiple.
n ceea ce privete tratamentul, o pacient care ia contraceptive orale trebuie s nceteze acest lucru. Dac leziunea este
mare (8 pn la 10 cm), aproape de suprafa i rezecabil,
intervenia chirurgical este adecvat. Datorit riscului de
rupere, sarcina trebuie evitat.
HIPERPLAZIA FOCAL NODULAR Hiperplazia
focala nodular este o tumor benign identificat deseori
accidental prin studiile imagistice sau laparoscopiile fcute
pentru alte motive. La fel ca adenoamele hepatice, ele apar
predominant la femei; oricum, anticoncepionalele orale nu
par a fi implicate, iar hemoragia i necroza sunt rare. Oricum,
riscul de hemoragie pare a fi mai mare la femeile care iau
anticoncepionale orale. Tipic, leziunea este o tumor solid,
deseori n lobul drept, cu un miez fibros i proiecii stelate
fibroase. Proieciile fibroase conin hepatocite atipice, epiteliu
biliar, celule Kupffer i celule inflamatorii. O scintigram
cu techneiu va arta n mod obinuit o pat fierbinte, din
cauza prezenei celulelor Kupffer. Leziunea apare vascular
pe angiografie, iar septaiile pot fi detectabile. Dac leziunea
este asimptomatic, intervenia chirurgical nu este indicat.
HEMANGIOAMELE I ALTE TUMORI BENIGNE
Hemangioamele sunt probabil cele mai obinuite tumori hepatice
benigne, aprnd predominant la femei i fiind detectate, de
obicei, cnd se face o analiz imagistic abdominal pentru
simptome fr legtur sau pe neateptate ntr-o intervenie
chirurgical. Prevalena n populaia general este cuprins
ntre 0,5 i 0,7%. Aceste leziuni vasculare sunt, de obicei,
asimptomatice i pot fi identificate prin RMN, TC amplificat
cu contrast, scintigrafie cu hematii marcate sau angiografie
hepatic. Ele trebuie ndeprtate numai dac sunt mari i
produc un efect de mas. Hemoragia este rar, iar transformarea
malign nu apare.
Hiperplazia nodular regenerativ const n noduli hepatici
multipli ce rezult din regenerarea hepatocitar periportal,
cu atrofie nconjurtoare. Ea poate fi asociat cu o afeciune
de baz, cum ar fi o boal malign sau o boal a esutului
conjunctiv. Hipertensiunea portal (n absena cirozei) este
cea mai obinuit manifestare clinic. Alte leziuni hepatice
benigne mai puin obinuite includ adenoamele ductului biliar
i chistadenoamele. Hemangioendotelioamele juvenile apar
la copii, n asociaie cu insuficiena cardiac congestiv i
hemangioamele cutanate.

CARCINOAMELE HEPATICE
CARCINOMUL HEPATOCELULAR Epidemiologie
i etiologie Carcinomul hepatocelular este una din cele mai

632

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

obinuite tumori n lume. El este deosebit de frecvent n regiuni


din Asia i Africa subsaharian, unde incidena anual este
de pn la 500 de cazuri la 100000 de locuitori. n Statele
Unite i Europa de vest este mult mai rar, fiind rspunztor
de numai 1-2% din tumorile maligne la autopsie. Carcinomul
hepatocelular este de pn la patru ori mai frecvent la brbai
dect la femei i apare, de obicei, ntr-un ficat cirotic. Incidena
atinge un vrf n decadele a cincea, a asea de via n rile
vestice, dar cu una-dou decade mai devreme n regiuni cu
prevalen nalt a carcinomului hepatic din Asia i Africa.
Motivul principal al incidenei ridicate a carcinomului
hepatocelular n zone din Asia i Africa este frecvena infeciei
cronice cu virusul hepatitei B (VHB) i virusul hepatitei C
(VHC). Aceste infecii cronice duc frecvent la ciroz, care
ea nsi este un factor important de risc pentru carcinomul
hepatocelular (riscul de cancer hepatic ntr-un ficat cirotic
este de 3% pe an); 60-90% din aceste tumori apar la pacienii
cu ciroz macronodular. Rolul VHB ca factor etiologic a
fost demonstrat destul de convingtor. Studiile din regiunile
Asiei, unde carcinomul hepatocelular i infecia cu VHB sunt
prevalente, au artat c incidena n timp a acestui cancer
este de aproximativ 100 de ori mai mare la indivizii cu dovezi
ale infeciei cu VHB dect la cei neinfectai. n China, riscul
de a dezvolta carcinom hepatocelular n cursul vieii la pacienii
cu hepatit B cronic se apropie de 40%. La pacienii cu
infecie VHB i carcinom hepatocelular, ADN-ul VHB poate
fi integrat n ADN-ul genomic al gazdei, att n celulele tumorale,
ct i n hepatocitele adiacente neimplicate. n plus, pot exista
modificri ale expresiei genelor, prin rearanjamente cromozomiale, mutaii inserionale sau prin activitatea transactivatorie
transcripional a regiunilor X i pre-S2 ale genomului VHB.
Aceste alterri apar, probabil, n timpul proceselor de lezare
i reparare celular hepatic.
De la descoperirea virusului hepatitei C ca agent responsabil
pentru majoritatea cazurilor de hepatit non-A, non-B, din
ce n ce mai multe dovezi au implicat VHC n apariia carcinomului hepatocelular. La unii pacieni, poate fi demonstrat
prezena att a VHB, ct i a VHC, dar evoluia clinic a
malignitii hepatice la aceti pacieni nu pare s difere de
cea n care e implicat un singur virus. n zonele cu prevalen
nalt exist o deosebire, n ceea ce privete momentul debutului,
ntre carcinomul hepatocelular asociat cu infecia VHB i
cel asociat cu infecia HVC. n Asia, VHB este dobndit la
natere prin transmitere perinatal, n timp ce infecia cu
VHC este dobndit n principal la maturitate, prin transfuzii
de snge. n mod corespunztor, carcinomul hepatic apare
cu 10-20 de ani mai devreme la cei care au hepatit B toat
viaa dect la persoanele cu hepatit C dobndit la maturitate.
Analizele retrospective indic faptul c apariia carcinomului
hepatocelular este situat n timp la aproximativ 30 de ani
de la infecia cu VHC i aproape exclusiv la pacienii cu
ciroz.
Orice agent sau factor care contribuie la leziuni cronice,
uoare ale celulelor hepatice i la mitoze, face ADN-ul hepatocitar mai susceptibil la alterri genetice. Astfel, aa cum s-a
artat mai sus, boala hepatic cronic de orice tip este un
factor de risc i predispune la dezvoltarea carcinomului celulelor
hepatice. Aceste afeciuni includ boala hepatic alcoolic,
deficiena de 1-antitripsin, hemocromatoza i tirozinemia.
n Africa i China de sud, B1 aflatoxina este un risc important
pentru sntatea public. Aceast micotoxin pare s induc
o mutaie foarte specific n codonul 249 din gena de supresie
tumoral p53.
Pierderea, inactivarea sau mutaia genei p53 au fost implicate
n tumorogenez i este una dintre cele mai obinuite alterri
genetice prezente n cancerele umane. Astfel, VHB i aflatoxina
B1 au fost implicate n patogeneza carcinomului hepatocelular

n regiuni din Africa i sudul Chinei, unde ambii ageni sunt


prevaleni.
n ceea ce privete predominana masculin a cancerului
hepatic, factorii hormonali pot s joace i ei un rol. Tumorile
hepatocelulare pot aprea dup administrarea ndelungat a
steroizilor androgeni, dup expunerea la dioxid de toriu sau
clorur de vinil (vezi mai jos) i, posibil, dup expunerea la
estrogeni, sub form de contraceptive orale.
Semne clinice i de laborator Cancerele ficatului pot
scpa iniial recunoaterii clinice, deoarece ele apar deseori
la pacieni cu ciroz, iar semnele i simptomele pot sugera
progresia bolii de baz. Cele mai frecvente semne la prezentare
sunt durerile abdominale, cu detectarea unei mase abdominale
n cadranul drept superior. Poate exista o frectur sau un
suflu deasupra ficatului. Ascita hemoragic apare la aproximativ
20% din cazuri. Icterul este rar, cu excepia cazului n care
exist o deteriorare semnificativ a funciilor ficatului sau o
obstrucie mecanic a ductului biliar. Creterile serice ale
fosfatazei alcaline i alfa fetoproteinei (AFP) sunt obinuite
(vezi mai jos). Un tip anormal de protrombin, des--carboxiprotrombina, este detectabil i, n general, se coreleaz cu
creterile de AFP.
Un mic procent din pacienii cu carcinom hepatocelular
au semne de sindrom paraneoplazic; eritrocitoza poate fi
rezultatul activitii eritropoetin-like a tumorii; hipercalcemia
poate rezulta dintr-o secreie a unui hormon paratiroid-like.
Alte manifestri pot include hipercolesterolemia, hipoglicemia,
porfiria dobndit, disfibrinogenemia i criofibrinogenemia.
Procedurile imagistice folosite pentru a detecta tumorile
hepatice includ echografia, TC, RMN, angiografia arterei
hepatice (vezi capitolul 281) i scintigrafia cu techneiu 99 m.
Echografia este folosit frecvent n screeningul populaiilor
cu risc mare i ar trebui s fie prima procedur dac se
suspecteaz carcinomul hepatocelular; este mai ieftin dect
tomografia, este relativ sensibil i poate detecta majoritatea
tumorilor mai mari de 3 cm. Totui, RMN-ul este folosit cu
o frecven din ce n ce mai mare.
Nivele de AFP mai mari de 500 g/L sunt gsite la aproximativ 70-80% din pacienii cu carcinom hepatocelular. Nivele
mai mici pot fi gsite la pacieni cu hepatit acut sau cronic.
Prezena i persistena nivelelor serice mari de AFP (peste
500-1000 g/L) la un adult cu boal hepatic i fr o tumor
gastrointestinal evident sugereaz carcinomul hepatocelular.
Un nivel n cretere sugereaz progresia tumorii sau recurena
dup rezecie hepatic sau modaliti terapeutice, precum
chimioterapia sau chimioembolizarea (vezi mai jos).
Biopsia hepatic percutan poate fi diagnostic dac fragmentul se recolteaz dintr-o zon localizat prin echografie
sau TC. Deoarece aceste tumori tind s fie vascularizate,
biopsia percutan trebuie fcut cu precauie. Examenul citologic
al lichidului de ascit este invariabil negativ pentru celulele
tumorale. Ocazional, pot fi folosite laparoscopia sau minilaparotomia, pentru a permite biopsia hepatic cu vizualizare
direct. Aceast abordare are avantajul suplimentar c identific
uneori pacienii care au o tumor localizat, rezecabil, ce
se preteaz la hepatectomie parial.
TRATAMENT
Evoluia bolii evidente clinic este rapid; dac nu sunt tratai,
majoritatea pacienilor mor n 3-6 luni de la diagnostic.
Cnd carcinomul hepatocelular este detectat foarte timpuriu
prin screening seriat cu AFP i echografii, este posibil
supravieuirea de 1-2 ani, precum i rezecia. n anumite
cazuri selecionate, terapia poate prelungi durata de via.
Rezecia chirurgical ofer singura ans de vindecare; oricum,
puini pacieni au o tumor rezecabil n momentul prezentrii,
datorit cirozei ca boal de baz, implicrii ambilor lobi
hepatici sau metastazelor la distan (localizrile frecvente
sunt plmnul, creierul, oasele i glandele suprarenale),

iar supravieuirea la 5 ani este mic. Pentru pacienii cu


risc mare de a face carcinom hepatocelular, cum sunt pacienii
pozitivi pentru antigenul de suprafa al hepatitei B (HBs
Ag) i pacienii cu ciroze (inclusiv cele determinate de hepatita
cronic C), au fost iniiate programe de screening pentru a
identifica tumorile mici, atunci cnd sunt nc rezecabile.
Deoarece 20-30% din pacienii cu carcinom hepatocelular
precoce nu au niveluri crescute de AFP circulant, se recomand screeningul ultrasonografic, precum i determinarea
AFP. ntr-un studiu din Orientul ndeprtat, persoanele HBs
Ag-pozitive, cu sau fr boal hepatic, au fost supuse unui
screening seriat; a fost identificat un numr de pacieni cu
tumori mici, subclinice i s-a fcut rezecie chirurgical.
Observaiile de urmrire au artat o rat de supravieuire
la 5 ani, n acest grup, de 70% i o rat de supravieuire la
10 ani de 50%. Oricum, aceti pacieni asiatici erau neobinuii
prin aceea c ei nu aveau o boal hepatic sau aveau una
minim, iar tumorile lor aveau tendin de a fi unifocale
sau ncapsulate. Observaiile contrasteaz cu un studiu pe
o populaie numeroas de pacieni italieni cu ciroz, asociat
n majoritate cazurilor cu infeciile cronice cu VHB i/sau
HVC; screeningul la fiecare 3-12 luni a permis detectarea
unei incidene anuale a cancerului de 3% n aceast cohort,
dar n majoritatea cazurilor nu s-a reuit atingerea scopului
de detectare timpurie a bolii tratabile chirurgical.
Transplantul hepatic poate fi considerat o opiune terapeutic,
dar recurena tumorii sau metastazele dup transplantare
i-au limitat utilitatea (vezi capitolul 301). Alte abordri
includ (1) embolizarea arterei hepatice cu chimioterapie
(chimioembolizare), (2) ablaie prin injectare percutan de
alcool ghidat echografic, (3) crioablaie ghidat echografic,
(4) imunoterapie cu anticorpi monoclonali marcai cu ageni
citotoxici i (5) terapie genetic cu vectori retrovirali coninnd
gene ce exprim ageni citotoxici.
Prevenirea este strategia preferat. Vaccinul antihepatit B
poate preveni infecia i sechelele ei. Tratamentul cu interferon
scade riscul de apariie a cancerului hepatic la pacienii cu
ciroz i hepatit cronic activ tip C (vezi capitolul 297).

ALTE TUMORI MALIGNE HEPATICE


Carcinomul fibrolamelar difer de carcinomul hepatocelular
tipic prin aceea c tinde s apar la adulii tineri fr ciroz,
ca boal de baz. Aceast tumor este necapsulat, dar bine
circumscris, i conine lamele fibroase; ea crete ncet i
este asociat cu o supravieuire mai lung dac este tratat.
Rezecia chirurgical a avut ca rezultat supravieuiri la 5 ani
de peste 50%; dac leziunea este nerezecabil, transplantul
hepatic este o opiune, iar rezultatele depesc de departe pe
cele observate n cancerele hepatice nonfibrolamelare. Hepatoblastomul este o tumor a copilriei, asociat n mod tipic
cu nivele serice foarte ridicate de AFP. Leziunile sunt de
obicei solitare, pot fi rezecabile i au o supravieuire la 5 ani
mai bun dect carcinoamele hepatocelulare. Angiosarcomul
const n spaii vasculare cptuite de celule endoteliale
marginale. Factorii etiologici includ expunerea anterioar
la dioxid de toriu (Torotrast), policlorur de vinil, arsenic i
steroizi androgeni anabolizani. Hemangioendoteliomul epiteloid
este o malignitate de grani; majoritatea cazurilor sunt benigne,
dar apar metastaze. Aceast tumor apare la nceputul vrstei
adulte, se prezint cu durere n cadranul superior drept, este
heterogen la echografie, hipodens la TC i fr neovascularizaie la angiografie. Coloraia imunohistochimic arat expresia
antigenului factorului VIII. n absena metastazelor extrahepatice, aceste leziuni pot fi tratate prin rezecie chirurgical
sau transplant hepatic.
TUMORI METASTATICE Tumorile metastatice ale
ficatului sunt obinuite, fiind pe locul doi numai dup ciroze
n ceea ce privete cauzele de boli hepatice fatale. n Statele
Unite, incidena carcinoamelor metastatice semnificative clinic

CAPITOLUL 93
Tumorile ficatului i ale tractului biliar

633

este de cel puin 20 de ori mai mare dect cea a carcinoamelor


primare. La autopsie, metastazele hepatice apar la 30-50%
din pacienii care mor din cauza unei boli maligne.
Patogenez Ficatul este cel mai vulnerabil organ la invazia
de ctre celulele tumorale. Dimensiunile sale, fluxul sanguin
mare, dubla sa perfuzie prin artera hepatic i vena port i
funcia de filtrare a celulelor Kupffer se combin pentru a
face din el al doilea loc ca frecven a metastazelor, imediat
dup nodulii limfatici. n plus, factorii tisulari locali sau
caracteristicile membranei endoteliale par s creasc diseminrile
metastatice. Virtual, toate tipurile de neoplasme, cu excepia
celor primare ale creierului, pot metastaza n ficat. Cele mai
obinuite tumori primare sunt cele ale tractului gastrointestinal,
plmnului i snilor, precum i melanoamele. Mai puin obinuite
sunt metastazele de la tumori ale tiroidei, prostatei i pielii.
Semne clinice Majoritatea pacienilor cu metastaze n ficat
se prezint cu simptome ce se refer numai la tumora primar,
iar implicarea hepatic asimptomatic este descoperit n cursul
evalurii clinice. Uneori, implicarea hepatic este reflectat
de simptome nespecifice ca slbiciune, pierdere n greutate,
febr, transpiraii i pierderea apetitului. Rareori sunt prezente
semne ce indic o boal hepatic activ, n special dureri
abdominale, hepatomegalie sau ascit. Pacienii cu implicare
metastatic hepatic rspndit au, de obicei, semne clinice
sugestive de cancer i mrirea ficatului. Unii prezint induraie
localizat i sensibilitate la palpare i, ocazional, poate fi detectat
o frectur la nivelul ariilor sensibile ale ficatului.
Rezultatele testelor biochimice hepatice sunt deseori anormale, dar creterile nivelelor markerilor sunt deseori doar
modeste i nespecifice. Aceste semne reflect efectele febrei
i pe cele ale procesului neoplazic nsui. O cretere a fosfatazei
alcaline serice este cea mai obinuit i, frecvent, singura
anomalie. ntr-o boal mai diseminat se pot gsi hipoalbuminemie, anemie i, ocazional, o cretere uoar a nivelurilor
aminotransferazelor. Niveluri serice substanial crescute ale
antigenului carcinoembrionic se gsesc, de obicei, atunci cnd
metastazele provin de la maligniti primare din tractul gastrointestinal, sni sau plmni.
Diagnostic Dovada invaziei metastatice a ficatului trebuie
cutat activ, nainte de rezecia leziunii primare, la orice
pacient cu o malignitate primar, mai ales n plmn, tractul
gastrointestinal sau sni. Un nivel crescut al fosfatazei alcaline
sau o mas ce apare la examinarea echografic, TC sau RMN
a ficatului poate oferi un diagnostic pozitiv de boal metastatic
la numai 60-80% din cazurile cu hepatosplenomegalie i nivelurile ridicate de fosfataz alcalin. Seciunile seriate ale
mostrelor recoltate, dou sau trei biopsii repetate sau examenul
citologic al frotiurilor biopsice pot crete rezultatele diagnosticului cu 10-15%. Rezultatele sunt mult mai bune cnd biopsiile
sunt ghidate prin echografie sau TC sau obinute n timpul
laparoscopiei.
TRATAMENT
Majoritatea carcinoamelor metastatice rspund prost la toate
formele de tratament, care este de obicei paleativ. n rare
ocazii, o metastaz unic, mare poate fi ndeprtat chirurgical.
Chimioterapia sistemic poate ncetini creterea tumorii
pentru scurt timp i poate reduce simptomele, dar ea nu
modific semnificativ prognosticul. Chimioembolizarea,
chimioterapia intrahepatic i ablaia cu alcool pot oferi o
alinare. Rmne de determinat dac medicamentele mai
noi, chimioterapia combinat sau strategiile inedite (inclusiv
targeting-ul imunologic) se vor dovedi mai eficiente.
COLANGIOCARCINOMUL Tumorile benigne ale ductelor biliare extrahepatice sunt extrem de rar cauze de obstrucie

634

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

biliar mecanic. Majoritatea dintre acestea sunt papiloame,


adenoame sau chistadenoame i se prezint cu icter obstructiv
sau hemobilie. Adenocarcinomul ductelor extrahepatice este
mult mai frecvent. Exist o uoar preponderen a brbailor
(60%), iar incidena atinge un vrf n decadele a cincea pn
n a aptea. Factorii predispozani apareni includ (1) unele
manifestri hepatobiliare parazitare cronice, (2) anomalii
congenitale cu ducte ectatice, (3) colangita sclerozant i
colita ulceroas cronic i (4) expunerea profesional la posibili
carcinogeni ai tractului biliar (angajarea la fabrici de cauciuc
sau automobile). Colelitiaza nu este n mod clar un factor
predispozant pentru colangiocarcinom. Leziunile din colangiocarcinom pot fi difuze sau nodulare; leziunile de acest ultim
tip apar deseori la bifurcaia ductului biliar comun (tumorile
Klatskin). Aceast tumor este asociat, de obicei, cu o vezic
biliar colabat i aceast descoperire oblig la vizualizarea
canalului hepatic proximal prin colangiografie.
Pacienii cu colangiocarcinom se prezint, de obicei, cu
obstrucie biliar, icter nedureros, prurit, pierdere n greutate
i scaune acolice. O durere profund, vag localizat n cadranul
drept superior, poate fi o acuz asociat. Hepatomegalia i o
vezic biliar palpabil, destins (dac leziunea nu este sus
n duct) sunt semne de acompaniament frecvente. Febra este
neobinuit dac nu este asociat cu o colangit ascendent.
Deoarece procesul obstructiv este gradual, colangiocarcinomul
este deseori mult avansat n momentul apariiei semnelor
clinice. Diagnosticul este cel mai frecvent pus prin colangiografie, dup demonstrarea echografic a dilatrii canalelor
biliare intrahepatice. Orice structur focal a ductelor biliare
ar trebui probabil s fie considerat malign pn la dovedirea
contrariului. Supravieuirea de 1-2 ani este posibil n unele
cazuri, cu drenajul paliativ (stenting) al arborelui biliar.
CARCINOMUL PAPILEI VATER Ampula lui Vater
poate fi implicat prin extinderea tumorilor ce apar oriunde
n alt parte n duoden sau poate fi ea nsi locul de origine
al unui sarcom, tumori carcinoide sau adenocarcinom. Adenocarcinoamele papilare sunt asociate cu o cretere lent i au un
prognostic clinic mai favorabil dect cancerele difuze infiltrative
ale ampulei, care sunt mai frecvent larg invazive. Manifestarea
clinic cu care se prezint este, de obicei, icterul obstructiv.
Cnd se suspecteaz un carcinom ampular, tehnica diagnostic
preferat este probabil colangioretropancreatografia endoscopic
(CRPE), deoarece ea permite inspectarea endoscopic direct
i biopsia ampulei, precum i efectuarea unei pancreatografii,
pentru a exclude un diagnostic de proces malign pancreatic.
Cancerul papilei este tratat prin excizie chirurgical larg,
deseori radical. Metastazele n ganglionii limfatici sau alte
metastaze sunt prezente n momentul interveniei chirurgicale
la aproximativ 20% din cazuri, iar rata de supravieuire la 5
ani dup terapia chirurgical la acest grup este de numai 5-10%.
Oricum, n absena metastazelor, pancreatoduodenectomia
radical (procedura Whipple) este asociat cu o rat de supravieuire la 5 ani de pn la 40%, i au fost raportate cteva
cazuri de supravieuitori pe termen lung.
CANCERUL VEZICII BILIARE Majoritatea cancerelor
vezicii biliare apar mai degrab asociate cu calculii dect cu
polipii. La pacienii cu calculi n vezic, riscul de a face
cancer de vezic, dei mai mare, este totui destul de redus.
ntr-un studiu, cancerul de vezic biliar a aprut la numai 5
din 2583 de pacieni cu calculi vezicali, urmrii pe o perioad
medie de 13 ani. n Statele Unite, adenocarcinoamele formeaz
marea majoritate din cele 6500 noi cazuri estimate de cancer
al vezicii biliare diagnosticate anual. Raportul femei/brbai
este de 4/1, iar vrsta medie n momentul diagnosticului este
de aproximativ 70 de ani. Aspectul clinic este cel mai des
unul de durere n cadranul superior drept, ce nu se remite,
asociat cu scdere n greutate, icter i o mas palpabil n

cadranul drept superior. Se poate supraaduga colangita.


Diagnosticul preoperator al afeciunii a fost facilitat de echografie
i TC. TC este folositoare i n ghidarea aspiraiei prin ac
fin, cu biopsie.
Odat ce simptomele au aprut, diseminarea tumorii n
afara vezicii biliare, prin extensie direct sau pe cale limfatic
sau hematogen, este aproape invariabil. Peste 75% din
carcinoamele vezicii biliare sunt nerezecabile la momentul
interveniei chirurgicale, excepii fiind tumorile descoperite
accidental la laparotomie. Rata de mortalitate la 1 an pentru
tumorile nerezecabile este de aproximativ 95%, i numai 5%
din pacieni supravieuiesc 5 ani sau mai mult de la momentul
diagnosticului. Rezecia chirurgical radical nu pare s
mbunteasc supravieuirea. Experienele cu radioterapie
i chimioterapie la pacienii cu cancer primar al vezicii biliare
au fost i ele dezamgitoare.
BIBLIOGRAFIE
D E BAC C et al: Pathogenic factors in cirrhosis with and without
hepatocellular carcinoma: A multicenter Italian study. Hepatology
20:1225, 1994
F ATTOVICH G et al: Occurrence of hepatocellular carcinoma and
decompensation in western European patients with cirrhosis type
B. Hepatology 21:77, 1995
GROUPE DETUDE ET DE TRAITMENT DU CARCINOMA HEPATOCELLULAIRE:
A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative
treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J
Med 332:1256, 1995
L IANG TJ et al: Viral pathogenesis of hepatocellular carcinoma in
the United States. Hepatology 18:1326, 1993
O KA H et al: Prospective study of -fetoprotein in cirrhotic patients
monitored for development of hepatocellular carcinoma. Hepatology
19:61, 1994
O KUDA K: Hepatocellular carcinoma: Recent progress. Hepatology
15:948, 1992
S HEINER PA et al: Treatment of metastatic cancer to the liver. Semin
Liver Dis 14:169, 1994
T AKANO S et al: Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic
hepatitis B and C: Prospective study of 251 patients. Hepatology
21:650, 1995
T AO LC: Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and
hepatocellular carcinoma: Cytomorphology and malignant transformation. Cancer 68:341, 1991
T SUKUMA H et al: Risk factors for hepatocellular carcinoma among
patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328:1797,
1993
V AUTHEY J-N et al: Recent advances in management of cholangiocarcinomas. Semin Liver Dis 14:109, 1994
WEITZ IC et al: Des--carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carcinoma: A critical review. Hepatology 18:990, 1993

94

Robert J. Mayer

CANCERUL PANCREATIC
INCIDEN I ETIOLOGIE Incidena carcinomului
pancreatic n Statele Unite a crescut n mod semnificativ, pe
msur ce durata medie de via a populaiei americane s-a
prelungit. Aceast tumor determin decesul a peste 98%
din pacienii afectai. n 1996, aproximativ 27.800 indivizi
au murit n urma cancerului pancreatic, constituind, ca frecven,
a cincea cauz de mortalitate prin cancer. Boala apare ceva
mai frecvent la brbai dect la femei i la rasa neagr dect
la cea alb. Se dezvolt rareori nainte de vrsta de 50 de ani.
Se cunoate puin despre cauzele cancerului pancreatic.
Fumatul reprezint factorul de risc cel mai frecvent observat
pentru dezvoltarea tumorii, boala fiind de dou sau trei ori
mai frecvent la marii fumtori dect la nefumtori. Nu s-a
stabilit exact dac aceast aparent asociere reflect un efect
carcinogen direct al metaboliilor fumului de igar asupra
pancreasului, sau dac o expunere la alt factor de risc, care

este mai frecvent la fumtori, este responsabil pentru acest CAPITOLUL 94


635
risc crescut. Un studiu de control pe un eantion larg a corelat, Cancerul pancreatic
de asemenea, pancreatita cronic cu un risc crescut de dezvoltare
a cancerului pancreatic. Nu exist date suficiente pentru a Tabelul 94-1
corela ali factori epidemiologici, cum ar fi consumul de alcool, Semnele i simptomele iniiale ale cancerului pancreatic
litiaza coledocian sau diabetul zaharat preexistent cu apariia
cancerului pancreatic. Mai mult, importana datelor clinice Frecvente
Durerea abdominal
a euat n susinerea dezvoltrii cancerului pancreatic secundar
Scderea ponderal
consumului de cafea. Mutaiile genelor K-ras au fost detectate
Icterul (numai n leziunile de cap pancreatic)
la 85% din probele de cancer de pancreas la om. n plus, Puin frecvente
Intoleran la glucoz
dezvoltarea cancerului pancreatic a fost asociat cu o mutaie
Vezicul biliar palpabil
INK4
a genei p16 localizat pe cromozomul 9p21, gen implicat
Tromboflebit migratorie
i n patogenia melanomului cutanat malign.
Hemoragie gastrointestinal
MANIFESTRI CLINICE Peste 90% din carcinoamele
Splenomegalie
pancreatice sunt adenocarcinoame ductale, tumorile celulelor
insulare constituind restul de 5-10%. Cancerele pancreatice tromboflebita migratorie, hemoragia gastrointestinal secunsunt localizate de dou ori mai frecvent la nivelul capului dar varicelor rezultate din compresia tumoral a sistemului
pancreatic (circa 70% din cazuri) dect la nivelul corpului venos al venei porte i splenomegalia determinat de invazia
(circa 20% din cazuri) sau al cozii (circa 10% din cazuri).
tumoral a venei splenice.
Cu excepia icterului, simptomele iniiale asociate cancerului
METODE DIAGNOSTICE (figura 94-1) n ciuda accesipancreatic sunt frecvent insidioase i sunt prezente, de regul, bilitii unor teste serologice pentru determinarea unor antigene
cu peste dou luni nainte de diagnosticarea cancerului (tabelul tumorale, cum sunt cele pentru antigenul carcinoembrionar
94-1). Durerea i scderea ponderal sunt prezente la peste (ACE) i a CA 19-9, i a unor teste imagistice ca TC i ecografia,
75% dintre pacieni. Tipic, durerea are un caracter chinuitor, diagnosticul precoce al cancerelor pancreatice potenial rezecavisceral, iradiind din epigastru n spate i constituie, de regul, bile rmne nc foarte dificil. Specificitatea redus a simptoo problem mult mai serioas atunci cnd leziunea este localizat melor iniiale i sensibilitatea redus att a determinrilor
la nivelul corpului sau cozii pancreatice, deoarece aceste tumori imunologice, ct i a tehnicilor neinvazive a frustrat dezvoltarea
devin foarte mari nainte de a fi detectate. Caracteristic, durerea unor procedee de screening eficiente. Atunci cnd boala este
se amelioreaz ntr-o oarecare msur prin aplecarea nainte. suspectat la un pacient cu durere abdominal vag, persistent,
Apariia unei dureri insuportabile este sugestiv pentru invazia trebuie efectuat ecografia, pentru viziualizarea vezicii biliare
i infiltrarea retroperitoneal a nervilor splanhnici, indicnd i a pancreasului, ca i examenul radiologic cu substan de
o leziune primar foarte avansat i nerezecabil. Rareori contrast al tractului digestiv superior, pentru excluderea unei
aceast durere poate fi pasager, fiind asociat hiperamilazemiei, hernii hiatale sau a unui ulcer peptic. Dac aceste tehnici
indicnd o pancreatit secundar obstruciei ductale de ctre eueaz n ncercarea de a stabili cauza acestor simptome,
tumor. Scderea ponderal observat la marea majoritate a se va efectua TC. Va trebui investigat nu numai pancreasul,
pacienilor este rezultatul primar
al anorexiei, cu toate c n perioada iniial a bolii la aceasta
poate contribui malabsorbia subclinic.
Icterul secundar obstruciei
biliare apare la peste 80% dintre
persoanele cu tumori de cap pancreatic i este nsoit caracteristic
de urin nchis la culoare, un
scaun cu aspect de chit i prurit.
Spre deosebire de icterul nedureros, observat uneori la pa- A
B
cienii cu carcinom de ci biliare,
duoden sau al regiunii periampulare, majoritatea indivizilor
cu icter secundar carcinomului
pancreatic acuz un disconfort
abdominal semnificativ. Cu toate
c vezicula biliar este, de regul,
mrit de volum, la pacienii cu
cancer de cap de pancreas aceasta
este palpabil la mai puin de
50% dintre pacieni (semnul
Courvoisier). Totui, prezena
unei vezicule biliare dilatate la
un pacient icteric fr colic
biliar trebuie s sugereze o obstrucie malign a tractului biliar
extrahepatic.
Marea majoritate a pacien- C
D
ilor cu cancer pancreatic nu
FIGURA 94-1 Carcinom pancreatic. A. Ecografie evideniind un carcinom pancreatic (P), ducte
dezvolt diabet zaharat clinic. biliare intrahepatice dilatate (d), ven port dilatat (vp) i ven cav inferioar (VCI). B. TC evideniind
Alte manifestri rare de debut un carcinom pancreatic (sgeat). C. CPER artnd o ntrerupere brusc a canalului Wirsung (sgeat).
cuprind tromboza venoas i D. Arteriografie artnd invazia tumoral a arterei splenice (sgeat).

636

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

ci i ficatul, ganglionii limfatici retroperitoneali i pelvisul,


deoarece cancerul pancreatic invadeaz deseori organele
abdominale. Dei este mult mai scump dect ecografia, TC
este o investigaie mult mai simpl din punct de vedere tehnic,
reproductibil, permite o vizualizare mai bun a corpului i
cozii pancreasului i necesit o experien interpretativ mai
mic. TC detecteaz, n general, o leziune pancreatic malign
n peste 80% din cazuri; la 5-15% dintre pacienii cu cancer
pancreatic dovedit, TC arat o mrire de volum a pancreasului,
care sugereaz mai mult o pancreatit dect o tumor malign.
Rezultate fals pozitive au fost raportate n 5-10% din cazurile
n care nu s-a descoperit nici o tumor la laparotomie. n
prezent, rezonana magnetic nuclear (RMN) nu s-a demonstrat
a fi superioar TC n evaluarea leziunilor pancreatice.
n anumite situaii n care circumstanele clinice dicteaz
investigaii diagnostice adiionale, colangiopancreatografia
endoscopic retrograd (CPER) poate lmuri cauza unor aspecte
ambigue la TC sau examenul ecografic. Aspectele cele mai
frecvente sunt stenoza sau obstrucia fie a canalului pancreatic,
fie a celui biliar comun; ambele sisteme canaliculare sunt
anormale n peste jumtate din cazuri. Diferenierea ntre
carcinom i pancreatit la CPER poate fi dificil, mai ales
atunci cnd sunt prezente ambele boli. Rezultatele fals negative
sunt foarte rare la CPER (sub 5%) i apar, de regul, mai
ales n cazul carcinoamelor celulelor insulare, dect n cele
ductale. Angiografia selectiv i cea supraselectiv pot fi
valoroase la anumii pacieni. Angiografia constituie un mijloc
eficient pentru evidenierea stenozelor, deplasrii i ocluziei
vasculare printr-o tumor. Angiografia este, de asemenea,
util pentru aprecierea prezenei invaziei vaselor peripancreatice
de ctre tumor; acest lucru este important n ceea ce privete
determinarea potenialului de rezecie chirurgical.
Pe lng rezultatele studiilor diagnostice anterioare, este
necesar confirmarea histologic a unui cancer pancreatic
suspicionat, pentru clarificarea existenei malignitii i pentru
excluderea prezenei altor neoplasme, cum sunt tumorile de
celule insulare i limfoamele, pentru care tratamentul i
prognosticul difer semnificativ fa de cele din carcinoamele
ductale. Aceast confirmare histologic poate fi obinut deseori
prin biopsia-aspiraie percutan cu ac a pancreasului sub ghidaj
TC sau ecografic, evitnd astfel explorarea chirurgical.
Trebuie subliniat faptul c pacienii cu carcinom pancreatic
pot fi investigai cteva luni pn la stabilirea diagnosticului.
n trecut, aceast perioad de diagnostic conducea la impresia
c durerea i scderea n greutate ar putea s nu fi avut o
cauz organic, ducnd la o asociere de cancer pancreatic i
depresie. Accesul la tomografia computerizat a condus la
un diagnostic mai prompt, eliminnd aceast noiune incorect.
Din pcate, nici laparotomia nu permite un diagnostic definitiv,
deoarece i pancreatita cronic poate conduce la o mas solid
la nivelul capului pancreasului, nedifereniabil la palpare
de un cancer pancreatic. n plus, biopsia superficial a unei
astfel de mase poate s nu evidenieze esut neoplazic, evideniind
numai pancreatita, cancerul fiind frecvent nconjurat de esut
inflamat, edemaiat i fibrozat (modificri asociate pancreatitei
cronice).
TRATAMENT
Rezecia chirurgical complet a tumorilor pancreatice ofer
singurul tratament eficient al acestei boli. Din pcate, asemenea
operaii curative sunt posibile numai n 10-15% din cazurile
de cancer pancreatic, fiind limitate din punct de vedere practic
la pacienii care au cancere de cap de pancreas i la care
primul simptom a fost icterul. Pacienii luai n considerare
pentru acest procedeu nu trebuie s prezinte metastaze la
examenul radiologic toracic i la TC abdomino-pelvin i

trebuie s efectueze o angiografie celiac preoperatorie (pentru


excluderea nerezecabilitii chirurgicale prin invazia vascular
a tumorii) i trebuie operai de un chirurg experimentat, deoarece
la aceast intervenie rata mortalitii este mai mare de 15%.
Cu toate c potenialul de curabilitate al pacienilor cu cancer
pancreatic este restrns la cei care pot fi supui unei rezecii
chirurgicale complete, durata de via dup o astfel de operaie
nu atinge 5 ani dect n 10% din cazuri. Totui, ncercarea
unei asemenea intervenii trebuie luat n considerare n mod
serios, mai ales n leziunile capului pancreatic, deoarece
carcinoamele ductale nu pot fi frecvent difereniate preoperator
de tumori ampulare, duodenale i ale cilor biliare distale
sau de chisturi pancreatice adenocarcinomatoase, toate acestea
avnd o rezecabilitate i o rat de curabilitate mult mai mare.
n plus, durata de supravieuire este prelungit la pacienii
care au n final o recdere postoperatorie fa de cei a cror
tumor nu a fost excizat, indicnd faptul c aceste operaii
au un potenial att paliativ, ct i curativ. Riscul recidivei
tumorii nu este influenat de tipul interveniei chirurgicale
de exemplu, pancreatectomia total fa de pancreaticoduodenectomie (rezecia Whipple) dar este crescut de prezena
metastazelor ganglionare sau de invazia tumoral n viscerele
adiacente. Ca o regul, pancreaticoduodenectomia sau pancreatectomia distal par preferabile pancreatectomiei totale, datorit
meninerii funciei exocrine i evitrii unui diabet zaharat
sever.
Supravieuirea medie la pacienii cu cancer pancreatic
nerezecabil este de circa 6 luni. Abordarea acestor pacieni
se va face intind ameliorarea paliativ a simptomatologiei.
La pacienii ambulatori cu cancer de cap de pancreas trebuie
luat n considerare efectuarea unor derivaii chirurgicale
de ci biliare. Dac a aprut deja icterul, opiunile terapeutice
cuprind fie decompresia biliar neoperatorie prin drenaj
pe cale endoscopic, percutan sau transhepatic, fie bypass-ul
chirurgical. Radioterapia extern la pacienii cu tumori nerezecabile care nu s-au extins dincolo de pancreas nu pare
s prelungeasc supravieuirea acestora, cu toate c reducerea
suficient a masei tumorale poate conduce la ameliorarea
durerii. Totui, asocierea de 5-fluorouracil (5-FU) la radioterapia extern a crescut durata de supravieuire la aceti pacieni,
probabil acionnd ca un agent radiosensibilizant. O combinaie
similar ntre radioterapie i 5-FU pare s prelungeasc
supravieuirea i rata de curabilitate, n comparaie cu un
grup de control prospectiv randomizat format din pacieni
cu rezecia chirurgical complet a cancerului pancreatic.
Aceast observaie s-a fcut pe o populaie puin numeroas
i necesit, de aceea, o confirmare prealabil nainte de
acceptarea eficacitii tratamentului postoperator (adjuvant). Actualmente, se investigheaz aplicarea acestei
radiochimioterapii nc de la diagnostic, nainte de intervenia
chirurgical (tratament neoadjuvant), n vederea creterii
potenialului de rezecabilitate. Radioterapia intraoperatorie
permite iradierea cu doze mari a tumorii, fr afectarea
esuturilor nconjurtoare; aceast terapie, ns, nu a dat
rezultate mai bune ca iradierea extern.
Experiena utilizrii chimioterapiei n tratamentul pacienilor
cu cancer pancreatic larg metastazat a fost dezamgitoare.
Gemcitabin, un analog deoxicitidinic, pare a produce ameliorare la pacienii cu cancer pancreatic avansat, durata de
via fiind moderat mbuntit. n prezent, nu exist nici
un tratament medicamentos care s poat fi considerat
standard. Trebuie obinute noi forme terapeutice, care
s includ terapia fa de intele moleculare ale bolii (cum
ar fi gena K-ras) i s constituie tratamentul iniial al pacienilor
ambulatori, cu consimmntul acestora. Tumorile pancreatice endocrine sunt discutate n capitolul 95.
BIBLIOGRAFIE
C ANCER OF THE PANCREAS TASK FORCE: Staging of cancer of the
pancreas. Cancer 47:1631, 1981

CONNOLLY MM et al: Survival in 1001 patients with carcinoma of


the pancreas. Ann Surg 206:366, 1987
EVERHART J, WRIGHT D: Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic
cancer. A meta-analysis. JAMA 273:1605, 1995
GASTROINTESTINAL TUMOR STUDY GROUP: Pancreatic cancer. Adjuvant
combined radiation and chemotherapy following curative resection.
Arch Surg 120:899, 1985
GOLDSTEIN AM et al: Increased risk of pancreatic cancer in melanomaprone kindreds with p16INK4 mutations. N Engl J Med 333:970,
1995
GULLO L et al: Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J
Med 331:81, 1994
JANES RH JR et al: National patterns of care for pancreatic cancer:
Results of a survey by the Commission on Cancer. Ann Surg
223:261, 1996
LIN A, Feller ER: Pancreatic carcinoma as a cause of unexplained
pancreatitis: Report of ten cases. Ann Intern Med 113:166, 1990
LOWENFELS AB et al: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.
N Engl J Med 328:1433, 1993
MOERTEL CT et al: Therapy of locally unresectable pancreatic adenocarcinoma: A randomized comparison of high dose (6,000 rads)
radiation alone, moderate dose radiation (4,000 rads) + 5-fluorouracil, and high dose radiation + 5-fluorouracil. The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 48:1705, 1981
MOORE M et al: A randomized trial of gemcitabine (GEM) versus
5-FU as first-line therapy in advanced pancreatic cancer. Proc
Am Soc Clin Oncol 14:199, 1995
MOOSSA AR, L EVIN B: The diagnosis of early pancreatic cancer:
The University of Chicago experience. Cancer 47:1688, 1981
SCHNALL S, MACDONALD JS: Chemotherapy of adenocarcinoma of
the pancreas. Semin Oncol 23:220, 1996
SILVERMAN DT et al: Cigarette smoking and pancreas cancer: A
case-control study based on direct interview. J Natl Cancer Inst
86:1510, 1994
SPEER AG et al: Randomized trial of endoscopic versus percutaneous
stent insertion in malignant obstructive jaundice. Lancet 2:57,
1987
STEINBERG WM et al: Comparison of the sensitivity and specificity
of the CA 19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting
cancer of the pancreas. Gastroenterology 90:343, 1986
WADE TP et al: The Whipple resection for cancer in U.S. Department
of Veterans Affairs hospitals. Ann Surg 221:241, 1995
WARSHAW AL, F ERNANDO-DEL CASTILLO C: Pancreatic carcinoma.
N Engl J Med 326:455, 1992

95

Lee M. Kaplan

TUMORI ENDOCRINE ALE


TRACTULUI GASTROINTESTINAL
I ALE PANCREASULUI
Tumorile dezvoltate din celulele neuroendocrine ale tractului
gastrointestinal i pancreasului ridic probleme speciale de
diagnostic i tratament. Spre deosebire de alte neoplasme
gastrointestinale, aceste tumori determin frecvent simptome
legate mai ales de excesul de hormoni dect de creterea,
invazia sau efectele anatomice locale ale acestora. Dei frecvent
cresc lent n dimensiune, tumorile pot periclita viaa pacientului,
prin eliberarea necontrolat a unor hormoni sau neurotransmitori specifici. Aceste neoplasme se dezvolt din mucoasa
gastrointestinal i insulele pancreatice, din celule care secret
n mod normal monoamine reglatoare i hormoni peptidici.
De exemplu, celulele G secretante de gastrin din mucoasa
gastric i duodenal regleaz secreia acid gastric, iar celulele
beta secretante de insulin din insulele pancreatice au un rol
crucial n controlul homeostaziei metabolismului glucidic.
n total, s-au identificat peste 30 de produse de secreie distincte
ale celulelor neuroendocrine ale intestinului.
CONSIDERAII BIOLOGICE O caracteristic marcat
a tumorilor neuroendocrine o constituie pstrarea funciilor
celulare nalt difereniate. Celulele tumorale conin granule
secretorii i i menin capacitatea de captare i decarboxilare
a precursorilor aminici (amine precursor uptake and decarbo-

CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

637

xilation APUD), un proces esenial pentru producerea


neurotransmitorilor monoaminici, cum sunt serotonina,
dopamina i histamina. Aceast caracteristic a condus la
denumirea de APUDoame pentru neoplasmele derivate din
aceste celule, care pot fi localizate n tiroid (celulele C),
medulosuprarenal, plmni (celulele neuroendocrine), piele
(melanocite) i n sistemul nervos central (celulele gliale i
neuroblatii), ca i la nivelul tractului gastrointestinal i
pancreatic. De asemenea, aceste celule sintetizeaz i secret
hormoni peptidici, printr-un mecanism separat. O parte din
APUDoamele cunoscute sunt prezentate n tabelul 95-1. S-a
afirmat faptul c aceast capacitate specializat implic o
origine embriologic comun pentru aceste celule diverse,
dar, de fapt, i alte celule, de origine diferit, pot achiziiona
fenotipul APUD pe parcursul diferenierii.
Studiile asupra fiziologiei celulelor neuroendocrine au
identificat cteva caracteristici importante ale celulelor secretorii
i ale sindroamelor cauzate de produsele lor umorale:
1. Fenotipul celular nu prezice natura produsului de secreie.
Astfel, neuronii pot secreta hormoni peptidici n fanta
sinaptic, iar celulele endocrine pot secreta monoamine,
clasificate anterior ca neurotransmitori. Celule individuale
posed ambele capaciti, de a sintetiza i a secreta att
transmitori peptidici, ct i monoaminici, care pot coexista
n granule secretorii individuale. Multe simptome ale tumorilor cu celule enterocromafine (tumori carcinoide) par a
fi determinate de aciunea combinat a produilor monoaminici i peptidici.
2. Secreia de transmitori a celulelor neuroendocrine este
frecvent episodic sau pulsatil. Dei reglarea secreiei
este incomplet cunoscut, variaia temporal a eliberrii
de hormoni poate varia n funcie de mediul hormonal,
starea fiziologic, stadiul evolutiv. Astfel, simptomele
determinate de secreia anormal de hormoni din tumori
neuroendocrine pot fi intermitente, mai ales n stadiile
timpurii, atunci cnd celulele tumorale se pot comporta
aproape ca omologii lor normali.
3. Celule individuale au potenialul de a secreta o mare varietate
de transmitori. Aceast proprietate este evident n special
pentru hormonii peptidici. n funcie de stadiul evolutiv,
mediul celular i ali factori nc neidentificai, celulele
neuroendocrine i pot schimba dramatic profilul secretor.
De exemplu, n culturile de celule, populaiile clonate pot
trece brusc de la secreia de insulin la cea de colecistokinin,
gastrin sau chiar glucagon. Tumorile endocrine pot conine
populaii heterogene de celule, astfel nct ntr-o tumor
poate predomina un singur tip de celule sau pot exista
tipuri variate, n proporii diferite. n plus, profilul secretor
al unei tumori poate varia n timp, producnd o alterare
dramatic a simptomatologiei. Unele implanturi metastatice
pot dezvolta fenotipuri diferite fa de tumora primar i
unul fa de cellalt.
4. Unii dintre hormonii i neurotransmitorii secretai de
celulele neuroendocrine pot regla activiti fiziologice (de
Tabelul 95-1
Distribuia tumorilor APUD
Origine

Tumori

Tract gastrointestinal
Pancreas
Sistem nervos central

Tumor carcinoid
Carcinom de celule insulare
Ganglioneuroblastom, neuroblastom,
chemodactom, paraganglionom
Carcinom tiroidian medular
Melanom
Feocromocitom
Tumor carcinoid, carcinom cu celule
mici

Tiroid
Piele
Medulosuprarenal
Plmni

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

638

exemplu, secreia, absorbia sau contractilitatea), pot stimula


sau inhiba creterea sau pot afecta dezvoltarea celulelor
int. Astfel, activitatea umoral a tumorilor intestinale
neuroendocrine poate determina o mare varietate de efecte,
printre care hipersecreia gastric acid, o motilitate intestinal
anormal, o hiperplazie epitelial gastric, formarea de
calculi biliari, fibroza mezenteric i cardiac i necroza
tegumentar.
5. Producia de hormoni a celulelor neuroendocrine este riguros
reglat la diferite niveluri, incluznd transcripia ARN,
prelucrarea precursorilor peptidici i secreia. Aceste celule
pot fi controlate, n plus, de ctre celule vecine secretoare
(reglare paracrin). Astfel, tipuri multiple de celule pot
aciona concertat pentru controlul creterii, al caracteristicilor
secretorii i, astfel, al manifestrilor clinice ale tumorilor
individuale. Secreia anormal a celulelor tumorale poate
afecta funcia reglatorie normal a celulelor neuroendocrine
vecine, iar transformarea neoplazic poate perturba secreia
hormonal a acestor celule. Celulele pot secreta precursori
hormonali parial prelucrai, genernd efecte imprevizibile
sau prezentnd o susceptibilitate alterat la reglarea prin
stimuli exogeni. Ocazional, astfel de caracteristici pot fi
exploatate pentru a permite un diagnostic specific pentru
anumite tumori.
Tumorile neuroendocrine ale tractului gastrointestinal pot
fi clasificate n funcie de tipul celular, de principalii hormoni
secretai i de originea lor. Aceste caracteristici, izolate sau
asociate, se coreleaz bine cu sindroamele clinice observate.
Tabelul 95-2 prezint tumorile importante din aceast categorie,
alturi de prezentarea clinic, produii principali de secreie,
celulele de origine i comportamentul biologic.
CONSIDERAII DIAGNOSTICE Au fost descrise
diferite sindroame caracterizate prin exces de hormoni, n
care simptomatologia sugereaz prezena unei tumori endocrine
gastrointestinale sau pancreatice. Mai mult, aceste tumori
se pot prezenta sub forma sindromului de neoplazie endocrin
multipl tipul 1 (vezi capitolul 340). Pacienii cu MEN 1
dezvolt frecvent adenoame paratiroidiene i pituitare, care
pot genera simptome legate de hipercalcemie, hiperprolactinemie, hipertiroidism sau secundare excesului de hormon
de cretere. Diagnosticul este sugerat de anamnez, examenul
fizic, titruri serice crescute ale hormonilor peptidici sau de
niveluri urinare ridicate ale metaboliilor principali ai transmi-

torilor monoaminici. Confirmarea ulterioar a prezenei tumorilor secretoare de hormoni se realizeaz prin teste de provocare,
care demonstreaz anomalii ale reglrii secreiei hormonale.
De exemplu, tolbutamida poate stimula secreia de somatostatin
din celulele unui somatostatinom. Celulele normale D secretoare
de somatostatin nu prezint acest efect. Alte exemple de
reglare anormal a celulelor tumorale cuprind stimularea
secreiei de gastrin de ctre secretin n gastrinoame i pe
cea de calcitonin de ctre pentagastrin n tumorile cu celule
tiroidiene C (medulare).
Definirea anatomic a tumorilor pancreatice trebuie ncercat
utilizndu-se tomografia computerizat (TC) i examenul
ecografic, iar n cazul n care exist suspiciunea de tumori
mucoase sau submucoase se vor efectua examene n dublu
contrast. n cazul n care tumorile sunt prea mici pentru a fi
vizualizate prin aceste metode neinvazive, localizarea anatomic
a tumorii ar putea fi obinut prin angiografie sau prin prelevarea
de snge venos pentru determinri hormonale. TC i rezonana
magnetic nuclear (RMN) constituie mijloacele cele mai
importante pentru detectarea nsmnrilor metastatice,
deoarece sediile iniiale ale metastazelor tumorale sunt ficatul
i ganglionii limfatici.
CONSIDERAII TERAPEUTICE Tratamentul tumorilor endocrine urmrete dou scopuri: (1) de a scdea sau
a stagna creterea i extinderea tumorii i (2) de a ameliora
simptomele secundare supraproduciei hormonale. Atunci cnd
tumora este localizat, ambele scopuri pot fi atinse prin excizia
chirurgical. Totui, majoritatea acestor tumori sunt maligne
i deja metastazate la momentul diagnosticului, iar controlul
creterii lor s-a artat deseori a fi dificil. Pn la momentul
actual, beneficiul maxim a fost obinut prin regimuri de
chimioterapie care includ streptozocina, singur sau n asociere
cu fluorouracil sau doxorubicin. Interferonul n doze mari
poate, de asemenea, limita creterea tumoral. Controlul
metastazelor hepatice a fost obinut prin rezecia chirurgical
a leziunilor izolate, embolizarea arterial sau injectarea unor
ageni citotoxici (de exemplu, etanol), cu toate c aceste metode
sunt mai mult paliative dect curative.
Pentru controlul efectelor excesului de hormoni produi
de aceste tumori se utilizeaz mai multe metode. Cea mai
frecvent const n blocarea funciei esutului int. De exemplu,
hipersecreia acid gastric indus de tumori productoare
de gastrin poate fi oprit prin medicamente care inhib secreia
acid (de exemplu, blocantele receptorilor H-2 sau inhibitori
ai pompei protonice) sau prin rezecia chirurgical a stomacului.
Diazoxidul este utilizat pentru c ajut la anularea efectelor

Tabelul 95-2
Sindroame determinate de tumorile endocrine gastrointestinale

Sindromul

Tipul celular

Manifestri clinice

Sindromul carcinoid

Celule enterocromafine,
enterocromafin-like
Celule insulare non-beta,
celule duodenale G
Celule insulare beta
Celule insulare D1

Roea, diaree, wheezing,


hipotensiune
Ulcer peptic, diaree

~ 100
~ 70

Serotonin, histamin,
peptide diferite
Gastrin

~ 10
~ 60

Insulin
Peptid vasoactiv intestinal

> 75

Glucagon

~ 70

Somatostatin

Zollinger-Ellison,
gastrinomul
Insulinomul
VIPomul (VernerMorrison, DAHA)
Glucagonomul

Procent de malignitate

Somatostatinomul

Celule insulare D

GRFomul

Celule insulare non-beta

Hipoglicemie
Diaree, hipopotasemie,
hipoclorhidrie
Diabet zaharat moderat, eritem
necrolitic migrator, glosit
Diabet zaharat, diaree,
steatoree, calculi biliari
Acromegalie

CRFomul

Celule insulare non-beta

Sindrom Cushing

PPomul
Neurotensinomul
Tumori mixte

Celule insulare PP
Celule insulare non-beta
Celule insulare non-beta

Rar eritem necrolitic


Diaree uoar
Hipercalcemie, secreie
inadecvat de ADH,
hiperpigmentare

Celule insulare A

Produse majore

Hormon de eliberare a hormonului de cretere (GRF)


Hormonul eliberator de
corticotropin (CRF)
Polipeptid pancreatic (PP)
Neurotensin
Parathormon, vasopresin,
hormonul stimulator al
melanocitelor

hiperinsulinemiei, iar agenii care induc hipomotilitate pot


ameliora diareea generat de hipersecreia peptidului intestinal
vasoactiv (VIP), gastrin, somatostatin, neurotensin sau
serotonin.
O alt metod este blocarea eliberrii transmitorului din
celulele tumorale. Succesul acestei metode depinde de afinitatea
celulelor tumorale de a rspunde la astfel de stimuli fiziologici
sau farmacologici. ncercrile iniiale au utilizat somatostatina,
un hormon peptidic care inhib eliberarea a numeroi transmitori hormonali sau aminici. Dei somatostatina amelioreaz
simptomele multora din aceste tumori, are o durat de via
scurt i trebuie administrat intravenos. Aceste limitri au
fost depite cu succes prin utilizarea octreotidului, un analog
cu aciune prelungit al somatostatinei, cu aciuni similare,
i care poate fi administrat subcutanat. Structurile chimice
ale octreotidului i somatostatinei sunt prezentate n figura
95-1 (vezi i capitolul 328). Octreotidul amelioreaz frecvent
simptomele tumorilor endocrine care nu sunt controlate adecvat
prin rezecie sau ablaie tumoral. n plus, anumii pacieni
au prezentat o regresie a tumorii, sugernd faptul c acest
agonist hormonal poate avea i o aciune de inhibiie a creterii.
Reaciile adverse cele mai cunoscute ale octreotidului sunt
similare cu cele ale excesului de somatostatin, cuprinznd
steatoree, hiperglicemie uoar, grea i durere abdominal.
Pacienii n tratament cu octreotid pe termen lung au un risc
crescut de a dezvolta calculi biliari. Bolile clinice care rspund
la tratamentul cu octreotid sunt menionate n tabelul 95-3.

TUMORI CARCINOIDE
Tumorile carcinoide constituie tumori endocrine gastrointestinale, cele mai variate i mai frecvente, reprezentnd
circa 75% dintre aceste neoplasme. Incidena tumorilor carcinoide n Statele Unite este de aproximativ 15 la 1 milion
locuitori, pe an. Acestea se pot manifesta prin hemoragii
gastrointestinale, durere abdominal, obstrucie secundar
creterii tumorale sau a fibrozei mezenterice induse tumoral,
sau simptome determinate de hormonii secretai de tumor.
Denumirea de carcinoid dat acestor tumori datorit creterii
lente i aspectului omogen al celulelor tumorale a determinat
ca investigatorii iniiali s subestimeze potenialul lor malign.
Aceste tumori urmeaz o evoluie asimptomatic, iar intervalul
dintre debutul simptomatologiei clinice i diagnostic este n
medie de 4,5 ani. Tumorile carcinoide deriv din celule neuroendocrine din ntreg organismul, dar au prevalena cea mai
mare la nivel gastrointestinal, pancreatic i bronic pulmonar.
90% din aceste tumori provin din celulele gastrointestinale
enterocromafine Kulchitsky. Tumorile pot fi localizate oriunde,
de la stomac la rect, i sunt foarte frecvente la nivelul apendicelui,
ileonului i rectului. La nivel intestinal, adenocarcinoamele
i tumorile carcinoide sunt primele dou din cauzele de malig-

FIGURA 95-1 Structurile somatostatinei-14 i octreotidului. Cercul


dublu marcheaz substituia D-triptofanului cu naturalul-triptofan.
Substituia inhib degradarea peptidului i prelungete timpul de
njumtire seric.

CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

639

Tabelul 95-3
Utilizarea clinic a octreotidului n afeciunile gastrointestinale
Boala

Efecte

Tumori secretante de hormoni


Tumora carcinoid
Inhib eritemul cutanat, controleaz diareea, modific hipotensiunea, ajut tratamentul
perioperator, ? inhib creterea
VIPomul
Controleaz diareea
Insulinomul
Controleaz hipoglicemia acut,
ajut pregtirea perioperatorie
Gastrinomul
Tratament perioperator, ? controleaz diareea
Glucagonomul
Controleaz eritemul necrolitic
Sindromul dumping
Controleaz diareea, simptomele vasomotorii
Diareea
Inhib secreia, motilitatea
Sindromul de intestin scurt
intestinal
Ileostomie
Neuropatia diabetic
SIDA
Fistule
Inhib secreia enzimatic i liPancreatice
chid, promoveaz vindecarea
Intestinale
Boala Crohn
Hemoragie gastrointestinal
Gastropatia portal hipertensiv Reduce presiunea portal,
fluxul sanguin splanhnic
Varice gastrice i esofagiene
Reduce presiunea portal,
fluxul sanguin splanhnic

nizare. Carcinoidele gastrointestinale determin frecvent durere


abdominal, hemoragie sau obstrucie intestinal. Cu toate
c rareori sunt mari, tumorile pot deveni punctul care s conduc
la invaginaie. n plus, diseminarea mezenteric i peritoneal
stimuleaz o reacie local de fibroz, determinnd torsiune,
obstrucie intestinal i compromiterea vascularizaiei. Alte
localizri rare ale tumorilor carcinoide sunt timusul, esofagul,
canalul biliar, diverticulul Meckel, snul i ovarele. Nu au
fost identificai cu certitudine factorii de risc pentru aceste
tumori, cu toate c incidena carcinoidelor gastrice se pare
c este crescut la pacienii cu anemie pernicioas, aclorhidrie
sau tiroidit Hashimoto. Carcinoidele bronice, gastrice i
duodenale pot aprea n asociere cu MEN 1. Carcinoidele
timice pot fi asociate cu hiperparatiroidism sau sindrom Cushing.
Tumorile carcinoide gastrice se pot dezvolta din celule enterocromafine sau din celule secretoare de histamin de tip enterocromafinic (ECL). Incidena tumorilor derivate din ECL este
crescut la pacienii cu gastrit atrofic cronic i aclorhidrie
asociate cu anemie pernicioas sau n infecia cu Helicobacter
pylori.
Gastrina este un factor de cretere pentru ECL gastrice,
iar tumorogeneza pare a fi rezultatul asocierii inflamaiei
cronice i a hipergastrinemiei profunde cu gastritele atrofice.
Tumorile apendiculare constituie aproape 50% din tumorile
carcinoide i reprezint o descoperire ntmpltoare n 0,3-0,7%
din piesele de apendicectomie. Sunt, de regul, mici, solitare
i benigne. Invazia local este frecvent, dar metastazarea
sistemic este rar, iar apariia tumorii pare s nu genereze
o morbiditate sau mortalitate apreciabil. Carcinoidele colorectale au, de asemenea, o evoluie benign i sunt, de regul,
asimptomatice. n schimb, carcinoidele intestinului subire
i cele bronice au o evoluie mult mai malign. Acestea
prezint frecvent invazie transmural, metastaze precoce n
ficat i ganglionii limfatici i simptomatologie secundar
excesului hormonal. Alte sedii ale diseminrii metastatice
cuprind oasele i, mai puin frecvent, inima, snul i ochiul.
Riscul de diseminare metastatic este proporional cu dimensiunea tumorii. Metastazele sunt descoperite la mai puin de
2% dintre pacienii cu tumori sub 1 cm diametru, dar la aproape

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

640

100% dintre pacienii cu tumori peste 2 cm diametru. Implante


tumorale sincrone la nivelul tractului gastrointestinal sunt
prezente la 40% dintre pacieni.
SINDROMUL CARCINOID Celulele enterocromafine
secret o varietate de hormoni i sunt nrudite din punct de
vedere embriologic cu celule C tiroidiene, celulele medulosuprarenale i melanocitele. Tumorile cu originea n toate
aceste tipuri celulare pot produce sindroame prin exces hormonal.
Hormonii secretai de celulele carcinoide pot genera efecte
distincte i debilitante (sindromul carcinoid) cu mult timp
nainte ca diseminarea metastatic sau creterea local s
devin evidente n alt mod. Manifestrile sindromului carcinoid
includ clasica triad alctuit din eritem cutanat, diaree i
boal valvular cardiac i, mai rar, telangiectazii, wheezing
i hipotensiune paroxistic. Eritemul cutanat, care este prezent
la circa 85% dintre pacienii cu sindrom carcinoid, poate fi
ntlnit i n alte condiii, cum ar fi menopauza, disfuncia
sistemului nervos autonom, ingestia de etanol, tratamentul
cu disulfiram, abstinena de la droguri i ntr-o varietate de
tumori secretante de hormoni, printre care feocromocitomul,
carcinomul tiroidian cu celule C, VIPomul i mastocitoza.
Se estimeaz c circa 5% dintre indivizii care manifest pentru
prima oar eritem cutanat vor fi diagnosticai ulterior cu sindrom
carcinoid. La nceputul evoluiei, simptomele sunt, de regul,
episodice i pot fi provocate de stress, catecolamine sau ingestia
de alimente sau alcool. n timpul acceselor paroxistice acute,
tensiunea arterial sistolic scade tipic cu 20-30 mmHg. Diareea
poate rezulta prin diferite mecanisme. Cel mai frecvent mecanism
este de tip mixt, implicnd att secreia, ct i hipermotilitatea,
producnd scaune apoase care nu rspund la post. Alte cauze
cuprind obstrucia mecanic digestiv incomplet, produs
de tumor sau de fibroz, i insuficiena vascular local
produs de fibroza local. Fibroza endocardic poate produce
valvulopatie, care afecteaz, de regul, partea proximal a
valvelor tricuspid i pulmonar i care determin insuficien
tricuspidian, stenoz pulmonar i insuficien cardiac dreapt
secundar. Valvulopatiile cordului stng pot aprea n asociere
cu carcinoidele bronice, probabil pentru c drenajul venos
al acestor tumori ajunge direct n venele pulmonare, evitnd
astfel inactivarea mediatorilor hormonali la nivel pulmonar.
Aproximativ 5% dintre pacienii cu tumori carcinoide prezint
unul sau mai multe din simptomele sindromului carcinoid.
Probabilitatea apariiei simptomatologiei depinde de originea

i de comportamentul tumorii. n timp ce 30-60% dintre tumorile


carcinoide ale intestinului subire asociaz manifestri sistemice,
doar 3,5% din cele pulmonare, 1% din cele apendiculare i
virtual nici una din cele rectale produc acest sindrom. La
pacienii cu tumori carcinoide intestinale, simptomele umorale
nu apar dect n cazul metastazrii hepatice. Tumorile carcinoide
bronice i cu alte localizri extraintestinale, ale cror produse
hormonale nu sunt distruse imediat la nivel hepatic, pot genera
sindromul carcinoid i n absena metastazelor.
Tumorile carcinoide pot fi clasificate pe baza originii
embriologice (tabelul 95-4). Manifestrile clinice, hormonii
secretai, investigaiile diagnostice i prognosticul variaz
n funcie de provenien din intestinul proximal, din cel
mijlociu sau din cel distal al carcinoidului. Astfel, sindromul
carcinoid este mai puin frecvent la pacienii cu carcinoid
intestinal proximal dect la cei cu carcinoid intestinal mijlociu,
dar, atunci cnd apare, este probabil s includ wheezing.
Pacienii cu sindrom carcinoid intestinal proximal prezint
mult mai frecvent eritem cutanat, care afecteaz ntreg corpul,
dect cei cu tumori ale organelor mijlocii sau distale. Eritemul
carcinoidelor bronice poate fi mai prelungit (durnd ore sau
zile), poate asocia lcrimare, salivaie i edem facial i poate
produce ocazional hipotensiune semnificativ. Manifestrile
cutanate ale carcinoidelor enterocromafine gastrice, avnd
o durat de cteva minute, sunt frecvent bine circumscrise
i asociate cu tumefacie, prurit i titruri crescute de histamin.
Spre deosebire de acestea, tumorile carcinoide gastrice cu
ECL sunt rareori asociate cu sindrom carcinoid.
Carcinoidele intestinale mijlocii determin frecvent sindromul
carcinoid. Episoadele acute de eritem cutanat tind s fie mai
puin severe dect cele asociate cu tumorile intestinale proximale,
dar n evoluia trzie pot dezvolta telangiectazii faciale. Tumorile
intestinale mijlocii sunt mai frecvent asociate cu manifestri
cardiace i fibroz peritoneal. Carcinoidele intestinale distale
determin rareori sindrom carcinoid. O variant rar de tumor
carcinoid ovarian poate determina fibroz peritoneal sever.
Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este cel mai important
produs de secreie al tumorilor carcinoide. Cum se arat n
figura 95-2, tumorile carcinoide secret serotonin prin modificarea enzimatic a triptofanului circulant. Aceste celule pot
transforma peste 50% din triptofanul adus prin aport alimentar
n serotonin, putndu-se crea astfel un deficit n ceea ce
privete ncorporarea n proteine i conversia n niacin. Ca
rezultat, pacienii cu tumori carcinoide diseminate difuz pot
prezenta simptome de malnutriie proteic (vezi capitolul
74) sau o uoar pelagr (vezi capitolul 79). Serotonina induce

Tabelul 95-4
Caracteristicile tumorilor carcinoide

Sindrom carcinoid
Origine embriologic

Sediul tumorii primare

Frecven, %

Caracteristici

Monoamine

Intestin proximal

Bronhii

3,5

5-HT, histamin

Stomac

~5

Duoden, jejun
Pancreas, vezic biliar

~ 40
Rar
~ 40

Ileon
Apendice
Colon
Rect

~1

Eritem intens, cu durat de cteva ore;


hiperlcrimare asociat, edem facial,
hipersalivaie; wheezing; diaree; leziuni
ale cordului drept i stng
Eritem intens, ptat, al ntregului corp, cu
margini delimitate, papule, durnd, de
regul, cteva minute; prurit, wheezing,
diaree
Diaree
Ocazional eritem necrolitic
Eritem facial, cu durat, de regul, de
secunde sau minute; telangiectazii, leziuni cardiace; fibroz peritoneal; diaree

Intestin mijlociu
Intestin distal

Rar
0

Eritem facial moderat


Diaree

NOT: 5-HT = 5-hidroxitriptamin (serotonin); 5-HTP = 5-hidroxitriptofan.

5-HTP, histamin,
5-HT
5-HT
5-HT histamin

5-HT

CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

FIGURA 95-2
cinoid.

Ci metabolice ale serotoninei n sindromul car-

secreie intestinal, inhib absorbia intestinal i stimuleaz


motilitatea. Nivelurile foarte crescute ale serotoninei constituie,
probabil, cauza principal a diareei din sindromul carcinoid.
Serotonina stimuleaz, de asemenea, creterea fibroblatilor
i fibrogeneza i mediaz sau accelereaz astfel fibroza peritoneal i a valvelor cardiace din cadrul acestei boli. Singur,
secreia crescut de serotonin nu conduce la apariia eritemului
cutanat. La modificrile vasomotorii contribuie numeroi factori
monoaminici sau peptidici; distribuia relativ a fiecrui mediator
poate varia de la un pacient la altul.
Tumorile carcinoide sintetizeaz multiple monoamine sau
hormoni peptidici, ca de exemplu, histamin, catecolamine,
bradikinine, tahikinine, enkefaline i endorfine, vasopresin,
gastrin, adrenocorticotropin i prostaglandine (tabelul 95-5).
Multe secret somatostatin, neurotensin, substan P, neurokinin A i motilin. Nivelurile circulante crescute ale acestor
substane mediaz multe dintre modificrile fiziopatologice
ale sindromului carcinoid, cu toate c mai rmne de precizat
contribuia relativ a fiecrui mediator n parte.
DIAGNOSTIC Diagnosticul tumorilor carcinoide este
influenat de manifestrile clinice iniiale ale tumorii. Pacienii
cu tumori nefuncionale (fr sindrom carcinoid) se prezint,
de regul, cu simptome determinate de efectele directe ale
tumorii asupra tractului gastrointestinal, incluznd durere
sau sensibilitate abdominal, grea, indispoziie, scdere
ponderal, obstrucie intestinal sau biliar sau hemoragie
gastrointestinal. n funcie de localizarea tumorii i de prezena
sau absena metastazelor, localizarea anatomic poate fi obinut
prin examen endoscopic, examen radiologic baritat sau TC.
Examenul radiologic baritat trebuie s cuprind administrarea
oral sau instilarea direct (clism intestinal) a substanei
de contrast n intestinul subire, pentru a se putea identifica
tumorile jejunale i ileale. n ciuda tehnicilor nalte de detecie
tumoral, identitatea patologic a tumorilor nu este suspectat,
de regul, nainte de rezecie sau de biopsia hepatic.

641

Evaluarea pacienilor cu manifestri clinice de sindrom


carcinoid este bazat pe observaia c serotonina este sintetizat
i secretat de ctre majoritatea tumorilor carcinoide funcionale.
Aa cum se arat n figura 95-2, serotonina este metabolizat
n snge n acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) care este eliminat
prin rinichi. Serotonina plasmatic i trombocitar i 5-HIAA
urinar sunt crescute, de regul, n sindromul carcinoid. Msurarea
excreiei urinare de 5-HIAA constituie testul diagnostic cel
mai util, aproximativ 75% dintre pacieni excretnd mai mult
de 80 mol/zi (15 mg/zi). Specificitatea acestui test se apropie
de 100% atunci cnd a fost exclus ingestia unor substane
care cresc nivelul 5-HIAA; acestea sunt bananele, ptlagina,
ananasul, fructele kiwi, nucile, prunele, pecanul, avocado,
guaifenezina i acetaminofenul. Invers, ingestia de aspirin
i levodopa poate determina un titru fals sczut de 5-HIAA.
La unii dintre pacienii cu sindrom carcinoid i excreie normal
de 5-HIAA, determinarea unor concentraii plasmatice sau
trombocitare crescute ale serotoninei poate stabili diagnosticul.
Totui, multe dintre tumorile carcinoide gastrice nu posed
L-aminoacid-decarboxilaza aromatic i transformarea 5-hidroxitriptofanului (5-HTP) n serotonin se face cu o eficien
redus. Deoarece 5-HTP nu se metabolizeaz n 5-HIAA,
determinrile urinare pot induce n eroare. Aceti pacieni
pot avea titruri urinare crescute de serotonin, deoarece celulele
renale conin L-aminoacid-decarboxilaz aromatic. Confirmarea diagnosticului se poate obine n aceste cazuri prin
demonstrarea unor titruri plasmatice crescute de 5-HTP,
histamin sau hormoni peptidici, cu toate c acesta se bazeaz
n principal pe detectarea tumorii. ncercrile de provocare
a eritemului cutanat sunt utile pentru identificarea acestuia
n cazurile cu anamnez echivoc. Pentru aceasta se pot utiliza
etanolul, pentagastrina sau cantiti de epinefrin de ordinul
microgramelor. Ecografia abdominal, TC i angiografia
selectiv constituie cele mai sensibile teste diagnostice pentru
detectarea metastazelor hepatice. Deoarece majoritatea pacienilor cu sindrom umoral au i metastaze, biopsia hepatic
permite accesul cel mai eficient la diagnosticul histologic.
Informaii suplimentare cu privire la metastazele osoase i
sechelele cardiace pot fi obinute cu ajutorul examenului
radiologic osos i, respectiv, al ecocardiografiei. La pacienii
la care nu se poate detecta tumora, pot fi utile examenele
scintigrafice cu octreotid marcat radioactiv. Octreotidul se
leag de receptorii somatostatinici de tip 2, care sunt exprimai
n numr foarte mare de foarte multe tumori carcinoide.
Scintigrafia cu octreotid identific localizarea tumorilor primare
Tabelul 95-5
Mediatorii hormonali ai sindromului carcinoid

Manifestri clinice

Frecven,
%

Diaree

78

Eritem cutanat

94

Telangiectazii
Wheezing
Durere abdominal

25
18
51

Afectare cardiac
Dreapt
Stng
Pelagr

40
13
7

Mediatori posibili
5-HT, histamina, prostaglandine, VIP, glucagon,
gastrin, calcitonin
5-HT, 5-HTP, kalikrein,
NKA, histamin, SK, SP,
prostaglandine
Necunoscui
5-HT, histamin
Mrirea tumorii i ficatului,
ischemia intestinal (fibroz)
5-HT

Depleia de triptofan
(sinteza 5-HT)
NOT: 5-HT = 5-hidroxitriptamin (serotonin); 5-HTP = 5-hidroxitriptofan; NKA = neurokinina A; SK = substana K;
SP = substana P; VIP = peptidul intestinal vasoactiv.
SURS: Dup W. Creutzfeld i F Stockmann, Am J Med 82:4, 1987.

642

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

la circa dou treimi din pacienii cu sindrom carcinoid.


Sensibilitatea metodei este mrit la doze nalte de radionuclid
(200 MBq) i de emisie a unui singur foton (SPECT). Este
de departe mai sensibil dect scintigrafia cu metaiodobenzilguanidin (MIBG), folosit anterior n acest scop.
TRATAMENT
Tratamentul eficient al sindromului carcinoid poate necesita
mai mult dect o singur metod terapeutic. Terapia trebuie
s fie adecvat severitii simptomatologiei. Deoarece aproape
toi pacienii cu sindrom carcinoid au metastaze, rezecia
are rareori un scop curativ. Diareea uoar poate fi corectat
prin ageni inhibitori ai motilitii, ca de exemplu, loperamida
sau difenoxilat/atropin. Pacienii crora li s-a efectuat rezecia
ileal pot prezenta o diaree exacerbat, datorit malabsorbiei
srurilor biliare, care rspunde bine la colestiramin. Eritemul
cutanat, dac este rar i uor, poate s nu necesite tratament.
Tratamentul asociat cu antagoniti ai receptorilor histaminici
H-1 i H-2 (de exemplu, difenhidramina i ranitidina) poate
inhiba eritemul cutanat asociat carcinoamelor intestinului
proximal. Fenoxibenzamina poate aduce beneficii suplimentare, prin inhibarea eliberrii de bradikinin. Bronhodilatatoarele metilxantinice i glucocorticoizii pot ameliora
dispneea i wheezing-ul asociate carcinoidelor bronice.
Agonitii beta-adrenergici trebuie evitai, deoarece pot provoca
exacerbri acute. Antagonitii serotoninici, de tipul ciproheptadinei i metisergidului, au fost utilizai pentru ameliorarea
diareei. Din nefericire, aceti ageni au un efect redus asupra
eritemului cutanat i simptomelor vasomotorii, iar metisergidul
poate induce fibroz, la fel ca i carcinoidul nsui.
Octreotidul este un inhibitor eficient al secreiei hormonale
a celulelor carcinoide. n doze de 150-1500 g/zi, acest
agent realizeaz controlul eficient al diareei, eritemului cutanat
i al wheezing-ului la peste 75% din pacieni. Octreotidul
este eficient n ameliorarea simptomelor acute ale sindromului
carcinoid, cum sunt hipotensiunea i angina secundar, ca
i a exacerbrilor tranzitorii determinate de embolizarea
arterelor hepatice sau de inducerea anesteziei generale.
Octreotidul trebuie administrat subcutanat de dou sau trei
ori pe zi. Obinerea unor analogi de somatostatin cu aciune
ndelungat, cum ar fi lanreotid, poate constitui o terapie
mai adecvat. Nu se cunoate deocamdat dac octreotidul
poate preveni fibroza cardiac (sau mezenteric). Valvulopatiile
deja instalate nu pot fi tratate prin nici unul din medicamentele
cunoscute.
Chirurgia, embolizarea arterelor hepatice i chimioterapia
au fost utilizate pentru reducerea manifestrilor produse
de esutul tumoral. Chirurgia constituie tratamentul de elecie
pentru tumorile carcinoide mici (< 2 cm n diametru) ale
apendicelui sau colonului, ca i pentru efectele anatomice
ale acestor tumori (obstrucia intestinal, ischemia sau
sngerarea). Pacienii cu sindrom carcinoid determinat de
carcinoide bronice sau alte carcinoide extraintestinale sunt,
de asemenea, candidai pentru rezecia curativ. Majoritatea
pacienilor cu sindrom carcinoid au totui o diseminare
metastatic avansat. Rezecia hepatic nu aduce n general
dect o ameliorare tranzitorie a simptomatologiei i nu
amelioreaz supravieuirea. Totui, n cazuri izolate, o
ameliorare paliativ pe termen lung a fost obinut prin
rezecia unei metastaze hepatice unice, dup excizia tumorii
primitive. Transplantul hepatic, n cazul metastazelor, nu
d rezultate pe termen lung. Pentru ameliorarea durerii hepatice
secundare tumorii metastatice i controlul simptomatologiei
umorale au fost ncercate diferite metode mai puin invazive,
cum ar fi iradierea local, instilarea selectiv arterial de
ageni chimioterapici, administrarea de etanol sub ghidaj

TC n metastaze, crioablaie sub ghidaj TC i chimioembolizarea arterial hepatic. Din nefericire, tumorile carcinoide
sunt, de regul, radiorezistente i rspund slab la chimioterapie.
Ocluzia arterial prin embolizarea Gelfoam permite ameliorarea simptomatologiei la aproximativ 90% dintre pacieni.
Succesul se datoreaz parial faptului c artera hepatic
asigur mai puin de jumtate din irigaia esutului pancreatic
normal, dar totodat aproape ntreaga irigaie a esutului
tumoral. Efectele adverse ale acestei modaliti terapeutice
cuprind durerea, febra i, ocazional, alterarea sintezei hepatice.
Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizat prin determinarea nivelurilor transaminazelor serice, care ar trebui
s creasc substanial n primele 24-48 de ore dup embolizare.
Pacienii supui embolizrii hepatice pot prezenta exacerbarea
acut a simptomatologiei carcinoide provocat de eliberarea
brusc a hormonilor de ctre tumor. Cu toate c aceste
efecte secundare sunt rareori amenintoare pentru via,
se recomand totui un tratament profilactic cu blocante
ale receptorilor histaminici i octreotid. Instilarea arterial
hepatic de ageni citotoxici (n general 5-fluorouracil cu
streptozocin sau doxorubicin), urmat de embolizarea arterial,
nu aduce beneficii fa de simpla embolizare.
Au fost evaluate diverse protocoale chimioterapeutice
sistemice. Combinaii variate utiliznd streptozocin, fluorouracil, ciclofosfamid, dacarbazin i doxorubicin induc
un rspuns obiectiv la aproximativ o treime din pacienii
cu boal metastatic. Terapia combinat cu streptozocin
i doxorubicin pare a furniza cele mai bune rezultate, inducnd
regresia tumorii la aproximativ 40% din pacieni i o cretere
mic, dar semnificativ, a duratei de supravieuire. Chimioterapia este n general rezervat pacienilor cu simptomatologie
comsumptiv insuficient controlat cu octreotid sau celor
cu afeciuni cardiace carcinoide sau disfuncii hepatice.
Interferonul leucocitar reduce masa tumoral n circa 20%
din cazuri i reduce excreia urinar de 5-HIAA la aproximativ
2/3 dintre pacieni. Totui, acest imunomodulator nu mbuntete semnificativ durata de supravieuire i nu poteneaz
efectul celor mai multe chimioterapice standard. Cu toate
c octreotidul induce rspunsuri obiective n unele cazuri,
studiile controlate nu au demonstat nc un efect semnificativ.
Prognosticul este strns dependent de sediul i de stadiul
dezvoltrii tumorii la momentul diagnosticului. Cum s-a
menionat mai sus, carcinoidele apendiculare i rectale
afecteaz rareori durata de supravieuire. Pentru alte tumori
carcinoide extraintestinale, sperana de via la 5 ani este
de aproximativ 95% n tumorile localizate, de 65% n cele
cu atingere ganglionar limfatic i de numai 20% n cele
cu metastaze hepatice. Dup primul episod de eritem cutanat,
sperana medie de via este de 2,5 ani. Prognosticul este
invers proporional cu gradul creterii 5-HIAA urinar. Cu
toate eforturile terapeutice, pacienii care excret > 800
mol/zi (> 150 mg/zi) au o durat medie de supravieuire
de numai 1 an.

TUMORILE CELULELOR PANCREATICE


INSULARE
Funciile endocrine ale pancresului sunt mediate de ctre
insulele Langerhans, distribuite n parenchimul pancreatic.
Fiecare insul matur este format din patru clase majore de
celule secretoare: celulele A, al cror produs major de secreie
este glucagonul; celulele B (sau ), care secret insulin;
celule D, care secret somatostatin i celule PP, al cror
produs de secreie este un polipeptid pancreatic. Fiecare dintre
acest tip de celule secret concentraii sczute de peptide cu
rol reglator. n cursul dezvoltrii insulelor, se formeaz precursori
tranzitorii care secret cteva peptide reglatoare adiionale,
cum ar fi: gastrina, VIP, ACTH, etc. Tumorile celulelor insulare
pancreatice pot proveni de la oricare din populaiile celulare
de mai sus. Aceste tumori pot secreta una sau mai multe

peptide biologic active, dnd natere unor sindroame umorale


(vezi tabelul 95-2).
GASTRINOMUL (SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON) (vezi i capitolul 284) n 1955, Zollinger i Ellison
au evideniat asocierea ntre boala peptic ulceroas sever
i tumorile pancreatice secretante de gastrin. Gastrinoamele
genereaz niveluri serice nalte de gastrin, determinnd
hipersecreie de acid gastric i, consecutiv, ulcer duodenal
i jejunal. Gastrinoamele sunt cele mai frecvente tumori
secretante de hormoni ale insulelor pancreatice i apar cu o
frecven de aproximativ 4 x 10-7 ntr-o populaie neselecionat
din Irlanda. Sindromul Zollinger-Ellison poate fi rspunztor
pentru 0,1% din ulcerele duodenale din Statele Unite. Boala
ulceroas apare la aproape toi pacienii cu gastrinoame i
constituie modalitatea de debut n aproximativ 70% din cazuri.
Peste jumtate din pacieni prezint diaree (scaune apoase
sau steatoree), iar 30% prezint numai diaree. Examenele
radiologice i endoscopice arat frecvent hipersecreie gastric
i pliuri ngroate ale mucoasei gastrice. Distribuia pe grupe
de vrst a frecvenei gastrinomului este similar cu cea a
ulcerului peptic, cu un maxim ntre decadele a cincea i a
opta. Gastrinomul trebuie luat n consideraie la toi pacienii
cu ulcer peptic recurent i refractar, cu ulcer asociat cu hipertrofie
gastric, ulcere la nivelul duodenului distal sau jejunului,
ulcer la pacieni cu diaree, calculi renali, hipercalcemie sau
boal pituitar, sau o anamnez familial de ulcer duodenal
sau tumori endocrine.
Un sfert pn la o jumtate din gastrinoame apar n asociere
cu sindromul MEN 1 (vezi capitolul 340). Hiperparatiroidismul
constituie componenta cea mai important a sindromului MEN 1
i apare la circa 80% din pacienii cu aceast form de sindrom
Zollinger-Ellison. Toi pacienii cu gastrinom trebuie investigai
n vederea unui posibil sindrom MEN 1 prin msurarea calcemiei, fosfatemiei, cortizolemiei i prolactinemiei i prin
vizualizarea eii turceti. De asemenea, trebuie investigate
rudele de gradul nti ale pacienilor cu MEN 1.
Aproximativ 80% din tumorile secretante de gastrin se
dezvolt din insulele pancreatice, incluznd aproape toate
tumorile asociate cu MEN 1 i majoritatea sunt localizate la
nivelul capului pancreatic. Alte 10-15% din tumori au originea
n celulele G duodenale, iar restul sunt distribuite n intestinul
subire distal, stomac, splin, ficat, ganglioni limfatici i ovare
(chistadenom mucinos). Tumorile sunt, de regul, mici i
frecvent multifocale, n special atunci cnd sunt asociate cu
MEN 1. Comportamentul biologic poate fi variabil. n majoritatea seriilor studiate, jumtate pn la dou treimi dintre
aceste tumori sunt maligne, cu metastaze n ganglionii limfatici
i n ficat i, mai rar, la nivel osos. Totui, prevalena diseminrii
metastatice la momentul diagnosticului pare s fi sczut, probabil
datorit identificrii mai precoce a acestor tumori. Aceste
observaii au implicaii terapeutice importante, deoarece tumorile
izolate au o probabilitate mai mare de curabilitate prin rezecie.
Gastrinoamele, ca i celelalte tumori ale celulelor insulare
pancreatice, au n general o cretere lent, dar modul de cretere
variaz larg, iar metastazele pot fi mult mai agresive dect
tumora primar.
TRATAMENT
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison este direcionat
asupra efectelor excesului de gastrin i asupra tumorii primare.
Obinerea unor ageni puternic inhibitori ai secreiei acide
gastrice, cum sunt blocantele receptorilor H-2 i omeprazolul
i lansoprazol, inhibitori ai H +, K +-ATP-azei, au redus
necesitatea chirurgiei gastrice la aceti pacieni. Puinii pacieni
care nu rspund la tratamentul medicamentos vor fi tratai
chirurgical. Totui, pacienii cu hiperparatiroidism concomitent
trebuie supui unei rezecii paratiroidiene, nainte de a se
decide asupra chirurgiei gastrice, deoarece tratarea hipercalcemiei permite un control mai bun al secreiei acide gastrice.

CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

643

Datorit necesitii controlului simptomatologiei mediate


hormonal, morbiditatea i mortalitatea variaz proporional
cu mrimea i diseminarea tumorii. Rezecia curativ a
gastrinomului este posibil la 15-20% dintre pacieni i
este favorizat de localizarea extrapancreatic i de imposibilitatea evidenierii preoperatorie a tumorii. Gastrinoamele
asociate cu MEN 1 nu se preteaz la chirurgie curativ, cu
toate c aceste tumori au deseori o evoluie benign. Evaluarea
preoperatorie cu TC i angiografie selectiv este utilizat
pentru excluderea tumorilor primare multiple i metastazelor.
Mai mult de 90% dintre gastrinoame pot fi identificate folosind
TC, ultrasonografie endoscopic i scintigrafie cu octreotid.
Fiecare dintre aceste teste, n parte, are o sensibilitate de
38-70% n detectarea gastrinoamelor primare (ultrasonografia
transabdominal detecteaz numai 10-20% dintre tumorile
primare, dar poate identifica pn la 50% din metastazele
hepatice). n cazurile n care aceast abordare eueaz n
identificarea tumorilor, alte investigaii, cum ar fi: angiografia,
palparea i ultrasonografia intraoperatorii, dozarea hormonal,
pot fi eficiente. Scintigrafia intraoperatorie cu octreotid
nu aduce avantaje din punct de vedere al diagnosticului.
Tratamentul gastrinoamelor nerezecabile include chimioterapie, tratament hormonal i embolizarea arterei hepatice.
Regimurile chimioterapice, cuprinznd streptozocina i
fluorouracilul, cu sau fr doxorubicin, induc, de regul,
rspunsuri pariale. Interferonul leucocitar poate determina,
de asemenea, un rspuns obiectiv, n schimb octreotidul
pare s nu fie eficient. Embolizarea arterial hepatic poate
ameliora simptomele i durerea secundare unei tumori
hepatice. Din nefericire, nici una din aceste metode nu
prelungete durata de supravieuire a pacienilor cu boal
metastatic, care este de aproximativ 25% la 10 ani.
INSULINOMUL (TUMORA CELULELOR BETA) Caracteristica tumorilor celulelor beta pancreatice este dezvoltarea
hipoglicemiei simptomatice, datorit secreiei necontrolate
de insulin (vezi capitolul 335). Insulinoamele se afl pe
locul doi ca frecven printre tumorile celulelor insulelor
pancreatice, avnd o prevalen raportat de 8 x 10-7 ntr-o
populaie irlandez neselectat. Ele apar cel mai frecvent
ntre decadele a cincea i a aptea, dei s-au descris cazuri la
toate vrstele. La copiii mici, insulinomul trebuie deosebit
de adenomatoza difuz a celulelor beta i de nesidioblastoz.
Triada Whipple descrie prezentarea clasic a insulinomului
i cuprinde hipoglicemie jeune, simptome de hipoglicemie
i ameliorarea imediat dup administrarea intravenoas de
glucoz. Poate fi observat cretere ponderal, secundar
probabil excesului alimentar pentru combaterea simptomelor
hipoglicemiei. Actualmente, diagnosticul de insulinom se
stabilete pe demonstrarea hipoglicemiei dup post, n prezena
unor niveluri serice normale sau crescute ale insulinei. Simptomele secundare hipoglicemiei sunt cefaleea, vorbirea incoerent,
tulburrile psihice, tulburrile vizuale, confuzia i, n ultimul
rnd, coma i moartea. Hipoglicemia induce, de asemenea,
eliberarea secundar de catecolamine, determinnd tremurturi, diaforez, paloare, palpitaii, aritmii cardiace i iritabilitate
psihic. Datorit eliberrii episodice a insulinei, simptomele
precoce sunt, de regul, intermitente sau apar numai dup o
perioad prelungit de foame. Totui, simptomatologia se
dezvolt precoce, astfel nct tumorile sunt de obicei mici i
izolate la momentul diagnosticului. n circa 10% din cazuri
se ntlnesc tumori primare multiple. Alte 10% din tumori
sunt maligne, cu diseminare la nivelul ganglionilor limfatici
locali i ficatului. Ca i gastrinoamele, insulinoamele sunt
frecvent asociate cu MEN 1 (vezi capitolele 335 i 340), aceste
tumori fiind mult mai probabil maligne. Tumorile extrapancreatice secretante de insulin sunt rare i apar, de regul, n
esuturi pancreatice ectopice.

644

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

Diagnosticul se stabilete prin demonstrarea hipoglicemiei


de post i a rspunsului neadecvat al secreiei de insulin la
hipoglicemie (pentru detalii vezi capitolul 335). Pacienii
sunt supui postului, sub supraveghere de pn la 72 ore,
urmat, dac este necesar, de un test de toleran la efort.
Majoritatea pacienilor cu insulinom dezvolt hipoglicemie
n primele 24 ore, evideniat printr-un nivel seric al glucozei
sub 2,8 mmol/l (50 mg/dl) la brbai sau sub 2,5 mmol/l
(45 mg/dl) la femei. Totui, nu exist un prag precis al glicemiei
care s defineasc hipoglicemia, astfel nct diagnosticul de
insulinom va consta n demonstrarea supresiei inadecvate a
insulinei la scderea nivelului glicemiei. Evidenierea unor
niveluri serice crescute ale cortizolului exclude hipoglicemia
secundar disfuncei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Trebuie
excluse, de asemenea, alte cauze de hipoglicemie de post,
ca de exemplu, administrarea de insulin exogen, ingestia
de sulfoniluree, insuficiena hepatic sever i tumorile care
secret factori de cretere insulin-like (de exemplu, fibrosarcoame, mezotelioame i hemangiopericitoame). Administrarea
de insulin exogen poate fi exclus prin determinarea titrului
peptidului C al proinsulinei, care variaz, n mod normal,
paralel cu concentraia plasmatic a insulinei. Deoarece
administrarea de insulin suprim secreia endogen de insulin,
determinarea unor titruri normale sau crescute ale peptidului
C infirm posibilitatea administrrii exogene de insulin. n
plus, serul prezint deseori un raport crescut ntre proinsulin
i insulin. O valoare peste 20 a acestui raport constituie un
indiciu important de insulinom. Nivelurile serice ale sulfonilureei
trebuie s fie crescute dac hipoglicemia hiperinsulinemic
a fost provocat prin consumul acestui tip de ageni. Un raport
normal glicemie/insulinemie exclude insuficiena hepatic
i tumorile care secret factori de cretere insulin-like.
TRATAMENT
Odat diagnosticul de hiperinsulinemie stabilit, pentru
meninerea glicemiei la un nivel normal este necesar un
tratament acut, prin perfuzarea intravenoas de glucoz.
Agenii hiperglicemiani ca diazoxidul, blocanii receptorilor
beta-adrenergici i fenitoina pot fi utilizai pentru meninerea
glicemiei, dar efectele acestora sunt variabile i se pot menine
numai pe perioade scurte. Octreotidul inhib frecvent secreia
de insulin a acestor tumori i poate fi un agent eficient n
tratamentul acut. Tratamentul definitiv se realizeaz prin
rezecie chirurgical. Deoarece insulinoamele sunt, de regul,
mici (majoritatea au diametrul < 2 cm), doar o jumtate
dintre acestea sunt detectate la TC. Tehnicile de contrast
bifazic (arterial i parenchimal) mresc ntructva sensibilitatea
TC. Ultrasonografia endoscopic detecteaz 80-90% dintre
tumori. Angiografia cu recoltare selectiv de snge venos
pentru determinarea insulinei are o sensibilitate de 80%,
iar palparea n cursul laparotomiei detecteaz 80-90% din
tumori. Tumorile detectate la intervenia chirurgical trebuie
rezecate. Eficiena interveniei se monitorizeaz prin determinarea intraoperatorie a nivelului glucozei serice. Dac
nu sunt tumori detectabile, se efectueaz pancreatectomia
distal n trepte, pn cnd seciunile congelate ale esuturilor
obinute i/sau determinrile sanguine au artat c ntreaga
tumor a fost eliminat. Dac nu se gsete nici o tumor
sau dac sunt prezente tumori multiple, pancreatectomia
se limiteaz la 70-80%, pentru a se pstra funciile pancreatice
digestive i endocrine.
Pacienii cu boal metastatic i cei la care insulinomul
nu a putut fi ndeprtat prin pancreatectomie, pot fi tratai
frecvent cu ageni hiperglicemiani de tipul octreotidului
sau diazoxidului. ntr-un studiu, toi cei apte pacieni cu
insulinom au rspuns la terapia cu octreotid, cu toate c

gradul rspunsului a fost variabil.Totui, hipoglicemia poate


fi agravat prin administrare de octreotid, poate datorit
inhibiiei glucagonului sau a hormonului de cretere de
ctre acest agent. Diazoxidul, dei frecvent eficient, poate
genera reacii adverse, incluznd retenia hidrosalin, hipertricoza i tulburrile gastrointestinale. Combinaia dintre
streptozocin i doxorubicin constituie tratamentul chimioterapeutic de baz n tumorile metastazate; este superioar
combinaiei streptozocin-fluorouracil. Aceti ageni induc
o remisiune obiectiv la aproximativ o jumtate din pacieni
i asociaz o prelungire modest, dar semnificativ, a supravieuirii. Pacienii cu tumor rezidual trebuie controlai
cu atenie, pentru surprinderea unei schimbri a profilului
hormonal, care poate afecta tratamentul. Astfel de modificri
includ dezvoltarea unei hiperglicemii secundare unor metastaze
secretoare de glucagon.
VIPOMUL SINDROMUL VERNER-MORRISON;
SINDROMUL DE DIAREE APOAS, HIPOPOTASEMIE,
ACLORHIDRIE (DAHA) Verner i Morrison au descris
un sindrom constnd n diaree apoas, hipopotasemie i
insuficien renal, asociat cu tumori ale celulelor insulare
pancreatice non-beta. Manifestrile clinice ale acestui sindrom
sunt determinate de nivelurile crescute ale peptidului vasoactiv
intestinal (VIP) secretat de aceste tumori. VIPoamele constituie
aproximativ 2% dintre tumorile gastroenteropancreatice i
au o prevalen de aproximativ 1 x 10-7 n populaia irlandez
studiat. Manifestrile VIPoamelor constau n diaree secretorie,
astenie profund, hipopotasemie i hipoclorhidrie. Volumul
scaunelor este mai mare de 3 l/zi la majoritatea pacienilor,
iar, de regul, apare o acidoz fr deficit anionic, ca rezultat
al pierderii fecale de ioni. Alte anomalii electrolitice sunt
hipercalcemia, la aproximativ dou treimi dintre pacieni, i
hipofosfatemia. Aproximativ o jumtate din pacieni dezvolt
hiperglicemie, rezultat prin glicogenoliza hepatic indus
de hipopotasemie i de VIP, iar o cincime din pacieni prezint
eritem cutanat. Cu toate c majoritatea simptomelor pot fi
reproduse prin perfuzie intravenoas de VIP exogen, aceste
tumori conin i ali hormoni peptidici, cum sunt peptidul
histidin-metionin (PHM) nrudit cu VIP, somatostatin,
helodermin i neurotensin, fiecare dintre acestea contribuind
la manifestrile clinice prezentate de fiecare pacient n parte.
Diagnosticul se bazeaz pe demonstrarea unor niveluri plasmatice mari ale VIP, n condiiile unui volum al scaunului de
peste 1 l/zi. Creteri mai mici ale nivelurilor VIP apar la
pacienii cu insuficien hepatic i ischemie intestinal.
VIPoamele sunt cele mai frecvente tumori pancreatice.
Spre deosebire de gastrinoame i insulinoame, VIPoamele
cresc frecvent la dimensiuni mari nainte de a deveni manifeste
clinic. n medie, dimensiunea acestor tumori la momentul
diagnosticului depinde numai de masa celulelor tumorale
pancreatice nefuncionale. Cu toate c prezint o cretere
lent, VIPoamele sunt, de regul, maligne. Aproximativ trei
cincimi sunt metastazate n momentul diagnosticului. Majoritatea
VIPoamelor sunt localizate la nivelul corpului sau al cozii
pancreasului. Puine cazuri observate au fost asociate cu MEN 1.
Totui, nu exist o relaie constant ntre cele dou sindroame.
ntre 10-15% dintre tumorile secretante de VIP au originea
n celulele neurosecretoare ale mucoasei intestinale, iar puine
sunt ganglioneuroblastoame, mastocitoame, feocromocitoame
sau carcinoame pulmonare cu celule mici.
TRATAMENT
Tratamentul const n extirparea chirurgical, atunci cnd
este posibil. Totui, metastazele pot mpiedica aceast metod.
Evaluarea preoperatorie trebuie s cuprind TC, pentru
localizarea tumorilor i a posibilelor metastaze. Pe lng
tratamentul de susinere cu lichide i electrolii, prednisonul
este deseori eficient n reducerea volumului diareei, n ciuda

lipsei influenrii nivelului seric al VIP. Octreotidul inhib


secreia VIP i amelioreaz simptomatologia la majoritatea
pacienilor. VIPoamele produc deseori simptome secundare
dimensiunii tumorii nsei. Intervenia chirurgical poate
fi indicat pentru a ameliora simptomele locale sau pentru
a extirpa o tumor unic, iniial, mare. La pacienii cu boal
metastatic, chimioterapia i embolizarea arterial hepatic
aduc beneficiul cel mai mare n ceea ce privete suferina
tumoral. Regimurile combinate coninnd streptozocin
i doxorubicin sau streptozocin i fluorouracil constituie
chimioterapia cea mai eficient, inducnd remisiuni obiective
pariale la aproximativ 90% din cazuri.
GLUCAGONOMUL n 1996, McGovern a descris un
sindrom rar, cu diabet zaharat i eritem necrolitic migrator,
asociat cu o tumor de celule insulare pancreatice. Observaia
c aceste tumori secret cantiti mari de glucagon sugereaz
cauza diabetului i faptul c acest peptid este rspunztor
i de alte manifestri ale bolii. Cu toate c aceste tumori
sintetizeaz i secret mai multe tipuri de peptide suplimentare,
ca de exemplu, polipeptidul pancreatic, somatostatina, gastrina
i insulina, principala caracteristic este hiperglucagonemia.
Glucagonoamele sunt caracteristic tumori unice, mari i cu
cretere lent. Peste 75% dintre acestea au metastazat deja
n momentul diagnosticului, cel mai frecvent la nivel hepatic
i osos. S-au raportat asocieri ale glucagonoamelor cu MEN 1
(vezi capitolul 340). Un nivel plasmatic al glucagonului
> 1000 ng/l (> 1000 pg/ml) n perioad de repaus alimentar
stabilete diagnosticul. Creteri mai modeste ale glucagonului
plasmatic pot aprea n cetoacidoza diabetic, insuficiena
renal, insuficiena hepatic, septicemie, postul prelungit
i n enteropatia prin sensibilitate la gluten. Sunt frecvente
hipocolesterolemia i hipoaminoacidemia, cu valori serice
ale alaninei, glicinei i serinei, de regul, sub 25% fa de
normal. Glucagonomul poate fi difereniat de alte sindroame
hiperglucagonemice prin absena scderii concentraiei de
glucagon de ctre glucoz i absena creterii concentraiei
de glucagon de ctre arginin.
Erupia tegumentar caracteristic glucagonomului este
eritematoas, extensiv, reliefat, uneori buloas, uneori
psoriaziform sau alteori acoperit de cruste. Este localizat
n principal pe fa, abdomen, perineu i extremitile distale.
Dup rezoluie, regiunile erupiei acute rmn, de regul,
indurate i hiperpigmentate. Pacienii pot prezenta, de asemenea,
glosit, stomatit, cheilit angular, unghii distrofice i subierea
prului. Diabetul este, de regul, uor sau asimptomatic i
se poate manifesta numai ca o anomalie a testului de toleran
la glucoz oral. Nu a fost descris cetoacidoza. Scderea
ponderal, hipoaminoacidemia, anemia i boala tromboflebitic
pot aprea n asociere cu acest sindrom. Asocierea cauzal
ntre hiperglucagonemie i boala cutanat a fost greu de
demonstrat, ducnd la speculaia c erupia cutanat ar fi
rezultatul unor deficite nutriionale. La unii pacienii, erupia
rspunde la administrarea oral de zinc sau la cea intravenoas
de soluii de aminoacizi sau acizi grai eseniali. Terapia cu
octreotid a condus, de asemenea, la rezultate bune. Totui,
simptomatologia dermatologic revine frecvent dup fiecare
dintre aceste abordri terapeutice.
Deoarece tumora este, de regul, mare i este localizat
numai la nivel pancreatic, este uor de evideniat prin TC,
ecografie sau arteriografie. Tratamentul chirurgical este curativ
pentru aproximativ 30% dintre pacieni. Rezecia este aplicat
tot mai frecvent pentru ameliorarea simptomatologiei tumorale.
n ciuda unor rspunsuri obiective ocazionale, ncercrile
chimioterapice cu asocieri ntre streptozocin, fluorouracil,
doxorubicin i dacarbazin, octreotid i interferon alfa (leucocitar) au demonstrat un impact redus. Ca i pentru celelalte
tumori descrise n acest capitol, embolizarea arterei hepatice,
chimioembolizarea, crioterapia i instilarea direct de etanol
pot ameliora simptomele. Din fericire, creterea lent a tumorii

CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

645

permite supravieuiri prelungite, chiar n multe cazuri de tumori


diseminate.
SOMATOSTATINOMUL Tumorile secretante de somatostatin sunt cel mai recent grup identificat, asociind un
sindrom clinic bine definit. Triada clasic a somatostatinomului
cuprinde diabet zaharat, steatoree i litiaz coledocian. Aceste
simptome deriv din aciunile inhibitorii generale ale somatostatinei, cuprinznd inhibarea eliberrii de insulin, a secreiei
pancreatice enzimatice i de bicarbonat i, respectiv, a motilitii
veziculei biliare. Diabetul este, de regul, moderat, iar n
cteva cazuri s-a observat chiar hipoglicemie, probabil datorat
secreiei concomitente i a altor peptide. Somatostatinoame
individuale pot s secrete insulin, calcitonin, gastrin, VIP,
ACTH, prostaglandine, substan P, motilin i glucagon.
Pacienii cu somatostatinoame pot dezvolta, de asemenea,
hipoclorhidrie, scdere ponderal i hipertensiune paroxistic.
Aproximativ 60% din somatostatinoamele descrise sunt
localizate la nivelul pancreasului. Cel de-al doilea sediu ca
frecven este intestinul subire, cu toate c tumorile intestinale
prezint titruri serice de somatostatin mai reduse i sunt,
de regul, asimptomatice. Ca i glucagonoamele i VIPoamele,
aceste tumori sunt de obicei unice, mari i metastazate deja
n momentul diagnosticului. Nu s-a raportat asocierea somatostatinoamelor cu MEN 1. n mod curios, asocierea ocazional
cu feocromocitomul, cu pete tegumentare caf au lait i
neurofibromatoza sugereaz o posibil asociere cu MEN tipul
2b (vezi capitolul 340). Au fost descrise carcinoame bronhopulmonare cu celule mici, carcinoame tiroidiene medulare,
feocromocitoame i paraganglioame secretante de somatostatin.
TUMORI FUNCIONALE MIXTE ALE CELULELOR
INSULARE PANCREATICE Pe lng bolile descrise
anterior, tumorile celulelor insulare au fost asociate cu numeroase
alte simptome secundare excesului hormonal, incluznd acromegalie (hormon de cretere sau hormon eliberator al hormonului
de cretere), hipercalcemie (peptid parathormon-like), diaree
i diabet zaharat (neurotensin) i sindrom Cushing (factor
eliberator al corticotropinei sau corticotropina hipofizar).
Secreia de ACTH, singur sau alturi de alte peptide, de ctre
tumorile celulelor insulare, pare a fi un marker al agresivitii
bolii.
TUMORI NEFUNCIONALE ALE CELULELOR INSULARE PANCREATICE (Vezi i capitolul 94) Peste 15%
din tumorile celulelor insulare pancreatice nu sunt asociate
unui sindrom secundar excesului hormonal definit. Cu toate
acestea, multe dintre aceste tumori nefuncioale ale celulelor
insulare sintetizeaz i secret unul sau mai multe peptide
reglatoare, incluznd polipeptidul pancreatic, substana P i
motilina. Odat cu obinerea unor reactani din ce n ce mai
buni pentru testele radioimunoenzimatice i cele imunohistochimice, produsele proteice vor putea fi precizate pentru
din ce n ce mai multe dintre aceste tumori. Multe tumori se
comport ntr-un mod similar. Ele au originea, de cele mai
multe ori, la nivelul capului i cozii pancreatice i sunt frecvent
mari (5-10 cm n diametru) la momentul diagnosticului.
Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt durerea abdominal,
icterul, o mas tumoral palpabil, indispoziie digestiv i
hemoragia din varice esofagiene sau gastrice (secundar
compresiei venei splenice). Dei au o cretere lent, cel puin
jumtate dintre aceste tumori prezint metastaze ganglionare
limfatice sau hepatice. Intervenia chirurgical cu scop curativ
poate fi realizat n 20% din cazuri. Restul cazurilor rspund
slab la chimioterapie. Streptozocina, asociat sau nu cu
fluorouracil, induce rspunsuri obiective la aproximativ 60%
dintre pacieni. Supravieuirea la 5 ani este de aproximativ
40% la pacienii cu acest tip de tumori, prezentnd multe
cazuri cu durat de supravieuire lung, n ciuda prezenei
unor metastaze cunoscute.

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

646
BIBLIOGRAFIE

TUMORILE I SINDROMUL CARCINOID

E RICKSSON B, O BERG K: Peptide hormones as tumor markers in


neuroendocrine gastrointestinal tumors. Acta Oncol 30:477, 1991
GODWIN JD: Carcinoid tumors: An analysis of 2837 cases. Cancer
36:560, 1975
J OENSUU H et al: Treatment of metastatic carcinoid tumor with
recombinant interferon-alpha. Eur J Cancer 28A:1650, 1992
KVOLS LK et al: Treatment of the malignant carcinoid syndrome:
Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J
Med 315:663, 1986
MOERTEL CG et al: Carcinoid tumor of the appendix: Treatment
and prognosis. N Engl J Med 317:1699, 1987
NORHEIM I et al: Malignant carcinoid tumors: An analysis of 103
patients with regard to tumor localization, hormone production,
and survival. Ann Surg 206:115, 1987
P ERRY RR, VINIK AI: Endocrine tumors of the gastrointestinal tract.
Annu Rev Med 47:57, 1996
RUSNIEWSKI P et al: Treatment of the carcinoid syndrome with the
long-acting somatostatin analogue lanreotide. Gut 39:279, 1996
S AINI A, W AXMAN J: Management of carcinoid syndrome. Postgrad
Med 67:506, 1991
THORSON A et al: Malignant carcinoid of the small intestine with
metastases to the liver, valvular disease of the right side of the
heart, peripheral vasomotor symptoms, bronchoconstriction, and
an unusual type of cyanosis: A clinical and pathologic syndrome.
Am Heart J 47:795, 1954
TUMORILE CELULELOR INSULARE

BIESMA B et al: Recombinant interferon alpha-2b in patients with


metastatic apudomas: Effect on tumors and tumor markers. Br J
Cancer 66:850, 1992
BLOOM SR, P OLAK JM: Glucagonoma syndrome. Am J Med 82(Suppl
5B):25, 1987
BOSTWICK DG et al: Expression of opioid peptides in tumors. N
Engl J Med 317:1439, 1987
GIBRIL F et al: Somatostatin receptor scintigraphyits sensitivity
compared with that of other imaging methods in detecting primary
and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med
125:26, 1996
GORDEN P et al: Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995)
in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and
gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut. Ann
Intern Med 110:35, 1989
KLEIN S et al: In vivo assessment of the metabolic alterations in
glucagonoma syndrome. Metabolism 41:1171, 1992
KREIS GJ: VIPoma syndrome. Am J Med 82(Suppl 5B):37, 1987
KVOLS LK et al: Treatment of metastatic islet cell carcinomas with
a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107:162,
1987
MOERTEL CG et al: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil
or chlorozocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma.
N Engl J Med 326:519, 1992
OBERG K: Neuroendocrine gastrointestinal tumours. Ann Oncol 7:453,
1996
VINIK AI et al: Somatostatinomas, PPomas, neurotensinomas. Semin
Oncol 14:263, 1987
WYNICK D et al: Symptomatic secondary hormone syndromes in
patients with established malignant pancreatic endocrine tumors.
N Engl J Med 319:605, 1988

96

Howard I. Scher, Robert J. Motzer

CANCERUL DE VEZIC
URINAR I RENAL
CANCERUL DE VEZIC URINAR
Epiteliul de tranziie delimiteaz tractul urinar, ncepnd cu
pelvisul renal, cuprinznd ureterul, vezica urinar i 2/3
proximale ale uretrei. n treimea distal a uretrei predomin
epiteliul scuamos. Carcinoamele pot apare n toate cele 4
localizri, 90% dezvoltndu-se n vezica urinar, 8% n pelvisul

renal i 2% n ureter sau uretr. Datorit tendinei mari de


recidiv, aceste tumori necesit monitorizare prin cistoscopie
i/sau biopsie. Cancerul de vezic urinar este a patra cauz
de mortalitate prin neoplazie la brbat i a noua la femei,
estimndu-se c n 1996 vor fi 52900 de noi cazuri (38300
la brbai i 14600 la femei), precum i 11700 decese (7800
la brbai i 3900 la femei). Vrsta medie de diagnosticare
este 65 de ani.
EPIDEMIOLOGIE Perioada lung de laten ntre expunerea la un agent carcinogen i debutul clinic al afeciunii
ngreuneaz mult stabilirea etiologiei. Se estimeaz c 25%
din cancerele manifestate la brbai sunt legate de expunerea
profesional la ageni carcinogeni i 50% sunt cauzate de
fumat. Perioada n care pacientul a fumat este elementul cheie
n determinarea riscului de neoplazie, risc ce persist pn
la 10 ani de la ntrereuperea fumatului. Principalii compui
chimici ce cresc riscul neoplaziei sunt hidrocarburile aromatice
policiclice de tipul 2-naftilaminei, 4-aminodifenil i benzidina.
Detoxifierea lor se face prin acetilare, iar acetilatorii leni
cresc riscul cancerului de vezic urinar. Persoanele ce lucreaz
n prelucrarea aluminiului i a difenilpoliclorinailor precum
i coarii i cei ce lucreaz n curtoriile uscate sunt supui
riscului de neoplazie. Factorii din diet implicai sunt consumul
crescut de carne prjit i grsimi, vitamina A, din contr,
avnd efect protector. Administrarea prelungit a ciclofosfamidei
crete de nou ori riscul de mbolnvire, n timp ce infecia
cu Schistostoma haematobium este asociat cu creterea riscului
de carcinom cu celule scuamoase (70%) i cu celule tranziionale
(30%).
ASPECTE CHIMICE, DIAGNOSTIC I STADIALIZARE Hematuria este primul semn n cancerul de vezic
urinar, fiind prezent la 80-90% din pacieni, i e urmat de
polakiurie i disurie. n funcie de localizarea tumorii, obstrucia
ureteral poate determina dureri n flancuri sau disconfort.
Mai rar, pot apare simptome legate de metastaze. Screeningul
pacienior cu hematurie, asimptomatici crete probabilitatea
diagnosticului precoce al neoplaziei, dar nu influeneaz supravieuirea. Vezica urinar este cea mai frecvent surs de
hematurie macroscopic (~40%), dar cistitele benigne (22%)
sunt ceva mai frecvente dect cancerul de vezic (15%) (vezi
capitolul 48). Hematuria microscopic este cel mai des de
cauz prostatic (25%); n cancerul de vezic acest semn
apare doar la 2% din pacieni. Evaluarea hematuriei sau a
unei posibile tumori de vezic urinar necesit examen citologic,
vizualizarea tractului urotelial prin sonografie sau pielogram
intravenoas, precum i cistostopic. Evaluarea endoscopic
presupune examinarea sub anestezie pentru localizarea unei
tumori eventual palpabile. Prin inseria unui endoscop flexibil
n vezic i irigarea acesteia se pot decela celule maligne.
Se va efectua examenul bioptic al suprafeelor, zonelor anormale,
ncercndu-se rezecia tuturor tumorilor vizibile. ndeprtarea
tumorilor este esenial att n scop diagnostic, ct i terapeutic,
ea cuprinznd i o poriune din stratul muscular, pentru a
aprecia gradul de invazie. Odat cu retragerea endoscopului
se examineaz i uretra. Pentru evaluarea afeciunilor de tract
superior se folosete cateterizarea selectiv a ureterelor cu
examinare retrograd.
Tomografia computerizat (TC) i RMN pot fi utilizate
pentru diferenierea tumorilor extinse n esutul adipos perivezical (T3b) sau n structurile adiacente precum prostata i
vaginul (T4), de tumorile care nu se extind (T3a), ca i stabilirea
gradului de invazie ganglionar regional (N+). Nici o tehnic
nu poate stabili cu precizie gradul de invazie n peretele vezical.
Prezena metastazelor la distan e confirmat de CT abdominal,
radiografia toracic sau scintigrama osoas. Necesitatea acestor
investigaii se bazeaz n parte pe aprecierea gradului de invazie
local a tumorii.
Stadializarea se face prin sistemul TNM (tumor, adenopatie,
metastaz), innd cont de aspectele clinice (figura 96-1). n
general, tumorile n stadiul T1 sau mai mic se rezolv endoscopic,

n timp ce cele ce invadeaz n stratul


muscular presupun ca intervenie standard
ndeprtarea chirurgical a vezicii urinare.
PATOLOGIE n America de Nord,
90-95% din tumorile de vezic urinar
sunt ale epiteliului de tranziie; tumorile
scuamose pure (cu cheratinizare) reprezint
3%; adenocarcinoamele 2% i tumorile
cu celule mici (cu sindroame paraneoplazice) mai puin de 1%. Adenocarcinoamele se dezvolt din domul vezical
n ligamentul uraca sau n esuturile periuretrale. Unele au aspecte histologice patognomonice. Limfoamele i melanoamele
sunt rare. 75% din tumori sunt superficiale,
20% au invazie muscular i 5% sunt deja
metastaze. Dintre leziunile superficiale,
cel mai frecvent subtip histologic este
cel cu celule de tranziie cu aspect papilar.
Aceast leziune este foarte friabil, are
tendin de sngerare i risc mare de recuren. Progreseaz rar spre forme invazive
i rapid letale. Prin contrast, carcinomul
in situ (CIS) este o tumor cu grad crescut
ce se crede a fi precursor al formelor cu
invazie muscular.
Aspectul histologic furnizeaz informaii asupra prognosticului. Leziunile de
gradul I (tumorile nalt difereniate) progreseaz rar spre un stadiu mai avansat. Prin
contrast, tumora T3 gradul III are risc mare
de progresie. Riscul de recuren al tumorilor n localizrile primare sau la distan
se coreleaz cu numrul i dimensiunea
leziunilor, aspectul creterii, afectarea
uretei prostatice, carcinomul in situ, ca
FIGURA 96-1 Clasificarea clinic a neoplasmelor de vezic urinar. [Adaptat dup W.R.
i prezena hidronefrozei.
PATOGENIA Analizele de genetic Fair et al, Cancer of the bladder, n Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed. a 4-a,
VT De Vita, Jr., et al (eds) Philadelphia, Lippicott, 1993]
molecular a tumorilor de diferite grade
i stadii arat prezena de aberaii cromozomiale primare, asociate cu dezvoltarea tumorii i anomalii factorul de cretere epidermic i tirozin-kinazei corespunztoare
secundare legate de progresia bolii spre un stadiu mai avansat. HER-2 /neu. Activrile mutaiilor oncogenelor (ex.: ras) sunt
Date recente sugereaz c tumorile superficiale care tind s rare.
recidiveze fr invazie, ca i cele care tind s invadeze i s
metastazeze, sunt determinate de modificri genetice distincte
TRATAMENT
(tabel 96-1).
Alegerea tratamentului se bazeaz pe gradul de extindere
Afectarea braului lung al cromozomului 13, inclusiv a
al bolii: superficial, invaziv, metastatic. Tumorile supergenei retinoblastonului 13q14, este mai frecvent n tumorile
ficiale se trateaz prin rezecie endoscopic, cu sau fr
ce invadeaz musculara. Deleii ale 17p (locusul p 53), 18q
tratament intravezical. Odat fcut dovada formei invazive,
(locusul DCC) i gena RB sunt mai frecvente n leziunile
tratamentul standard este ndeprtarea chirurgical a vezicii.
invazive, n timp ce deleiile 9q apar precoce i frecvent n
Chimioterapia sistemic se face n funcie de aspectele
leziunile recurente Ta i T1. Deleiile 3p i 5q prevaleaz n
patologice descoperite chirurgical. n tratarea formelor cu
tumorile invazive, lipsind n cele superficiale. Rata de supraviemetastaze se aplic chimioterapie combinat.
uire a pacienilor cu forme invazive, crora le lipsete gena
Tumorile superficiale Terapia intravezical se aplic
RB, este mai sczut dect la cei cu leziuni RB pozitive. n
pentru eradicarea tumorii sau, mai frecvent, ca adjuvant
mod similar, hiperexprimarea p 53 este asociat cu o cretere
sau n profilaxia recurenei postrezecie endoscopic. Dei
a riscului de progresie i de deces la pacienii n stadiul Ta,
rezecia transuretral este eficient n eradicarea tumorii
T1, CIS. n plus, prin pierderea genelor de supresie tumoral,
la 80% din pacieni, 30-80% din pacieni fac recuren,
cancerele de vezic urinar hiperexprim receptorii pentru
progresia i invazia aprnd la peste 30% dintre ei. Indicaiile
pentru terapia intravezical variaz, dar tratamentul este,
Tabelul 96-1
n general, acceptat la pacienii cu patru sau mai multe
recidive ntr-un an, implicarea a mai mult de 40% din suprafaa
Aberaii cromozomiale n cancerul de vezic urinar
vezicii, CIS difuz sau tumor n stadiul T1. Administrarea
Aberaia cromozomial
Frecvena, %
Fenotip
de BCG (Calmette-Gurin) este considerat tratament standard,
Pierderea unui fragment sau
55
Recdere
dar i unii ageni chimioterapici, precum doxorubicina i
a ntregului cromozom 9
superficial
mitomicina C, pot fi eficace. BCG reduce rata de recuren
Deleie 17p (mutaie n p53)
40
Invaziv
Deleie 11p
40
Invaziv
cu 40-45% comparativ cu administrarea prin instilaie a
Deleie 13q
20
Invaziv
drogurilor (8-18%). Semnele de toxicitate asociate terapiei
intravezicale includ: iritaii locale, disurie, dermatit de
SURSA: Gordon-Cardo et al, cu permisiune.

PARTEA A ASEA
Oncologie i hematologie

648

contact (la mitomicina C), relativ frecvent. Rar, tratamentul


cu BCG poate cauza infecii sistemice ce necesit tratament
antituberculos. Toxicitatea evident a BCG apare la mai
puin de 6% din pacieni.
Dup tratamentul iniial, pacientul este reexaminat la interval
de 3 luni. Cei cu tumori persistente sau recidive pot fi supui
unei terapii mai agresive, ce include i cistectomia. Recurena
se poate manifesta extravezical, de-a lungul tractului urotelial,
incluznd ureterul distal i/sau uretra, conform unui concept
de modificare a cmpului n carcinogeneza vezicii urinare.
Tumorile infiltrate muscular Dac tumora invadeaz
stratul muscular, procedura terapeutic standard este ndeprtarea chirurgical a ntregului organ cistectomie total.
n 5-10% din cazuri e posibil doar cistectomie parial.
Rar se practic numai rezecia transuretral. La brbai
cistectomia radical implic ndeprtarea vezicii urinare,
a prostatei, veziculelor seminale, ductului deferent proximal
i a uretrei proximale, cu o poriune de esut adipos i peritoneu.
Dac se conserv nervii erectori, responsabili de capacitatea
erectil, aceast funcie se pstreaz. La femei, rezecia
include ndeprtarea vezicii, uretrei, trompelor, ovarelor,
peretelui anterior al vaginului i fasciei nconjurtoare.
Adenopatiile se examineaz pe seciuni conservate la ghea.
Dac se confirm diseminarea se renun la cistectomie,
cu excepia situaiei n care este necesar o intervenie pentru
ameliorarea simptomelor. Aceast operaie constituie o
intervenie chirurgical major, fiind necesar o verificare
medical potrivit.
Jetul urinar se direcioneaz printr-o deschidere la piele
(procedura Bricker) sau se creaz un rezervor de joas presiune,
folosind un segment de ans intestinal detubularizat,
anastomozat fie cu pielea (Koch), fie cu uretra (Mainz sau
Indiana). Dac se practic anastomoza cu uretra, pacientul
urineaz normal. Rezervoarele ataate la tegumente necesit
cateterizare intermitent. Contraindicaiile pentru rezervor
ataat la piele includ carcinomul de uretr prostatic. Metoda
cu ansa ileal este cea mai eficient. Dac s-a utilizat segment
de ans jejunal, s-a constatat prezena unui sindrom caracterizat prin acidoz hipocloremic, hiperpotasemie i uremie.
Afeciunile intestinale asociate, precum boala Crohn i colitele
ulceroase, exclud utilizarea intestinului.
Rata de supravieuire la 5 ani variaz invers proporional
cu profunzimea invaziei i statusul adenopatiilor. Rata de
supravieuire la 5 ani este de 70% pentru cei cu boal n
stadiul II (T2/3a) i de 50% pentru cei n stadiul T3b fr
adenopatii, de pn la 35% pentru cei cu o adenopatie i
de 10% pentru cei cu ase sau mai multe adenopatii. Tabelul
96-2 ilustreaz care este rata de supravieuire dup intervenia
chirurgical i n funcie de gradul invaziei. n unele ri,
terapia standard const n iradierea extern; n Statele Unite,
aceast terapie este rezervat pacienilor crora nu li se
practic cistectomia. La 5 ani de la tratamentul cu 5000-7000
Gy, rata de supravieuire este de 30-45%.
Determinrile metastatice n aceast categorie se includ
pacienii ce au metastaze n momentul diagnosticului, precum
i cei ce fac metastaze dup terapie local. Tumorile uroteliului
sunt chimiosensibile i exist o serie de ageni care determin
regresia lor n 20-30% din cazuri, n scurt timp (tabel 96-3).
Tabelul 96-2
Supravieuirea n funcie de stadiul bolii
Procentul de supravieuire la 5 ani, n funcie de stadiu
P2
62-83

P3a

P3b

N+

50-74

15-57

4-35

SURS: H. Scher, modificat; Principle and Practice of Oncology, 5th


ed. VF DeVita et al(eds.) Philadelphia, Lippincott, 1997.

Tabelul 96-3
Chimioterapice cu aciune asupra cancerelor tractului urotelial
Agentul
Cisplatin
Metotrxat
Doxorubicin
Vinblastin
Ifosfamid
Nitrat de galiu
Paclitaxel

Nr. rspunsuri/
Nr. tratai
200/706
8/236
47/274
6/38
28/101
9/29
11/26

Procent de
responsivitate
28
45
17
16
28
29
42

95% interval
de siguran,
%
26-32
37-50
13-22
4-28
19-37
13-45
23-61

Utilizarea unor combinaii de droguri, n special cele bazate


pe cisplatin, a dat rezultate bune n 70% din cazuri, la 20%
din acetia remisia fiind complet. Terapia standard stabilit
prin trialuri terapeutice const n regimul M-VAC [methotrexat,
vinblastin, doxorubicin (Adriamicin) i cisplatin]. Alternativ
se poate folosi regimul CMV (cisplatin, metotrexat, vinblastin). n general, pacienii cu o singur staie ganglionar
implicat au o evoluie favorabil fa de cei cu metastaze
viscerale sau osoase. Pacienii cu reacii adverse, cu stare
general alterat, cu metastaze viscerale sau osoase se vindec
rar doar cu chimioterapie. n aceste cazuri, media de supravieuire este de 6 luni, cu o toxicitate terapeutic excesiv.
O supravieuire pe termen mai lung s-a raportat la 10-15%
dintre pacienii cu metastaze i la 20-25% din pacienii cu
adenopatie unic nerezecabil. Aproximativ 20-40% dintre
pacieni fac neutropenie febril, datorat efectului toxic
hematologic. Afectri ale mucoaselor s-au descris la 10-20%
din pacieni, precum i afectare renal i auditiv, nsoit
de neuropatie periferic. Alopecia este constant; astenia
necesit uneori reevaluarea dozelor. La pacienii cu recdere
dup chimioterapia de prim linie, s-a observat eficiena
la galium-nitrat, ifosfamid, gemcitabin, 5-fluorouracil,
n diferite combinaii, i taxan. Sunt grupuri de cercettori
ce studiaz combinaii ale acestor ageni (VIG vinblastin,
ifosfamid i galium-nitrat sau ITP ifosfamid, paclitaxel
i cisplatin) ca terapii iniiale.
Chimioterapia n boala invaziv Chimioterapia a fost
inclus, de asemenea, n tratamentul cancerului de vezic
urinar fie naintea (neoadjuvant), fie dup (adjuvant) iniierea
terapiei locale la pacienii cu risc mare de metastaze. Ea
s-a utilizat fie singur, fie asociat iradierii n scopul conservrii
vezicii urinare. Studii nerandomizate pentru faza a doua
au artat c proporia remisiei variaz invers proporional
cu stadiul tumoral-T, ntr-o proporie cumulativ de 20-25%,
atunci cnd vezica se ndeprteaz i se examineaz anatomopatologic. Nu s-a semnalat nc un beneficiu prin utilizarea
neoadjuvantelor.
O alternativ const n cistectomie i, n funcie de aspectele
intraoperatorii, se aplic sau nu chimioterapia. Indicaiile
pentru chimioterapie includ prinderea ganglionar, extensia
extravezical a tumorii sau invazia vascular pe piesa operatorie. Adoptarea acestei conduite pare a fi benefic, prin
creterea ratei de supravieuire. Muli compar strategiile
terapeutice n care chimioterapia precede sau succede tratamentului chirurgical n momentul recurenei. Nici una din
aceste conduite nu este definitiv i nu exist un lot suficient
de studiu.
Conservarea vezicii urinare Exist o serie de grupuri
ce studiaz strategiile privind conservarea vezicii urinare
n formele avansate. Cei mai muli utilizeaz un tratament
ce presupune rezecie transuretral agresiv, urmat de
chimioterapie sistemic, singur sau n asociere cu iradiere
extern. Decizia de a lsa vezica pe loc se bazeaz pe rspunsul
la tratament. Kaufman i colaboratorii au ntreprins un studiu
privind efectul administrrii a 2 cicluri de CMV, 4000 cGy
prin iradiere extern i cisplatin. Pacienii ce nu rspund

la tratament au indicaie de cistectomie. La 4 ani, 45% din


pacieni triau, fr semne de recidiv. Chiar dac pstrarea
vezicii este o conduit posibil, este important monitorizarea
continu a acestor pacieni. Aceast metod terapeutic trebuie
abordat innd seama de faptul c nu s-a demonstrat nc
echivalena ratei de supravieuire cu cea a tratamentului standard.
Calitatea vieii este mai bun n condiiile prezervrii vezicii.

CARCINOMUL RENAL
Carcinomul renal reprezint 90-95% din neoplaziile renale
cu origine n rinichi. Trsturile sale caracteristice sunt
refractaritatea la agenii citotoxici, rspunsul rar, dar reproductibil, la interferon i interleukin (IL2), ca i evoluia clinic
variabil pentru bolnavii cu metastaze, comentndu-se chiar
anecdotic regresia spontan.
EPIDEMIOLOGIE I ETIOLOGIE n 1996, n SUA,
incidena carcinomului renal a fost de 30600 cazuri (18599
brbai i 12100 femei); s-au consemnat 12000 de decese.
Incidena maxim este ntre 50-70 de ani, dei boala se ntlnete
la orice vrst. S-au investigat numeroi factori de mediu,
ca factori cauzali posibili. Cea mai frecvent asociere este
cu fumatul (20-30% din cazuri) i obezitatea. Riscul de carcinom
renal este mai mare la bolnavii cu boal chistic renal dobndit,
asociat cu insuficien renal.
Cele mai multe cazuri sunt sporadice, dei s-au raportat
i dou forme familiale: o form cu transmitere autozomal
dominant i o alta asociat sindromului Hippel-Lindau.
Aproximativ 35% din pacienii cu acest sindrom fac neoplasm
renal. S-a remarcat o cretere a incidenei bolii i la pacienii
cu scleroz tuberoas. Cele mai multe cancere provin din
epiteliul tubilor proximali. S-au descris i unele aberaii genetice,
dintre care cea mai frecvent este pe cromozomul 3. La un
bolnav cu form familial s-a descris o translocaie 3;8, n
timp ce deleiile 3p 21-26 s-au identificat att n formele
familiale, ct i sporadice de boal. Mai recent, s-a clonat
gena pentru sindromul Hippel-Lindau, localizat pe cromozomul
3p, iar mutaiile caracteristice acestui sindrom s-au identificat
la 60% din cancerele renale sporadice, nonpapilare sau cu
linii celulare asociate.
PATOLOGIE I GENETIC n trecut, cancerele renale
se grupau dup tipul celular (clare, granulare, oncocitic i
fuziform) sau dup aspectul creterii (acinar, sarcomatoid i
tubulopapilar). Aceast schem a fost abandonat, dovedindu-se
c cele mai multe tumori conin un amestec de tipuri celulare
i profiluri de cretere. Actuala schem de clasificare, bazat
pe rezultatul studiilor imunohistochimice i genetice, conine
5 variante: tumorile cu celule clare (75%), tumorile cromafine
(15%), tumorile cromofobe (5%), tumorile oncocitice (3%)
i tumorile ductului colector sau ductului Bellini (2%). Tumorile
cu celule clare se caracterizeaz prin celule cu citoplasm
clar i prezena deleiei 3p. Tumorile cromafine, denumite
anterior tubulopapilare, tind s fie bilaterale i multifocale.
Anomaliile genetice cele mai frecvente sunt trisomia 7 i/
sau trisomia 17. Tumorile cromofobe prezint pierderi cromozomale multiple, fr deleii 3p, i au o evoluie lent. Oncocitoamele au o morfologie caracteristic, cu o citoplasm intens
eozinofilic, nu prezint deleii 3p sau trisomii 7 sau 17 i
metastazeaz rar. Prin contrast, carcinoamele ductului Bellini
sunt foarte rare i se pare c se dezvolt din canalele colectoare
din medulara renal. Ele par s afecteze pacienii tineri i au
o evoluie sever.
MANIFESTRILE CLINICE Semnele i simptomele
clinice includ hematuria, durerea abdominal i o mas tumoral
palpabil n flanc sau abdominal. Aceast triad clasic apare
la 10-20% din pacieni. Alte simptome sunt: febra, scderea
ponderal, anemia i varicocel; tumora poate fi depistat
ntmpltor radiologic. Cu aceast neoplazie se pot asocia o
serie de sindroame paraneoplazice: eritrocitoza, hipercalcemie,
disfuncie hepatic nonmetastatic (sindrom Stauffer), precum

CAPITOLUL 96
Cancerul de vezic urinar i renal

649

Tabelul 96-4
Semne i simptome la pacienii cu cancer renal
Semne i simptome
Triada clasic: hematurie, dureri n flanc,
mas palpabil n flanc
Hematurie
Dureri n flanc
Mas palpabil
Scdere ponderal
Anemie
Febr
Hipertensiune
Anomalii funcionale hepatice
Hipercalcemie
Eritrocitoz
Neuromiopatie
Amiloidoz
VSH mare

Incidena %
10-20
40
40
25
33
33
20
20
15
5
3
3
2
55

i disfibrinogenemia dobndit. Eritrocitoza este prezent


doar la 3% din bolnavi n momentul prezentrii. Mai des se
diagnosticheaz ns anemia, ca semn de boal avansat (tabel
96-4).
Evaluarea standard a pacienilor cu tumori renale include
pielograma intravenoas (IVP), ultrasonografia, TC abdominal
i pelvin, radiografia toracic, analize de urin i citologie
urinar (figura 96-2). Examenul tomografic de torace este
justificat dac radiografia toracic simpl indic posibile
metastaze, deoarece ea poate identifica leziuni mici, ce ajut
n abordarea tumorii primare. RMN este util n evaluarea
venei cave inferioare, cnd se suspicioneaz tromboz la acest
nivel, n special la bolnavii la care nu se poate face prob de
contrast cu substanele iodate, datorit alergiei sau disfunciei
renale. n practica clinic, orice proces tumoral renal poate
fi considerat malign nainte de a dovedi contrariul i este
necesar stabilirea unui diagnostic definitiv. Dac nu se identific
metastaze, se recomand intervenia chirurgical, chiar dac
vena renal este invadat. Diagnosticul diferenial al tumorilor
renale include chistele, tumorile benigne (adenoame, angiomiolipoame, oncocitoame), procese inflamatorii (pielonefrite sau
abcese), precum i alte neoplasme primare sau metastatice.
Alte neoplazii ce pot afecta rinichiul sunt carcinoamele cu
celule tranziionale ale pelvisului renal, sarcoame, limfoame,
tumora Wilms i metastaze, n special de la melanoame primare.
Toate acestea sunt neoplazii mult mai rare dect carcinomul
renal.
STADIALIZARE I PROGNOZ Sistemul de stadializare cel mai rspndit n Statele Unite este cel propus de
Robson. n aceast schem, tumorile n stadiul I se limiteaz
la nivelul rinichiului; cele n stadiul II se extind la capsula
renal, dar sunt limitate de fascia Gerota; stadiul III tumoral
implic afectarea venei renale sau venei cave (stadiul III A)
sau adenopatie hilar (stadiul III B); boala n stadiul IV include
tumorile cu invazie local sau n organele adiacente (excluznd
suprarenala) sau metastaze la distan. Supravieuirea la 5 ani
variaz n funcie de stadiul bolii: 66% pentru stadiul I, 64%
pentru stadiul II, 42% pentru stadiul III i 11% pentru stadiul
IV. Prognoza pentru stadiul III A este similar stadiilor I i II,
n timp ce pentru stadiul III B supravieuirea la 5 ani este de
numai 20%, mai mic dect pentru tumorile din stadiul IV.
TRATAMENT
Boala localizat Conduita standard pentru tumorile n
stadiile I i II sau cazuri selectate n stadiul III const n
nefrectomie total. Procedeul const n ndeprtarea n bloc
a fasciei Gerota i a coninutului su, inclusiv a rinichiului,
a suprarenalei ipsilaterale, precum i a ganglionilor limfatici