TERAPIA ANTIBIOTIC

Infecii n epoca anterioar terapiei antibiotice

Infeciile erau cauza principal de deces nainte de 1940 chiar
i n lumea civilizat
Variola, tuberculoza, holera, ciuma, difteria, poliomielita,
rujeola, febra tifoid, scarlatina i alte infecii streptococice
Pentru generaia nscut n 1900 (SUA) sperana de via:
- 45 ani B
- 47 ani F
Vrstnicii (65+) reprezentau doar 3-4% din populaia general

Teoria Pasteur microbii produc infecii

Reactie:

Antisepsie
Antibiotice
Imunizri
Igien
Sntate public

Impactul teoriei microbiene

terapia antibiotic
Reducerea mortalitii infantile
Pentru generaia nscut n 2000 (SUA) sperana de
via:
-74 ani B
-79 ani F
Vrstnicii (65+) reprezinta 13% din populaia general a
SUA

CHESTIONAR
1.

Ai luat vreun AB n ultimul an? Pentru ce infecie?

Existau argumente c este o infecie bacterian?

2.

Ai luat dozele recomandate de AB i la intervalele de timp

indicate? Ai urmat tratamentul pe durata recomandat?
Dac nu, de ce?

3.

tii de ce este important s luai AB pe toat durata

prescris, chiar dac simptomele au disprut?

4.

Credei c AB sunt utilizate n exces (prescrise,

cumprate)? Motivai.

Ce efecte are administrarea AB asupra

pacientului?
1.

Eficien clinic: creterea ratei succesului clinic

i/sau vindecare mai rapid

2. Efecte adverse:
- individuale i imediate (toxicitate, patologie
postantibiotic)
- populaionale i de durat (selectarea de tulpini
bacteriene rezistente la AB, care pot fi ulterior
transferate altor persoane)

ANTIBIOTICE
Acioneaz selectiv asupra celulelor bacteriene,
dar nu exist specificitate de specie bacterian !

Mecanisme de aciune

Afecteaz sinteza perete celular

Inhibarea sintezei proteice bacteriene

Inhibarea replicrii sau a structurrii acizilor nucleici

Inhibarea unor ci metabolice bacteriene

Rezisten intrinsec (natural)

Rezisten dobndit
Mecanisme de rezistenta
Inactivarea antibioticului
Stimularea efluxului antibioticului din bacterie
Modificarea intei
Utilizarea unei ci metabolice alternative

CLASE DE ANTIBIOTICE

Apariia de noi antibiotice de regul o consecin

a legii aciunii antibioticelor vechi i a reaciei
bacteriene fa de acestea!

Mult mai rar pentru a ameliora aderena la tratament

A.
B.
C.
D.

Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian

Inhibitorii sintezei proteice
Inhibitorii sintezei acizilor nucleici
Inhibitori ai unei ci metabolice

Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian

 -Lactamine
Inhibitori ai sintezei peptidoglicanilor peretelui bacterian
prin legare de PBP

Timp-dependente

T1/2 redus, cu excepia ceftriaxonei i a ertapenemului

Peniciline

Penicilina G (parenteral)
Penicilina V (oral): rezistent la pH acid

Spectru iniial:

AEROB

CGP

CGN

+
ANAEROB

Pasteurella
BGP

BGN
Fusobacterium

La care se adaug spirochete: Leptospira, Borrelia, Treponema

Peniciline
Indicaii (actuale):
1.

Infecii streptococice: angin, scarlatin, erizipel

2.

Sifilis

3.

Angina fuzospirilar

4.

Leptospiroza

5.

Profilaxie plgi mucate

Dar lues, RAA: tratament de durat s-ar putea mri T1/2 ?

Dibenzatinpenicilina = penicilin retard
(Moldamin, Retarpen): la cate 3-7-21... zile

Aminopeniciline
Problem:
Lipsa aproape complet de activitate a Penicilinei G asupra
BGN aerobi

numeroase infecii determinate de BGN (subdiafragmatice

dar i respiratorii)

Aminopeniciline (ampicilin, amoxicilin)

Spectru penicilinic + unii BGN + enterococ
Dintre beneficii s-au pstrat:
1. Enterococcus faecalis
2. H influenzae nonB

NU i E coli!

Peniciline antistafilococice
Problem: din primul an de utilizare a penicilinei G s-au
descris stafilococi rezisteni la aceasta

Peniciline rezistente la penicilinaze

(meticilina, oxacilina, nafcilina)

1.

Sunt utilizate doar pentru tratamentul infeciilor

stafilococice (certe/probabile)

2.

Au pstrat eficien asupra majoritii tulpinilor de

stafilococ auriu (restul meticilinoR)

Carboxipeniciline
Problema : infecii nosocomiale (adesea Ps aeruginosa)

Carboxipeniciline (ticarcilina)
Spectru ampicilinei + Pseudomonas

Beneficiu pstrat:
NU (AB desuete)!

Ureidopeniciline
Problem de rezolvat: infecii intraabdominale (dup plgi
de rzboi, de ex): Bacteroides fragilis, Ps aeruginosa

Ureidopeniciline (piperacilin)
Spectru ampicilin + Bacteroides + Pseudomonas
Beneficiu pstrat:
1. Se folosete singur sau asociat cu inhibitor de betalactamaz
(tazobactam) n infecii severe
2. n aceste condiii, ntre 50 i 90% dintre tulpinile de Ps
aeruginosa sunt sensibile (sudul vs nordul i vestul Europei)

Cefalosporine

mprite n cinci grupuri mari (generaii) n

raport cu:
spectrul de activitate
capacitatea de a rezista inactivrii enzimatice
bacteriene

Cefalosporine de prim generaie

(peni + oxa + ampi)
a) Activitate bun (cele mai active cefalosporine)
asupra CGP aerobi
b) Activitate redus asupra BGN aerobi
Coci Gram-pozitivi
S. aureus meticilinoS
S. pneumoniae penicilinoS
Streptococi de grup B
Streptococi viridans

BGN

Reprezentant: cefazolina
important pentru profilaxia perioperatorie

Cefalosporine generaia a 2-a

(peni + oxa + ampi +/- piperacilina)
Reprezentant: cefuroxima inj, oral (cea mai
folosit cefalosporin oral n Romnia)

Crete activitatea asupra BGN aerobi

unele sunt active asupra anaerobilor

Lrgire spectru:
1.
2.

Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Enterobacteriaceae

Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)

Cefalosporine generaia a 3-a

Apare diviziunea muncii ntre cefalosporine!

Pierd din activitatea pe CGP, dar ctig versus BGN

aerobi

Ceftriaxona, cefotaxima: mai active asupra CGP, inclusiv

S. pneumoniae cu sensibilitate diminuat la penicilin

Ceftazidima, cefoperazona: active asupra BGN, inclusiv

Ps aeruginosa

Ceftriaxona: cefalosporina inj cea mai folosit n Romnia

Cefalosporine generaia a 3-a

BGN
C2G*:
+
Citrobacter sp., Enterobacter sp., Serratia marcescens
+
Ps aeruginosa (ceftazidima, cefoperazona)

Sunt inductori puternici de betalactamaze cu spectru

extins (ESBL) stimuleaz selectarea AB-R!

Cefalosporine generaia a 4-a

(cefepima, cefpiroma)

Motivele apariiei lor:

Reunirea spectrului specializat al C3G
Stabilitate la atacul beta-lactamazelor
slab inductori de ESBL

Indicaii:
1. Infecii severe intraabdominale, meningiene,
urinare, respiratorii
2. Infecii severe la neutropenici (+/- aminoglicozide)

Cefalosporine generaia a 5-a de fapt,

antiMRSA (ceftarolina, ceftobiprolul)

Motivele apariiei lor (probleme de rezolvat):

primele B-lactamine cu aciune asupra MRSA
reducere activitate asupra BGN (nu au activitate asupra
Ps aeruginosa i ali BGN nonfermentativi)

Indicaii:
1. Pneumonie comunitar
2. Infecii severe de pri moi
De fapt, principalul avantaj este c pot rezolva o caren
major: terapia endocarditelor, osteoartritelor cu MRSA

Beta-lactamine + inhibitori de betalactamaze

1.

Amoxicilin-clavulanat:

infecii respiratorii, ORL, stomatologice, pr i moi

2. Ampicilin-sulbactam
3. Ticarcilin-clavulanat
4. Piperacilin-tazobactam
5. Cefoperazon-sulbactam

(2-5) Includ ntre indicaii i infecii intraabdominale

(3-5) i infecii la neutropenic, inclusiv cu risc de

Ps aeruginosa

Monobactami:AZTREONAM
Problema: Ce ne facem cu infeciile cu BGN MDR la
pacieni alergici la beta-lactamine (peniciline,
carbapeneme, poate i cefalosporine)?
Monobactami: nu exist alergie ncruciat cu alte betalactamine; legare preferenial de PBPurile BGN aerobi
(spectru BLactamic modificat)
K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens
H. influenzae, M. catarrhalis
Enterobacterii
Pseudomonas aeruginosa

Indicaii: infecii severe cu BGN certe/probabile,

la pacieni alergici la alte beta-lactamine

Carbapeneme
Problema: apariia de Enterobacterii rezistente la
cefalosporine i Pen-IBL; activitate mai bun
asupra BGN nonfermentativi
Imipenem

Meropenem

Ertapenem

Doripenem

Diferene:
doar meropenemul se utilizeaz pentru meningite
ertapenemul nu se utilizeaz n endocardite i nu este
activ pe Ps aeruginosa

Carbapeneme spectru de activitate

Beta-lactaminele cu spectrul cel mai larg: active pe GPGN aerobi-anaerobi (blockbusterul anilor 90)
Lacune spectru:
SA metiR, enterococ AR
Cl. difficile, Stenotrophomonas maltophilia

Germeni clasic sensibili i selecteaz rezisten:

Ps aeruginosa, Acinetobacter
Klebsiella, Proteus, chiar E coli

AB minune (nemuritor) nu exist!

Carbapeneme utilizare
1.
-

Infecii severe localizate/generalizate cu germeni

probabil multirezisteni (de ex: infecii nosocomiale)
pneumonii
infecii intraabdominale
abcese cerebrale, meningite (meropenem)

2. Stri febrile la neutropenici

Glicopeptide

Glicopeptide
1. Introduse ca AB antistafilococice (vancomicina)
2. Utilizare limitat de toxicitatea renal i de
apariia penicilinelor antistafilococice
3. Au revenit odat cu emergena stafilococilor
meticilinoR (MRSA)
Reprezentani:
* vancomicina
* teicoplanina

Glicopeptide
Timp-dependente, dar conteaz si cantitatea de AB la
care este expus germenele
Mecanism de aciune: inhib sinteza perete bacterian
prin legare de un situs diferit fa de beta-lactamine
Probleme de PK: penetrare slab LCR (teicoplanina
nul), respiratorie

Toxicitate:
renal important (mai ales vancomicina)
neutropenie (administrarea prelungit)
sindromul omului rou administrare prea rapid de
vancomicin (eliberare histamin)

Glicopeptide spectru de activitate

Active pe bacterii Gram pozitive a(na)erobe

Stafilococi, enterococi, streptococi

CGP anaerobi (peptococi, peptostreptococi)
Corynebacterium, Listeria
Clostridium spp.

Nu sunt active mpotriva BGN a/anaerobe!

Glicopeptide utilitate clinic

AB de rezerv
1. n prim intenie dac exist o suspiciune
important de implicare SAMR
2. Indicaii etiologice: SAMR, enterococi AR,
streptococi PR
3. Infecii severe la alergici la beta-lactamine, n
infecii care pot implica CGP
4. Infecii severe sau recidivante datorate Cl
difficile (vancomicina administrata p.o.)

Lipopeptide: DAPTOMICINA
1. Problema: apariia entrococilor rezisteni la
glicopeptide (nc din ani 80) i a MRSA cu
sensibilitate diminuat la glicopeptide

2. Mecanism de aciune: legare de membrana

celular cu depolarizare rapid a acesteia; n
subsidiar afectare acizi nucleici i sintez proteic

Lipopeptide: DAPTOMICINA (CUBICIN)

3. Activitate:
S aureus (inclusiv metiR, vancoI/R)
Enterococcus spp (inclusiv ampiR sau vancoR)
S pneumoniae (inclusiv penicilinoR)
Nu are activitate asupra BGN.
4. Indicaii clinice:
- Infecii severe de pri moi (mai muli pacieni
disponibili pentru testare!)
- Endocardit cu germenii menionai
- Indicaii etiologice

Inhibitori ai sintezei proteice

Aminoglicozide
Problema: Lipsa de activitate a penicilinei asupra BGN (solu ie anterioar
cronologic cefalosporinelor i ureidopenicilinelor)
Legare ireversibil de subunitatea ribozomal 30S
Reprezentani:
Streptomicina (arhaic)
Gentamicina, tobramicina
Amikacina, netilmicina, isepamicina
Spectinomicina: utilizare im doar pentru gonoree (doz unic)
Neomicina singurul po reducerea amoniogenezei (ciroz),
decontaminare digestiv (preoperator)
Probleme PK: difuzie redus: LCR, pulmonar, osos

Aminoglicozide spectru activitate:

doar aerob !
Coci Gram pozitivi
S. aureus i S coagulazo-negativ
S viridans, Enterococcus sp.
BGN aerobi
E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.
Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp.
Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella
Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)
Mycobacteria
tuberculosis (streptomicina)
atipice (streptomicina, amikacina)

Aminoglicozide utilizare clinic

1. Monoterapia este excepia de regul asociat:
Logodnicul de profesie
Indicaii:
Asocieri AB n infecii severe (endocardite, pielonefrite...)
Infecii severe cu Ps aeruginosa, Acinetobacter baumanii,
Enterococcus, S viridans, S aureus
Micobacterioze (tipice sau atipice)
2. Nu se administreaz n insuficiena renal sever; nu n
bolus iv! (doar perfuzie sau i.m.); atenie la auz!
Efecte adverse: nefrotoxicitate (reversibil); ototoxicitate
(ireversibil), blocada neuromuscular (de durat)

GRUPUL MLSK

Macrolide
Monoterapie n infecii bacteriene de arbore
respirator (active i asupra germenilor atipici) sau
infecii ORL (n locul penicilinelor la pacieni alergici
la acestea)
Primul produs: eritromicina
probleme:
- intoleran digestiv frecvent (>10%)
- inactivat n mediu acid
- T1/2 scurt
Derivai: cei mai utili(zai): claritromicina i azitromicina:

Spectru extins

PK ameliorat penetrare tisular , T1/2

Toleran digestiv mai bun

Macrolide spectru de activitate

Gram pozitivi
Staphylococcus aureus metiS
S pneumoniae, S pyogenes rezisten n cretere
Corynebacterium sp.
Bacili Gram negativi azitromicina, claritromicina
H. influenzae, M. catarrhalis, Bordetella (patogeni
respiratori)
Helicobacter pylori rezisten n cretere
NU AU ACTIVITATE PE ENTEROBACTERII !
anaerobii cilor aeriene superioare
atipici: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma (rezisten n
cretere), Legionella pneumophila
Mycobacterium avium-complex: claritro/azitromicina

Macrolide indicaii clinice

1. Principala alternativ terapeutic pentru cei alergici la
peniciline n infecii uoare-moderat severe
2. Acnee
3. Infecii cu micobacterii atipice
4. Eradicare H pylori
Mai puin utile (datorit rezistenei bacteriene)
1. Infecii ORL, infecii respiratorii (asocieri cu BL n
pneumonii)
2. Uretrite negonococice

LINCOSAMIDE: Clindamicina
Avantaje fa de macrolide:
difuzia osoas - AB cu cea mai bun
penetrare osoas

extensie spectru:
- unii coci Gram pozitivi:

EryR, clindaS
(inclusiv unii MRSA comunitari din pcate
extrem de rari n Bucureti)
- anaerobi (cu excepia Bacteroides)
- Pneumocystis, Toxoplasma
Recul al utilizrii de aprox 20 de ani de la

Clindamicina indicaii de elecie

1.

Infecii osteoarticulare

2.

Infecii de pri moi

3.

Pneumonia de aspiraie

4.

Infecii cu anaerobi (nu dac punctul de plecare

este digestiv)

5.

Toxoplasmoza cerebral

6.

nlocuiete peniciline la alergici (ex: infecii ORL,

profilaxia endocarditei)

Sinergistine (pristinamicina, dalfopristin/quinupristin)

Ketolide (telitromicina)

Problema: existena tulpinilor de CGP rezistente la

macrolide
Nu exist n prezent n Romnia i sunt foarte pu in
utilizate la nivel mondial

Oxazolidinone: LINEZOLID

Linezolidul a aprut ca rspuns la:

Apariiei rezistenei enterococilor la glicopeptide

(n mult mai mic msur a stafilococilor)

probleme de PK ale glicopeptidelor linezolidul

are difuzie respiratorie i LCR superioar

LINEZOLID clinica
De regul antibiotic de salvare !
Indicaie de prim intenie:
Pneumonii nosocomiale cu risc SA meticilinoR
Indicaii etiologice:
Infecii sistemice cu enterococi VR, stafilococi MR,VR
Pneumonii, meningite cu MRSA

Reacii adverse: trombocitopenie, leucopenie

(monitorizare hemogram); neuropatii; hepatit

Alte AB ce inhib sinteza proteic

Cloramfenicol

activ asupra cocilor, unii BGN aerobi, anaerobi, spirili, atipici

difuzie bun LCR

Datorit toxicitii hematologice (risc aplazie

medular) a rmas un AB de rezerv pentru infecii
SNC/abcese profunde (n lipsa altor soluii de terapie)

Alte AB ce inhib sinteza proteic

Cicline doxiciclina (tetraciclina, minociclina)
active asupra unor coci, vibrioni, anaerobi, atipici
nu se utilizeaz la copii sub 8 ani

Indicaii de prim intenie:

- infecii cu Mycoplasme, Chlamydii, Rickttsii, Coxiella
- pneumonie necomplicat/acutizri bronite cronice
- holer

Atenie la
-doze (uneori subdozat 100 mg/zi n loc de
200 mg/zi n infecii respiratorii)
-tolerana digestiv (administrare dup

Alte AB ce inhib sinteza proteic

Un derivat nou al ciclinelor (glicilciclin): Tigeciclina
Problema: apariia MRSA, BGN carbapenem-R
Spectru prea larg s fie frecvent utilizat!:
- BGN multirezisteni
- CGP: inclusiv MRSA (nu enterococ rezistent la glicopeptide)
metabolizare hepatic
Indicaii de prim intenie:
- infecii de pri moi complicate
- infecii intraabdominale
- infecii respiratorii

Nu este activ asupra Ps aeruginosa: acoperire

ideal n infecii severe Tigeciclin + Colistin

Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Fluorochinolone (FQ)

Au aprut la mijlocul anilor 80 ca rspuns la extinderea

rezistenei BGN (Beta-lactami, AG) i a stafilococului
auriu implicai n infecii nosocomiale

Avantaje:

Spectru extins
PK biodisponibilitate excelent, penetraie tisular,
T1/2 prelungit
Efecte adverse reduse
Dezavantaje: dismicrobisme (infecii determinate de
Clostridium difficile 027), emergena rezisten

Fluorochinolone
Mecanism de aciune: Inhib enzime

necesare pentru definitivarea structurii

supraspiralate a ADN bacterian:
DNA giraza
Topoizomeraza IV

Pentru a limita extinderea rezistenei s-a impus principiul:

Utilizeaz pe cel mai bun din clasa sa!

Fluorochinolone
FQ vechi

Norfloxacin doar infecii digestive/urinare

Ciprofloxacin PO, IV

FQ noi

Levofloxacin PO, IV
Gatifloxacin PO, IV
Moxifloxacin (Avelox) PO, IV

FQ spectru de activitate
1. Coci Gram-pozitivi activitate redus a FQ vechi;
cele noi au activitate sporit:
SA meticilinoS, S pneumoniae chiar multirezistent
Limitat: S viridans, Enterococcus sp.
2. Gram-negativi toate FQ au activitate foarte bun
(cipro=levo>gati>moxi)
Enterobacteriaceae.
H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.
Pseudomonas aeruginosa dar rezisten n cretere

3. Ali germeni:
Bacillus anthracis, atipici, Mycobacterium spp

FQ indicaii de elecie
1.

Infecii respiratorii, ORL (cele antipneumococice:

moxifloxacina)

2.

Infecii urinare nalte (dac agentul etiologic este

sensibil); prostatite

3.

Infecii digestive

4.

Infecii oculare

5.

Micobacterioze atipice; tuberculoz cu MB-MDR

6.

Antrax

Metronidazol
Mecanism de aciune: doz-dependent
- inhib sinteza ADN bacterian
Utilizare
iniial n tratamentul infeciilor cu protozoare
ulterior evideniat activitate antianaerob foarte bun

Anaerobi

Protozoare anaerobe

Bacteroides sp.
Fusobacterium
Prevotella sp.
Clostridium sp.
Helicobacter pylori

Trichomonas vaginalis
Entamoeba histolytica
Giardia lamblia
Gardnerella vaginalis

Metronidazol
Indicaii clinice de elecie:
1.

Infecii cu implicare anaerobi digestivi cost redus!

2.

Diaree postantibiotic (Clostridium difficile)

3.

Eradicare H pylori (boal ulceroas)

4.

Tetanos

5.

Giardioz, trichomoniaz

Rifamicine
Mecanism de aciune:

Inhib sinteza de ARN bacterian prin legare de ARNpolimeraza ADN-dependent

Selectivitate ridicat pentru ARN bacterian

Reprezentani
rifampicina
rifabutina
rifaximina

Rifamicine
Indicaii clinice:
Rifampicin
1. Tuberculoz
2. Legioneloz
3. Infecii osteoarticulare (n asocieri)
4. Endocardita pe proteza valvulara
Rifabutina: tuberculoz, micobacterioze atipice
Rifaximina: diaree turiti, decontaminare digestiva
(preoperatorie, ciroza)
Risc major: hepatotoxic mai ales asociere RIF + HIN + PZM;
nefrotoxic (nu rifaximina)

Inhibitori ai unor ci metabolice

Cotrimoxazol
(sulfametoxazol trimetoprim)
Dublu atac al metabolismului acidului folic:

inhib transformarea PABA n ac dihidrofolic -sulfametoxazol

inhib transformarea dihidrofolat n tetrahidrofolat trimetoprim

Spectru:
Limitare net a activitii asupra BGN datorit aplicrii
timp de peste un deceniu (anii 80) a principiului: Dac
te simi nasol, ia un Biseptol!

Cotrimoxazol - clinica
Indicaii

Pneumocistoz

Toxoplasmoz

Infecii cu SAMR-comunitar, Stenotrophomonas

n raport cu antibiograma: infecii urinare, diaree

Efecte adverse
Anemie macrocitar: de asociat acid folic n tratament de
durat!

nc un AB parenteral
1. Colistin un AB despre care se aude tot mai des!

utilizare minim anii 80-90 datorit toxicitii renale

n prezent: AB ultimei sperane n infecii cu BGN

multirezisteni (Acinetobacter, Ps aeruginosa...)

nc dou AB de administrare oral

1. Fosfomicina-trometamol
AB

de rezerv pentru infecii urinare joase, care datorit

rezistenei limitate/concentrrii urinare a devenit de elecie n
infeciile urinare joase (favorizat i de erodarea eficienei
chinolonelor)
o

singura doz

2. Nitrofurantoin

utilizare redus n prezent

o alta alternativ pentru infecii urinare joase