Antibioticele:

Antibioticele sunt nite chimioterapice produse de microorganisme sau sintetizate dup modelul compuilor naturali, cu aciune specific asupra diferitor microorganisme patogene bacterii, riketsii, fungi etc. Clasificarea antibioticelor dup structura chimic I. Antibioticele beta-lactamice A. Penicilinele 1) Biosintetice: Benzilpenicilin Benzatinbenzilpenicilin Procainpenicilin G Fenoximetilpenicilin 2) Izoxazolilpeniciline (antistafilococice): Meticilin Cloxacilin Flucloxacilin Oxacilin Dicloxacilin Nafcilin 3) Aminopeniciline: Ampicilin Epicilin Amoxicilin Bacampicilin Ciclacilin Talampicilin Pivampicilin Hetacilin 4) Carboxipenicicline: Carbenicilin Carfecilin Carindacilin Ticarcilin 5) Urcidopeniciline: Mezlocilin Azlocilin Piperacilin B. Cefalosporinele 1) generaia I: Cefadroxil Cefapirin Cefazolin Cefalexin Cefatrizin Cefradin Cefalotin Cefazedon 2) generaia II: Cefaclor Cefotetan Cefuroxim Cefamandol Cefotiam Loracarbef Cefonicid Cefoxitin 3) generaia III: Cefixim Cefpiramid Ceftibuten Cefodizim Cefpodoxim Ceftizoxim Cefoperazon Cefsulodin Ceftriaxon Cefotaxim Ceftazidim Latamoxef 4) generaia IV: Cefepim Cefpirom C. Carbapenemii: Impienem Biapenem D. Monobactamii: Aztreonam Carumonam II. Aminoglicozidele: 1) generaia I: Streptomicin Neomicin Spectinomicin

Kanamicin Paromomicin 2) generaia II: Gentamicin Tobramicin Sisomicin 3) generaia III: Amikacin Netilmicin Isepamicin III. Macrolidele: Eritromicin Roxitromicin Azitromicin Oleandomicin Diritromicin Fluritromicin Spiramicin Claritromicin Midecamicin Josamicin IV. Lincosamidele: Clindamicin Lincomicin V. Tetraciclinele: 1) generaia I: tetraciclin rolitetraciclin metaciclin oxitetraciclin demeclociclin 2) generaia II: doxiciclin minociclin VI. Cloramfenicolul: Cloramfenicol Cloramfenicol sodiu succinat Cloramfenicol palmitat Tiamfenicol. VII. Polipeptidele: Polimixin B Colistin Bacitracin VIII. Glicopeptidele: Vancomicin Ristomicin Teicoplanin IX. Derivaii acidului fuzidinic: Fuzidin. X. Ansamicinele (derivaii rifamicinei): Rifampicin Rifaximin Rifamicin Rifabutin. XI. Polienele: Nistatin Amfotericin B Levorin Grizeofulvin. XII. Alte antibiotice: Cicloserin Capreomicin Fosfomicin Fuzafungin .a. Clasificarea antibioticelor dup mecanismul de aciune: I. Inhibitorii sintezei membranei citoplasmatice (peretelui celular): Penicilinele, cefalosporinele, vancomicina, ristomicina, bacitracina, cicloserina. II. Inhibitorii funciei membranei citoplasmatice: Polimixinele, amfotericina B, polienele. III. Inhibitorii sintezei proteinelor: Aminoglicozidele, tetraciclinele, macrolidele, lincosamidele, cloramfenicolul, fuzidina. Penicilinile: Mecanismul de aciune:

Acioneaz bactericid, inhibnd biosinteza peretelui celular al microorganismelor. Aciunea se desfoar n trei etape. La etapa iniial, are loc legarea antibioticului de anumite proteine membranare specifice care servesc drept receptori specifici (penicilling binding proteins). Prezena i numrul lor sunt controlate de cromosomi, astfel, mutaiile cromozomiale pot modifica numrul i afinitatea acestor proteine pentru unele antibiotice beta lactamice. Unele din aceste proteine inglobeaz transpeptidaze, care intervin n consolidarea peretelui celulelor bacteriene prin formarea unei reele de legturi ncruciate. Penicilinele cupleaz aceste transpeptidaze, blocndu-le i mpiedicnd formarea legturilor transversale care asigur soliditatea peretelui celular. n plus, penicilinele favorizeaz funcia unor enzime autolitice, posibil prin nlturarea unui mecanism inhibitor, ca urmare a acionrii proteinelor membranare receptoare. Aceste deficiene ale peretelui celular cauzate de blocarea formrii legturilor ncruciate, activarea proceselor autolitice, fac ca celulele bacteriene situate n mediul izoton s devin vulnerabile la forele osmotice (mediul celular este hiperton). Astfel are loc liza celulelor bacteriene (aciune bactericid). n mediul hiperton, bacteriile transformate n forme L (protoplati, sferoplati) pot supraveui pentru un timp. Microorganismele inactive metabolic i cele care nu se divid nu sunt afectate de ctre peniciline deoarece procesul de formare a peretelui celular nu este operant. Micoplasmele sunt de asemenea rezistente deoarece sunt lipsite de peretele celular. Unele microorganisme prezint rezistena natural sau pot deveni rezistente la diferite peniciline datorit capacitii de a forma nite enzime (beta-lactamaze sau penicilinaze) capabile s desfac inelul beta-lactamic, inactivnd molecula de antibiotic. Rezistena la peniciline se poate datora i altor mecanisme. De exemplu, unii stafilococi rezisteni la meticilin sunt inaccesibili pentru antibiotic sau prezint modificri a unor receptori specifici. Unele tulpini rezistente de pneumococi prezint proteine membranare receptoare modificate, care nu mai pot lega antibioticul. Specrul de aciune al penicilinelor: Penicilinile biosintetice (naturale) au spectru de aciune relativ ngust ce cuprinde: coci gram-pozitivi, coci gram-negativi, muli bacili gram-pozitivi, spirochete i actinomicete. Bacilii gram-negativi sunt rezisteni n mod natural la penicilinile biosintetice. Sunt sensibili: streptococul, pneumococul, meningococul, bacilul difteric, bacilul crbunos, clostridii anaerobe, listeria, spirocheta sifilisului, actinomicete. Enterococul are o sensibilitate mic. Sunt rezistente majoritatea tulpinilor de Staphilococcus aureus, unele tulpini de Staphilococcus epidermidis, Bacteroides fragilis, Haemophilus pertussis i Brucella. Penicilinile antistafilococice: Au acelai spectru de aciune ca i penicilinele naturale cu unica deosebire c acioneaz i stafilococul penicilinazopozitiv. n molecula penicilinelor antistafilococice sunt prezente catene laterale voluminoase care fac ca preparatele s fie rezistente la beta-lactamaza stafilococic.

n ultimii ani s-au dezvoltat tulpini de stafilococ (mai ales Staphilococcus epidermidis) rezistente la meticilin. Rezistena se datorete incapacitii antibioticului de a ajunge la locul de aciune sau dificitului de receptori specifici la nivelul membranei citoplasmatice bacteriene. Aminopenicilinele. Antibioticele semisintetice cuprinse n acest grup, avnd reprezentani principali ampicilina i amoxicilina au un spectru lrgit de aciune comparativ cu penicilinele naturale. Spectrul de aciune cuprinde bacterii grampozitive i bacterii gram-negative (unele tulpini de Haemophilus influenzae, Escherihia coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis). Pivampicilina, bacampicilina i talampicilina sunt esteri ai ampicilinei care acioneaz prin desfacerea antibioticului n organism cu eliberarea ampicilinei. Carboxipenicilinele i ureidopenicilinile, ca i benzilpenicilina, sunt active fa de majoritatea bacteriilor gram-pozitive. La concentraii relativ mari sunt active i fa de tulpinele unor bacterii gram-negative, inhib majoritatea tulpinilor de Pseudomonas i a bacilului piocianic. Farmacocinetica. Majoritatea penicilinelor se absorb repede i complet la administrarea parenteral. Administrarea i/m a dozelor mari poate provoca aciune iritant local, fiind preferabil uneori calea intravenoas de administrare. Absorbia penicilinelor la administrarea oral este diferit, fiind dependen de stabilitatea la acid clorhidric i legarea de proteine. Pentru a minimaliza legarea preparatelor cu componentele alimentelor se administreaz pe nemncate sau cel puin peste o or dup mese. Penicilinile se distribuie larg n esuturile i lichidele organismului, inclusiv lichidul pleural, pericardic, intraarticular, intraabdominal, plmni, oase, vezica biliar, rinichi. Penicilinile penetreaz bariera placentar, trec n laptele matern. Majoritatea penicilinilor (cu excepia nafcilinei, oxacilinei, amoxicilinei) se metabolizeaz n proporie de pn la 30% n ficat. Eliminarea penicilinilor se face preponderent pe cale renal (prin filtraie glomerular i secreie tubular). Unele peniciline se elimin n concentraii mari cu bila (nafcilina, ampicilina, mezlocilina, benzilpenicilina, piperacilina, pivmecilinamul). Nafcilina se elimin n proporie de 80% cu bila i doar 20% cu urina. Insuficiena renal puin modific concentraia plasmatic a nafcilinei. Penicilinile deasemenea se elimin cu saliva, laptele matern atingnd concentraii de 3-15% din cea plasmatic.

Parametrii farmacocinetici a unor peniciline semisintetice Absorbia Cuplarea Metabolisla cu proteimul n Eliminarea renal (%) T1/2 la clearance-ul

Ampicilina Amoxicilina Carbenicilina Cloxacilina Dicloxacilina Meticilina

administr are oral (%) 35-50% 75-90% nu se absoarbe 50% 37-50% este inactivat de HCl 30-33% slab nu se absoarbe

nele (%) 20-25% 17-20% 45-50% 90-94% 90-98% 17-49%

ficat (%) 12-50% 30-50% 2% 9-22% 9-10% 8% 25-60% (oral) 50-85% (i/v) 50-70% pn la 90% 30-45% 60% 80%

creatininei > 80 ml/min (ore) 1-1,5 ore 1-1,3 ore 1-1,5 ore 0,5-1 or 0,5-1 or 0,3-1 or

Oxacilina Nafcilina Ticarcilina

80-90% 84-90% 45-65%

50% 60% 10%

40% 10-30% 90 %

0,5-0,7 ore 0,5-1,5 ore 1-1,2 ore

Reacii adverse: Penicilinile sunt cele mai puin toxice printre antibiotice. Reaciile adverse mai frecvent sunt condiionate de hipersensibilitate fa de peniciline i se manifest prin reacii alergice. Reaciile alergice sunt declanate de administrarea antibioticului la 10-15% din persoanele cu antecedente alergice la peniciline, fa de mai puin de 1% n cazul celor fr asemenea antecedente. Pentru toate penicilinele este caracteristic sensibilizarea ncruciat i reaciile alergice ncruciate. Antigenitatea penicilinelor se datorete moleculelor de antibiotic nemodificate, dar mai ales unor metabolii printre care i peniciloilamida ce rezult din desfacerea inelului beta-lactamic. Cuplat cu proteinele, peniciloilamida determin cel mai frecvent sensibilizarea. Benzilpenicilina este foarte antigenic, penicilinele, semisintetice sunt mai puin sensibilizante cu excepia ampicilinei care produce frecvent erupii cutanate. Reaciile alergice se pot manifesta prin: - urticrie, eritem cutanat (cele mai frecvente, circa 60% din totalul reaciilor alergice); - erupii purpurice, erupii buloase, reacii cutanate grave de tipul StevensJohnson (sunt rare); - reacii de tip boala serului, edem angioneurotic, febr, reacii pulmonare infiltrative cu eozinofilie, nefrit interstiial, tumefiere articular (de asemenea se ntlnesc rar);

- ocul anafilactic este cea mai periculoas manifestare a alergiei la peniciline i are o frecven la bolnavii tratai cu peniciline de circa 0,02%, 10% din cazurile de oc anafilactic evolueaz letal. Alte efecte nedorite: Dozele mari pot avea aciune iritant asupra SNC, inclusiv scoara cerebral (se ntlnete rar, la doze mai mari de 20 mln benzilpenicilin n zi). Aciunea iritant local se poate manifesta la administrarea dozelor mari i/m sau i/v (dureri, tromboflebite, degenerarea nervului infiltrat). La administrarea i/m a dozelor mari de benzilpenicilin potasic se poate dezvolta necroz aseptic. Preparatele cu spectru lrgit (ampicilina, amoxicilina) administrate oral pot provoca dereglri dispeptice grea, vom, diaree, enterite. Interaciuni medicamentoase: - Heparina, anticoagulantele orale, preparatele trombolitice n asociere cu doze mari de carbenicilin, piperacilin, ticarcilin, administrate parenteral crete riscul hemoragiilor deoarece penicilinele inhib agregarea plachetelor. - Antiinflamatoriile nesteroidiene (n special acidul acetilsalicilic, diflunisalul, alte salicilate), sulfinpirazona, ali inhibitori ai agregrii plachetelor n asociere cu doze mari de carbenicilin, piperacilin, ticarcilin crete riscul hemoragiilor datorit interaciunii aditive de inhibare a funciei plachetelor. - Metotrexatul n asociere cu penicilinele clearance-ul metotrexatului se poate diminua iar toxicitatea crete, ca urmare a competiiei pentru secreia tubular n rinichi. - Probenicida n asociere cu penicilinele diminuiaz secreia tubular a penicilinelor crescnd concentraia lor plasmatic. - Colestiramina, colestipolul diminuiaz absorbia intestinal a fenoximetilpenicilinei. - Inhibitorii enzimei de conversie, diureticele economisitoare de potasiu n asociere cu benzilpenicilina potasic pot duce la apariia hiperkaliemiei. CEFALOSPORINELE Sunt o alt grup de antibiotice beta-lactamice. Cefalosporinele au aciune bactericid. Mecanismul de aciune este asemntor ca la peniciline. Ca i penicilinele acioneaz asupra unor proteine receptoare specifice, mpiedicnd formarea legturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui celulelor bacteriene i activnd autolizinele acestuia. Dup criterii biologice i clinice cefalosporinele se clasific n 4 generaii: Majoritatea absolut a cefalosporinelor sunt ineficace fa de stafilococii rezisteni la meticilin i fa de enterococi. Generaia I-i include cefalosporinele clasice cum ar fi cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefalexina .a. Spectru de aciune cuprinde o bun parte din cocii gram-pozitivi inclusiv pneumococul, streptococul (hemolitic, piogen, viridans), stafilococul auriu, inclusiv tulpinile penicilinazo-pozitive, cocii gramnegativi meningococul, gonococul. Dintre bacilii gram-pozitivi sunt sensibili Cl.perfringens i bacilul difteric. Eficacitatea fa de bacilii gram-negativi este n general mic. Relativ sensibili sunt Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Particularitile farmacocinetice a unor cefalosporine de generaia I. Cefalotina se absoarbe puin din intestin, dar se absoarbe repede i complet din locul injeciei intramusculare. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de circa 71%. Difuzeaz bine n esuturi i n diferite lichide din organism, dar insuficient n lichidul cefalorahidian. Se metabolizez parial (30%), se elimin prin secreie tubular, 52% sub form neschimbat. T plasmatic este de 0,6 ore. Cefazolina este de asemenea inactiv pe cale oral, ns se absoarbe repede i bine la injectarea i/m. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 89%. Timpul de njumtire plasmatic este de 1,8 ore, dar n esuturi persist n concentraie activ 8-9 ore. Este epurat prin eliminare renal, ndeosebi prin filtrare glomerular. Cefalexina are o biodisponibilitate de 90% la administrare oral. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 10-15%. Timpul de njumtire este de circa 0,9 ore. Este epurat pe cale renal, preponderent prin secreie tubular, realiznd concentraii urinare mari de substan activ. n insuficien renal, cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min doza se reduce de 2 ori. Cefadroxilul. Administrat oral, are o biodisponibilitate aproape total. Este larg distribuit n esuturi. T - 1,2 ore. n proporie de 93% se elimin neschimbat cu urina. Cegalosporinele din generaia a II-a Este o grup heterogen de preparate cu particulariti individuale de activitate, farmacocinetic i toxicitate. La general, sunt active fa de aceleai microorganisme ca i preparatele din generaia I, dar acioneaz un numr mai mare de bacterii gram-negative. La cefalosporinele de generaia a II-a sunt sensibile Enterobacter, Klebsiella, (inclusiv tulpinile rezistente la cefalotin), tulpinile indol pozitive de Proteus. Cefamandolul cefuroxima, cefonicidul, cefaclorul sunt active fa de H.influenzae, dar nu i fa de Serratia i B.Fragilis, pe cnd cefoxitina, cefotetanul sunt active fa de B.fragilis, unele tulpini Serratia dar nu influeneaz Haemophilus influenzae. Bacteriile gram-pozitive sunt mai puin sensibile la cefalosporinele din generaia a II-a ccomparativ cu preparatele din I-ma generaie. Enteroocii i Pseudomonas aeruginosa sunt rezisteni: Particularitile farmacocinetice a unor cefalosporine din generaia a II-a Cefamandolul este inactiv pe cale oral. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 74%. Timpul de njumtire plasmatic este de 0,8 ore, ns concentraia activ n esuturi se menine circa 4 ore. Se elimin sub form neschimbat cu urina. Cefuroxima. Poate fi administrar oral sub form de axetil. n mucoasa intestinal i n snge, prin hidroliz elibereaz cefuroxima. Timpul de njumtire mediu este de 1,7 ore. Se elimin cu urina, 93% sub form neschimbat. Cefaclorul, la administrarea oral are o biodisponibilitate de 95%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 25%. Timpul de njumtire 0,6-0,9 ore. Se elimin sub form neschimbat cu urina pn la 85%. Cefoxitina nu se absoarbe din intestin. Se administreaz parenteral (i/m, i/v). Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 73%. Timpul de njumtire

este de 0,7-1,1 ore, concentraia activ n esuturi se menine pn la 2 ore. Se metabolizeaz puin (pn la 5%), se elimin preponderent sub form neschimbat (pn la 85%) prin rinichi. Cefalosporinele din generaia a III Sunt rezistente la beta-lactaze. Spectrul de aciune a acestor preparate este lrgit pentru flora gram-negativ. Preparatele din aceast generaie de cefalosporine au o activitate nalt fa de Haemophilus influenzae, Enterobacter (inclusiv tulpinile polirezistente), Klebsiella pneumoniae, Branhamella catarrhalis, Proteus vulgaris, Citobacter, Serratia, Providencia. Activitatea asupra bacilului piocianic i bacteroides fragilis este moderat (cu excepia ceftizoximei, nalt eficiente fa de B.fragilis). Activitatea asupra florei anaerobe este asemntoare cu cea a cefalosporinelor din generaia I. Ceftazidima i cefoperazona sunt active fa de Pseudomonas aeruginosa ns alte preparate au aciune moderat numai asupra unor tulpini. Particularitile farmacocinetice a unor cefalosporine din generaia a III: Cefoperazona este inactiv pe cale oral. Administrat parenteral, se leag de proteinele plasmatice n proporie mare (pn la 93%). Are un timp de njumtire de 2,2 ore. Nu realizeaz concentraii eficiente n lichidul cefalorahidian. Se elimin preponderent (70%) prin bil, restul 20-30% prin rinichi sub form neschimbat. Cefotaxima nu se absoarbe din intestin. Legarea de proteinele plasmatice este moderat (36%). Timpul de njumtire plasmatic este de 1,1 ore. Ptrunde nlichidul cefalorahidian, realiznd concentraii mari la bolnavii cu meningite. Se metabolizeaz n ficat n proporie de 40%. Se elimin cu urina sub form neschimbat n proporie de 55%. Ceftriaxona de asemenea este inactiv pe cale oral. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 90-95%. Timpul de njumtire plasmatic este de 7,3 ore, dar nivelul activ al preparatului se menine n multe esuturi i n lichidul cefalorahidian 24 ore, ceea ce permite administrarea unei doze n zi. Se elimin neschimbat prin rinichi n proporie de 49%, restul cu bil. Cefixima poate fi administrat oral, avnd biodisponibilitatea de 40-50% (sub form de suspensie, realizeaz concentraii mai mari ca la administrarea n comprimate). Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 65-70%. Aproximativ 40% din cantitatea absorbit se elimin cu urina. Timpul de njumtire plasmatic 3 ore. Cefalosporinele din generaia a IV Cefepima este principala cefalosporin din generaia a IV. Are un spectru antibacterian larg i probabilitatea mai mic de rezisten a bacteriilor, ndeosebi a celor care produc beta-lactamaze. Antibioticul ptrunde mai repede dect cefalosporinele din generaia a 3-a prin membrana unor bacterii gram-negative datorit sarcinii pozitive a moleculei, care uureaz trecerea prin canalele voltaj dependente ale membranei. Are afinitate superioar fa de proteinele membranare receptoare. Totodat, afinitatea pentru beta-lactamaze este mai mic dect cea a cefalosporinelor din generaia a 3-a.

Spectrul antibacterian include bacili gram-pozitivi i gram-negativi. Enterobacteriaceele sunt foarte sensibile la aciunea preparatului, att ele care nu produc beta-lactamaze (E.coli, Proteus mirabilis), ct i cele care secret betalactamaze (Enterobacter, Citrobacter, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus). Antibioticul are o poten mare fa de Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoae, este activ fa de stafilococul auriu sensibil la meticilin i fa de streptococi (n afara enterococului). Antibioticul de asemenea este activ fa de Pseudomonas i alte bacterii gram-negative devenite rezistente la cefalosporinele din generaia a 3-a. Majoritatea enterococilor i Listeria monocitogenes sunt rezistente. Activitatea fa de Bacteroides fragilis i ali anaerobi este mic sau nul. Cefpiroma, considerat i ea ca cefalosporin de generaia a 4-a are spectrul antibacterian asemntor cefotaximei. Este mai activ ca cefotaxima fa de streptococi, enterococi, bacteriacee, Pseudomonas aeruginosa. Este rezistent la aciunea multor beta-lactamaze. Particulariti farmacocinetice: Cefepima se administreaz parenteral, deoarece biodisponibilitatea nu este convenabil la administrarea oral. Se leag n proporie de 16-19% de proteinele plasmatice. Este epurat predominant, prin eliminare renal, circa 88% sub form neschimbat. Timpul de njumtire este de circa 2 ore. Reacii adverse: Cefalosporinele sensibilizeaz organismul i pot provoca diferite reacii alergice, inclusiv de tip anafilactic, febr, erupii cutanate nsoite de prurit, hiperemie, edem, sindromul Stivens-Djons (vezicule, descvamarea epiteliului). Incidena reaciilor alergice este de 1-4%. Cu toate c inelul chimic al cefalosporinelor ntr-o oarecare msur este diferit de cel al penicilinelor sunt posibile reacii alergice ncruciate. Alte reacii adverse se ntlnesc rar. Anemia hemolitic autoimun poate fi la administrarea diferitor cefalosporine dar comparativ mai frecvent la administrarea cefotetanului. Reaciile alergice asemntoare cu boala serului se ntlnesc mai frecvent la administrarea cefaclorului. La administrarea cefamandolului, cefoperazonei, cefotetanului, latamoxefului poate fi hipoprotrombinemie cu hemoragii posibile. Utilizarea cefaloridinei, n prezent este limitat din cauza aciunii nefrotoxice (nefrit interstiial, necroz tubular). Administrarea ceftriaxonei se poate complica cu staz biliar, nsoit de simptomele caracteristice (dureri n hipocondriul drept, regiunea epigastric, greuri, vom, anorexie). Multe cefalosporine din generaia a 2-a i n special a 3-a, sunt ineficiente fa de bacteriile gram-pozitive (n primul rnd enterococi, stafilococi). La administrarea acestor preparate, din cauza proliferrii tulpinilor rezistente se poate dezvolta superinfecia. Interaciuni medicamentoase: Consumul buturilor alcoolice trebuie evitat n cazurile de administrarea a cefoperazonei, cefamandolului, cefotetanului deoarece aceste cefalosporine inhib

enzima acetaldehiddehidrogenaza cu acumularea acetaldehidei i apariia reaciei de tip disulfiram. n cazurile de asociere a heparinei, anticoagulantelor indirecte, remediilor trombolitice cu cefamandolul, cefoperazona, cefotetanul crete riscul hemoragiilor din cauza hipoprotrombinemiei (efect advers posibil al acestor cefalosporine). n caz de asociere a aminoglicozidelor cu cefalotina crete riscul apariiei efectelor nefrotoxice. Probenicida diminiiaz secreia tubular a cefalosporinelor care sunt eliminate prin acest mecanism, cu creterea concentraiei plasmatice a acestor cefalosporine. Alte chimioterapice beta-lactamice: Monobactamii sunt nite chimioterapice cu inel beta-lactamic monociclic. Sunt rezisteni la beta-lactamaze i sunt activi fa de bacilii gram-negativi aerobi. Aztreonamul este primul preparat chimioterapic cu o astfel de structur, fiind un analog sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacterium violaceum. Spectrul antibacterian cuprinde bacilii aerobi gram-negativi Escherichia coli, Proteus, Serratia, Klebsiella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Branhamella catarralis, Pseudomonas aeruginosa i Pseudomonas species. Pseudomonas poate dezvolta rezisten la antibiotic. Interacioneaz sinergic cu aminoglicozidele. Avnd o rezisten sporit la beta-lactamazele bacteriilor gram-negative, aztreonamul este inactivat de beta-lactamazele stafilococice. Mecanismul de aciune este asemntor ca la alte beta-lactamine. Iniial se fixeaz de proteinele specifice receptoare membranare, mpiedicnd sinteza peretelui bacterian. Se produc forme alungite de bacterii care nu rezist n mediul izoton i mor. Carumonamul este un alt preparat monobactamic cu spectru antimicrobian similar aztreonamului. Particulariti farmacocinetice: Aztreonamul nu este eficient fiind administrat pe cale oral deoarece este inactivat n intestin. Se administreaz parenteral (i/m, i/v). Este distribuit n diferite esuturi, trece bariera hematoencefalic. Se leag de proteinele plasmatice n proporie 50-60%. Se elimin cu urina, 70% sub form neschimbat. Timpul de njumtire plasmatic 1,5-2 ore. n insuficiena renal avansat T crete considerabil (pn la 8 ore). Reacii adverse. Se ntlnesc pn la 7% din cazuri. Pot fi flebite la administrare i/v, injeciile i/m sunt dureroase. Pot fi fenomene dispeptice (greuri, vom, diaree), creterea tranzitorie a transaminazelor, icter, erupii cutanate. Pacienii cu alergie la peniciline pot suporta aztreonamul bine. CARBAPENEMII Carbapenemii sunt o nou clas de chimioterapice asemntoare dup structur cu antibioticele beta-lactamice. Primul preparat din acest grup a fost imipenemul. Are spectru larg de aciune i activitate nalt fiind bactericid aproape pentru toate bacteriile patogene care posed perete celular. Spectrul de aciune cuprinde numeroase bacterii gramnegative, gram-pozitive i anaerobe. Este rezistent la beta-lactamaze, dar este

inactivat de dehidropeptidazele secretate de epiteliul tubilor renali. La imipenem sunt sensibile majoritatea speciilor de bacterii gram-negative, inclusiv multe tulpini de Pseudomonas aeruginosa. Eficacitatea fa de cocii gram-pozitivi (streptococi, stafilococi, pneumococi) este asemntoare celei a benzilpenicilinei cu excepia stafilococilor penicilinazo-pozitivi. Stafilococii rezisteni la benzilpenicilin sunt sensibili la imipenem, susceptibilitatea stafilococilor rezisteni la meticilin ca i a pneumococilor rezisteni la penicilin este variat. Imipenemul este cel mai activ preparat beta-lactamic fa de anaerobi, eficacitatea fiind comparabil cu cea a clindamicinei i metronidazolului. Biapenemul este un carbapenem cu proprieti asemntoare. Este puin mai rezistent la dehidropeptidaza renal, dar totui trebuie asociat cu cilastatina (inhibitor al dehidropeptidazei). Meropenemul este un alt carbapenem cu spectru foarte larg de aciune ce include i bacilul piocianic. Este stabil fa de dehidropeptidaza renal de aceea poate fi administrat fr s fie asociat cu cilastatina. Particulariti farmacocinetice: Imipenemul nu se absoarbe la administrare oral. Fiind injectat, dup absorbie ajunge n rinichi unde este hidrolizat de ctre dehidropeptidaza-1. Pentru a prentmpina descompunerea preparatului, imipenemul se administreaz asociat cu cilastatina n proporie 1:1, care blocheaz enzima renal. Imipenemul se leag de proteinele plasmatice n proporie de 20%. Ptrunde bine n esuturile i lichidele din organism inclusiv lichidul cefalorahidian. Timpul de njumtire este o or, dar poate crete n insuficien renal. Este metabolizat extrarenal parial (pn la 30%). Se elimin prin rinichi. Indicaii pentru administrare: infecii nosocomiale cnd sunt suspectate bacterii gram-negative multirezistente, asociaii de bacterii aerobe-anaerobe sau Pseudomonas aeruginosa (pneumonii, infecii intraabdominale, pelvine, bacteriemii, infecii urinare, osteomielit, infecii ale pielii i esuturilor moi etc). n infeciile cu pseudomonas este recomandabil asocierea cu un aminoglicozid. Reacii adverse. Cele mai frecvente efecte adverse greuri, vom, creterea enzimelor hepatice (pn la 5%, diaree, erupii cutanate (1-1,5%). Reaciile alergice pot fi ncruciate cu penicilinele. La bolnavii cu insuficien renal, la administrarea dozelor mari pot fi convulsii. AMINOGLICOZIDELE Aminoglicozidele sunt o grup de antibiotice, iniial obinute din specia Streptomyces i care posed proprieti comune chimice, antimicrobiene, farmacologice i toxice. Mecanismul de aciune. Aminoglicozidele sunt chimioterapice cu aciune bactericid, care omoar bacteriile prin inhibarea sintezei proteinelor n ribosomi. Aciunea ncepe odat cu ptrunderea antibioticului prin membrana celular. Penetrarea membranei se face prin transport activ i parial prin difuziune. Deoarece transportul activ este dependent de oxigen aceasta explic rezistena natural a bacteriilor anaerobe la aminoglicozide. n celulele microbiene aminoglicozidele se fixeaz de subunitile ribozomale 30 S cu inhibarea ulterioar a sintezei proteinelor prin mpiedicarea iniierii formrii peptidelor, prin citirea greit a codului genetic i prin desfacerea polizomilor n monozomi nefuncionali.

Activitatea antibacterial este dependent de concentraia antibioticului. Aciunea antibacterian este redus n prezena puroiului, n condiii de anaerobioz (este inhibat mecanismul transportator) i n mediu acid. Spectrul de aciune. Aminoglicozidele sunt antibiotice cu spectru larg de aciune care cuprinde majoritatea bacteriilor gram-negative (Escherichia coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Serattia, Enterobacter, Proteus) i stafilococii (inclusiv stafilococii meticilinorezisteni). Din cocii gram-pozitivi sunt moderat sensibili la aminoglicozide streptococii (inclusiv enterococii) i pneumococii, iar din cocii gram-negativi-gonococii i meningococii. Microflora anaerob i majoritatea microflorei gram-pozitive sunt rezistente. Aminoglicozidele din generaia I: kanamicina, streptomicina, neomicina, spectinomicina, paromomicina n prezent sunt utilizate comparativ limitat din cauza toxicitii nalte. Multe tulpini de microbi au devenit pe parcurs rezistente la aceste antibiotice. Kanamicina are un spectru larg de aciune ceva mai ngust ca al gentamicinei i o poten n general mai mic. O parte din tulpinile de Enterobacter, E.coli, Klebsiella i Proteus ca i Mycobacterium tuberculosis sunt sensibile. Este ineficace fa de Pseudomonas i majoritatea bacteriilor grampozitive. Streptomicina are un spectru antibacterian asemanator celui al kantamicinei. Inhib Mycobacterium tuberculosis la concentraii mici i este utilizat, n principal, n asociaii polichimioterapice pentru tratamentul tuberculozei. n rest utilizarea este limitat la cteva infecii: tularemie, bruceloz, pest. Neomicina are un spectru de aciune asemanator celui al streptomicinei, inclusiv o activitate slab fa de streptococi i bacilul piocianic. Toxicitatea nalt nu permite utilizarea pe cale sistemic. Se poate administra pe cale oral n infeciile intestinale cu germenii sensibili sau pentru pregtirea interveniilor chirurgicale pe colon. Deasemenea poate fi utilizat local pe piele sub form de unguent, pulbere, spray. Spectinomicina acioneaz bacteriostatic numeroi germeni gram-pozitivi, gram-negativi. Sensibilitatea bacteriilor gram-negative este imprevizibil. Are aciune bactericid fa de Neisseria gonorrhoeae. Se utilizeaz exclusiv n tratamentul gonoreei cnd gonococii sunt penicilinozo-pozitivi i la pacienii cu alergie la peniciline. Paromomicina este un antibiotic asemntor chimic, biologic cu neomicina i cu o toxicitate sistemic mare. Se utilizeaz exclusiv n tratamentul amebiazei intestinale. Aminoglicozidele din generaia a 2-a sunt active fa de bacilul piocianic, acioneaz i bacteriile care au devenit rezistente la aminoglicozidele din generaia nti. Gentamicina este un antibiotic produs de Micromonospora purpureea cu un spectru de aciune larg ce cuprinde multe bacterii gram-negative. O sensibilitate mare au E.coli, Serratia, Enterobacter, Proteus indol-pozitiv. Potena preparatului este ceva mai mic pentru Klebsiella pneumoniae i Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa este sensibil la concentraii mari, potenial toxice.

Gentamicina se indic pentru tratamentul unor infecii severe sau complicate produse de germenii sensibili la preparat (Enterobacter, Serratia, Proteus, Achinetobacter, Klebsiella, Pseudomonas). Realizeaz concentraii mari n urin, este eficace n pielonefrite. Alcalinizarea urinei favorizeaz aciunea preparatului. n pneumoniile intraspitaliceti se poate asocia cu carbenicilina (agentul cauzal piocianicul), cu ampicilina (agentul cauzal colibacilul sau Proteus mirabilis), cu o cefalosporin (Klebsiella). Gentamicina se mai poate indica: n meningitele cauzate de bacili gram-negativi sensibili (se poate administra sistemic sau intrarahidian); n endocardite cu enterococi rezisteni la streptomicin (se asociaz cu benzilpenicilin sau ampicilin); n arsuri infectate (se poate administra pe cale sistemic sau topic). Sisomicina este asemntoare chimic i farmacologic cu gentamicina, avnd o poten mai mare. Tobramicina este mai puin nefrotoxic n comparaie cu gentamicina. Se folosete n tratamentul septicemiei cauzate de germeni gram-negativi (n asociere cu o cefalosporin), al indocarditei enterococice (n asociere cu benzilpenicilin sau ampicilin), al infeciilor cauzate de Pseudomonas (n asociere cu o penicilin antipseudomonas). Aminoglicozidele din generaia a 3-a au o activitate mai mare fa de bacilul piocianic. Rezistena secundar a bacteriilor se ntlnete mult mai rar n comparaie cu aminoglicozidele din generaia I i II. Netilmicina este un derivat semisintetic al sisomicinei cu spectru de aciune larg. Netilmicina este rezistent la adenilare i parial la acetilare de ctre enzimele microbiene, fiind activ fa de multe tulpini rezistente la gentamicin i tobramicin. Este preparatul de elecie n infeciile nosocomiale severe cu germeni gramnegativi i n infeciile iatrogene la bolnavii imunocompromii. Este mai puin oto- i nefrotoxic comparativ cu alte aminoglicozide. Isepamicina este un derivat al gentamicinei. Are proprieti asemntoare acesteia, dar este mai puin vulnerabil la enzimele responsabile de rezistena bacterian la aminoglicozide. Particulariti farmacocinetice: Aminoglicozidele nu sunt rezistente n mediul acid, ru se absorb din tubul digestiv, pe cale oral pot fi administrarte numai pentru aciune local n intestin. Trec n laptele matern i cu el se pot absorbi la nou nscui datorit pearmebilitii crescute a mucoaselor. Se administreaz parenteral, ns pot fi administrate i n caviti seroase, i endobronhial, dup indicaii vitale i endolumbal. Concentraia maximal plasmatic se instaleaz peste 30 minute 1 or dup injectarea intramuscular. Concentraia terapeutic se menine pe parcursul a 8 ore (12 ore n cazul administrrii canamicinei). Gentamicina posed capacitatea de a se cumula la administrarea repetat. Aminoglicozidele sunt distribuite n diverse esuturi i lichide din organism, n meningite ating concentraii terapeutice n lichidul cefalorahidian (mai bine trece bariera hematoencefalic gentamicina). Sunt eliminate din organism preponderent sub form neschimbat prin filtraie glomerular i secreie tubular atingnd n urin concentraii mai mari

dect cele plasmatice. Clearance-ul hepatic este important doar pentru kanamicin (n bil formeaz concentraii de 50% din concentraia plasmatic). Preparatul Parametrii farmacocinetici ai aminoglicozidelor T (ore) Cuplarea cu Timpul de Eliminarea proteinele instalare a cu urina (%) plasmatice Cmax (ore) (%) 2-3 25-35 1-2 60 2-2,5 1 50-80 1,7-2,3 25-30 1 60-100 2-2,5 0,5-1 90 2,5-3,5 25 0,5 80-87 2-3 4-11 1 65-94 1,5-2,7 5 0,5-1 45-90

Streptomicina Katamicina Gentamicina Tobramicina Sisomicina Amicacina Netilmicina

Reacii adverse: Aminoglicozidele sunt medicamente cu un indice terapeutic mic (concentraia terapeutic medie fiind apropiat de cea toxic). Principalele efecte adverse sunt cauzate de ototoxicitatea i nefrotoxicitatea acestor preparate. Ototoxicitatea se manifest prin leziuni cohleare i vestibulare. Kanamicina i amikacina provoac mai frecvent tulburri cohleare, streptomicina i gentamicina tulburri vestibulare. Frecvena fenomenelor ototoxice, relevante clinic, n cazul administrrii timp de peste 2 sptmni, este de 3% pentru amikacin, 2% pentru gentamicin, 1% pentru streptomicin, kanamicin, tobramicin. Tulburrile subclinice au o inciden mult mai mare (pn la 25%). Leziunile cohleare se manifest la nceput prin senzaia de nfundare a urechilor, diminuarea percepiei sunetelor de frecvena nalt apoi se poate instala surditatea. Leziunile vestibulare se pot manifesta la nceput prin cefalee, greuri, vom, nistagm, tulburri de echilibru cu instalarea ulterioar a unei labirintite cronice avnd drept simptom major ataxia. Aciunea nefrotoxic a aminoglicozidelor se datoreaz acumulrii preparatelor n parenchimul renal i se manifest prin micorarea capacitii de concentrare a urinii, proteinurie, cilindrurie cu creterea n continuare a nivelului plasmatic al creatininei ureei. Morfologic se observ o necroz tubular proximal acut cu leziuni interstiiale secundare. Frecvena fenomenelor nefrotoxice semnificative este de circa 4% pentru gentamicin, 3% - pentru kanamicin, 1% - pentru streptomicin. Amicacina i netilmicina sunt mai puin nefrotoxice. Administrarea rapid intravenoas sau intracavitar (intrapleural, intraabdominal) n doze mari a aminoglicozidelor poate provoca bloc neuromuscular cu stare de oboseal a musculaturii scheletice i deprimarea respiraiei. Miastenia grav, hipocalciemia, asocierea medicamentelor curarizante crete riscul a unor astfel de accidente. Interaciuni medicamentoase: Fiind medicamente cu toxicitate nalt, aminoglicozidele trebuie administrate n cure scurte i n asociere cu alte antibiotice.

n infeciile cu bacilul piocianic este eficient asocierea aminoglicozidului cu carbenicilin. Sunt sinergice asocierile ntre aminoglicozide i benzilpenicilin, cefalosporine. Metoxifluranul sau polimixinele administrate parenteral n asociere cu aminoglicozidele cresc riscul efectelor nefrotoxice i a blocului neuro-muscular cu deprimarea respiraiei. n caz de utilizare a aminoglicozidelor concomitent cu administrarea i/v a indometacinei la nou-nscui poate fi diminuat clearance-ul renal al aminoglicozidelor cu riscul apariiei efectelor toxice. MACROLIDELE Macrolidele sunt nite antibiotice care au n structura lor chimic un inel alifatic lactonic de dimensiuni mari. Mecanismul de aciune: Macrolidele se fixeaz de subunitile ribozomale bacteriene 50 S cu inhibarea sintezei proteinelor n ribosomi. Aciunea este bacteriostatic sau bactericid. Aciunea antibacterian este sporit n mediul alcalin (pH 8-8,5). Spectrul antibacterian cuprinde bacterii aerobe gram-pozitive, unele bacterii negative aerobe i unele bacterii anaerobe. Eritromicina are un spectru antibacterian relativ ngust, asemntor cu spectrul penicilinelor naturale. Antibioticul este eficace fa de majoritatea cocilor gram-pozitivi (streptococii, pneumococii, stafilococii), bacilii gram-pozitivi (bacilul difteric, Clostridium perfringens, Cl.tetani, Listeria monocytogenes). Alte microorganisme cu sensibilitate semnificativ terapeutic sunt: Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, unele ricketsii i chlamidii. Cocii gram-negativi sunt moderat sensibili. Multe tulpini de enterococi, stafilococi i gonococi sunt rezistente la eritromicin. Eritromicina acioneaz bacteriostatic sau bactericid n funcie de concentraia antibioticului, specia microbian, faza de cretere. Indicaii de administrare: Eritromicina este preparatul de elecie n pneumoniile cauzate de Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia trachomatis (la sugari), n tratamentul bolii legionarilor, enterocolitei cu Campylobacter fetus jejuni, tusei convulsive, eritrasmei. Mai poate fi indicat n locul penicilinei bolnavii cu alergie la peniciline n infecii streptococice (faringit, scarlatin, erizipel, otit medie) sau pneumococice (pneumonie, otit medie). Mai poate fi indicat ca alternativ a penicilinei la n antrax, infeciile cu Listeria monocytogenes, actinomicoz, sifilisul recent. Oleandomicina are proprieti asemntoare eritromicinei, fiind ceva mai puin activ. Se administreaz oral sub form acetilat troleandomicin sau triacetiloleandomicin care se absorb mai bine. Spiramicina este o macrolid mai rezistent ca eritromicina la acidul clorhidric, dar mai puin eficace. Spectru de aciune este asemntor eritromicinei. Se poate indica ca remediu alternativ n tratamentul toxoplasmosei la femeile nsrcinate, deoarece este lipsit de aciune teratogen i micoreaz riscul transmiterii bolii de la mam la ft. n alte infecii este preparat de a doua alegere. Iosamicina are un spectru antibacterian de aciune asemntor cu spectrul altor macrolide, fiind mai activ fa de chlamidii anaerobe i Campylobacter

jejuni. Ca indicaii pentru administrare sunt: antraxul, infeciile organelor genitale provocate de Chlamydia trachomatis, infeciile cilor respiratorii, ornitoza, scarlatina, infeciile pielii i esuturilor moi. Roxitromicina este o macrolid semisintetic recent. Spectrul antibacterian este similar celui al eritromicinei, dar avnd o penetrabilitate crescut n macrofage i leucocite are o eficacitate mai nalt n infecii cu germeni ca Legionella sau Chlamidia care se pot dezvolta intracelular. Spectrul antibacterian cuprinde bacterii gram-pozitive i gram-negative. Din bacteriile gram-negative sunt sensibile la roxitromicin, Branhamella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonoroeae, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi. Roxitromicina este activ i fa de alte microorganisme inclusiv Bacteroides fragillis, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis. Se poate indica n infecii provocate de bacteriile sensibile la preparat: - infecii ale cilor respiratorii superioare (sinusite, tonzilite, faringite); - infecii ale cilor respiratorii inferioare (bronite, pneumonii); - infecii ale pielii i esuturilor moi, n profilaxia meningitei meningococice. Diritromicina este un antibiotic cu spectrul de aciune asemntor eritromicinei avnd i unele avantaje. Are o perioad de njumtire mai lung i n unele esuturi atinge concentraii mai mari ca eritromicina. Este indicat n exacerbrile acute ale bronitei cronice, n pneumoniile cu Legionella, Mycoplasma, pneumococ, n faringitele streptococice, n infeciile cutanate provocate de germenii sensibili. Claritromicina este un derivat de eritromicin cu o activitate antibacterian mai nalt ca la eritromicin. Concentraia minimal inhibitoare a claritromicinei fa de astfel de bacterii ca Streptococcus, Staphilococcus aureus sensibil la meticilin, Haemophilius influenzae este de 2-4 ori mai mic ca la eritromicin. Activitatea claritromicinei fa de Mycobacterium avium este de 8-32 ori mai nalt. Claritromicina posed o activitate mai mare ca eritromocina i fa de Legionella pneumophila, Branhamella catarralis, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum i Helicobacter pylori. Activitatea fa de Neisseria gonorrhoeae, cocii anaerobi gram-pozitivi, tulpinile de Bacteroides este similar ca a eritromicinei. Craritromicina, in vitro este neactiv fa de Mycobacterium tuberculosis. Indicaiile de administrare sunt aceleai ca i la alte macrolide faringita streptococic, sinusita pneumococic, exacerbrile acute ale bronitei cronice provocate de H influenzae, Branhamella catarralis, pneumococ, pneumoniile provocate de pneumococ, Mycoplasma, infeciile cutanate provocate de streptococ, pneumococ, infeciile cu Mycobacterium avium, Helicobacter (la ulceroi), toxoplasmoz. Azitromicina este primul preparat dintr-o nou grup de antibiotice numite azolide. Mecanismul de aciune este acelai ca la alte microlide se fixeaz de subunitatea 50 S a ribozomei 70 S la bacteriile sensibile inhibnd sinteza proteic ARN dependent. Azitromicina este mai activ dect eritromicina fa de unele bacterii gramnegative aerobe: H influenzae, Moraxella, Legionella, Neisseria, Bordetella. Deasemenea este superioar eritromicinei fa de Mycoplasma, Chlamydia ca i

fa de anaerobi cum sunt Clostridium perfringens, Bacteroides, Propionilbacterium. Este eficace fa de micobacterii (cu excepia Mycobacterium tuberculosis). Este mai puin activ dect eritromicina fa de stafilococi i streptococi. Azitromicina ca i claritromicina are toate indicaiile eritromicinei avnd avantajele unor scheme de tratament mai convenabile i a unei tolerane mai bune. Este considerat ca antibiotic de ales n unele infecii cu Chlamydia trachomatis (trahom, uretrite, cervicite). Proprieti farmacocinetice a unor macrolide Eritromicina. Biodisponibilitatea variaz n limitele 30-65% n funcie de sarea respectiv ce reprezint ingredientul activ al preparatului. Eritromicina este instabil n mediul acid din stomac, dar formele cu nveli enterosolubil i Erythromycinum Estolatum sunt acidorezistente. Se fixeaz de proteinele plasmatice n proporie de 70-90%. Ptrunde bine n majoritatea esuturilor i compartimentelor lichidiene cu excepia lichidului cefalorahidian. Trece bariera placentar i n laptele matern. Se metabolizeaz n ficat. Se concentreaz n ficat i se elimin prin bil n concentraii mari. Cu urina se elimin n proporie de 25% dup administrarea oral i 12-15% dup administrarea i/v (sub form neschimbat). Timpul de njumtire 1,4-2 ore. Roxitromicina este stabil n acidul clorhidric i se absoarbe bine din intestin. Biodisponibilitatea la administrarea oral 50%. Realizeaz concentraii plasmatice de 4 ori mai mari ca eritromicina. Este distribuit larg n esuturile i lichidele organismului. Concentraii mari de roxitromicin se depisteaz n plmni, lichidul sinovial, organele genitale feminine, ficat, piele, lichidul lacrimal, amigdale. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 96%. Se metabolizeaz parial. Cea mai mare parte (53%) se elimin cu masele fecale sub form neschimbat i sub form de metabolii, 7-12% se elimin cu urina, 15% prin plmni. Timpul de njumtire este 12 ore la aduli i 20 ore la copii. Claritromicina este stabil n mediul acid, se absoarbe bine din tubul digestiv, avnd o biodisponibilitate de 55%. Este distribuit larg n esuturi, se acumuleaz intracelular, uor ptrunde n leucocite i macrofage. Se metabolizeaz n ficat, unul dintre metabolii (14-hidroxiclaritomicina) are o activitate similar cu a eritromicinei acionnd sinergic. Timpul de njumtire este dependent de doz, la administrarea a 250 mg peste fiecare 12 ore este de 3-4 ore (5-6 ore la administrarea a 500 mg peste fiecare 12 ore). Se elimin cu urina, 36% sub form neschimbat. Azitromicina. Se absoarbe repede, are o biodisponibilitate de 37%. Se acumuleaz n esuturi, de unde este eliberat lent, timpul de njumtire tisular este 60 ore. Cuplarea cu proteinele plasmatice este dependent de concentraie aproximativ 50% la 0,02-0,05 mcg/ml i 7% la 1 mcg/ml. se metabolizeaz n ficat, parial formnd metabolii neactivi. Se elimin aproape n totalitate prin bil, 50% sub form neschimbat. Reacii adverse: Eritromicina provoac frecvent fenomene de iritaie digestiv cu neplcere epigastric, greuri, vom, diaree. Alte reacii adverse se ntlnesc rar. Ocazional

pot fi reacii alergice, la administrarea intravenoas flebite. Au fost semnalate cazuri de hepatit colestatic. Iosamicina este relativ bine suportat tulburrile digestive sunt minore, reaciile alergice sunt rare. La bolnavii cu insuficiena hetatobiliar poate nruti probele hepatice. Roxitromicina este comparativ bine suportat. Poate provoca dereglri dispeptice epigastralgii, anorexic, greuri, vom, diaree, meteorism, rareori reacii alergice cu erupii cutanate, edem Quinke, creterea tranzitorie a transaminazelor. Diritromicina mai frecvent provocat dureri abdominale, greuri, vom, diaree, ameeli, cefalee, rar colit provocat de Clostridium dificile. Claritromicina este relativ bine suportat. Poate provoca ocazional reacii adverse digestive (dureri abdominale, grea, diaree) dar mai puin frecvente ca la administrarea eritromicinei. Au fost semnalate cazuri de aciune hepatotoxic cu hepatit colestatic i creterea enzimelor hepatice. Azitromicina uneori poate provoca tulburri gastrointestinale dar ele survin mai rar dect pentru eritromicin i sunt minore. Au mai fost semnalate ocazional reacii alergice (erupii cutanate, angioedem, artralgii) rareori creterea enzimelor hepatice, icter colestatic. Interaciuni medicamentoase. Eritromicina ncetinete metabolizarea hepatic a carbamazepinei, acidului valproic, warfarinei, teofilinei, dizopiramidei, ciclosporinei crescnd concentraia plasmatic a acestor medicamente. n caz de asociere a antiacidelor sau H 2-histaminoblobantelor cu diritromicina crete absorbia diritromicinei datorit diminurii aciditii sucului stomacal. n timpul tratamentului cu macrolide aciunea contraceptivelor orale hormonale poate fi diminuat, sunt necesare remedii anticoncepionale suplimentare. Este incompatibil asocierea astemizolului sau terfenadinei cu macrolidele, deoarece crete riscul aritmiilor cardiace grave, uneori cu sfrit letal. LINCOSAMIDELE Lincosamidele au n structur unele asemnri cu eritromicina ceea ce explic proprieti biologice apropiate i un mecanism de aciune comun. Mecanismul de aciune: Lincosamidele se fixeaz de subunitile ribosomale bacteriene 50 S mpiedicnd formarea legturilor peptidice, consecutiv sinteza proteinelor microbiene. Clindamicina, ca urmare a legrii rezistente de ribosomii bacterieni, are efect postantibiotic prelungit. Acioneaz bacteriostatic sau bactericid n funcie de microorganism i de concentraia antibioticului. Spectrul de aciune al lincosamidelor cuprinde bacteriile gram-pozitive i anaerobe. Lincosamidele sunt active fa de majoritatea cocilor gram-pozitivi (pneumocici, streptococi, stfilococi) cu excepia enterococilor i stafilococilor meticilino-rezisteni, sunt active fa de Corynebacterium diphteriae i fa de

majoritatea anaerobilor patogeni. Sunt sensibili Bacterioides fragilis, clostridiile, peptococii. (Clostridium dificile este de obicei rezistent). Lincosamidele deasemenea sunt active fa de unele bacterii gram-negative (Bacillus anthracis), micoplasme, bacilul hemolitic. Clindamicina n doze mari are o oarecare activitate fa de Chlamydia trachomatis i unele protozoare Toxoplasma gondi, Plasmodium, Pneumocystis carinii, Babesia. Majoritatea bacteriilor gram-negative aerobe ca i enterococii sau stafilococii meticilino-rezisteni sunt rezisteni primar la lincosamide. Indicaii de administrare (a clindamicinei): - Medicaie de prim alegere n infeciile cu anaerobi: a) pulmonare (pneumonii, empiem, abces pulmonar); b) abdominale (peritonite, abcese); c) pelvine (endometrite, abcese ovariene, infecii postchirurgicale vaginale). - Septicemii bacteriene provocate de anaerobi, streptococi, stafilococi. - Ca remedu suplimentar n tratamentul chirurgical al afeciunilor infecioase a oaselor, articulaiilor i a osteomielitei hematogene provocate de stafilococi. - Infecii grave ale pielii i esuturilor moi provocate de anaerobi, streptocici i stafilococi. - Ca preparat de a doua alegere n pneumonii provocate de pneumococi, streptococi, stafilococi (sensibili). - Actinomicoz (ca alternativ a benzinpenicilinei). - n asociere cu primachina n pneumonia cu Pneumocystis carinii. - n unele infecii cu protozoare malaria falciparum rezistent la clorochin, babezioz, toxoplasmoz (n asociere cu alte antiprotozoare). Lincomicina poate fi indicat n infecii grave provocate de tulpinile sensibile de streptococi, pneumococi, stafilococi, ns este mai puin activ i provoac mai frecvent reacii adverse dect clindamicina, din care cauze i este nlocuit frecvent de aceasta. Proprieti farmacocinetice: Clindamicina. Se absoarbe repede la administrarea oral, avnd o biodisponibilitate de 90%. Se leag n proporie de 92-94% de proteinele plasmatice. Se distribuie larg n esuturi i lichide, realiznd concentraii active n esutul pulmonar i lichidul pleural, n ficat i n bil, n oase, n lichidul sinovial, n prostat, in esuturile moi, se concentreaz n leucocitele polimorfonucleare, n macrofagele alveolare, ptrunde n abcese. Trece bariera placentar. Slab ptrunde n lichidul cefalorahidian i n creier. Timpul de njumtire mediu este de 2,7 ore. Clindamicina este n mare msur metabolizat n ficat formnd i metabolii activi. Se elimin preponderent cu bila, circa 13% se elimin sub form neschimbat cu urina. Lincomicina se absoarbe din tractul gastrointestinal incomplet, avnd o biodisponibilitate de 20-30%. Este distribuit larg n diferite esuturi i lichide realiznd concentraii nalte n oase (25-40% din concentraia plasmatic), bil, urin. Trece repede bariera placentar, trece n laptele matern. Slab trece n lichidul cefalorahidian. Se leag de proteinele plasmatice n mediu 70-75%. Este

metabolizat parial. Se elimin prin bil i cu urina. La administrarea oral, 3040% din doza administrat se elimin cu masele fecale. Reacii adverse: Lincomicina. La 10-20% din pacieni, la administrare oral, sunt posibile dereglri dispeptice (dureri abdominale, greuri, vom, diaree). O alt complicaie mai puin frecvent, dar grav este colita pseudomembranoas. Este posibil sensibilizarea organismului cu apariia erupiilor cutanate, nsoite de eritem, prurit. Rar poate aprea neutropenie, trombocitopenie. Clindamicina provoac frecvent diaree banal (10-20%) i erupii cutanate (10%). Alte reacii adverse rare sunt: glosit, stomatit, vaginit, leucopenie, trombocitopenie, afectare hepatic (uneori cu icter). Interaciuni medicamentoase. Lincosamidele, n caz de asociere, poteniaz aciunea miorelaxantelor, anestezicelor generale la nivelul conducerii neuro-musculare i diminuiaz aciunea preparatelor antimiastenice. Cloramfenicolul, eritromicina pot deplasa clindamicina, lincomicina din locurile de legare cu subunitile 50 S ribosomale mpiedicnd apariia efectului lincosamidelor. n caz de administrare concomitent pe cale oral a antidiareicelor adsorbante cu lincosamidele, absorbia clindamicinei, lincomicinei este ncetinit considerabil. TETRACICLINELE Tetraciclinele sunt antibiotice bacteriostatice cu spectru larg de aciune. Clortetraciclina i oxitetraciclina, antibiotice naturale, au fost obinute din Streptomyces aureofaciens i respectiv Streptomyces rimosus n anii 1948-1950. Tetraciclina este un analog fr clor, obinut prin dehalogenizarea clortetraciclinei n 1953. Demeclocilina a fost obinut prin demetilarea clortetraciclinei. Folosirea lor este actualmente ntru-ctva limitat din cauza frecvenei relativ mari a tulpinilor bacteriene rezistente. Tetraciclinele semisintetice din generaia a doua doxiciclina i minociclina au o poten mai mare, sunt active fa de unele tulpini bacteriene rezistente la tetraciclinele clasice, se absorb aproape complet din intestin, au o penetrabilitate tisular superioar i menin concentraii active timp mai ndelungat. Mecanismul de aciune. Tetraciclinele penetreaz prin difiziune membrana extern a bacililor gram-negativi i sunt transportate activ prin membrana citoplasmatic a celulelor microbiene, acumulndu-se intracelular. Celulele sensibile acumuleaz tetraciclinele n concentraii ce depesc mult concentraiile extracelulare. n interiorul celulei, tetraciclinele se leag reversibil de subunitile ribozomale 30 S cu blocarea consecutiv a legrii aminoacil-ARNt de complexul ARNm ribozom. Ca urmare, este oprit includerea aminoacizilor n lanul peptidic i respectiv mpiedicat sinteza proteinelor bacteriene. Spectrul de aciune al tetraciclinelor cuprinde bacterii gram-pozitive i gram-negative pneumococi, gonococi, meningococi, Branchamella catarrhalis, Listeria, B-anthracis, Brucella, Vibrio cholerae, Yersinia, Francisella, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Propionbacterium acnes,

kampilobacterii, fuzobacterii, clostridii, riketsii, spirochete, micoplasme, chlamidii i unele protozoare. O mare parte din tulpinile de streptococ hemolitic, enterococi, E.coli, Klebsiella, Shigella, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Seratia i Proteus indol-pozitiv, majoritatea tulpinilor de Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa i bacteroizi sunt rezistente la tetracicline. Farmacocinetica. Profilul farmacocinetic al tetraciclinelor este ntructva diferit n funcie de generaie. Preparatele din generaia a doua fiind mai liposolubile sunt mai avantajoase din punct de vedere al biodisponibilitii, distribuiei tisulare i epurrii. Tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina se absorb din tractul gastrointestinal n proporie de 60-80%, doxicilina i minociclina n proporie de 90100%. Absorbia se petrece preponderent n poriunea superioar a intestinului subire. Absorbia este diminuat n caz de utilizare concomitent a produselor lactate, a medicamentelor care conin calciu, magneziu, fier, datorit formrii chelailor neabsorbabili. Cuplarea cu proteinele plasmatice variaz ntre 65% (tetraciclina) i 88% (doxicilina). Tetraciclinele sunt distribuite larg n esuturile i lichidele din organism. Ptrunderea n esuturi este superioar n cazul doxiciclinei i minociclinei. Ele realizeaz concentraii mari n plmni, bil, splin, rinichi, prostat, miometriu, se acumuleaz n focarul de inflamaie. n esutul pulmonar, concentraia tetraciclinelor poate depi concentraia plasmatic de 10-15 ori, n bil-de 5-10 ori. Ptrunderea n lichidul cerebro-spinal este limitat, realiznd concentraii aproximativ de 10% (n meningite 15-50%) din concentraia plasmatic. Trec bariera placentar, realizeaz concentraii relativ mari n lapte (pn la 50-100%). Tetraciclinele se acumuleaz n oase i n dini. Tetraciclinele se metabolizeaz slab, excepie fac doxiciclina i minociclina, administrarea crora nu este recomandabil n insuficien hepatic. Se elimin tetraciclinele prin bil i cu urina. La administrarea oral, cu masele fecale se elimin n mediu 20-50% din doz, la administrare parenteral 6-10%. Prin rinichi se elimin 10-25% din doz la administrarea oral i 20-70% la administrare intravenoas. Doxiciclina nu se elimin prin rinichi, eliminndu-se prin colon sub form de chelai inactivi. Parametrii farmacocinetici ai tetraciclinelor
Preparatul Absorbia la administrare oral (%) 66 58 75-77 90-100 Cuplarea cu proteinele plasmatice (%) 91 35 65 93 Timpul de njumtire n n norm anurie (ore) (ore) 10-17 6-10 6-11 12-22 40-60 47-66 57-108 12-22 Cile de eliminare (primare/secundare-% de eliminare sub form neschimbat) Prin rinichi/cu bila (42%) Prin rinichi/cu bila (70%) Prin rinichi/cu bila (60%) cu bila /prin rinichi (35%) Influena alimentelor asupra absorbiei diminuare diminuare diminuare influeneaz nesemnificativ

Demeclociclina Oxitetraciclina Tetraciclina Doxiciclina

Minociclina

90-100

76

11-23

11-23

cu bila /prin rinichi (5-10%)

influeneaz nesemnificativ

Indicaii de administrare: Tetraciclinele sunt antibiotice de prim alegere n tratamentul brucelozei, febrei recurente, holerei, richetsiozelor (tifos exantematic, febra Q), n infecii cu Chlamydia (limfogranulomatoz venerian, uretrite nespecifice, psittacoz, trahom) i cu Mycoplasma. Tetraciclinele sunt avantajoase n pneumoniile provocate de Chlamydia, Coxiella, Francisella, Mycoplasma ca i n infeciile pelvine provocate de bacili gram-negativi sensibili. Se mai pot indica n episoadele acute ale bronitei cronice, n sifilis, actinomicoz, antrax, angina Vincent, nocardioz, dizenterie, pneumonie pneumococic, infeciile cu Yersinia i cu Listeria, n acne (minociclina). Contraindicaii: Tetraciclinele sunt contraindicate n insuficiena renal (cu excepie doxiciclinei) la femeile nsrcinate i la copii pn la 8 ani. Reacii adverse: La administrarea tetraciclinelor reaciile adverse se ntlnesc n 7-30% din cazuri, cu predominarea fenomenelor toxice. a) Din partea tubului digestiv: fenomene de iritaie gastric i intestinal pirozis, grea, vom, dureri epigastrice, diaree cauzate de aciunea iritant a preparatelor asupra mucoasei gastro-intestinale. Dup cteva zile de administrare oral, n special a preparatelor din prima generaie, pot aprea fenomene de disbacterioz intestinal i infecii enterice cu Pseudomonas, Proteus, stafilococi, Candida i alte bacterii rezistente la tetracicline. b) Aciunea hepatotoxic: Tetraciclinele pot deregla funcia ficatului. Dozele mari, mai ales cnd sunt administrate parenteral, pot fi cauz de infiltraie gras a ficatului. Au fost semnalate cazuri de dezvoltare a necrozei hepatice la dozele nictemerale de 4 g i mai mult administrate intravenos. Hepatotoxicitatea este favorizat de insuficiena renal, sarcin, malnutriie, coexistena altor boli hepatice. c) Aciunea nefrotoxic: Preparatele de tetraciclin nvechite provoac uneori o tubulopatie proximal de tip sindrom Fanconi cu poliurie, polidipsie, proteinurie i aminoacidure, glicozurie, acidoz, greuri i vrsturi. Asocierea tetraciclinelor cu diureticele poate duce la retenia azotului. La administrarea dozelor mari persoanelor subnutrite se negativeaz balana azotat, crete azotul neproteic n ser i eliminarea urinar de azot, se produce pierdere n greutate fenomene atribuite inhibrii anabolismului proteic. La bolnavii cu insuficien renal tetraciclinele (cu excepia doxicilinei) sunt contraindicate, deoarece acumulndu-se provoac fenomene toxice, inclusiv afectarea toxic a rinichiului cu degenerescena gras a celulelor tubulare. La femeile nsrcinate se pot dezvolta ocazional fenomene de insuficien hepato-renal cu icter, acidoz, retenie azotat i oc. d) Oasele i dinii: Tetraciclinele se acumuleaz n esuturile calcificate, unde formeaz chelai cu ortofosfatul de calciu. Depunerea n oase poate provoca inhibarea creterii copiilor, ireversibil la tratamentul ndelungat cu doze mari. Depunerea n dini produce colorarea n brun a dinilor, cu hipoplazia smalului dentar.

La sugari poate crete presiunea lichidului cefalorahidian cu bombarea fontanelelor. Din aceste motive tetraciclinele sunt contraindicate la femeile nsrcinate i copiii mai mici de 8 ani. e) Fotosensibilizarea. Administrarea tetraciclinelor, n special a demeclociclinei poate provoca fenomene de fotosensibilizare la razele solare i ultraviolete mai ales la persoanele blonde. Reaciile fototoxice sunt nsoite uneori de febr mare. f) Dereglrile vestibulare. n cazul administrrii minociclinei pot aprea dereglri vestibulare nsoite de vertijuri, grea, vom. La administrarea a 200-400 mg/zi de minociclin aceste reacii au fost nregistrate la 35-70% pacieni. g) Aciunea toxic local asupra esuturilor. Administrarea intravenoas a tetraciclinelor poate duce la tromboze venoase. Injectarea intramuscular provoac aciune iritant local dureroas. Din cauza multiplelor fenomene nedorite legate de toxicitatea preparatelor, de spectrul larg de aciune, de frecvena mare a rezistenei bacteriene i tot odat innd cont de apariia pe piaa farmaceutic a multor antibiotice noi, care nu cedeaz dup activitatea antimicrobian, utilizarea n practic a tetraciclinelor n ultimul timp a fost restrns considerabil. Interaciuni medicamentoase: n caz de administrare concomitent a tetraciclinelor cu antiacide, preparate de fier, purgative ce conin magneziu, hidrocarbonat de sodiu, absorbia tetraciclinelor este diminuat din cauza formrii complexelor neabsorbabile i creterii pH-ului. Colestiramina, colestipolul leag tetraciclinele administrate concomitent pe cale oral, diminundu-le absorbia. Barbituricele, carbamazepina, fenitoina prin inducia enzimelor microzomiale hepatice diminuiaz, n caz de administrare concomitent, concentraia plasmatic a doxicilinei. n caz de administrare concomitent a anticoncepionalelor orale hormonale i a tetraciclinelor garania contracepiei se diminuiau, crete frecvena hemoragiilor. n caz de asociere a tetraciclinelor cu metoxifluranul crete riscul aciunii nefrotoxice. CLARAMFENICOLUL I ANALOGII SI. Claramfenicolul este un antibiotic bacteriostatic cu spectru larg de aciune obinut n 1947 din Streptomyces venezuelae, ulterior (n 1949) sintetizat. Mecanismul de aciune: Fiind liposolubil, penetreaz membrana celular a bacteriilor i se fixeaz reversibil de subunitatea 50 S a ribozomilor bacterieni, mpiedicnd formarea lanurilor peptidice i sinteza ulterioar a proteinelor. Fixarea pe proteina receptoare de pe ribozom poate fi mpiedicat competitiv de clindamicin, lincomicin, eritromicin. Cloramfenicolul, deasemenea deregleaz sinteza mitocondrial proteic n celulele hematopoetice din mduva osoas la mamifere, aciune posibil responsabil de efectul depresiv asupra hematopoezei.

Spectrul de aciune. Cloramfenicolul are spectru larg de aciune ce cuprinde bacterii aerobe gram-negative i gram-pozitive, bacterii anaerobe, riketsii i spirochete. Sunt sensibili: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Salmonella tiphy, Salmonella paratiphy A, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Staphylococcus aureus, S.pyogenes, S.viridans, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, aproape toate bacteriile anaerobe (inclusiv Bacteroides fragillis), Coxiella burnetii, Richettsia. Fa de H.influenzae, N.meningitidis i Bacteroides cloramfenicolul poate avea aciune bactericid. Sunt rezistente la cloramfenicol Pseudomonas aeruginosa, tulpinile indolpozitive de Proteus, tulpinile de Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens, stafilococii meticilinorezisteni i Enterococcus faecalis. Indicaii pentru administrare: Actualmente, cloramfenicolul are indicaii limitate datorit toxicitii nalte i a riscului unor reacii adverse grave (dei rare). Cloramfenicolul trebuie utilizat ca antibiotic de rezerv n tratamentul unor infecii grave cnd preparatele antibacteriene mai puin toxice sunt ineficiente sau contraindicate. Cloramfenicolul este preparatul de prima alegere n: - abcesele cerebrale provocate de Bacteroides fragillis i alte microorganisme sensibile; - tratamentul de urgen al febrei tifoide provocate de Salmonella tiphy (nu este avantajos la purttorii de Salmonella tiphy); - meningite provocate de Haemophylus influenzae, Neisseria meningittidis, Streptococcus pneumoniae. Alte indicaii: - salmoneloza provocat de Salmonella paratyphi A; - febra Qu provocat de Coxiella burnetii; - erlichioza provocat de Ehrlichia canis; - septicemii de origine abdominal (uneori n asociere cu amikacina); - tifosul exantematic, bruceloza (ca alternativ la tetracicline n cazurile cnd tetraciclinele sunt contraindicate). Cloramfenicolul nu se utilizeaz n tratamentul injeciilor banale, infeciilor respiratorii, grupei, faringitei, n tratamentul purttorilor se Salmonella tiphy, n profilaxia maladiilor infecioase. Farmacocinetica: Cloramfenicolul (baz) se absoarbe repede i complet din tubul digestiv avnd o biodisponibilitate de 75-90%. Cloramfenicolul palmitat este un ester insolubil, lipsit de gustul amar al cloramfenicolului fiind avantajos la copii. n intestin se hidrolizeaz cu formarea de cloramfenicol liber, concentraia plasmatic maxim a cruia se instaleaz mai lent ca n cazul administrrii preparatului baz. Cloramfenicolul sodiu succinat este o form hidrosolubil pentru administrare parenteral (i/v, i/m, s/c). n organism, prin hidroliz elibereaz cloramfenicolul liber, realiznd concentraia plasmatic maxim a preparatului dup 1-2 ore de la perfuzie. Biodisponibilitatea la administrarea intravenoas este de 70%. Cloramfenicolul se leag de proteinele plasmatice n proporie de 50-60% la maturi i 32% la nou-nscuii prematur. Are o distribuie larg i o ptrundere tisular foarte bun din cauza liposolubilitii mari. Trece uor n lichidul cefalorahidian unde atinge concentraii de 21-50% fa de cele plasmatice cnd

meningele nu sunt inflamate i de 45-89% cnd sunt inflamate. Ptrunde bine n creier, concentraiile fiind aici superioare celor plasmatice. Trece bariera placentar realiznd concentraii n sngele ftului de 30-80% fa de concentraia plasmatic la mam. Cloramfenicolul n majoritate se metabolizeaz n ficat prin glucuronoconjugare formnd un metabolit inactiv. Se elimin prin rinichi, 5-10% sub form neschimbat. Timpul de njumtire este de 4 ore pentru aduli i la copiii mai mari de o lun, 12 ore pentru noi-nscui de 2-4 sptmni i 24 ore n primele 2 sptmni de via. Tiamfenicolul este un alalog al cloramfenicolului, la care gruparea NO 2 a fost nlocuit prin SO2CH3. Tiamfenicolul realizeaz concentraii superioare n urin i n bil, riscul anemiei aplastice grave la administrarea preparatului fiind mai mic. Reacii adverse. Principalele efecte adverse sunt de natur hematologic. Aciunea toxic asupra hematopoezei poate avea manifestare dubl: a) Deprimarea reversibil a mduvei osoase cu anemie nsoit uneori de leucopenie i trombocitopenie. n mduv se constat o vacuolizare citoplasmatic i oprirea maturrii precursorilor eritroizi i mieloizi. Aciunea deprimat este dozodependent, apare la concentraii plasmatice mai mari de 25 mcg/ml i se datorete posibil inhibrii sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoetice. b) Deprimarea hematopoezei cu pancitopenie anemie aplastic, leucopenie sau agranulocitoz, trombocitopenie. Se poate manifesta clinic prin hemoragii i infecii. Fenomenele sunt independente de doz i se pot dezvolta dup un timp de la terminarea tratamentului. Patogenia este probabil idiosincrazic. Acest accident grav apare rar un caz la 25.000-40.000 bolnavi tratai. n prezena dificitului de glucozo-6-fosfstdehidrogenaz, bolnavii sub tratament cu cloramfenicol pot dezvolta o anemie hemolitic sever. Alte fenomene nedorite care apar ocazional sunt din partea tractului gastrointestinal. La aduli, care administreaz cloramfenicol n doz 1,5-2,5 g/zi peste 2-5 zile de tratament pot aprea greuri, vom, diaree. Peste 5-10 zile dup nceputul administrrii pot aprea simptome de disbacterioz cu candidoza mucoaselor (n special a cavitii bucale i a vaginului). Rectocolita pseudomembranoas survine foarte rar. Tratamentul ndelungat cu cloramfenicol poate cauza complicaii neuropsihice de ordin toxic ce se pot manifesta prin nevrit optic, polinevrite, mai rar confuzie mintal, delir. La nou-nscui toxicitatea cloramfenicolului se poate manifesta prin sindromul cenuiu. Nou-nscuii nu au bine format mecanismul de conjugare cu acidul glucuronic, necesar pentru detoxicarea cloramfenicolului. Riscul este mare n prima lun, mai ales n primele 48 ore de via. Simptomele clinice ale sindromului cenuiu: vom, anorexie, hipotermie, tahipnee, cianoz cu culoarea cenuie a pielii, letargie. Pentru a prentmpina apariia acesui sindrom doza nictemeral nu trebuie s depeasc 50 mg/kg/zi. Interaciuni medicamentoase:

Cloramfenicolul poate deplasa sau mpiedica legarea clindamicinei, eritromicinei, lincomicinei cu subunitile ribozomale 50 S bacteriene mpiedicnd apariia efectului acestor preparate. Fenobarbitalul, rifampicina i ali inductori ai enzimelor microzomiale hepatice grbesc metabolizarea cloramfenicolului diminund concentraia plasmatic a preparatelor. Cloramfenicolul deprim sistemul enzimatic citrocrom-450 inhibnd metabolizarea hepatic a anticoagulantelor cumarinice, fenitoinei, sulfamidelor antidiabetice crescnd toxicitatea lor. Cloramfenicolul diminuiaz efectul contraceptivelor orale n caz de administrare concomitent.
PREPARATELE ANTIMICROBIENE SINTETICE CU DIVERS STRUCTUR CHIMIC

SULFAMIDELE
I. Remeidii cu aciune rezorbtiv (sistemic) a. de durat scurt i niedie - sulfadimidin (sulfadimezin) - sulfaetidol (etazol) - sulfadiazin (sulfazin) - sulfacarbamid (urosulfan) b. de durat lung - sulfadimetoxin - sulfametoxipiridazin (sulfapiridazin) c. de durat ultralung - sulfalen II. Remedii cu aciune intestinal - ftalilsulfatiazol (ftalazol) - sulfaguanidin (sulgin) - sulfasalazin (salazosulfapiridin) - salazodimetoxin - salazodin (salazopiridazin) - ftazin mesalazin III. remedii utilizate topic - sulfacetamid (sulfacil de sodiu) - sulfadiazin argentic (sulfargin) TRIMETOPRIMUL I ASOCIAIILE TRIMETOPRIM + SULFAMID trimetoprim co-trimoxazol (sulfametoxazol+trimetoprirn) poteseptil (sulfadimezin+trimetoprim) sulfaton (sulfamonometoxin+trimetoprim) lidaprim (sulfametrol+trimetoprim) DERIVAII DE CHINOLON I FLUOCHINOLONE acid nalidixic (nevigramon, nevigram) acid oxolinic (gramurin) acid pipemidic (palin) cinoxacin (cinobac) norfloxacin (nolicin) ciprofloxacin (ciprinol) pefloxacin (abactal) ofloxacin (tarivid)

lomefloxacin

DERIVAII 8 - OXICHINOLINEI
nitroxolin clorchinaldol

DERIVAII NITROFURANULUI
nitrofural (furacilin) furazolidon
DERIVAII CHINOXALINEI

nitrofurantoin (fiaradonin) furazidin (furagin)

dioxidin chinoxidin
DERIVAII NITROIMIDAZOLULUI

metronidazol tinidazol
DERIVAII DE TIOSEMICARBAZON
faringosept

SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE I TRIMETOPRIMUL

Suilfamidele sunt chimioterapice de sintez, care au drept nucleu de baz p-aminobenzensulfonamida sau sulfonilamida. - derivaii acidului sulfiric, capabile s inhibe dezvoltarea unui ir de bacterii Gram +" i Gram -", hlamidii, precum i unele protozoare i fungi patogeni.

Clasificare dup viteza de epurare

1. Compui cu aciune de durat scurt i relativ scurt (T -17 ore): - sulfametizolul (rupol, thiosulfic); - sulfacarbamida; - sulfafurazolul; - sulfizomidina. 2. Compui cu aciune de durat intermediar (T - 8 24 ore): - sulfafenazolul - sulfametazolul; - sulfadiazina; - sulfamoxolul. 3. Compui cu aciune de durat lung sau foarte lung (T > 24 ore i poate ajunge cteva ore): - sulfadimetoxina; - sulfametoxidiazina; - sulfalenul; - sulfadoxina.

Farmacodinamica Mecanism de aciune Sulfamidele acioneaz bacteriostatic n concentraii obinuite, dar concentraiile mari pot fi bactericide. Efectul antibacterian se datorete interferrii procesului de sintez a acidului folic la

nivelul

microorganismelor

sensibile.

Molecula

sulfamidic

prezint asemnri structurale cu acidul p-aminobenzoic, pe care l antagonizeaz competitiv. Consecutiv este blocat dehidropteroat sintetaza, enzim care intervine n ncorporarea acidului paminobenzoic n acidul dehidropteroic, precursor al acidului folic. Deficitul acidului folic determin mpiedicarea formrii unor nucleotizi purinici i pirimidinici, i n i sfrit a acidului timidina mpiedic dezoxiribonucleic. Acidul p-aminobenzoic, purinele aciunea bacteriostatic a sulfamidelor. Acestea sunt puin active n prezena puroiului i a esuturilor necrotice, din cauza prezenei unor cantiti mari de nucleotizi purinici i pirimidinici.

Spectrul de activitate Sulfamidele sunt active, fa de un spectru larg de aciune: bacterii Gram +" (S. aureus, S. pneumonial etc.) i Gram -" (gonococ, meningococ, H. influenzal, E coli, Proteus spp., salmonele, sighele), chlamidii, nocardii pneumocite, actinomicete, plazmodii malarice, toxoplazmoze. n prezent multe tulpini de stafilococ, streptococ, meningococ, enterobacterii se caracterizeaz printr-un nivel nalt de rezisten dobndit. Rezistena natural posed enterococii, bacilul piocianic i majoritatea anaerobilor.

Farmacocinetica
Sulfanilamidele cu aciune sistemic se absorb bine din tractul gastro-intestinal (70-100%). Concentraiile plasmatice mai mari se realizeaz la administrarea preparatelor cu aciune de durat scurt (sulfadimedin) i intermediar (sulfadiazin, sulfametoxazol). Cu proteinele plazmatice n mai mare msur se leag sulfanilamidele cu aciune de durat lung sau foarte lung (sulfadimetoxin, sulfalenul). Se repartizeaz larg n esuturi i lichidele inclusiv sinusurile pleurale, lichidele peritoneale, oculare i sinoviale, exudatul urechii medii i esuturile TUG.

Sulfadiazin i sulfadimetoxin trec BHE, atingnd n LCR 3265% i 14-30% concentraii serice corespunztor. Trec bariera placentar i ptrund n laptele matern. Se metabolizeaz n ficat, prin acetilare, cu formarea metaboliilor microbiologice inactivi, dar toxici. O alt cale de metabolizare este glucuronoconjugarea. Sulfamidele se excret renal, aproximativ pe jumtate nemetabolizai. La pH bazic excreia se intensific. O cantitate nensemnat se elimin cu bila. n insuficiena renal e posibil cumularea sulfamidelor i a metaboliilor n organism, ceea ce duce la dezvoltarea aciunii toxice. Reacii nedorite Reacii alergice: febr, erupii cutanate, prurit, sindromul Stivens-Djonson i Layella (mai des la administrarea sulfamidelor cu durat lung i ultralung). Altele: fotosensibilizare. Reacii hematologice: leucopenie, agranulocitoz, anemie hipoplastic, trombocitopenie, pancitopenie. Ficatul: hepatit, distrofie toxic. SNC: cefalee, vertij, apatie, dezorientare, euforie, halucinaii, depresie. TGI: dureri abdominale, anorexie, grea, vom, diaree, colit pseudomembranoas. Rinichi: cristaluria, hematuria, nefrit interstiial, necroz tubular. Cristaluria e mai des provocat de sulfamidele puin solubile (sulfadiazin, sulfadimetoxin, sulfalen).
Glanda tiroid: dereglri funcionale, gu.

Indicaii:
- infecii ale cilor urinare produse de germeni sensibile; - infecii bacteriene biliare; - infecii cilor respiratorii; - infecii ORL; - infecii tubului digestiv (dezinterie, colite, enterocolite); - meningita meningococic; - nocardioza, trahom, toxoplazmoz; - limfogranulomatoz venerian; - dermatite herpetiforme; - conjuctivite i infecii oculare superficiale; - malaria.

Contraindicatii Reacii alergice la sulfamide, furosemid, diuretice tiazidice, inhibitorii carboanhidrazei i derivaii sulfanilureei. Nu se administreaz copiilor pn la 2 luni. Excepie fiind toxoplazmoza nnscut n care sulfamidele snt indicaie vital. Insuficiena renal Dereglri grave a funciei ficatului. Precauii:
Alergia: este ncruciat la toate sulfanilamidele. Lund n consideraie asemnarea structurii chimice, sulfamidele nu se administreaz pacienilor cu alergie la furosemid, diuretice tiazidice, inhibitori carboanhidratazei i derivaii sulfanilureei. Graviditatea: Sulfamidele trec bariera placentar. Experimental, pe animale s-a determinat aciunea lor nefavorabil asupra ftului, din care cauz nu se recomand administrarea lor n timpul graviditii. Lactaia: Trec n laptele matern i pot provoca icter nuclear la n-n, aflai la alimentare natural. Pot provoca anemie hemolitic la copii cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenaz.

Pediatria: Sulfanilamidele concureaz cu bilirubina pentru legarea cu proteinele plasmatice, crescnd riscul dezvoltrii la n-n a icterului nuclear. Deoarece, la n-n nu sunt dezvoltate complet sistemele fermentative hepatice, mrirea concentraiei sulfamidelor crete pericolul dezvoltrii icterului nuclear. De aceea, sulfamidele sunt contraindicate copiilor pn la 2 luni. Geriartria: La vrstnici crete riscul dezvoltrii reaciilor grave nedorite din partea pielii, hemopoezei, dezvoltrii purpurii trombocitopenice. Nu se recomand indicarea sulfamidelor dup 65 ani. Insuficiena renal: ncetinirea excreiei renale duce la acumularea n organism a sulfamidelor i a metaboliilor lor, crescnd riscul aciunii toxice. Se pot accentua reaciile nefrotoxice pn la nefrit interstiial i necroza canaliculelor renale. De aceea sulfamidele nu se administreaz n insuficien renal. Insuficiena hepatic: ncetinirea metabolismului sulfamidelor cu creterea aciunii tozice. Este posibil dezvoltarea distrofiei toxice hepatice. Sulfamidele sunt contraindicate n insuficiena hepatic. Dereglri patologice sanguine: Crete posibilitatea dezvoltrii reaciilor hematologice nedorite. Deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza: Este posibil dezvoltarea anemiei hemolitice. Porfirie: acutizarea patologiei. Interaciuni medicamentoase: Sulfamidele antibacteriene pot crete efectul, respectiv, riscul reaciilor toxice ale anticoagulantele cumarinice, sulfamidele antidiabetice, fenitoina, metotrexat, pe care le deplaseaz de pe proteinele plasmatice i le inhib metabolizarea. Acidul para-aminobenzoic, procaina (care elibereaz prin hidroliza acid para-aminobenzoic) i acidul folic antagonizeaz aciunea antimicrobian a sulfamidelor. Substanele care acidific urina (clorura de amoniu) favorizeaz precipitarea sulfamidelor n rinichi i cile urinare. Remediile ce alcalinizeat urina (bicarbonatul de natriu) cresc solubilitatea sulfamidelor, diminund riscul cristaluriei.

DERIVATII NITROFURANULUI
Nitrofuranele - chimioterapice de sintez cu spectru larg de aciune. Se utilizeaz n tratamentul infeciilor TUG (nitrofurantoin, furazidin) i infecii TGI (furazolidon). Parmacodinamie Mecanism de aciune: Fiind acceptor de oxigen, nitrofuranele deregleaz procesul respiraiei celulare bacteriene, inhib biosinteza, acizilor nucleici. n dependen de concentraie pot provoca efect bacteriostatic sau bactericid. Spectru de aciune: Nitrofuranele se caracterizeaz printr-un spectru larg de aciune, fiind active fa de multe bacterii Gram -" (E. coli, K.pneumonial) i Gram +", unele anaerobe, micoze (Candida), Furazolidon e activ n infecii cu Leamblii, Trihomonade, paratif. Salmonele, vibrionul choleric, staphilococ, virusuri mari, agentul gangrenei gazoase.

Farmacocinetica:
La administrarea intern nitrofuranele bine i repede se absorb din TGI. Nu formeaz concentraii mari n snge i esuturi (inclusiv rinichi), deoarece repede se elimin din organism (T 1/2 ~ 1 or). Nitrofurantoina i furazidin se acumuleaz n urin n concentraii mari, iar furazolidon - doar 5% din doza administrat (deoarece se metabolizeaz n mare msur). Preparatul parial se excret cu bila i formeaz concentraii mari n lumenul intestinal. n insuficiena renal excreia nitrofurantoinei i furazidinei se ncetinete considerabil. Reactii nedoriti: TGI: grea, vom, diaree. Ficat: grea, creterea tranzitorie a activitii transaminazelor, holestaz, hepatit.

Reacii alergice: erupii, eozinofilie, febr, artralgie, mialgie, sindrom lipoid, rar - oc anafilactic. Sistemul respirator: pneumonit (la administrarea nitrofurantoinei), bronhospasm, tus, dureri n regiunea cutiei toracice. SNC: ameeli, cefalee, slbiciune general, somnolen, polineuropatie periferic. Reacii hematologice: anemie megaloblastic sau hemolitic. Indicaii: Infeciile cilor urinare inferioare - cistit acut, terapia supresiv a infeciilor cronice (nitrofurantoin, furazidin). Profilaxia complicaiilor infecioase n operaii urologice, cistoscopii, cateterizarea vezicii urinare (nitrofurantoin, furazidin). Sugheloz (furazolidon) Lamblioz (furazolidon). Local - pentru splarea leziunilor i cavittilor (furazidin).

Contraindicaii: - reacii alergice la nitrofurane; - insuficien renal (nitrofurantoin, furazidin); - patologii grave a ficatului (furazolidon); - deficit de glucoz - 6 - fosfat dehidrogenaz; - graviditate (furazidin, furazolidon) trimestrul III (nitrofurantoin); - nou-nscui. Precauii: Alergia - ncruciat la toate nitrofuranele. Graviditate - administrarea nitrofuranelor n timpul graviditii nu se recomand, n simestrul III n legtur cu riscul dezvoltrii anemiei hemolitice, determinate de dificitul glucozo - 6 - fosfat dehidrogenaza.

Date privind administrarea furazidinei i furazolidonului n graviditate nu snt. Lactaia - nitrofuranele ptrund n laptele matern. n legtur cu dezvoltarea incomplet a sistemelor fermentative la nn, crete riscul dezvoltrii anemiei hemolitice. De aceea, nu se recomand administrarea nitrofuranilor la femeile ce alapteaz. Pediatria: Nu se recomand administrarea nitrofuranelor la n-n n legtur cu dezvoltarea incomplet a sistemelor fermentative i posibilitatea dezvoltrii anemiilor hemolitice. Geriartria: La persoanele de vrst naintat trebuie administrate cu precauie din cauza posibilelor tulburri ale funciei renale. n aceste condiii poate fi necesar micorarea dozei. Crete riscul dezvoltrii pneumonitei i polineuropatiilor periperice.

Dereglarea funciei renale:

Nitrofurantoina i furazidin sunt contraindicate n insuficienta renal, deoarece n aceste cazuri nu se realizeaz concentraii terapeutice n urin. Preparatele cumuleaz n organism i pot avea aciune toxic. Dereglarea funciei hepatice: Este crescut riscul aciunii hepatotoxice. Alte patologii concomitente: Riscul polineuropatiilor periferice e crescut n anemii, diabet zaharat, dereglri a echilibrului electrolitic i hipovitaminoze. De aceea, cu el de profilaxie e necesar administrarea vitaminelor grupei B. Interaciuni medicamentoase:

Nu se recomand combinarea cu preparatele ce acidific urina (vitamina C, fenilbutazona, salicilaii, penicilinele, acid nalidixic, cotrimoxazol, clorur de calciu, fluorochinolonele), deoarece crete reabsorbia nitrofuranelor cu mrirea toxicitii lor i diminuarea efectului antibacterian n urin. La administrarea concomitent cu cloramfenicol este posibil dezvoltarea rapid a leucopeniei i disbacteriozei cu suprimarea hemopoezei. n cazul asocierii cu derivaii 8-oxichinolinei e posibil aciune neurotoxic sumar. Nitrofuranele se poate administra cu cefalosporinele, tetraciclinele, aminoglicozidele, macrolidele, deoarece au aciune chimioterapic sumar. n timpul tratamentului nu se recomand folosirea alcoolului, deoarece e posibil efectul de tip disulfiramic, care se pstreaz 5-7 zile dup suspendarea preparatului.

CHINOLONE
Clasificarea chinolonelor I Generaie - acidul nalidixic - acidul oxolinic - acidul pipemidinic II Generaie (FLUOCHINOLONE) - lomefloxacin - norfloxacin - ofloxacin - pefloxacin - ciprofloxacin - amefloxacin - difloxacin - cinoxacin - enoxacin - amifloxacin - rufloxacin - trovafloxacin - temafloxacin Farmacodinamia. Mecanismul de aciune a chinilonelor const n inhibarea ADN-girazei, enzim necesar pentru replicaia, transcripia, reparaia, recombinaia i transpoziia ADN-ului bacterian, ce duce la moartea bacteriilor (efect bactericid). Spectrul de aciune: Chinolonele din I generaie au un spectru ngust de aciune. Ele acioneaz numai asupra bacteriilor gram negative. Fluochinolonele sunt active fa de majoritatea bacteriilor gram negative i bacteriile aerobe gram pozitive. Cele mai sensibile la fluochinolone sunt enterobacteriaceele, stafilococii, pseudomonadele, legionelele. Farmacocinetica. Toate chinolonele (cu excepia norfloxacinei, care are o biodisponibilitate limitat) se absorb bine din TGI. Chinolonele din prima generaie se leag mult cu proteinele plasmatice (acidul nalidixic pn la 96%). Preparatele din a doua generaie se cupleaz cu proteine mai puin (ofloxacina 610%), de aceea ptrund n multe organe, esuturi, lichide i celule. Fluochinolonele cu diferit intensitate se metabolizeaz n organism. Biotransformarea pefloxacinei este de 50 80%, ciprofloxacinei i enoxacinei 15 30%, norfloxacinei i floxacinei - 10 15%. O parte din metabolii sunt activi fa de unele microorganisme. Fluochinolonele lent se elimin din organism, T1/2 este mai mare la pefloxacin, ofloxacin, sporfloxacin i grepofloxacin. Ofloxacina se elimin preponderent pe cale renal, pefloxacina

extrarenal, enoxacina renal i extrarenal. n insuficiena renal eliminarea preparatelor semnificativ se schimb, n ciroza hepatic administrarea pefloxacinei. Asupra absorbiei din TGI semnificativ influeneaz alimentele, administrarea antacidelor ce conin Al, Mg i sucralfat. Chinolonele din I generaie nu realizeaz concentraii terapeutice n snge, organe i esuturi. Acidul nalidixic i oxolinic se supun unei biotransformri intense i se elimin preponderent sub form de metabolii activi i inactivi. Acidul pipemidinic puin se metabolizeaz i se elimin preponderent sub form neschimbat. Concentraia maxim n snge se constat peste 3 4 ore. Fluochinolonele spre deosebire de chinolonele din I generaie realizeaz concentraii nalte n organe i esuturi, ptrund n celule, cu excepiea norfloxacinei, care datorit biodisponibilitii limitate realizeaz concentraii nalte doar n intestin, cile urinare i prostat. Concentraii tisulare mai mari ating ofloxacina i lomefloxacina. Ciprofloxacina, ofloxacina i pefloxacina trec bariera hematoencefalic. Indicaii. Chinolonele din I generaie se indic n infeciile tractului urinar. Fluochinolonele se indic n infeciile cilor urinare, infeciile organelor bazinului mic, prostatit, sepsis, TBC urogenital (ciprofloxacina, ofloxacina i lomefloxacina) i clamidioza urogenital (ofloxacina). Norfloxacina innd cont de particularitile farmacocineticii se administreaz n infeciile intestinale, infeciile cilor urinare i prostatit. n infeciile cu streptococi se indic ciprofloxacina, ofloxacina. Contraindicaii. Toate chinolonele sunt contraindicate n reaciile alergice la preparatele grupei chinolonei, n deficitul glucozo-6-fosfatdehidrogenazei, graviditate. Chinolonele din I generaie nu se indic n dereglrile grave a funciei hepatice i renale, ateroscleroza cerebral grav. Chinolonele din a II-a generaie nu se indic la copii i n perioada de alptare. Reaciile adverse. n general fluorochinolonele sunt bine tolerate. Toate chinolonele provoac dereglri gastrointestinale, reaciile alergice i sunt neurotoxice. Chinolonele din prima generaie produc reacii hematologice, icter colestatic i hepatita. Fluorochinolonele provoac rar cristalurie i nefrita tranzitorie. Chinolonele se utilizeaz cu precauie n alergie, care este ncruciat la toate preparatele grupei chinolonelor; graviditate (duc la mrirea tensiunii intracraniene, hidrocefalee, artropatie la nou-nscut), porfiria acut (chinolonele au efect porfinogen). Interaciuni medicamentoase. Antacidele i alte preparate ce conin ionii de Mg, Zn, Fe, Bi scad biodisponibilitatea chinolonelor (ciprofloxacina, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina) formnd complexe de chelai ce nu se absorb. Acidul pipemidinic, ciprofloxacina, norfloxacina i pefloxacina pot micora eliminarea metilxantinelor (teofilinei, cofeinei) i mresc riscul efectelor lor toxice.

Riscul efectelor neurotoxice a chinolonelor crete n administrarea cu AINS, derivaii nitroimidazolului i metilxantinelor. Chinolonele au antagonism cu derivaii nitrofuranului, de aceea trebuie evitat combinarea acestor preparate. Combinarea ciprofloxacinei, enoxacinei, pefloxacinei cu H2-histaminoblocante duce la supresia enzimelor hepatice. Asocierea ciprofloxacinei, norfloxacinei, ofloxacinei cu warfarina duce la mrirea timpului protrombinic i poate fi cauza hemoragiilor. La administrarea concomitent a ciprofloxacinei, norfloxacinei i pefloxacinei cu preparatele ce acidific urina (inhibitorii carboanhidrazei, citraii, bicarbonat de natriu), se mrete riscul cristaluriei i efectelor nefrotoxice. Azlocilina i cimetidina prin micorarea secreiei tubulare ncetinesc eliminarea fluorochinolonelor, crescnd concentraia lor n snge.
DERIVAII 8-OXICHINOLINEI

Din grupul derivailor 8-oxichinolinei fac parte urmtoarele preparate: nitroxolina, entreroseptolul,, intestopanul,, clor chinaldolul, mexaza, chiniofon. n legtur cu reaciile adverse severe pe care le provoac, intestopanul i enteroseptolul, actualmente nu se utilizeaz n majoritatea rilor. n prezent se utilizeaz doar nitroxolina. Spectrul de activitate: 1. Bacteriile gram - familia Enterobacteriacee (E.coli; proteus vulgaris; pseudomonas acruginosa). 2. Bacterii gram + (stafilococus aureus; streptococus pyogenes enterococus). 3. Fungi de tipul Candida. Farmacocinetica. Nitroxolina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Se elimin rapid prin rinichi, ceia ce determin o concentraie joas a preparatului n snge (n lipsa dereglrilor funciei renale). Dar n urin se realizeaz concentraii nalte, unde nivelul maxim se menine timp de o or. Se elimin sub form neschimbat mai puin de 1% din preparat, restul - sub form de metabolii, activitatea antimicrobian a crora nu este studiat. Idicaii. Se indic n cistita acut necomplicata, uretrita acut pentru tratament i profilaxie ca preparat de alternativa. Reacii adverse. Nitroxolina comparativ cu altele oxichinoline este mai puin toxic i este suportat relativ bine. Preparatul poate provoca (cu o frecven n jur de 5,1%): cefalee, vertij, dereglri dispeptice, reacii alergice. Este posibil, mai ales la

utilizarea ndelungat, dezvoltarea neuropatiei mielooptice subacute, care iniial se manifest prin duereri abdominale i diaree, apoi se dezvolt polineuriteperiferice severe (parestezie i paraplegie progresiv, atrofia nervului optic, care poate duce la pierderea complet a vederii). La persoanele senile i copii este posibil cumularea preparatului cu creterea toxicitii. Contraindicaii. Nitroxolina nu se administrez n: Maladi a s.n. periferice. Maladii a n. optic. Maladii severe hepatice. Insuficien renal. Sarcin i lactaie. Copii prematuri i n-n Deficit de glucoz 6fosfat dehidrogenaz (risc major de dezvoltare a anemiei hemolitice). Interaciuni medicamentoase. La asocierea nitroxolinei cu penicilinele semisintetice, co-trimohazol, acid nalidixic, nitrofurantoina, sulfamide, cefalosporine, lipsete influiena reciproc. Nitroxolina utilizat concomitent cu levorina, nistatina, microheptina, amfotericina B duce la intensificarea reciproc a aciunii chimioterapice (sinergism). DERIVAII CHINOXALINEI Aceast grup de preparate antimicrobiene e reprezentat de chinoxidin i dioxidin. n legtur cu toxicitatea destul de nalt, aceste preparate se administreaz numai adulilor, n condiii de staionar sub control medical. Farmacodinamie Mecanism de aciune: Au aciune bactericid, datorit capacitii de a activa procesele de peroxidare. Deregleaz sinteza ADN, producnd schimbri structurale profunde n citoplasma celulei microbiene. Activitatea crete n mediu anaerob datorit inducerii formrii formelor active de O2. Spectrul de aciune:

Streptococ, stafilococ, meningococ, bacterii Gram - (E.coli, Proteus spp., K. pneumonial, S. marcescens, P. aeruginosa), Shigella spp., Salmonella spp., P. Multocida, M. Tuberculosis. Anaerobe: Clostridium spp., Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp., P. niger., actinonomicete.

Farmacocinetica
Chinoxidina se absoarbe bine la administrare intern. Dup administrarea a 250 mg a preparatelor concentraia maximal n snge se stabilete peste 1 or. Concentraia terapeutic n plasm se menine aproximativ 5 ore, iar n urin - aproximativ 9 ore. Dioxidina bine penetreaz n esuturi i organe, concentraia terapeutic se menine 4-6 ore. Preparatul bine se absoarbe la administrarea n plgi i caviti. Dioxidina practic nu se metabolizeaz i se elimin renal. Peste 8 ore dup administrarea preparatului n urin se determin doze bactericide. n cazul insuficienei renale se recomand micorarea dozei preparatelor. Reacii adverse: TGI: dureri abdominale, grea, vom, diaree. SNC: cefalee, crampe musculare a muchilor gambelor. Reacii la administrare i/v: frison, febr. Reacii alergice: erupii cutanate, urticarie, oc anafilactic. Suprarenalele: distrofia i distrucia, este posibil dezvoltarea insuficienei suprarenale acute. Indicaii: Se folosete ca chimioterapic antimicrobian de rezerv n formele grave de infecii ale cilor oaselor i articulaiilor respiratorii (abcese, inferioare (pleurite plgi, purulente, empiema pleurei, abces pulmonar), intraabdominale, pielii, esuturilor moi, flegmon, posttraumatice, postoperatorii, arsuri. Contraindicaii: reacii alergice la preparate; insuficiena suprarenalelor; graviditate; lactaie; copii.

Precauii:

Graviditate: pot produce efecte teratogene, mutagene i embriotoxice. Lactaie: trec n laptele matern. Administrarea e posibil numai n cazul trecerii copilului la alimentaie artificial. Pediatrie: Din cauza toxicitii nalte administrarea lor la copii e contraindicat. Geriartrie: Trebuie inut cont de scderea funciei renale la persoane de vrst naintat, ceea ce poate necesita scderea dozei. Insuficiena suprarenalelor: Nu se administreaz cnd n anamnez e prezent insuficiena suprarenalelor. n caz de apariie a simptomelor insuficienei hormonal. Regulile administrrii: Dioxidina se administreaz i.v. n infuzie sub control nudical. Preventiv se efectueaz proba la toleran. n cazul absenei timp de 3-6 ore a reaciilor nedorite, se ncepe cura de tratament. Pentru profilaxia reaciilor alergice se recomand folosirea preparatelor antihistaminice. Interaciuni medicamentoase: Dioxidina fiind administrat concomitent cu ampicilina, benzilpenicilina, oxacilina, carbonicilina, cefalosporine duce la accentuarea efectelor chimioterapice (sinergism). La asocierea dioxidinei cu gentamicina, acid nalidixic, nitrofurane, nitroxolin, sulfamide, polimexineobinem efecte chimioterapice sumare. Dioxidina poate crete toxicitatea nitrofuranelor, gentamicinei i polimexinei. suprarenale, preparatul se anuleaz i se indic terapia