Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 1 / 16

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae

Testemianu
FACULTATEA FARMACIE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Aprobat la edina catedrei

Proces verbal _1_ din _25.08.2015_
ef de catedr, d.h.f., profesor
universitar
_____________ Vladimir Valica

Substanele medicamentoase, derivai ai izochinolinei

Indicaii metodice pentru studenii anului IV

CHIINU 2015

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 2 / 16

INTRODUCERE
Alcaloizii, derivai ai izochinolinei snt pe larg rspndii n natur, cea mai bogat este
familia Papaveraceae. Unii alcaloizi din acest grup au fost obinui pe cale de sintez.

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivai ai izochinolinei n

corespundere cu structura lor chimic, care le determin metodele de obinere,
prevederile de calitate i condiiile de conservare.
Scopuri determinate
1. Pe baza consultrii literaturii i documentaiei analitice de normare (DAN) de a nsui
analiza substanelor medicamentoase din acest grup prin aprecierea compartiv a
proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice.
2. De a deprinde aprecierea calitii substanelor mrdicamentoase din aceast grup n
corespundere cu prevederile DAN.
Planul studierii temei
Pentru studierea temei se acord dou lucrri de laborator.
Coninutul lucrrii
Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor determinare.
Lucrul practic al studenilor.
Recapitulare.
MATERIAL INFORMATIV
Izochinolina se deosebete de chinolin prin poziia atomului de azot n heterociclu:
6

7 8

4
1

7 8

3
2

chinolin

3
2

izochinolin

Din numeroii alcaloizi ai izochinolinei, n medicin se folosesc n deosebi derivaii ai 1benzilizochinolinei, morfinanului i aporfinei:
4

2
5

7 8

6'

3
2

CH2
1'

13
2'
3'

5'
4'

1-benzilizochinolin

10

12
5

11

14
15

9
16

8
7

morfinan

NH

N - CH3

7
8
9

10

aporfin

Morfinanul i aporfina se refer la derivaii fenantrenizochinolinei.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 3 / 16

Tabelul 1

Substanele medicamentoase, derivai ai 1-benzilizochinolinei

Denumirea latin, romn i chimic.
Descriere i solubilitate
Formula de structur
Papaverini hydrochloridum
Pulbere alb cristalin, fr miros.
Clorhidrat de papaverin
Solubil n cloroform, moderat solubil
CH O
n ap, puin solubil n alcool.
N
CH O
Mr = 375,86
3

. HCl

CH2

OCH3
OCH3

lorhidrat de 6,7-dimetoxi-1-(3',4'-dimetoxibenzil)izochinolin
Drotaverini hydrochloridum
Clorhidrat de drotaverin (Nospan)
H5C2O
+

H5C2O

H
H

Cl -

CH

Pulbere cristalin galben-verzuie cu

miros slab, moderat solubil n ap,
solubil n alcool, usor solubil n
cloroform, puin n aceton.
P.t. 208-2110C.
Mr = 441,5

OC2H5
OC2H5

lorhidrat de 1-(3',4'-dietoxibenziliden)-6,7-dietoxi1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
Proprietile chimice i analiza calitativ
Proprietile acido-bazice. Clorhidratul de papaverin este o sare a alcaloidului cu
proprieti slab bazice, insolubil n acid acetic. De aceea la adugarea ctre soluia de preparat
a acetatului de sodiu se formeaz un precipitat baz - alcaloid, ceea ce permite deferenierea
clorhidratului de papaverin de srurile bazice tari.
DN reglementeaz nregistrarea spectrelor de absorbie n IR i UV (tab. 2).
Tabelul 2

Condiiile determinrilor spectrofotometrice a derivailor benzilizochinolinei

Preparatul
Clorhidrat de
papaverin

Clorhidrat de
drotaverin

Solventul
Alcool etilic
Alcool etilic
Alcool etilic
Alcool etilic
soluie 1 0,1 /
soluie 1 0,1 /
soluie 1 0,1 /
soluie 1 0,1 /
soluie 1 0,1 /

Lungimea de und, nm
238
280
315
325
285
310
241
302
353

%
A1cm
1600,0
190,0
105,0
121,0
164,87
211,1

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

DATA:

01
06.07.2009

Pag. 4 / 16

Drotaverina posed proprieti bazice mai pronuntate, dect papaverina, de aceea pentru
separarea drotaverinei sub form de baz din soluia preparatului se adaug soluie de alcali.
Ambele preparate interacioneaz cu reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Proprietile oxido-reductoare. Proprietatea reductoare a clorhidratului de papaverin
este condiiona de prezena n structur a dou fragmente aromatice legate prin grupa
metilenic i a 4 grupe metoxi. Preparatul uor se oxideaz la lumin. Primii produi de oxidare
sunt papaverinolul i papaveraldina:
H3CO

CH3O

H3CO

CH3O

CH2

H .
N H Cl -

CH

HCl

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

papaverinolul

papaveraldina

La adugarea la clorhidratul de papaverin a oxidanilor puternici i la nclzire se

formeaz diferii produi colorai. Astfel, interaciunea cu acidul azotic concentrat duce la
formarea coloraiei galbene, care trece n rou-portocaliu la nclzire.
La nclzire cu acid sulfuric concentrat se formeaz produs colorat n violet:
CH3O

CH3O
+

CH3O

N-H

CH2

. Cl

H2SO4 conc.

N-H

CH3O

coloraie violet

CH2

O3S
OCH3
OCH3

OCH3
OCH3

La interaciunea cu reactivul Marquis se formeaz o coloraie galben, care trece n

portocaliu.
Ca i papaverina, drotaverina posed proprieti reductoare pronunate. La adugarea
acidului sulfuric concentrat i apoi a unei picturi de acid azotic diluat apare o coloraie brunntunecat.
Analiza cantitativ
Determinarea cantitativ a clorhidratului de papaverin i clorhidratului de drotaverin se
efectueaz (conform DN) prin metoda titrrii acido-bazice n mediu de anhidrid acetic i acid
formic.
Se cunosc i alte metode de determinare cantitativ: argentometria, alcalimetria, etc i
metode fizico-chimice: fotometria, cromatografia lichid de nalt performan (HPLC).

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 5 / 16

Derivai ai fenantrenizochinolinei
Tabelul 3

Substanele medicamentoase, derivai morfinanului

Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Morphini hydrochloridum
Clorhidrat de morfin
HO

N - CH3
HO

Cl

. 3 H2O

Descriere i solubilitate
Cristale aciculare albe sau pulbere cristalin
alb. La lumin se coloreaz. Moderat
solubil n ap, puin solubil n alcool.
0
0
[ ] 20
D de 111 pina 116
Mr = 375,85

clorhidrat
de
7,8-dihidro-4,,-epoxi-17metilmorfinan-3,6-diol trihidrat
Methylmorfinum (Codeinum)
Metilmorfin (Codein)

Pulbere alb cristalin fr miros. Foarte

puin solubil n ap, solubil n ap
fierbinte, uor solubil n alcool.
0
0
[ ] 20
D de 139 pina 143
Mr = 317,39

CH3O
O
N - CH3

H2O

HO

7,8-dihidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfenan6-ol monohidrat
thylmorphini phosphas (Codeini phosphas)
Fosfat de mtilmorfin (Fosfat de codein)
CH3O

. H3PO4 .

Pulbere alb cristalin, fr miros. Uor

solubil n ap, puin solubil n alcool.
Mr = 424,40

1,5 H2O

N - CH3
HO

Proprieti chimice i metode de analiz

Proprieti acido-bazice. Proprietile bazice ale morfinei i codeinei sunt condiionate
de prezena azotului teriar, iar proprietile acide ale morfinei de prezena hidroxilului fenolic.
DN reglementeaz identificarea clorhidratului de morfin prin interaciunea cu soluia
de amoniac (cade un precipitat alb al bazei). Excesul soluiei de hidroxid de sodiu duce la
dizolvarea precipitatului (formarea fenolatului).

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 6 / 16

Clorhidratul de morfin, codeina i fosfatul de codein reacioneaz cu reactivii comuni

de precipitare ai alcaloizilor.
Proprietile oxido-reductoare. Proprietile reductoare a derivailor morfinei sunt
condiionate de sistemul parial hidrogenat al fenantrenului, prezena hidroxilului fenolic
(morfin) i grupei alcoolice secundare.
La oxidarea liber a clorhidratului de morfin se formeaz dehidrodimorfina
(pseudomorfina) i N-oxid de morfin n proporie de 9:1:
HO

HO

HO

N - CH3
HO

O
N - CH3

N - CH3
HO

HO

dehidrodimorfina (90%)

N-xid al morfinei (10 %)

Interaciunea derivailor morfinei cu oxidanii puternici duce la formarea produilor de

oxidare de diverse culori.
La interaciunea morfinei cu reactivul Marquis se formeaz o coloraie purpurie, care
trece n violet:
H-C-H

OH
H
+

OH

H
2

+
O

O
2 H2O

H-C-H
OH

H H

OH

OH

C
O

O
CH2

H
C

[O]

H2

CH2

Reacia codeinei cu reactivul Marquis duce la formarea coloraiei albastru-violet, care n

timp se intensific.
n rezultatul interaciunii morfinei cu reactivul Frohde se formeaz o coloraie violet,
care n timp devine albastr i apoi verde, iar codeina se coloreaz n violet.
La interaciunea cu reactivul Erdman morfina i codeina formeaz produi de oxidare de
culoare roie:
O

HO

HO
[O] ; H
O
N - CH3

HNO3

HO

N CH3

NO2

O
N CH3

HO

morfina

apomorfina

La adugarea soluiei de hexacianoferat (III) de potasiu n soluia preparatului se

formeaz pseudomorfina i hexacianoferatul (II) de potasiu:

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 7 / 16

4 morfin + 4K3[Fe(CN)6] 2 pseudomorfin + 3K4[Fe(CN)6] + H4[Fe(CN)6]

Apoi la adugarea soluiei de clorur de fer (III) se formeaz albastrul de berlin:

3K4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 Fe4[Fe(CN)6]3 + 12 KCl

Morfina, codeina i srurile lor interacioneaz i cu ali oxidani.

Prezena n molecul a hidroxilului fenolic condiioneaz reaciile caracteristice pentru
aceast grup funcional. Astfel, la interaciunea cu soluia de clorur fieric (III) se formeaz o
coloraie albastru-violet, care repede dispare din cauza oxidrii morfinei sub aciunea
reactivului.
Ca i ali fenoli, morfina particip la reacia de halogenare, de azo-cuplare cu srurile de
diazoniu etc.
Morfina i codeina se esterific la hidroxilul alcoolic secundar, iar morfina i la cel
fenolic.
DN reglementeaz, de asemenea, determinarea puterii rotatorii specifice a
clorhidratului de morfin i a spectrului de absorbie n UV i IR.
Determinarea cantitativ
Metodele generale pentru determinare cantitativ a preparatelor din grupul dat snt:
titrarea acido-bazic n medii apos i anhidru; spectrofotometria n UV.
Analogi de sintez ai morfinei dup aciunea farmacologic
Lund n consideraie narcomania, legat de analgeticii narcotici, se efectueaz
cercetti n direcia obinerii analogilor sintetici ai morfinei dup aciunea farmacologic.
Tabelul 4

Analogilor sintetici ai morfinei

Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Trimeperidini hydrochloridum
Clorhidrat de trimeperidin (Promedol)
O

Descriere i solubilitate
Pulbere cristalin alb, fr miros.
Uor solubil n ap i cloroform,
solubil n alcool.
Mr = 311,85

O - C - C2H5

. HCl

H3C
N

CH3

CH3

clorhidrat
piperidin

de

1,2,5-trimetil-4-propioniloxi-4-fenil

Tramalum (Tramadolum)

Pulbere cristalin sau amorf, alb,

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

Tramal (Tramadol)
OH
CH3O

CH2 - N

DATA:

01
06.07.2009

Pag. 8 / 16

fr miros, cu gust amar. Uor

solubil n ap, metanol.
P.t. 180-181C.

. HCl

RED.:

CH3
CH3

()-trans-2[(dimetilamino)-metil]-1(3'-metoxifenil)
ciclohexanol
Naloxonum
Naloxon

Pulbere cristalin, alb sau aproape

alb higroscopic. Uor solubil n
ap, solubil n alcool, practic
insolubil n eter.
[]20D de la 170 pn la 181
Mr = 399,9

HO

. HCl . 2 H2O

OH

N - CH2 - CH = CH2
O

clorhidrat de (-) N
nordihidromorfin 6 on

alil-

Loperamidum (Imodium)
Loperamid
Cl

14-hidroxi

Pulbere cristalin alb, fr miros, cu

gust amar.

OH
O
N

C-N

CH3
CH3

. HCl

CH2 - CH2 - C

clorhidrat de 4(-4'-clorfenil)-4oxi-N,N-dimetil-,difenil-1-piperidin-butanamid
Derivaii sintetici, obinui pe baza structurii chimice, n calitate de substane
medicamentoase posed aciune:
- analgezic (tramadol, trimepiperidin etc.);
- antagonitii ai opiaceelor (nalaxon; naltrexon);
- antidiareic (loperamid).
Substanele medicamentoase studiate sunt baze azotoase, de aceea ele interacioneaz cu
reactivii comunii de precipitare ai alcaloizilor. Pentru ele sunt caracteristice de asemenea reaciile
cu diferii oxidani.
Conform prevederilor DAN identificarea i determinarea cantitativ, n general, se
efectueaz prin metode fizico-chimice: spectrofotometria n UV i IR, cromatografia pe strat
subire i cromatografia lichid de nalt performan (HPLC).

Tabelul 5

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 9 / 16

Substanele medicamentoase, derivai ai aporfinei

Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Glaucini hydrochloridum
CH3O
Clorhidrat de glaucin

Descriere i solubilitate
Pulbere cristalin alb cu nuan roz.
Solubil n ap.

CH3O

Cl

CH3O

N CH3
H

CH3O

Clorhidrat de 4,5,7,8-tetrametoxiaporfin
La glaucin toi hidroxilii fenolici sunt esterificai, de aceea ea posed numai proprieti
bazice. Una din metodele de determinare a identitii dup DAN este interaciunea preparatului
cu reactivul Dragendorff.
Ca i ali derivai ai fenantrenizochinolinei, glaucina posed proprieti reductoare. n
DAN se recomand reacia cu reactivul Marquis, n rezultatul cruia apare culoarea verde
intens, care vireaz n albastru-verzuie, liliachie i apoi n viiniu stabil.
DAN reglementeaz de asemenea determinarea temperaturii de topire a bazei de
glaucin.
Determinarea cantitativ a ambelor preparate se efectueaz prin metoda de titrare acidobazic n mediu anhidru.
1.
2.
3.
4.
5.

Subiectele pentru pregtirea de sine stttoare a studenilor

Caracteristica general a proprietilor fizice i chimice, clasificarea derivailor
izochinolinei.
Derivaii benzilizochinolinei: clorhidrat de papaverin i analogul ei sintetic: clorhidrat de
drotaverin (No-pa). Obinerea i metodele de analiz.
Derivaii morfinei: clorhidrat de morfin, codeina i fosfatul de codein. Obinerea i
metodele de analiz. Utilizarea.
Analogii sintetici ai morfinei: clorhidrat de trimeperidin (promedol), tramadol, clorhidrat
de naloxon, loperamid.
Derivaii aporfinei: clorhidrat de glaucin. Metode de analiz. Utilizarea.
LUCRUL PRACTIC

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii

Descriere i Solubilitatea.
Datele de oformat n form de tabel i de fcut concluzia despre calitate dup indici
indicai mai sus.
Adnotare: Solvenii se ntrebuineaz conform prevederilor DAN.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 10 / 16

Sarcina 2. De apreciat identificarea derivailor tropanului cu ajutorul reactivilor

comun ai alcaloizilor.
Datele rezultatelor obinute de prezentat n tabel:
Denumirea
substanei

Reactiv Lugol

Reactiv
Dragendorff

Reagentul
Reactiv
Mayer

Soluie acid
picric

Soluie tanin

Tehnica de lucru: La 1 ml sol.substan (1:100) se adaug 1-2 picturi acid clorhidric i

1-2 picturi de reactiv.
Sarcina 3. De efectuat reacia cu reactivii de culoare.
Datele se prezint sub form de tabel:
Denumirea
preparatului

H2SO4
conc..

HNO3
conc.

H2SO4 conc. +
HNO3 conc.

Reactivul
Marquis

Reactivul
Frohde

Tehnica de lucru. la cteva cristale de preparat se adaug reactivul corespunztor i se

observ culoarea.
Sarcina 4. De efectuat reacia de condensare cu aldehid.
Tehnica de lucru. 0,01-0,02 g de clorhidrat de morfin, codein sau fosfat de codein, se
introduc n capsula de porelan i se adaug o pictur soluie de p-dimetilaminobenzaldehid
20% n acid sulfuric concentrat; apare culoarea roie - crmizie.
Sarcina 5. De efectuat identificarea substanelor medicamentoase.
Sarcina 6. De efectuat determinarea cantitativ a preparatelor.
Sarcina 7. De efectuat analiza cantitativ a substanelor medicamentoase prin metoda
spectrofotometric
Tabelul 6

Condiiile determinrilor spectrofotometrice a derivailor din grupul studiat

Preparatul
Metilmorfin (odein)
Fosfat de mtilmorfin
Clorhidrat de morfin
Clorhidrat
de
trimeperidin (promedol)

Alcool etilic
Soluie 1 0,1 mol/l
Soluie tampon cu 2,0-4,0
Alcool etilic
Ap
Ap
Soluie 1 0,1 mol/l

Lungimea de
und, nm
284
285
285
284
285
285
285

50,11
55,62
53,04
40,56
37,01
39,9
39,7

Ap

255

6,30

Solventul

%
A1cm

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 11 / 16

Tehnica de lucru: Pe baza datelor din tab.6 calculai masa substanei necesar
pentru analiz lund n consideraie diluiile respective (A 0,4).
Preparai soluia de analizat i calculai coninutul substanei active n proba de analizat.
1. Clorhidrat de papaverin
1.1. Identificare:
1.1.A. Determinarea temperaturii de topire papaverinei baz. 0,2 g preparat se dizolv
n 10 ml ap la nclzire pn la 60C, se adaug 3 ml soluie acetat de sodiu i se las pn la
formarea cristalelor bazei de papaverin; se filtreaz, se spal cu ap i se usuc la 60C timp de
1 ore. Temperatura de topire a bazei formate 145-147C.
1.1.B. Reacia pentru identificarea ionului de clor. La 2 ml soluie clorur (aproximativ
0,002 g de ion clor) se adaug 0,5 ml acid azotic diluat i 0,5 ml sol. nitrat de argint; se formeaz
un precipitat alb, cazeos, solubil n sol. de amoniac. Pentru srurile bazelor organice,
determinarea solubilitii precipitatului format clorur de argint se efectueaz dup filtrarea i
splarea precipitatului cu ap.
1.1.C. Reacia cu dicromat de potasiu. 0,002-0,003 g de preparat se dizolv n 0,5 ml
ap. Soluia se aciduleaz cu 1-2 picturi soluie acid sulfuric diluat, se adaug o pictur soluie
dicromat de potasiu 5%, 0,5 ml de cloroform, o picturi peroxid de hidrogen. La agitare stratul
de cloroform se coloreaz n violet.
1.2. Dozare:
2.2.A. Metoda titrrii n mediu anhidru. Circa 0,3 g de preparat (masa exact) se dizolv
n 10 ml acid acetic anhidru la o uoar nclzire pe baia de ap. Dup rcire se adaug 5 ml
soluie de acetat de mercur (II) i se titreaz cu soluie acid percloric 0,1 mol/l, pn la culoarea
verde (indicator - cristal-violet).
Paralel se efectueaz proba de control.
1ml soluie de acid percloric 0,1mol/l corespunde 0,03759 g C20H21NO4HCl, care n
preparat trebuie s fie cel mult de 99,0%.
2.2.B. Metoda argentometric. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se dizolv n 10 ml
ap, se adaug 2-3 picturi soluie albastru de bromfenol i cte o pictur acid acetic diluat pn
la trecerea culorii violete n galben-verzuie. Apoi se titreaz cu sol. nitrat de argint 0,1 mol/l,
pn la colorarea soluiei n violet.
1ml soluie nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde 0,03759 g C20H21NO4HCl.
2. Clorhidrat de morfin
2.1. Identificare:
2.1.A. Reacia cu reactivul Frohde. Dac la cteva cristale de preparat se adaug soluie
molibdat de amoniu n acid sulfuric concentrat apare culoarea violet, care n timp devine
albastr, apoi verde.
2.1.B. Reacia de formare a morfinei baz. La 5 ml soluie de preparat 2%, se adaug o
pictur soluie de amoniac; se formeaz un precipitat alb cristalin, solubil n exces de sol. de
hidroxid de sodiu.
2.1.C. Reacia pentru identificarea ionului de clor. Vezi.p. 1.1.B.
2.1.D. Reacia cu soluie de hexacianoferat (III) de potasiu. 0,003-0,005 g preparat se
dizolv n 8-10 picaturi de ap (la nclzire), se adaug cte o picatur soluie clorur de fer
(III), soluie hexacianoferat (III) de potasiu i acid clorhidric diluat; apare o coloraie albastr.
2.1.E. Reacia de formare a azocoloranilor. 0,01 g preparat se dizolv n 1ml de ap,
se adaug cteva picturi de diazoreactiv (FS XI) i peste 3-5 min. 5-6 pic. soluie amoniac i
hidroxid de sodiu; apare culoarea portocalie-roie.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 12 / 16

2.2. Dozare:
2.2.A. Metoda titrrii n mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se dizolv
n 5 ml sol. acetat de mercur (II), n prealabil neutralizat cu sol. de acid percloric 0,1 mol/l dup
cristal violet, se adaug 10 ml acid acetic anhidru i se titreaz cu sol. acid percloric 0,1 mol/l
pn la trecerea culorii violete n verde (indicator cristal violet).
1 ml de sol. de acid percloric 0,1mol/l corespunde 0,03218 g C 17H19NO3HCl, care la
recalculare pentru substan uscat trebuie s fie cel puin de 98,5%.
2.2.B. Metoda argentometric. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se dizolv n 5-10 ml
de ap, se adaug 4 picturi soluie albastru de bromfenol i 0,5 ml acid acetic diluat, pn ce
culoarea violet trece n verde-galben. Apoi se titreaz cu soluie nitrat de argint 0,1mol/l pn
la apariia culorii violete.
1 ml soluie de nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde 0,03758 g clorhidrat de morfin.
2.2.C. Metoda alcalimetric. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se introduc ntr-un
balon cu dop rodat, se dizolv n 10 ml ap, se adaug 15 ml cloroform, 4 picturi fenolftalein i
se titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, pn la apariia culorii roz care nu dispare.
1 ml 0,1 mol/l de soluie de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde cu 0,03758 g
clorhidrat de morfin.
3. Metilmorfin (odein) i fosfatul de etilmorfin (fosfatul de codein)
3.1. Identificare:
3.1.A. Reacia cu clorur de fer (III). 0,01 g preparat se dizolv n acid sulfuric conc., se
adaug o picaturi soluie clorur de fer (III); la nclzire usoar pe baia de ap, apare culoarea
albastr, care trece n rou la adugarea acidului azotic diluat.
3.2. Dozare - metilmorfin:
3.2.A. Metoda acidimetric. Circa 0,3 g preparat (masa exact) se dizolv la nclzire
uoar n 2 ml alcool, neutralizat dup rou de metil, se adaug 20 ml ap proaspt fiart i
rcit i se titreaz cu sol. acid clorhidric 0,1mol/l, pn la apariia culorii roz (indicator-rou de
metil).
1 ml soluie de acid clorhidric 0,1mol/l corespunde 0,0299 g C 18H21NO3, care la
recalculare n preparatul uscat trebuie s fie nu mai puin de 99,0%.
3.3. Dozare - fosfatul de etilmorfin:
3.3.A. Metoda acido-bazic n mediu anhidru. Circa 0,25 g preparat (masa exact),
prealabil uscat la 100-105C pn la masa constant, se dizolv n 20 ml acid acetic anhidru, la o
nclzire uoar pe baia de ap. Dup rcire se titreaz cu soluie acid percloric 0,1 mol/l, pn
la apariia culorii verde-albstruie (indicator- cristal violet).
Paralel se efectueaz proba de control.
1ml soluie de acid percloric 0,1 mol/l corespunde 0,03974 g C 18H21NO3HCl, coninutul
preparatului trebuie s fie cel puin de 99,0% i cel mult de 101,0%.
3.3.B. Metoda alcalimetric. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se dizolv n amestec
de 10 ml alcool i 10 ml de ap (neutralizat dup fenolftalein), se adaug 15 ml cloroform i se
titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, n prezena aceluiai indicator pn la apariia
culorii roz, la agitarea puternic a lichidului.
1ml 0,1 mol/l soluie de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde 0,0212 g fosfat de
codein.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 13 / 16

4 . Clorhidrat de trimeperidin (promedol)

4.1. Identificare:
4.1.A. Reacia de condensare. La 0,5 ml soluie de formaldehid n acid sulfuric conc. se
adaug atent, pe pereii eprubetei, 0,5 ml sol. preparat n cloroform 0,5%. La suprafaa de
interaciune a ambelor soluii, se formeaz un inel de culoare roie.
4.1.B. Reacia cu cobaltnitritul de sodiu. La 0,001 g preparat se adaug 3-4 picturi sol.
cobaltinitrit de sodiu n acid sulfuric conc. 1%. Peste 1-2 min. apare culoarea viinie.
4.1.C. Reacia cu vanadat de amoniu i acid sulfuric concentrat (Reactivul Mandelin).
La cteva cristale se adaug 1-2 pic. sol. de vanadat de amoniu n acid sulfuric conc.; apare
culoare verde.
4.1.D. Reacia pentru identificarea ionului de clor. V.p. 1.1.B.
4.2. Dozare:
3.6.A. Metoda titrrii n mediu anhidru. Circa 0,3 g preparat (masa exact) se dizolv n
5 ml soluie acetat de mercur (II) i 20 ml de acid acetic glacial i se titreaz cu soluie de acid
percloric 0,1 mol/l, pn la apariia culorii verzi (indicator: cristalin-violet).
Paralel se efectueaz proba de control.
1 ml 0,1 mol/l soluie acid percloric 0,1 mol/l corespunde 0,03118 g C 17H25NO2HCl, care
n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,0% i nu mai mult de 101,0%.
4.2.B. Metoda argentometric. Circa 0,15 g (masa exact) preparat se dizolv n 15-20
ml ap, se adaug 2-3 picturi indicator albastru de bromfenol, cu pictura acid acetic diluat pn
la culoarea galben-verde i se titreaz cu soluie nitrat de argint 0,1 mol/l, pn la colorarea
precipitatului i a soluiei n violet.
1 ml soluie nitrat de argint 0,1mol/l corespunde 0,03118 g clorhidrat de trimeperidin.
4.2.C. Metoda de neutralizare. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se dizolv n 10 ml
ap, se adaug 5 ml amestec de alcool i cloroform (1:1), n prealabil neutralizat dup
fenolftalein i se titreaz cu soluie hidroxid de sodiu 0,1mol/l, pn la culoarea roz (indicator
fenolftaleina).
1 ml de soluie de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde 0,03118 g clorhidrat de
trimeperidin.
5. Clorhidrat de naloxon
5.1. Dozare:
5.1.A. Metoda alcalimetric. Circa 0,3 g (masa exact) preparat se dizolv n alcool i se
adaug 5,0 ml soluie de acid clorhidric 0,01 mol/l i se titreaz cu soluie alcoolic de hidroxid
de sodiu 0,1 mol/l. Punctul de echivalen se determin poteniometric.
1 ml soluie alcoolic de hidroxid 0,1 mol/l de sodiu corespunde 0,03638 g de
C19H22ClNO4.
6. Tramadol
6.1. Dozare:
6.1.A. Metoda titrrii n mediu anhidru. Circa 0,18 g (masa exact) preparat se dizolv
n 25 ml acid acetic glacial, se adaug 10 ml anhidrid acetic i se titreaz cu soluie acid
percloric 0,1 mol/l. Punctul de echivalen se determin poteniometric.
1 ml soluie acid percloric 0,1 mol/l corespunde 0,02998 g tramadol.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 14 / 16

Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1-7 de prezentat n tabel:

Denumirea substanelor
medicamentoase
n
limba
latin,romn;
denumirea
raional;
formula de structur;
descriere
(pentru
substane analizate)

Identificarea substanelor
medicamentoase- tehnica de lucru
(condiii, efectul analitic); chimismul
reaciilor (pentru substane analizate)

Determinarea cantitativ: medoda

de lucru, chimismul reaciilor pentru
metode chimice de analiz sau
postulate principele pentru metode
fizico-chimice; formula de calcul
pentru determinarea coninutului
substanei active; concluzia despre
calitatea substanei analizate n baza
rezultatelor obinute.

Control final
1. Controlul cunotinelor teoretice conform ntrebrilor de sine stttoare i a ntrebrilor
de recapitulare.
2. Controlul drilor de seam despre efectuarea lucrului practic de sine stttor ale
studenilor.

1.
2.
3.
4.
5.

6.

7.

8.

9.

ntrebri de recapitulare
Dai rspunsuri argumentate la urmtoarele ntrebri:
Este oare compatibil clorhidratul de morfin cu hidrogenocarbonatul de sodiu n formele
medicamentoase lichide?
Scriei formula de structur a morfinei i codeinei. Argumentai proprietile acido-bazice i
oxido-reductoare.
La care substane medicamentoase, din derivaii izochinolinei, se determin puterea
rotatorie specific .
Care mecanisme stau la baza reaciilor de culoare a substanelor medicamentoase, derivai ai
izochinolinei.
Scriei chimismul reaciei de determinare cantitativ a clorhidratului de papaverin (r =
375,86) prin metoda titrrii n mediu anhidru. Calculai volumul teoretic al soluiei titrante
0,1 mol/l ( = 1,01) care se va consuma la titrarea 0,2539 g substan. Coninutul substanei
active 99,6%.
Scriei chimismul reaciei de determinare cantitativ a fosfatului de codeina (.m.= 424,40
g/mol) prin metoda alcalimetric. Indicai metodele de determinare a punctului de
echivalen. Calculai masa echivalentului, titrul i masa fosfatului de codeina ca la titrare s
se consume nu mai mult 15 ml 0,1 mol/l soluie titrant ( = 1,01).
Scriei formula de structur, denumirea latin, romn i chimic a clorhidratului de
trimeperidin. Calculai coninutul clorhidratului de trimeperidin n soluia alcoolic de
%
analizat, dac = 255 nm; A1cm
6,3; A-0,49. Calculaii gradul de diluie.
Scriei formula de structur, denumirea latin, romn i chimic a codeinei. Calculai
diluia necesar pentru determinarea coninutului de codein n proba de analizat (soluia
%
alcoolic) dac = 284 nm i A1cm
50,11, absorbana e circ 0,400. Masa probei luat
pentru analiz 0,4005 g.
Scriei chimismul reaciilor metodelor posibile de determinare cantitativ a clorhidratului de
trimeperidin (promedol). Calculai masa mol a echivalentului.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 15 / 16

10. Ce schimbri posibile n structura chimic a substanelor medicamentoase derivai ai

izochinolinei apar la pstrarea ndelungat sau incorect? Argumentai rspunsul n legtur
cu prezena acestor sau altor grupe funcionale.
BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.

Conspectul leciei.
Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 .
Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p.
Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, 2010
Tipografia central,. 1296 p.
5. .. .- .: -, 2007. 624 .
6. .. . .:, 2004. 844 .
7. . .: . 1986-1079 .
8. .. . 15- ., .:
, 2005. 1200 .
9. . .
.. .: , 2001. 384 .
10. . . .. .: -, 2006.
640
Aparataj i reactivii folosii la tema
Substanele medicamentoase, derivai ai izochinolinei
Substanele medicamentoase:
1. Clorhidrat de papaverin
6. Clorhidrat de trimepridin
2. Clorhidrat de drotaverin (Nospan)
(Promedol)
3. Clorhidrat de morfin
7. Tramadol (Tramal)
4. tilmorfin (Codein)
8. Nalxn
9. Loperamid
5. Fosfat de mtilmorfin (Fosfat de
10. Clorhidrat de glaucin
codein)

Reactivii:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Soluie tampon cu -ul 2,0-4,0

Diazoreactivul
Acid azotic concentrat
Acid sulfuric concentrat
Soluie acid acetic diluat
Acid acetic glacial
Soluie acid azotic diluat
Soluie pdimetilaminobenzaldehid 20%
n acid sulfuric conc.
9. Soluie bicromatului de potasiu
5%

10. Soluie peroxid de hidrogen

11. Soluie amoniac
12. Soluie albastru de bromfemol
13. Soluie hexacianoferat (III) de
potasiu
14. Soluie acid percloric 0,1 mol/l
15. Soluie acid clorhidric 0,1 mol/l
16. Soluie hexanitrocobaltat de
sodiu 1% n acid sulfuric conc.
17. Soluie cristalin violet
18. Soluie rou de metil
19. Soluie acetat de sodiu

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

20. Soluie hidroxid de sodiu

21. Soluie 0,1 mol/l hidroxid de
sodiu
22. Soluie 0,1 mol/l hidroxid de
sodiu n etanol
23. Soluie acid picric
24. Soluie acetat de mercur (II)
25. Soluie azotat de argint
26. Soluie azotat de argint 0,1 mol/l
27. Soluie tanin
28. Soluie fenolftalein

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 16 / 16

29. Soluie aldehid formic

30. Soluie clorur de fier (III)
31. Reactivul Dragendorf
32. Reactivul Mayer
33. Reactivul Lugol
34. Reactivul Mandelin
35. Reactivul Marquis
36. Reactivul Frohde
37. Alcool
38. Anhidrida acetic
39. Cloroform

Vesel, aparatura:
1. Spectrofotometru
2. Baie de ap
3. Creioane pe sticl
4. Eprubete
5. Hrtie de filtru
6. Balan analitic
7. Plnii de filtrare
8. Etuv de uscare
9. Aparatul pentru determinarea
punctului de topire

10. Capsule de porelan

11. Hrtie de filtru
12. Exsicator
13. Balon cu dop rodat
14. Fiole de cntrire cu dop rodat