-Carboxipeniciline

Al\turi de ureidopeniciline, -carboxipenicilinele intr\ `n categoria

penicilinelor cu spectru larg de activitate, anti-Pseudomonas.
Comparativ cu aminopenicilinele, ele au un spectru mai larg fa]\ de
bacilii G-neg. [i sunt active fa]\ de Pseudomonas aeruginosa.
~n doze uzuale, concentra]iile serice sunt suficiente pentru a inhiba
aproape `n totalitate germenii anaerobi, inclusiv Bacteroides fragilis.

CARBENICILINA
CARBENICILLINUM (DCI)

O CH3
S
CH C NH CH3
COOH N COOH
O

Acid (2S, 5R, 6R)-6-(-carboxi-fenilacetamido)- 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-

azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic

Mai poate fi denumit\ [i -carboxi-benzil-penicilina.

Carbenicilina se ob]ine prin acilarea 6-APA, utiliznd un agent de
acilare provenit de la acidul fenilmalonic.
Primele variante ale metodei de ob]inere utilizau ca agent de acilare
monoclorura acidului fenilmalonic (ob]inut\ prin reac]ia acidului
fenilmalonic cu clorur\ de tionil), cu randamente relativ sc\zute, ca urmare
a acil\rii incomplete. Ulterior, s-a pus la punct o metod\ mai eficient\
(randamente peste 75%), `n care reactivitatea celor dou\ grup\ri carboxil
din acidul fenilmalonic este diferen]iat\ prin transformarea acestora `ntr-o
clorur\, respectiv ceten\. Cetena reac]ioneaz\ apoi cu gruparea amino din
6-APA, iar clorura de acil este hidrolizat\ la gruparea carboxil
corespunz\toare:

2 PCl5
CH COOH CH COCl C C O
-2 HCl
COOH - 2 POCl3
COCl COCl
cetena

CH3
S
H2N CH3
+ N COOH
O O CH3
S
CH C NH CH3
COCl N COOH
O

O CH3
HOH S
CH C NH CH3
- HCl
COOH N COOH
O

Sub form\ de sare disodic\ se prezint\ ca o pulbere cristalin\ alb\ sau u[or
g\lbuie, higroscopic\, termolabil\, u[or solubil\ `n ap\, solubil\ `n etanol [i
metanol, practic insolubil\ `n eter etilic [i cloroform; se poate decarboxila
la catena lateral\, conducnd la sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
Gruparea carboxilic\ din catena lateral\ joac\ un rol deosebit de
important, conferind penetrabilitate sporit\ a moleculei de carbenicilin\
prin peretele celular al bacililor G-neg., comparativ cu oricare alt\
penicilin\.
Prin urmare, are un spectru larg de ac]iune, fiind activ\ fa]\ de
germeni G-neg., Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Klebsiella, E.coli,
rezisten]i la ampicilin\. Este `ns\ inactivat\ de aciditatea gastric\ [i
penicilinaza stafilococic\.
Se utilizeaz\ cu prec\dere `n infec]iile sistemice [i urinare cu
Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Enterobacter, E. coli, rezistente la
ampicilin\. Prezint\ efect sinergic cu gentamicina, administrndu-se
deseori `n asociere, dar niciodat\ `n aceea[i sering\, fiind incompatibile in
vitro.
 Se administreaz\ parenteral, i.m. sau i.v., `n doze de 100-600 mg /
kg / zi, func]ie de gravitatea infec]iei. ~n doze de peste 4 grame / zi, se
asociaz\ cu Probenecid.
Carbenicilina prezint\ [i propriet\]i antiagregant plachetare; prin
urmare, asocierea cu anticoagulante orale, heparin\, medicamente
trombolitice, antiagregante plachetare cre[te riscul accidentelor
hemoragice.
De[i bine tolerat\ (efectele adverse fiind similare cu ale
benzilpenicilinei), se administreaz\ cu pruden]\ la persoanele cu restric]ie
pentru sodiu.

INDANIL CARBENICILINA
INDANYL CARBENICILLINUM (DCI)

O CH3
S
CH C NH CH3
N COOH
O
COO

Acid (2S, 5R, 6R)-6--(5-indaniloxi) carbonil-fenilacetamido- 3,3-dimetil-

7-oxo-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic

Sinonim: Carindacilina.
Eforturile de a ob]ine deriva]i ai carbenicilinei, care s\ poat\ fi
administra]i pe cale oral\ s-au concretizat `n 1972 `n 5-indanilesterul
acestei peniciline, rezistent la aciditatea gastric\ [i care se absoarbe pe
cale oral\ `n propor]ie de 40%. ~n organism ac]ioneaz\ dup\ hidroliza `n
carbenicilin\ [i indanol. Se utilizeaz\ sub form\ de sare de sodiu.
Prezint\ o ac]iune asem\n\toare carbenicilinei, fiind un antibiotic de
rezerv\ `n tratamentul oral al infec]iilor urinare cu Str. faecalis, Ps.
Aeruginosa, Proteus indol-pozitiv sau Enterobacter aerogenes. Este
antibioticul de prim\ elec]ie pentru tratamentul prostatitelor bacteriene
cronice.
Ca efecte adverse s-au semnalat relativ frecvent o serie de
manifest\ri la nivel gastro-intestinal (grea]\, vom\ [i diaree). Majoritatea
pacien]ilor tolereaz\ `ns\ foarte bine doze crescute `n tratamentul
infec]iilor sistemice severe.
PF. GEOCILLIN (Pfizer, USA) comprimate con]innd carindacilin\ sodic\
echivalent\ a 382 mg carbenicilin\.

FENIL CARBENICILINA
PHENYL CARBENICILLINUM (DCI)

O CH3
S
CH C NH CH3
N COOH
O
COO

Acid (2S, 5R, 6R)-6--(fenoxicarbonil)-fenilacetamido- 3,3-dimetil-7-oxo-

4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic

Sinonim: Carfecilina.
Este fenil esterul carbenicilinei; se utilizeaz\ tot sub form\ de sare
sodic\.
 Prezint\ acelea[i propriet\]i cu ale Carindacilinei; dup\ administrare
oral\ se hidrolizeaz\ rapid la carbenicilin\.

TICARCILINA
TICARCILLINUM (DCI)

S O CH3
S
CH C NH CH3
COOH N COOH
O

Acid (2S, 5R, 6R)-6-(-carboxi-3-tienilacetamido)- 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-

azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic

Ticarcilina este un analog structural al carbenicilinei, `n care nucleul

fenil este `nlocuit cu o grupare tienil. A fost ob]inut\ pentru prima dat\ `n
1966, prin acilarea 6-APA cu monoclorura acidului 3-tienil-malonic
(ob]inut\ prin tratarea acidului 3-tienil-malonic cu clorur\ de tionil):

CH3
S
H2N CH3
S S + N COOH
SOCl2 O
CH COOH CH COCl
COOH COOH - HCl

S O CH3
S
CH C NH CH3
COOH N COOH
O

Se utilizeaz\ mai ales sub form\ de sare disodic\, care se prezint\ ca o

pulbere cristalin\ alb\ sau slab g\lbuie, higroscopic\, u[or solubil\ `n ap\,
practic insolubil\ `n eter etilic; o solu]ie apoas\ 5% are un pH = 5,5-7,5.
 Ca [i carbenicilina, este instabil\ `n mediu acid, [i prin urmare, nu
poate fi administrat\ dect parenteral. Spectrul de ac]iune antibacterian\
este similar carbenicilinei; se utilizez\ cu prec\dere pentru tratamentul
infec]iilor severe cu Pseudomonas aeruginosa: fibroze chistice, peritonite,
infec]ii urinare, septicemia.
Se administreaz\ de regul\ i.v., `n doze de 200-300 mg / kg-corp / zi
la 4-6 ore.
Se utilizeaz\ [i `n asociere cu acidul clavulanic.
PF. TICAR (SmithKline Beecham, USA) pulbere steril\ injectabil\ con]innd
ticarcilin\ disodic\ echivalent\ la 1 g [i 5 g ticarcilin\;
TICARPEN (SmithKline Beecham, Fran]a; Olanda; Spania) pulbere
steril\ injectabil\ con]innd ticarcilin\ disodic\ echivalent\ la 1 g [i 5 g
ticarcilin\.

TEMOCILINA
TEMOCILLINUM (DCI)

S O OCH3 CH3
S
CH C NH CH3
COOH N COOH
O

Acid (2S, 5R, 6R)-6-(carboxi-3-tienilacetil) amino-6-metoxi- 3,3-dimetil-7-

oxo-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-carboxilic

Temocilina se utilizeaz\ sub form\ de sare disodic\.

Este rezistent\ la beta-lactamaze, iar spectrul de activitate
antibacterian\ include germeni G-neg.: Moraxella catarrhalis, Brucella
abortus, Burkholderia cepacia, specii de Citrobacter, Escherichia coli,
Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pasteurella multocida,
Proteus mirabilis, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, unele
tulpini de Enterobacter, Morganella morganii, [i Serratia. Este ineficient\
fa]\ de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter [i germeni G-poz.
 Se administreaz\ de regul\ parenteral (i.v. sau i.m.), `n doze de 2 g
la 12 ore, pentru tratamentul infec]iilor cu germeni sensibili.
PF: NEGABAN (Eumedica, Elve]ia) - pulbere steril\ injectabil\ con]innd 1 g
temocilin\ sodic\.

Ureidopeniciline

Sunt peniciline de semisintez\ cu spectru larg de ac]iune.

Din punct de vedere structural se deosebesc de ampicilin\ prin
aceea c\ gruparea aminic\ din pozi]ia a ampicilinei este `nlocuit\ cu o
grupare ureido.
Spectrul de ac]iune antibacterian\ se extinde [i asupra unor germeni
anaerobi [i fa]\ de Ps. Aeruginosa. Sunt rezistente la ac]iunea beta-
lactamazelor produse de E. coli [i Serratia marcescens.
Acil ureidopenicilinele au cea mai bun\ activitate antimicrobian\ fa]\
de unele tulpini de enterococi.
Efectul bactericid al acil ureidopenicilinelor este mai rapid fa]\ de
enterococi comparativ cu unele cefalosporine (Cefazolina, Cefazedona,
Cefoperazona).

PIPERACILINA
PIPERACILLINUM (DCI)

O CH3
S
CH C NH CH3
NH N COOH
C O O

N O

N O
C2H5
 Acid (2S, 5R, 6R)-6-(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-
fenilacetamido- 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-
carboxilic
Piperacilina a fost ob]inut\ pentru prima dat\ `n 1978 prin tratarea 6-
APA (sare cu trietilamina) cu acidul -(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazino-
carbonilamino)-fenilacetic, `n prezen]a cloroformiatului de etil [i a N-
metilmorfolinei, la temperaturi de -40--20C; acidul -(4-etil-2,3-dioxo-1-
piperazino-carbonilamino)-fenilacetic se ob]ine prin reac]ia -fenilglicinei
cu clorura de 4-etil-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonil:

O O
(C2H5)3N
CH COOH + H5C2 N N COCl CH COOH
+ -
NH2 - (C2H5)3NH Cl NH

C O
N O

N O
C 2H5
CH3
S
H2 N CH3
- + O CH3
+ N COO (C 2H5 ) 3NH S
O CH C NH CH3
ClCOOC2H5 NH N COOH
O
C O

N O

N O
C2H5

Se utilizeaz\ sub form\ de sare de sodiu, care se prezint\ ca o

pulbere cristalin\ alb\ sau aproape alb\, higroscopic\, cu p.t. = 183-185C,
u[or solubil\ `n ap\ [i metanol, practic insolubil\ `n acetat de etil; o solu]ie
apoas\ 10% are un pH = 5-7.
Piperacilina nu se absoarbe din tractul gastro-intestinal, prin urmare
se administreaz\ strict parenteral. Concentra]ia plasmatic\ maxim\ se
ob]ine dup\ 30-50 de minute de la administrare, iar eliminarea se face
preponderent prin urin\ (80%), sub form\ nemetabolizat\, restul prin bil\.
 Spectrul de activitate antimicrobian\ este asem\n\tor cu cel al
carbenicilinei dar este activ\ asupra unei game mai largi de germeni G-
neg. (Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Proteus, Enterobacter,
Citrobacter [i Ps. Aeruginosa), precum [i asupra unor bacterii anaerobe
(Bacteroides fragilis [i Str. faecalis).
Este eficient\ `n infec]ii bacteriene datorate deprim\rii sistemului
imunitar al organismului de c\tre terapia antineoplazic\ [i datorit\
modific\rilor produse de boal\.
Este de asemenea indicat\ `n:
-infec]ii sistemice severe, incluznd septicemie bacterian\ si
endocardit\;
-infec]ii ale tractului genitourinar (complicate sau nu);
-infec]ii ale tractului respirator;
-infec]ii `n sfera ORL si ale cavit\]ii orale;
-infec]ii abdominale, incluznd cele ale tractului biliar;
-infec]ii ginecologice / obstetricale;
-infec]ii ale pielii [i ]esuturilor moi, incluznd pl\gi infectate [i arsuri;
-infec]ii ale osului [i articula]iilor.
Se administreaz\ `n doze uzuale de 2 g la 6 sau 8 ore, i.m. sau i.v.
Se mai utilizeaz\ [i `n asociere cu tazobactam.
PF: PIPRIL (Wyeth, Austria; Irlanda) - pulbere steril\ injectabil\ con]innd 1
g sau 2 g piperacilin\ sodic\;
PIPRACIL (Lederle, USA) - pulbere steril\ injectabil\ con]innd 2 g, 3 g
sau 4 g piperacilin\ sodic\.

AZLOCILINA
AZLOCILLINUM (DCI)
 O CH3
S
CH C NH CH3
NH N COOH
C O O

N
O
N
H

Acid (2S, 5R, 6R)-6-(R)-2-(2-oxo-1-imidazolidin-carboxamido)-2-

fenilacetamido- 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo 3. 2. 0 heptan-2-
carboxilic

Azlocilina a fost ob]inut\ pentru prima dat\ `n 1976, prin tratarea

ampicilinei cu N-cloro-carbonil-imidazolidin-2-ona, `n prezen]a
trietilaminei:

O
O CH3 O
S (C2H5)3N
CH C NH CH3 Cl C N NH
+ +
NH2 N COOH -
- (C 2H5)3NH Cl
O

O CH3
S
CH C NH CH3
NH N COOH
O
C O
N
O
N
H

Se utilizeaz\ sub form\ de sare de sodiu, care se prezint\ ca o

pulbere cristalin\ galben-pal, solubil\ `n ap\, metanol [i DMF.
Are un spectru de ac]iune asem\n\tor piperacilinei, fiind utilizat\ `n
special pentru tratamentul infec]iilor cu Pseudomonas aeruginosa: infec]ii
respiratorii [i urinare, peritonite, septicemii. De regul\ se asociaz\ cu
aminoglicozide, dar administrarea se face separat, fiind incompatibile in
vitro.
 Se administreaz\ parenteral (i.v.) `n doze uzuale de 2 g la intervale
de 8 ore.
PF: SECUROPEN (Bayer, Germania; Austria; Irlanda) pulbere steril\ pentru
solu]ie injectabil\ (2g [i 5 g azlocilin\).

MEZLOCILINA
MEZLOCILLINUM (DCI)

O CH3
S
CH C NH CH3
NH N COOH
C O O

N
O
N
SO2 CH3

Acid (2S, 5R, 6R)-6-(R)-2-3-(metil-sulfonil)-2-oxo-1-imidazolidin-

carboxamido-2-fenilacetamido- 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo 3. 2.
0 heptan-2-carboxilic

Mezlocilina se utilizeaz\ sub form\ de sare de sodiu monohidrat, care

se prezint\ ca o pulbere cristalin\ de culoare alb\ sau galben-pal, solubil\ `n
ap\, metanol, DMF, insolubil\ `n aceton\ [i etanol. O solu]ie apoas\ 10% are
un pH = 4,5-8.
Este o acilureidopenicilin\ cu spectru larg [i cu puternic\ ac]iune
bactericid\, fiind mai activ\ dec`t ampicilina, carbenicilina [i ticarcilina
asupra speciilor de Klebsiella, Ps. Aeruginosa, bacterii anaerobe (Str.
faecalis [i Bacteroides fragilis), H. influenzae, dar mai pu]in activ\ dect
piperacilina [i azlocilina.
Este sensibil\ la penicilinaza stafilococului, mai rezistent\ la
penicilinazele produse de E. coli.
Manifest\ efecte sinergice la asociere cu aminoglicozide.
 Nu este activ\ pe cale oral\; se administreaz\ numai parenteral, i.m.
sau i.v. `n doze de 4 g la intervale de 6 ore.
Asocierea cu tazobactam este benefic\ att pentru rezisten]a la
penicilinaze, ct [i pentru l\rgirea spectrului de activitate.
PF. BAYPEN (Bayer, Germania; Austria; Fran]a; Italia; Spania; Israel) -
pulbere steril\ pentru solu]ie injectabil\ (echivalentul a 1g [i 2 g
mezlocilin\).

RELA}II ~NTRE STRUCTURA CHIMIC| {I ACTIVITATEA

ANTIMICROBIAN| A PENICILINELOR

Pentru manifestarea ac]iunii antimicrobiene a penicilinelor este

absolut obligatorie:
prezen]a celor dou\ cicluri condensate (betalactamic [i tiazolidinic)
pentru a conferi un grad `nalt de tensionare a leg\turii beta-
lactamice;
prezen]a atomului de sulf;
prezen]a grup\rii carbonil din pozi]ia 7;
existen]a unei grup\ri acilamino `n pozi]ia 6.
Modific\rile efectuate la nivelul acestor elemente structurale pot
influen]a activitatea antibacterian\, dup\ cum urmeaz\:
deschiderea unuia din cele dou\ cicluri sau `ndep\rtarea atomului de
sulf conduce la suprimarea activit\]ii antibacteriene;
`nlocuirea atomului de sulf cu oxigen are ca efect sc\derea ac]iunii
antibacteriene;
oxidarea sulfului la sulfoxid sau sulfon\ p\streaz\ o parte din
activitate;
`nlocuirea grup\rii carboxil cu OH, -CONH 2, -COSH duce la sc\derea
activit\]ii antistafilococice;
lungirea catenei acil din pozi]ia 6 diminueaz\ ac]iunea
antibacterian\;
 grup\rile neutre voluminoase (aril sau alchil) mic[oreaz\ activitatea
antibacterian\, dar provoac\ o cre[tere a rezisten]ei la inactivarea cu
penicilinaz\;
introducerea de grup\ri ionizabile `n pozi]ia alfa a catenei laterale a
penicilinei G (-NH2, -COOH, -SO3H) sau a grupei OH are ca efect o
cre[tere spectaculoas\ a ac]iunii fa]\ de bacteriile G-neg.;
pentru compu[ii alfa-substitui]i, izomerii D(-) sunt cel pu]in de patru
ori mai activi dec`t cei L(+);
grup\rile acide (-COOH, -SO3H) imprim\ compu[ilor `n care se g\sesc
(`n pozi]ia a catenei laterale) o puternic\ ac]iune fa]\ de
Pseudomonas aeruginosa;
prezen]a grupei -amino are ca efect l\rgirea spectrului de ac]iune,
cre[terea rezisten]ei `n mediu acid, cre[terea resorb]iei la
administrare oral\;
substituirea acestei grup\ri prin alchilare sau acilare are ca efect o
sc\dere pronun]at\ a ac]iunii antibacteriene (excep]ie fac deriva]ii `n
care gruparea -amino este transformat\ `n grupare ureido, cnd
devin antibiotice deosebit de active;
prezen]a unei grup\ri OH sau OCH 3 pe radicalul fenil din catena
lateral\ `mbun\t\]e[te propriet\]ile farmacocinetice.