Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
SUBSTANELOR ANESTEZICE
Dana Tomescu, Mihai Popescu
ISTORIC
Este dificil s considerm la momentul actual c actul chirurgical ar putea exista fr a
oferi n acelai timp pacientului confortul intraoperator corespunztor (hipnoz i analgezie) iar
chirurgului condiiile optime pentru efectuarea interveniei chirurgicale (relaxare muscular).
Cu toate acestea, anestezia modern, asa cum o cunoatem la acest moment, reprezint una
dintre cele mai tinere specialiti medicale.
Istoria anestezie debuteaz n Egiptul antic. Dei nu relateaz direct tehnicile anestezice
utilizate, papirusul Edwin Smith (3000 . Hr.) prezint un chirurg ce comprim nervul radial al
unui pacient n timp ce i opera mna. Ulterior, n era lui Hipocrate, au fost descrise o serie de
poiuni bazate pe alcool, opium sau marijuana menite a alina durerea n timpul amputaiilor.
Rspndirea cretinismului n primele secole dup Hristos a determinat o stagnare a cercetrilor
pentru descoperirea unor noi substae i poiuni cu rol analgetic. Doctrina cretin considera
durerea ca fiind o pedeaps a pcatului primordial iar toti medicii care foloseau tincturi pentru
ameriorarea acesteia i asigurarea unui minim grad de confort perioperator erau considerai
eretici i executai de ctre inchiziie. Cu toate acestea, Laudanum, o tinctur preparat din
derivai de opium, a devenit foarte popular la nceputul secolului al XVI-lea pentru
proprietile sale analgezice.
Joseph Priestley (1733 - 1804), un chimist englez, a izolat pentru prima dat oxidul
nitric, i a descris proprietile sale fizico-chimice, fr a realiza ns aplicaiile medicale pe
care acesta le-ar avea. Humphry Davy (1778 - 1829) a fost primul care a observat efectele
analgetice ale oxidului nitric atunci cnd este inhalat de un pacient. Din pcate demonstraiile
publice ulterioare nu au reuit s conving medicii acelor vremuri de efectele benefice ale
anesteziei inhalatorii.
Data oficial a naterii anesteziei este 16 octombrie 1846, cnd William T.G. Morton a
efectuat prima anestezie general recunoscut la nivel mondial. Acesta a administrat eter cu
ajutorul unui balon de sticla unui pacient cu o tumora vascular latero-cervical. Intervenia
chirurgical efectuat de ctre chirurgul J.C. Warren a avut loc n amfiteatrul spitalului
Massachusetts General din Boston. La finalul interveniei pacientul a relatat ca a dormit pe tot
parcursul interveniei chirurgicale i nu a simit niciun fel de durere. tirea posibilitii
efecutrii interveniilor chirurgicale fr durere a fcut nconjurul lumii rapid i a determinat
renceperea cercetrilor asupra dezvoltrii unor noi tehnici de anestezie.
Medicul britanic John Snow este considerat printele anesteziei moderne. Spre
deosebire de predecesorii si, acesta s-a concentrat n special asupra siguranei pacientului n
timpul anesteziei. Una din primele persoane care a beneficiat de anestezia cu cloroform
introdus de John Snow a fost Regina Victoria a Marii Britanii n timpul naterii prinului
Leopold. Modelul oferit de regin a determinat din ce n ce mai muli chirurgi s ofere anestezie
n timpul interveniilor chirurgicale, cu aa-zisa tehnic a la reine
La nceputul secolului XX, o multitudine de anestezici volatili (etilen, ciclopropan etc)
erau utilizai n Europa. Descoperirea halogenrii substanelor anestezice la nceputul anilor
1950, ceea ce determina o toxicitate sczut i o stabilitate crescut a acestora, a reprezentat
punctul de pornire pentru descoperirea anestezicelor volatile moderne. n anii 1960 i 1970 au
fost descoperii i introdui n practica clinic metoxifluranul, enfluranul, halotanul i
isofluranul. Dintre acetia, doar isofluranul mai este folosit la momentul actual. Doi dintre cei
mai utilizai ageni anestezici actuali au fost utilizai pentru prima dat mult mai recent recent:
desflurane n 1992 i sevoflurane n 1994.
PRINCIPIILE ANESTEZIEI
Anestezia general poate fi definit drept inhibarea reversibil a funciilor sistemului
nervos central (SNC) responsabil pentru percepia stimulilor externi. Aceast definiie nu
descrie ns modificrile fiziologice observate la nivelul SNC n timpul somnului anestezic. Din
aceste considerente, o definiie mult mai practic a anesteziei este drept o stare rezultat prin
sumarea unor procese fiziologice ce determin modificri ale percepie i comportamentului,
incluznd abolirea strii de contien, amnezie, analgezie, imobilitate i atenuarea rspunsului
autonom la stimuli nociceptivi. Din punct de vedere didactic aceste componente ale anesteziei
pot fi sumarizate n triada anestezic (figura 1).
n centrul traidei anestezice se afl meninerea homeostaziei pacientului. Astfel cel mai
important rol al medicului anestezic nu const doar n administrarea unor droguri cu rol n
asigurarea componentelor anestezicei, dar mai ales n meninerea funciilor vitale ale
pacientului printr-un abord individualizat. Spre deosebire de multe specialiti medicale,
anestezia reprezint o specialitate n care nu exist pattern-uri iar fiecare pacient are propria lui
fiziologie. Rolul medicului anestezic const n meninerea triadei anestezice dar i n
identificarea acestei fiziologii particulare i meninerea homeostaziei individuale precum i
asigurarea siguranei actului chirurgical.
Practic, orice tehnic anestezic are drept scop asigurarea analgeziei, adic lipsa durerii.
Somnul anestezic sau hipnoza se traduce prin abolirea strii de contien. n centrul
mecanismului somn-veche se gsesc doi nuclei hipotalamici: nucleul preoptic ventrolateral
(VLPO) ce determin starea de somn i nucleul tuberomamilar (TMN) ce determin starea de
veghe. Cei doi nuclei sunt conectai prin feedback negativ i se inhib reciproc. GABA
reprezint cel mai important neurotransmitor inhibitor de la nivelul SNC. O serie de substane
anestezice (barbiturice, propofol) acioneaz prin mecanism GABA-ergic la nivelul sistemului
nervos central, inclusiv la nivelul complexului VLPO-PMN.
Relaxarea muscular realizat farmacologic permite desfasurarea actului chirurgical in
absena miscrii i n condiii de relaxare muscular atunci cand aceasta se impune (ex chirurgia
digestiv, ginecologic etc)
1. Anestezicele inhalatorii
Anestezicele inhalatorii utilizate n trecut (eter, ciclopropan,protoxid de azot) se gseau
n form gazoas la temperatura camerei i puteau fi stocate n cilindri metalici. Astzi se mai
utilizeaz doar protoxid de axot ca si anestezic inhalator gazos. In prezent anestezicele
inhalatorii moderne (isoflurane, desflurane, sevoflurane) se gsesc n stare lichid la
temperatura camerei i sunt transformate n vapori cu ajutorul aparatului de anestezie, fiind
cunoscute sub denumirea de anestezice volatile.
Potena anestezicelor volatile este cuantificat cu ajutorul concentraiei minime
alveolare (MAC). MAC este definit drept concentraia la care 50% dintre pacieni nu au nicio
reacie la un stimul chirurgical standard (incizia pielii). Spre deosebire de restul substanelor
din medicin, la care doza se msoar n grame sau diviziuni ale gramului, doza de anestezic
volatil se msoar n concentraie iar concentraia plasmatic n presiune parial. Starea de
anestezie este dat de presiunea parial a agentului anestezic la nivel cerebral. La echilibru,
presiunea parial a agentului anestezic volatil la nivel alveolar este identic cu cea din sngele
arterial i cu cea de la nivel cerebral. Din aceste considerente creterea ventilaiei alveolare (prin
creterea minut-volumului) va determina o cretere mai rapid a presiunii alveolare, i implicit
a celei cerebrale, iar aciunea anestezicului va fi mai rapid. Creterea debitului cardiac va
determina ndeprtarea mai rapid a anestezicului volatil de la nivel alveolar iar creterea
concentraiei alveolare va fi astfel mai lent (anestezia se va instala mai ncet). Cel mai
important lucru de reinut din aceste observaii este faptul c nu concentraia anestezicului
volatil este cea care determin anestezia ci presiunea parial a acestuia.
Efectele cardiovasculare. Anestezicele volatile determin o reducere dependent de
doz a contractilitii i presiunii arteriale. Scderea presiunii arterial este determinat n
principal de efectele vasodilatatorii (scderea rezistenei vasculare sistemice). Anestezicele
volatile, i n special sevoflurane, sunt capabile s protejeze miocardul de leziuni de ischemie-
reperfuzie. Isofluranul poate agrava ischemia cardiac prin fenomene de furt coronarian.
Principalele efecte cardiovasculare sunt sintetizate n tabelul 2.
2. Anestezice intravenoase.
Principalele anestezice intravenoase (barbituricele, benzodiazepinele, propofolul,
etomidatul) acioneaz la nivel receptorului GABA. Activarea acestuia determin deschiderea
canalelor de clor i hiperpolarizarea membranei celulare a neuronilor postsinaptici inhibnd
astfel transmiterea impulsului nervos.
a. Barbiturice
Toate barbituricele sunt derivate din acidul barbituric. Cnd oxigenul din poziia C2 este
substutuit cu sulf, oxibarbituricele (metohexital) devin tiobarbiturice (tiopental). Tiopentalul
reprezint unul dintre cele mai folosite barbiturice n inducia anesteziei generale (3 7 mg/kg).
Barbituricele pot induce un semnal EEG izoelectric i determin o scdere maxim a ratei
metabolice cerebrale.
Preparatul injectabil de tiopental este formulat ca sare de sodiu i poate fi reconstituit
prin adugarea de ser fiziologic. Nu determin durere la locul injectrii, dar administrarea
accidental intra-arterial determin vasoconstricie, tromboz i ischemie.
Efectele barbituricelor sunt:
- Cerebral: scderea ratei metabolice cerebrale, a fluxului sangvin cerebral i scderea
presiunii intracraniane
- Cardiovascular: scderea debitului cardiac, scderea volumului btaie i a rezistenei
vasculare sistemice
- Respirator: depresie respiratorie
- Renal: creterea eliberrii de hormon antidiuretic i scderea diurezei
b. Propofol
Propofolul este un derivat fenolic, lipo-solubil utilizat n inducia i meninerea
anesteziei generale dar i n sedarea pacienilor n terapie intensiv. Doza de inducie a
anesteziei este de 1 2 mg/kg iar meninerea anesteziei se realizeaz la o concentraie
plasmatic de 4 8 ug/ml. Injectarea intravenoas poate determina durere local dar injectarea
accidental intra-arterial nu este nsoit de efecte adverse.
Efectele propofolului sunt:
- Cardiovascular: scade presiunea arterial sistemic secundar scderii rezistenei
vasculare
- Respirator: depresie respiratorie pn la apnee
- Neurologic: poate determina efecte excitatorii la aproximativ 10% din pacieni
- Digestiv: efecte antiemetice prin antagonizarea receptorilor dopaminergici
- Metabolic: hiperlipemie, inflitrare gras a ficatului, cordului i rinichilor
c. Benzodiazepine
Cele mai importante benzodiazepine utilizate n anestezie sunt midazolamul,
lorazepamul i diazepamul. Principala lor indicaie este n premedicarea pacienilor nainte de
anestezie. Asemntor propofolului benzodiazepinele determin scderea ratei metabolice
cerebrale, a fluxului sangvin cerebral i a presiunii intracraniene. Spre deosebire de propofol i
barbiturice, aciunea benzodiazepinelor poate fi antagonizat farmacologic. Flumazenilul,
administrat n doze de 0.5 1 mg intravenos, este un antagonist competitiv de receptori
benzodiazepinici. Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic cu ajutorul citocromului P450 i
din aceste considerente prezint multiple interaciuni medicamentoase.
d. Etomidat
Din punct de vedere chimic etomidatul nu este nrudit cu alte anestezice intravenoase.
Este utilizat n inducia anesteziei generale n doz de 0.3 mg/kg. Dintre toate anestezicele,
etomidatul ofer cea mai important stabilitate cardiovascular: rezistena vascular sistemic
rmne nemodificat sau poate scdea minim n timp ce presiunea arterial i contractilitatea
rmn nemodificate. Etomidatul suprim funcia adrenocorticosuprarenalei prin inhibarea
11beta-hidroxilazei i 17alfa-hidroxilazei si determin inhibarea sintezei de cortizon i
aldosteron.
e. Ketamina
Ketamina este un derivat de fenilciclin utilizat n inducia anesteziei intravenoase la
doze de 1 2 mg/kg. Spre deosebire de restul anestezicelor, ketamina acioneaz prin
antagonizarea receptorilor NMDA. Deasemenea, ketamina prezint proprieti analgetice att
prin modularea transmiterii impulsurilor nervoase la nivel medular, ct i prin disocierea
transmiterii semnalelor dureroase ntre talamus i sistemul limbic. Caracteristic a fost descris
o stare de amnezie disociativ n care pacientul pare contient (ochi deschii) dar rmne
aresponsiv la stimuli senzoriali (durere, stimuli verbali).
Efectele ketaminei sunt:
- Cardiovascular: determin stimularea sistemului nervos simpatic (creterea
frecvenei cardiace, a debitului cardiac i presiunii arteriale)
- Respirator: determin creterea frecvenei respiratorii; determin bronhodilataie
fiind indicat n special la pacienii astmatici
- Sistemul nervos central: determin creterea fluxului sangvin cerebral, a consumului
cerebral de oxigen i a presiunii intracraniene
3. Analgetice
Stimulii nociceptici (chimici, termici sau mecanici) determin activarea receptorilor
nociceptici din diverse organe i esuturi. De la acest nivel impulsurile nervoase sunt transmise
prin fibre mielinice A (pentru durerea acut) sau fibre amielice C (pentru durerea cronic) prin
cornul dorsal al mduvei spinrii. Substana gelatinoas integreaz aceste impulsuri i le trimite
mai departe prin tractul spinotalamic i spinoreticular.
Exist dou mari clase de substane analgetice: analgeticele opioide i analgeticele non-
opioide (antiinflamatoarele non-steroidiene i inhibitorii de ciclooxigenaz)
a. Opioide
Receptorii opioizi se gsesc att la nivel medular ct i supraspinal. Activarea
receptorilor opioizi determin activarea proteinelor G i inhibarea excitabilitii neuronale prin
scderea adenozin monofosfatului ciclic. Principalii receptori opioizi i efectele stimulrii
acestora sunt prezentai n tabelul 3.
Receptor Efecte
Mu Analgezie, euforie, mioz, depresie respiratorie, bradicardie,
inhibarea motilitii intestinale
Kappa Analgezie, sedare, mioz
Delta Analgezie, depresie respiratorie
NOP Anxietate, depresie, modularea apetitului
Tabelul 3. Receptorii opioizi i efectele stimulrii acestora
Ciclo-oxigenaza exist sub dou izoforme: COX-1 i COX-2. COX-1 este responsabil
pentru producerea de prostaglandine cu rol n modularea fluxului sangvin renal i formarea
mucusului gastric. Suplimentar COX-1 mediaz formarea de tromboxan. COX-2 faciliteaz
apariia rspunsului inflamator secundar unei traume tisulare i determin sinteza de
prostaciclin. Inhibarea COX-2 favorizeaz agregarea plachetar i vasoconstricia.
Efectele secundare ale AINS:
- Gastric: determin scderea sintezei gastrice de mucus i crete riscul de ulcer. Anti-
inflamatoarele cu cel mai mare risc pentru ulcerul gastric sunt reprezentate de
ketorolac i piroxicam.
- Evenimente vasculare: cresc riscul de infarct miocardic acut. Cele mai mari riscuri
au fost observate n cazul diclofenacului i ibuprofenului.
- Agravarea astmului bronic: precipitarea astmului bronic, secundar creterii
produciei de leukotriene, a fost observat la aproximativ 20% dintre pacienii
astmatici care au primit AINS.
- Renal: prin scderea produciei de prostaglandine, AINS determin vasoconstricie
renal, scderea perfuziei renale i pot precipita insuficiena renal acut.
Tabelul 4 sintetizeaz principalele AINS utilizate n perioada perioperatorie.
4. Blocantele neuromusculare
Fiziologia plcii neuromusculare. Receptorii nicotinici de acetilcolin sunt situai la
nivelul membranei postsinaptice a plcii neuromusculare. Impulsul nervos ajuns la nivelul
membranei presinaptice determin eliberarea de acetilcolin (Ach) n fanta sinaptic. Legarea
Ach de receptorii postsinaptici induce activarea non-specific a canalelor de sodiu, potasiu i
calciu genernd mici poteniale de aciune. Sumarea acestor determin atingerea unei valori
prag a potenialului de aciune postsinaptic ce deschide canalele de sodiu voltaj-dependente i
depolarizeaz membrana postsinaptic. Propagarea potenialului de aciune la nivelul
membranei miocitelor determin eliberarea de calciu de la nivelul reticulului sarcoplasmatic i
iniiaz contracia muscular. Ach este apoi metabolizat de ctre aceticolinesteraza localizat
la nivelul membranei postsinaptice.
Utilizarea curarelor este documentat nc din secolul al XVI-lea de ctre indienii din
America de Sud care o foloseau pentru otrvirea vrfurilor de sgeat i imobilizarea przii n
timpul vntorii. Din punct de vedere medial, curarele au fost menionate pentru prima dat n
1912 de ctre Lwen n Germania iar extractul purificat de curar a fost introdus n practica
anestezic n 1941 de H.R Griffith pentru a permite absena reaciei la durere n cazul anesteziei
superficiale prin blocarea contraciei musculare reflexe. Din punct de vedere al efectelor pe care
acestea le au asupra plcii neuro-musculare, curarele se mpart n relaxante musculare
depolarizante i relaxante musculare ne-depolarizante.
a. Relaxante musculare depolarizante
Succinilcolina este singurul relaxant muscular depolarizant utilizat n practica clinic
curent. Aciunea acestuia este similar acetilcolinei prin legarea de receptorul de Ach i
determin depolarizarea membranei postsinaptice. Datorit faptului c este metabolizat de
colinesteraze plasmatice (ce nu se gsesc la nivelul plcii neuromusculare) durata sa de aciune
este mai lung dect Ach. Depolarizarea indus de succinilcolin inactiveaz canalele de sodiu
pentru o perioad lung de timp n care nu pot fi activate de un alt potenial de aciune (cresc
perioada refractar absolut).
Efectele secundare ale succinilcolinei sunt reprezentate de bradicardie, hiperkaliemie,
creterea presiunii intraoculare, creterea presiunii intra-gastrice, hipertermie malign.
Succinilcolina este utilizat pentru favorizarea intubaiei traheale (1 1.5 mg/kg) la pacienii la
care se preconizeaz o protezare dificil a cilor aeriene sau n urgenele chirurgicale.
b. Relaxantele musculare nedepolarizante.
Relxantele musculare nedepolarizante acioneaz prin inhibarea aciunii Ach secundar
legrii acestora de subunitatea alfa a receptorului de Ach. Pentru a bloca formarea potenialului
de aciune postsinaptic aproximativ 70% dintre receptorii de Ach trebuie s fie blocai. Tabelul
5 sintetizeaz principalele relaxante musculare nedepolarizante utilizate.
5. Anestezice locale
Prima substan din categoria anestezicelor locale a fost cocaina, descris de Kller i
utilizat de Corning dup injectarea accidental a acesteia n lichidul cefalorahidian.
Mecanismul de aciune al anestezicelor locale este determinat de ptrunderea acestuia
n celula nervoas. La acest nivel se leag de receptorii proteici din interiorul membranei
celulare aflai n imediata vecintate a canalului de sodiu, pe care l blocheaz, i nu mai permit
depolarizarea membranei, blocnd astfel transmisia impulsului nociceptiv.
Din punct de vedere chimic anestezicele locale sunt fie esteri (procain, cocain), fie
amide (lidocain, bupivacain, ropivacain). Tipul de legtur (amid sau ester) determin i
efectele secundare, precum i calea de metabolizare. Anestezicele locale esterice sunt
metabolizate rapid prin hidroliz de ctre colinesteraze plasmatice iar cele amidice sunt
metabolizate hepatic.
Diferenele dintre anestezicele locale sunt determinate de:
- Liposolubilitate: responsabil pentru potenta substanei (cu ct o substan este mai
liposolubil, cu att traverseaz mai uor membrane celulare);
- legarea de proteine plasmatice: determin durata de aciune;
- pKa: determin viteza de instalare a blocajului neural.
Efecte secundare i toxicitatea anestezicelor locale:
- Hipotensiune arterial. Din aceste considerente anestezice locale trebuie
administrate cu precauie la bolnavii cardiaci (debit cardiac sczut), la cei cu
suferin renal (scderea excreiei metaboliilor), la cei cu insuficien hepatic
(scderea metabolizrii amidelor) sau la cei care au o scdere a concentraiei
colinesterazei plasmatice (nou-nscui, gravide);
- Reacii de tip alergic pn la soc anafilactic au fost observate la anestezicele locale
esterice;
- Toxicitatea local: este redus, datorndu-se mai ales injectrii accidentale de
substan n spaiul subarahnoidian sau unor volumelor /concentraii crescute;
- Toxicitatea sistemic rar ntlnit, manifestrile principale fiind la nivelul sistemului
nervos central (crize convulsive) i aparatului cardio-vascular (artimii cardiace,
oprire cardiac).
Bibliografie
1. Barash P., Cullen B. F., Stoelting R. K., Cahalan M., Stock, M. C., Ortega R. (2013).
Handbook of clinical anesthesia. Lippincott Williams & Wilkins.
2. Peck T.E., Hill S. A. (2014). Pharmacology for anaesthesia and intensive care.
Cambridge University Press.
3. Campagna J. A., Miller K. W., Forman S. A. (2003). Mechanisms of actions of
inhaled anesthetics. New England Journal of Medicine, 348(21): 2110-2124.
4. Devlin J.W., Roberts R. J. (2009). Pharmacology of commonly used analgesics and
sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids. Critical care clinics,
25(3): 431-449.
5. McLure H.A., Rubin A. P. (2005). Review of local anaesthetic agents. Minerva
anestesiol, 71(3): 59-74.
6. FitzGerald G. A. (2002). Cardiovascular pharmacology of nonselective nonsteroidal
anti-inflammatory drugs and coxibs: clinical considerations. The American journal
of cardiology, 89(6): 26-32.
7. Mellin-Olsen J., Osullivan E., Balogh D., Drobnik L., Knape J. T. A., Petrini F.,
Vimlati, L. (2007). Guidelines for safety and quality in anaesthesia practice in the
European Union. European journal of anaesthesiology, 24(06): 479-482.