Cancerul esofagian:

Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament

i urmrire
M. Stahl1, W. Budach2, H.-J. Meyer3 i A. Cervantes4, din partea Grupului de lucru
ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Department of Medical Oncology and Centre of Palliative Care, Kliniken Essen-Mitte, Essen; 2Department of Radiation Oncology, University of
Dusseldorf, Dusseldorf; 3Department of Surgery, Stadt Klinikum Solingen, Germania; 4Department of Hematology and Medical Oncology, INCLIVA,
University of Valencia, Valencia, Spania

Inciden
Incidena brut a cancerului esofagian n Uniunea
European (UE) este de aproximativ 4,5 cazuri/100 000/
an (43 700 de cazuri), cu diferene geografice considerabile
n cadrul UE, fiind cuprins ntre 3/100 000 n Grecia i
10/100 000 n Frana. Mortalitatea ajustat n funcie de
vrst este de aproximativ 5,4/100 000/an (20 750 de
decese) la brbai i de 1,1/100 000/an (6950 de decese)
la femei. Principalii factori de risc pentru carcinoamele
scuamocelulare (CSC) din rile occidentale sunt fumatul
i consumul de alcool, n timp ce adenocarcinoamele
(AC) apar cu precdere la pacienii cu boal de reflux
gastroesofagian, iar riscul lor de apariie se coreleaz cu
indicele de mas corporal al pacientului. Incidena AC
cunoate o cretere rapid n rile occidentale, iar acest tip
histologic reprezint n prezent aproximativ jumtate din
numrul total al cancerelor esofagiene.
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, de PET.
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; n cazul adenocarcinoamelor avansate local (T3/T4)
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare octombrie 2009. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv32iv33.
Diagnostic
Diagnosticul trebuie s fie stabilit pe baza unei biopsii
endoscopice, iar examinarea histologic trebuie s fie
efectuat n funcie de criteriile Organizaiei Mondiale a
Sntii. Carcinoamele cu celule mici, care sunt foarte
rare, trebuie s fie identificate i difereniate de CSC i AC,
pentru a fi tratate corespunztor.
Stadializare
Stadializarea trebuie s includ un examen clinic,
hemoleucogram, teste ale funciei pulmonare, hepatice
i renale, o endoscopie (inclusiv endoscopia cilor aero-
digestive superioare n cazul tumorilor situate la nivelul
bifurcaiei traheale sau deasupra acesteia), precum i o
examinare CT a toracelui i abdomenului. Pentru candidaii
la rezecia chirurgical, se recomand adugarea unei
ecografii endoscopice pentru evaluarea stadiului T (i N)
al tumorii; se poate efectua o esofagografie care contribuie
la planificarea interveniei chirurgicale [II, B]. Dac este
disponibil, tomografia cu emisie de pozitroni (PET)
poate fi util pentru identificarea metastazelor la distan
care altfel ar rmne oculte, sau pentru diagnosticarea
recidivelor suspicionate [II, B]. PET/CT este preferat fa
ale jonciunii eso-gastrice (JEG) care infiltreaz cardia
anatomic, laparoscopia poate exclude metastazele
peritoneale [II, A].

M. Stahl 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Esophageal cancer: Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 21
(Supplement 5): v46v49, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq163
Stahl et al. 2

Tabelul 1. Stadializarea AJCC (American Joint Commission on Cancer) a cancerului esofagian

Definiia TNM (2009)

Tumora primar (T)
TX Tumora primar nu poate fi evaluat
T0 Fr dovezi de tumor primar
Tis Carcinom in situ/displazie cu grad nalt
T1 Tumora invadeaz lamina proprie, musculara mucoasei sau submucoasa
T1a Tumora invadeaz mucoasa sau lamina proprie sau musculara mucoasei
T1b Tumora invadeaz submucoasa
T2 Tumora invadeaz musculara proprie
T3 Tumora invadeaz seroasa
T4 Tumora invadeaz structurile adiacente
T4a Tumora invadeaz pleura, pericardul sau diafragma
T4b Tumora invadeaz alte structuri adicente, de exemplu aorta, corpii vertebrali sau traheea
Ganglioni limfatici regionali (N)
NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
N0 Fr metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali
N1 Metastaze n 1-2 ganglioni limfatici regionali
N2 Metastaze n 3-6 ganglioni limfatici regionali
N3 Metastaze n 7 ganglioni limfatici regionali
Ganglionii limfatici regionali, indiferent de localizarea tumorii primare, sunt cei din regiunea de drenaj esofagian, inclusiv ganglionii trunchiului
celiac i ganglionii paraesofagieni de la nivel cervical, dar fr ganglionii supraclaviculari.
Metastaze la distan
MX Metastazele la distan nu pot fi evaluate
M1 Fr metastaze la distan
M2 Cu metastaze la distan
Gruparea n stadii: carcinoamele esofagiene i ale JEG
Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul IA T1 N0 M0
Stadiul IB T2 N0 M0
Stadiul IIA T3 N0 M0
Stadiul IIB T1, T2 N1 M0
Stadiul IIIA T4a N0 M0
T3 N1 M0
T1, T2 N2 M0
Stadiul IIIB T3 N2 M0
Stadiul IIIC T4a N1, N2 M0
T4b Orice N M0
Orice T N3 M0
Stadiul IV Orice T Orice N M1

Pentru alegerea tratamentelor locale, trebuie precizat Tratament

localizarea tumorilor la nivelul esofagului cervical sau
intratoracic, ori la nivelul JEG [IV, C].
Stadiul trebuie s fie stabilit cu ajutorul sistemului
TNM, cu gruparea corespunztoare n stadiile descrise de
American Joint Committee on Cancer. Trebuie menionat
c a aptea ediie actualizat a clasificrii International
Union Against Cancer va intra n vigoare din ianuarie 2010
(Tabelul 1).
Principii de tratament
Este obligatorie planificarea interdisciplinar a
tratamentului primar. Principalii factori care contribuie la
selecia terapiei primare sunt stadiul tumorii i localizarea
acesteia, tipul histologic i afeciunile medicale, precum
i dorinele pacientului. Pacieni selecionai, cu stare
general necorespunztoare i cu tumori care nu pot fi
abordate chirurgical, pot fi tratai cu intenie curativ prin
3 Cancerul esofagian: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

Boal limitat
ganglionilor limfatici n dou cmpuri i anastomoza
unui tub gastric n zona cervical stng [III, B]. Pentru
Tis-T2 N0-1 M0 carcinoamele esofagului cervical nu a putut fi identificat
un tratament standard. Amploarea interveniei chirurgicale
n AC rmne un subiect controversat, deoarece un studiu
CSC Adenocarcinom
randomizat a demonstrat o mbuntire nesemnificativ a
supravieuirii pe termen lung n cazul rezeciei transtoracice
Stare general Stare general Stare general Stare general extinse comparativ cu rezecia transhiatal.
bun modificat bun modificat
Iradierea preoperatorie (asociat sau nu cu radioterapia
Intervenie CT-RT sau CT preoperatorie Terapie postoperatorie) nu prelungete supravieuirea n comparaie
chirurgical tratament (sau CT-RT paliativ cu utilizarea exclusiv a interveniei chirurgicale. Acest
paliativ preoperatorie)
tratament nu este recomandat [I, A].
Tis-T1a: rezecie
Cisplatin/
CF(+E) X 3 Chimioterapie
+/- Radioterapie
Pentru toate tipurile de cancer esofagian exist dovezi
endoscopic
5-fluorouracil X 4 + Tratament ale beneficiului clinic oferit de chimioterapia preoperatorie,
+ paliativ local
T1-2 N0-1: Rezecie
chirurgical radioterapie intervenie dei aceste dovezi sunt mai importante n cazul AC.
(50,4 Gy n SUA
versus > 60 Gy
chirurgical
Pacienii cu AC localizat n segmentul inferior al esofagului/
n Japonia i + la nivelul JEG trebuie s primeasc chimioterapie pre- i
Europa)
R0 R1-2 CF(+E) X 3 postoperatorie [I, B].
Dei meta-analizele i un studiu recent de faza III au
Niciun alt CT-RT sugerat c chimioterapia preoperatorie ofer beneficii n
tratament postoperatorie pe
baz de 5FU pentru privina supravieuirii, nu este clar care pacieni (stadiu,
pacieni selecionai localizarea tumorii, aspect histologic) vor beneficia cel mai
Boal avansat la nivel local
mult de acest tratament preoperatoriu [I, B], iar mortalitatea
postoperatorie pare s fie crescut.
T3-4 N0-1 M0 Datele referitoare la chimio(radio)terapia adjuvant
sunt limitate, cu excepia adenocarcinoamelor esofagiene
CSC Adenocarcinom
inferioare/de la nivelul JEG dup intervenia chirurgical
limitat (disecie ganglionar D1 sau mai puin).
Nu a fost demonstrat valoarea terapiei intite pentru
Stare general Stare general Stare general Stare general
bun modificat bun modificat
cancerul esofagian localizat.

Chimioradioterapie Chimioradioterapie
CT preoperatorie Terapie Tratamentul bolii limitate (Tis-T2 N0-1 M0)
sau CT-RT paliativ
preoperatorie definitiv preoperatorie
(40-50 Gy) (> 60 Gy) Intervenia chirurgical reprezint tratamentul de elecie
n cancerul incipient (Tis-T1a N0). Rezecia endoscopic
Chimioterapie
Intervenie Chimioradioterapie CF(+E) X 3 +/-
reprezint o variant terapeutic pentru pacieni
chirurgical definitiv Radioterapie selecionai, care determin rate similare de vindecare n
(> 60 Gy) +
intervenie
centre specializate [II, B].
Tratament
R0 R1-2 chirurgical paliativ local Intervenia chirurgical este considerat tratamentul
+ standard n boala localizat (T1-2 N0-1 M0), dei
CF(+E) X 3
supravieuirea pe termen lung nu depete 25% n prezena
Niciun alt CT-RT postoperatorie
tratament pe baz de 5FU pentru afectrii ganglionilor limfatici regionali.
pacieni selecionai Pentru pacienii care nu pot sau nu doresc s primeasc
tratament chirurgical, chimioradioterapia combinat este
Figura 1. Algoritm pentru tratamentul cancerului esofagian. CT, superioar fa de radioterapia utilizat exclusiv [Ia, A].
chimioterapie; RT, radioterapie; C, cisplatin; F, fluorouracil; E, n SUA, se consider c tratamentul standard const n
epirubicin; R0, rezecie complet; R1-2, rezecie incomplet. patru cicluri de cisplatin/5-fluorouracil (5-FU) asociate cu
radioterapie cu doze de 50,4 Gy. n Europa i Japonia sunt
chimioradioterapie combinat. n celelalte situaii, pentru recomandate de obicei doze crescute de iradiere, de pn la
astfel de pacieni se recomand terapie paliativ (vezi 60 Gy sau mai mult, pentru radiochimioterapia definitiv,
tratamentul bolii metastatice). datorit experienei pozitive nregistrate cu aceste doze n
Abordarea chirurgical este considerat tratament studiile clinice multicentrice.
standard numai la pacienii operabili cu tumori localizate, Chimioterapia perioperatorie este considerat o variant
selecionai cu atenie. Pentru CSC intratoracic, este standard pentru AC localizat. Totui, datele obinute din
recomandat esofagectomia transtoracic cu rezecia studii randomizate se rezum n principal la AC.
Stahl et al.
Tratamentul bolii extinse (T3-4 N0-1 M0 sau
T1-4 N0-1 M1)
Utilizarea exclusiv a interveniei chirurgicale nu reprezint
tratamentul standard n aceste stadii, deoarece rezecia
complet a tumorii nu este posibil nici chiar n cazurile M0 la
aproximativ 30% (pT3) i 50% (pT4) dintre pacieni. n plus,
chiar i dup rezecia tumoral complet, supravieuirea pe
termen lung depete rareori 20%.
Carcinomul scuamocelular M0
Dou meta-analize au demonstrat c pacienii cu
boal avansat local beneficiaz de chimioradioterapia
preoperatorie sau, n msur mai mare, de chimioradioterapia
preoperatorie, prin creterea ratelor de rezecie tumoral
complet, prin ameliorarea controlului local al tumorii i,
n consecin, prin prelungirea supravieuirii [Ia, A]. Totui,
s-a sugerat c utilizarea preoperatorie a chimioradioterapiei
va crete rata mortalitii postoperatorii. n cazurile n care
s-a obinut un rspuns la chimio(radio)terapia neoadjuvant
(40-50 Gy), continuarea chimioradioterapiei a determinat
o prelungire a supravieuirii globale echivalent cu cea
asigurat de intervenia chirurgical, dar s-a asociat cu
o cretere a recidivelor tumorale locale (studii germane
i franceze de faza III). De aceea, chimioradioterapia
nsoit de monitorizare intensiv i utilizarea precoce a
chirurgiei de salvare n cazul progresiei tumorale locale
poate fi considerat un tratament definitiv pentru pacieni
selecionai cu boal avansat local, n special dac tumora
este situat n treimea superioar a esofagului [Ib, B]. Pentru
aceast abordare terapeutic este necesar colaborarea n
cadrul unei echipe multidisciplinare experimentate, iar
mortalitatea postoperatorie va crete odat cu doza de
radioterapie utilizat i cu intervalul de timp scurs ntre
radioterapie i intervenia chirurgical.
Pentru pacienii care nu pot sau nu doresc s primeasc
tratament chirurgical, consultai recomandrile formulate
pentru boala limitat.
Adenocarcinomul M0
Chimioterapia perioperatorie cu cisplatin i 5-FU
trebuie s fie considerat abordarea standard pentru AC
avansat local [Ia, A]. Chimioradioterapia preoperatorie
(cisplatin/5-FU asociate cu aproximativ 40 Gy) reprezint
o variant pentru pacieni selecionai, deoarece meta-
analize recente au demonstrat prelungirea semnificativ
a supravieuirii n cazul AC, iar acest avantaj este mai
evident pentru pacienii cu risc nalt, de exemplu pentru cei
cu tumori avansate la nivel local. Aceast observaie este
susinut de un studiu recent de faza III care a comparat
chimioradioterapia i chimioterapia, ambele administrate
nainte de intervenia chirurgical.
Boala metastatic
Pacienii cu cancer esofagian metastatic pot fi avui n
vedere pentru diverse tratamente paliative, n funcie de
4
situaia lor clinic. Brahiterapia cu doz unic poate fi o
opiune preferat, deoarece ofer o ameliorare superioar
a disfagiei pe termen lung, fiind asociat cu mai puine
complicaii dect montarea unui stent metalic [Ib, B].
Chimioterapia este indicat pentru tratamentul paliativ
al pacienilor selecionai [III, B]. Trebuie s fie avut n
vedere n special pentru pacienii cu AC cu un scor bun de
performan. Regimurile mai noi pe baz de combinaii cu
platin/fluoropirimidine au o eficacitate mai mare i asigur
o calitate superioar a vieii comparativ cu regimul clasic
alctuit din cisplatin/5-FU. Adenocarcinoamele de la
nivelul JEG trebuie evaluate pentru identificarea expresiei
excesive a proteinei Her-2 sau a amplificrii genice.
Pentru pacienii cu tumori metastatice Her-2 pozitive,
chimioterapia paliativ trebuie s includ anticorpul
EGFR2 trastuzumab, alturi de combinaia cisplatin/
fluoropirimidin.
Evaluarea rspunsului
Rspunsul este evaluat n mod obinuit pe baza evoluiei
simptomelor i a rezultatelor esofagografiei, endoscopiei
(cu biopsii) i ale examinrii CT.
n cazul adenocarcinoamelor, rspunsul tumoral poate
fi anticipat devreme cu ajutorul PET.
Urmrire
n afar de pacienii care pot fi candidai pentru
terapia chirurgical de salvare dup chimioradioterapia
definitiv, nu exist dovezi care s susin c monitorizarea
regulat dup terapia iniial poate influena evoluia bolii.
Vizitele de monitorizare trebuie s se concentreze asupra
simptomelor, statusului nutriional i problemelor psiho-
sociale [IV, D].
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Bosetti C, Bertuccio P, Levi F et al. Cancer mortality in the European
Union, 19702003, with a joinpoint analysis. Ann Oncol 2008; 19:
631640.
2. Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment
of cancer therapy. N Engl J Med 2006; 354: 496507.
3. Arnott SJ, Duncan W, Gignoux M et al. Preoperative radiotherapy for
esophageal carcinoma. The Cochrane Library 2003, Issue 1.
4. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemother-
apy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl
J Med 2006; 355: 1120.
5. Boige V, Pignon J, Rougier B et al. Final results of a randomized trial
comparing preoperative 5-fluorouracil/cisplatin to surgery alone in ad-
5 Cancerul esofagian: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
enocarcinoma of stomach and lower esophagus: FNLCC ACCORD 07
FFCD 9703 trial. J Clin Oncol 2007; 25 (Suppl): (Abstr 4510).
6. Ell C, May A, Pech O et al. Curative endoscopic resection of early esoph-
ageal adenocarcinomas (Barretts cancer). Gastrointest Endosc 2007; 65:
310.
7. Boone J, Livestro DP, Elias SG et al. International survey on esophageal
cancer: part I surgical techniques. Diseases Esophgus 2009; 22: 195202.
8. Omloo JMT, Lagarde SM, Hulscher JBF et al. Extended transthoracic re-
section compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma
of the mid/distal esophagus. Five-year results of a randomized clinical
trial. Ann Surg 2007; 246: 9921001.
9. Fiorca F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative chemoradiotherapy for
oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2004;
53: 925930.
10. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM et al. Survival benefit from neoad-
juvant chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal carcinoma: a
meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 226234.
11. Tepper J, Krasna MJ, Niedzwiecki D et al. Phase III trial of trimodality
therapy with cisplatin, fluorouracil, radiotherapy, and surgery compared
with surgery alone for esophageal cancer: CALGB 9781. J Clin Oncol
2008; 26: 10861092.
12. Stahl M, Walz MK, Stuschke M et al. Phase III comparison of preoper-
ative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with
locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin
Oncol 2009; 27: 851856.
13. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al. INT 0123 (Radiation Therapy
Oncology Group 9405) phase III trial of combined-modality therapy
for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy.
J Clin Oncol 2002; 20: 11671174.
14. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al. Chemoradiation with and with-
out surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of
the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 23102317.
15. Bedenne L, Michel P, Bouche O et al. Chemoradiation followed by sur-
gery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the
esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol 2007; 25: 11601168.
16. Crehange G, Maingon P, Peignaux K et al. Phase III trial of protracted
compared with split-course chemoradiation for esophageal carcinoma:
FFCD 9102. J Clin Oncol 2007; 25: 48954901.
17. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin
for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 3646.
18. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of
docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and flu-
orouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the
V-325 study group. J Clin Oncol 2006; 24: 49914997.
19. Lordick F, Ott K, Krause B.-J. et al. PET to assess early metabolic re-
sponse and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophago-gas-
tric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol 2007; 8: 797
805.
20. Van Cutsem E, Kang Y, Chung H et al. Efficacy results from the ToGA
trial: a phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy
(CT) in firstline human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-pos-
itive advanced gastric cancer (GC). J Clin Oncol 2009; 27:18s (suppl.):
(Abstr LBA 4509).