SISTEME CU ELIBERARE CONTROLATA A PRINCIPIILOR ACTIVE

Definire. Structura
Sistemele cu eliberare controlata sunt rezultatul evolutiei tehnicilor de sinteza a compusilor
macromoleculari, care permit actual realizarea de polimeri cu proprietati predeterminate. Se
caracterizeaza prin abilitatea eliberarii unei componente bioactive la locul dorit, controlat in
timp, la un nivel minim al dozei.
Drept componenta bioactiva se pot folosi medicamente, enzime sau coenzime, celule
microbiale etc.
În toate cazurile obiectivul transportului controlat al componentei bioactive este acela de a
permite terapii mai eficiente, eliminându-se atât subdozarea cât şi supradozarea.
Cele mai multe din medicamentele in uz sunt mic- moleculare, deci pot difuza liber prin
sistemul biologic, neprezentand in general specificitate. Ca urmare sunt in general greu de
administrat intr-o forma localizata, concentrata. Indicele terapeutic realizat este necorespunzator.
In cazul „ medicamentelor polimere” fragmentul farmaceutic activ este legat fizic sau chimic de
un suport macromolecular adecvat, cu rol de purtator. Difuzia acestor sisteme macromoleculare
este mai lenta , adesea fiind adsorbite la interfata. Se evita astfel eliminarea rapida din organism
sau metabolizarea, polimerul avand si rolul de a proteja materialul terapeutic activ. Activitatea
terapeutica se pierde in general prin aceasta atasare la suportul polimer, dar se reface prin
indepartarea grupei de protectie, de obicei prin hidroliza sau un proces enzimatic. Atasarea
temporara a compusului bioactiv presupune prezenta unor grupari hidrolizabile (ex: anhidride,
esteri, acetali, ortoesteri ..) Atasarea permanenta se utilizeaza doar in cazul mentinerii activitatii
farmacologice. Modelul unui medicament micromolecular a fost propus de catre Ringsdorf ( Fig.
1) .
Figura 1.

Se observa cele 3 componente principale:

- catena macromoleculara
- principiul activ (medicament, enzima etc) legat printr-un spacer ( de obicei polimetilenic sau
oligopeptidic) la catena macromoleculara (la capatul sau, ca substituent sau inclus in catena
macromoleculara)
- componenta de dirijare, constituita dintr-un component /fragment capabil de recunoastere
moleculara.
Se mai poate introduce o componenta cu rol de solubilizare/protejare in fluxul sangvin etc.
Astfel printre avantajele folosirii sistemelor cu transport controlat se pot include:
- menţinerea unui nivel terapeutic optim al medicamentului,
 - utilizarea optimă a medicamentului,
- posibilitatea eliberării „la ţintă” a componentei active.

In timp ce aceste avantaje pot fi substanţiale, nu pot fi neglijate unele dezavantaje:

-posibila toxicitate sau lipsa de compatibilitate a materialului folosit,
-produse secundare nedorite de degradare;
-posibile intervenţii chirurgicale pentru implantarea sau înlăturarea sistemului;
-posibil disconfort al pacientului datorită dispozitivului de transport ales;
-costul mai ridicat al sistemelor cu eliberare controlată comparativ cu formulele farmaceutice
tradiţionale.
Ca urmare componenta macromoleculara utilizata ca transportor trebuie sa prezinte:
- biocompatibilitate
- lipsa efectelor imunogene, carcinogene
- lipsa citotoxicitate
- permeabilitate
- biodegradabilitate sau bioeradabilitate, cu formare de fragmente netoxice metabolizabile sau
care sa poata fi usor indepartate din organism dupa indeplinirea rolului de suport pentru
eliberare controlata de principii active
- stabilitate chimica si biologica adecvata
- masa moleculara medie bine definita (cu evitarea domeniilor toxice sau a posibilitatii
sedimentarii in organism) si distributie dimensionala ingusta
- grupe/pozitii de ancorare/legare/eliberare a medicamentului sau posibilitate de incorporare a
legaturii polimer- principiu activ, cu stabilitate controlata (stabila pe timpul transportului
catre celula vizata, dar scindabila in celula)
- posibilitate de facilitare a capturii pinocetice de catre celule, respectiv sa permita deplasarea
dirijata catre celulele de un anumit tip prin insasi structura/compozitia sa sau sa permita
modificarea chimica in vederea introducerii acestei functii ( eventual prin legarea unui
agent/component de dirijare)
- solubilitate in apa ( pentru a fi usor administrat si a facilita accesul la celulele vizate)
- sinteza, prelucare, sterilizare facila
- posibilitate de stocare o durata adecvata de timp
- cost adecvat, accesibilitate, disponibilitate.
Selectia purtatorului macromolecular se face in primul rand in baza obiectivelor clinice si a
naturii agentului terapeutic folosit. Conditiile de cuplare a agentului terapeutic la catena
purtatorului macromolecular trebuie sa fie suficient de blande pentru a nu favoriza efecte
adverse asupra activitatii biologice a medicamentului.Legarea/atasarea poate fi permanenta sau
temporara, in baza unor legaturi covalente, ionice sau a unor interactiuni specifice.
Se pot utiliza polimeri naturali (proteine, oligozaharide, polipeptide etc), polimeri sintetici
degradabili sau nu, sau combinatii cu topologii diferite (liniari, ramificati, hiperramificati,
reticulati). Compozitional pot fi homopolimeri, copolimeri statistici, bloc sau grefati.
Componenta bioactiva
-trebuie sa prezinte eficienta farmaceutica la doze relativ joase iar dupa eliberare la locul indicat
trebuie sa aiba o comportare farmacodinamica de aceeasi maniera cu medicamentul original;
-trebuie sa fie chimic stabil si sa detina structura adecvata legarii la purtatorul macromolecular..
Dirijarea catre organe specifice se poate realiza (1) prin controlul dimensiunii si proprietatilor
fizico-chimice ale sistemului polimer (dirijare pasiva) sau (2) prin utilizarea unor componente
care au afinitate fata de celule si organe (dirijare activa). Din a doua categorie fac parte:
hormoni, anticorpi, lecitina, zaharide, alte componente receptor-active. Fragmentul de dirijare
confera specificitate sistemului in raport cu un anumit tesut sau grup de celule.

Mecanism/mod de actiune
Functie de modul de legare agentul activ poate intra in celule prin difuzie sau endocitoza.
Endocitoza, calea preferata, presupune captarea materialului activ de catre celule. Membrana
celulara formeaza un pliu interior in care include compusul strain. .
Endocitoza poate fi de 2 feluri: fagocitoza ( realizata de celule speciale, fagocite) si pinocitoza
(caracteristica oricarei celule; presupune internalizarea continua a unor picaturi mici din fluidul
extracelular- de aprox. 0,1-0,2μm- in care poate fi inclus medicamentul macromolecular ,
identificat ca un solut inclus in fluidul extracelular).
Mecanismul de eliberare a unui medicament prin pinocitoza pentru un conjugat polimer –
medicament este redat in Fig. 2
In Figura 3 este reprezentat un sistem ce include un suport macromolecular cu dubla functie
(transfectie si eliberare medicament) pentru tratarea cancerului.

Figura 2

Figura 3
 Cinetica de eliberare
Prin cinetica specifica de eliberare, noile sisteme inlatura sau diminueaza dezavantajul
sistemului conventional (bol de medicament sub forma de tableta sau material injectabil),
respectiv controlul deficitar al concentratiei medicamentului, respectiv al mentinerii acesteia la
un nivel sub cel de toxicitate ( Fig. 4a). In sistemele conventionale polimerii au rol doar de liant,
regland eventual viteza de dizolvare a produsului.

Fig. 4.
In sistemele macromoleculare eliberarea agentului activ poate fi controlata prin design: (a) cu
viteza constantă pe o perioadă lungă, (b) ciclică pe o perioadă lungă sau (c) pulsatorie,
declanşată de anumite condiţii de mediu.

Clasificare
Clasificarea functie de cinetica de eliberare este redata in Fig. 5
 Fig. 5

Clasificarea functie de mecanismul de eliberare este redata in cele ce urmeaza.

Se bazează pe polimeri care işi schimbă structura chimică în timpul umflării.

O atenţie deosebită s-a acordat si se acorda polimerilor biodegradabili/bioerodabili. Aceste
materiale se degradează în interiorul corpului ca rezultat al unor procese naturale biologice,
eliminând cerinţa de îndepărtare a sistemului de transport după eliberarea agentului activ. Mulţi
polimeri biodegradabili sunt proiectaţi să se degradeze ca rezultat al hidrolizei lanţurilor
polimere în compuşi acceptabili biologic şi progresiv mai mici. In unele cazuri, de exemplu
polilactidele, poliglicolidele, copolimerii lor, se vor degrada pană la acid lactic şi acid glicolic,
care prin ciclu Krebs vor produce în final dioxid de carbon şi apă, eliminate prin procese
metabolice normale. Degradarea poate avea loc prin hidroliză în masă, cand polimerul se
degradează complet (figura 6a). Pentru unii polimeri degradabili, ex. polianhidridele sau
poliortoesterii, degradarea are loc numai la suprafaţa polimerului, rezultând o viteza de eliberare
proporţională cu suprafaţa sistemului de transport (figura 6b).
Fig. 6 Eliberarea medicamentului din sisteme

biodegradabile/bioerodabile (a) cu degradare în masă şi (b) erodare superficială

Exemple de sisteme cu eliberare prin difuzie sunt prezentate in figurile 7, 8 si 9.

Transportul medicamentului din dispozitive tip rezervor:

(a) sistem implantabil sau oral si (b)sistem transdermal
Figura 7. Transportul medicamentului din sisteme cu eliberare controlată prin umflare tip: (a)
rezervor şi (b) matrice

Figura 8
Schimbarea structurii matricii polimerice într-un sistem sensibil la variaţiile conditiilor de mediu

Modalitati de realizare a unui sistem cu eliberare controlata de medicamente

Incorporarea principiilor active in sistemele cu eliberare controlata de medicamente se
poate realiza pe cale fizica sau chimica.
Incorporarea fizica se realizeaza prin:
- amestecare
- includere
- incapsulare.
Sunt sisteme a caror actiune terapeutica se bazeaza pe eliberarea difuzionala a agentului activ.
Functie de farmaco-cinetica ele pot fi impartite in doua categorii de sisteme: (1) sisteme in care
eliberarea difuzionala se realizeaza dintr-o solutie sau dispersie a medicamentului sau enzimei in
polimerul solid sau (2) sisteme in care eliberarea se realizeaza dintr-un rezervor inclus intr-o
membrana polimera.
 In primul caz viteza de eliberare descreste rapid in timp, astfel incat aceasta alternativa este
mai putin atractiva- eficienta scazuta. In al doilea caz se poate asigura o viteza constanta de
eliberare, principala deficienta consta in posibilitatea ca la un moment dat, din diverse motive,
membrana polimera sa se rupa in mod necontrolat, eliberand spontan o supradoza de
medicament, aspect important in cazul unui agent terapeutic cu toleranta redusa. O alternativa
ar fi utilizarea de granule foarte mici acoperite cu membrana polimera, dar realizarea acestui
deziderat este putin probabila d. p. d. v. tehnic. Este recomandata realizarea unui sistem de tip
(1), dar cu eliberare a medicamentului la viteza constanta.
Legarea chimica la suport presupune formarea de legaturi covalente sau ionice intre compusul
bioactiv si suportul macromolecular. Se pot forma conjugate cu structura liniara, hiperramificata
etc ( Fig. 9).

Fig. 9.
Conjugate polimer- agent bioactiv cu legare covalenta /ionica sau complexare electrostatica .

In general atasarea necovalenta a unui medicament la un purtator este un dezavantaj major

datorita instabilitatii sistemului in vivo.
Natura legaturii medicament-suport este in general selectata functie de locul unde trebuie
administrat medicamentul. De exemplu, legarea covalenta este recomandata in cazul
administrarii pe cale orala. Sistemele transdermale sau cele folosite in dermatologie si
oftalmologie necesita legarea ionica a principiului activ la suportul polimer. Sistemele
parenterale si intravenoase se obtin de obicei prin metoda (micro-/nano)incapsularii, sau prin
legare covalenta la un polimer hemocompatibil.
Introducerea unui agent activ intr-o matrice polimera prin amestecare este una dintre metodele
des aplicate in imobilizarea pe suporturi macromoleculare, deoarece este o alternativa
convenabila, simpla. Se pot utiliza suporturi de diferite tipuri:
- polimeri liniari dispusi in solutie sau adsorbiti la suprafata unor particule de latex;
- micro-/nanoparticule polimere;
- retele polimere interpenetrante;
- membrane;
- geluri.
Acest tip de incorporare presupune existenta unor interactiuni specifice polimer-agent
terapeutic (legaturi de hidrogen, interactiuni hidrofob-hidrofob, interactiuni cu transfer de
sarcina) sau existenta unor procese de modificare conformationala a polimerului suport, care sa
faciliteze retinerea/eliberarea principiilor active (ex. PNIPAam) sub actiunea unor stimului
externi (Fig. 10-12). In realizarea de sisteme intravenoase injectabile cu eliberare controlata in
locuri prestabilite din organism prezinta importanta sistemele coloidale de tipul micelelor,
microemulsiilor, micro-/nanoparticulelor, lipozomilor. Selectivitatea este determinata in aceste
cazuri de dimensiunea si functionalitatea superficiala . Ex.

Fig.10 a)Adsorbtia de medicament pe micro/nano particule. b) Fig. 11. Conjugate polimer –

incarcare cu medicament in timpul formarii particulelor. medicament bazate pe
Ameliorarea/controlul selectivitatii prin utilizare de surfactanti; interactiuni specifice
c) micelizare (solubilizare a medicamentului datorita interactiunilor
specifice cu centrul hidrofob al micelei)
a b c

Fig. 12. Formare de nanogeluri prin autoasamblare Fig. 13. Geluri termosensibile ca suport de
la amestecare in solutie in baza interactiunilor de eliberare a medicamentelor
tip hidrofob- hidrofob intre interiorul ciclodextrinei
si medicament sau lanturile hidrofobe introduse pe
catena hidrofila de dextran.

Includerea principiilor active intr-o matrice polimera inerta poroasa este o tehnica ce se bazeaza
pe difuzia controlata printr-o membrana polimera. Sunt sisteme folosite pentru eliberare
transdermala sau implanturi. Porozitatea este controlata de natura agentului de reticulare si a
catenei polimere si implica selectivitate. Un exemplu il constituie gelurile pe baza de copolimeri
ai t-butil stirenului cu divinilbenzen, utilizate pentru tratarea dermatitelor. Tehnica de incorporare
presupune imersarea suportului macromolecular intr-o solutie tampon, si adaugarea solutiei
principiului activ sub agitare, urmata de separare. In cazul structurilor tridimensionale se
procedeaza la o umflare preliminara. Viteza de eliberare este influentata de compozitie (respectiv
raportul lipofil/hidrofil), cristalinitate, numarul si dimensiunea porilor, sensibilitatea la stimuli
externi ( Fig. 13). Un aspect important il reprezinta mentinerea caracterului activ pentru
medicament/enzima in cursul procesului de adsorbtie/desorbtie.

(Micro/nano)incapsularea

Este o metoda initial dezvoltata de catre Chang, Vandegaer si Sparks. Presupune acoperirea de
medicament sub forma de unor particule solide sau lichid cu o pelicula polimera cu anumita
elasticitate, permeabilitate , proprietati fizico- chimice. Se caracterizeaza prin selectivitate in
raport cu natura moleculelor ce pot permea membrana micro/nanocapsulei. Polimerul care
formeaza pelicula poate fi biodegradabil (microcapsule de uz subcutanat sau intramuscular) sau
nu (implanturi). De ex. Se poate folosi albumina reticulata cu glutaraldehida pentru includere de
steroizi, cu administrare intramusculara sau subcutanata. Viteza de eliberare din microcapsule
este controlata de viteza de difuzie a substantei prin membrana subtire Este o alternativa
superioara altor structuri, ex geluri . S-au pus la punct sisteme de eliberare a medicamentelor din
micro/nanocapsule bazate pe raspunsul la stimuli exteriori (lumina, temperatura, pH,
ultrasunete..). Obtinerea lor presupune modificarea membranei semipermeabile cu polielectroliti
sau complecsi polielectrolitici, cu membrane lipidice sau prin introducere de grupe fotosensibile.
Functionalizarea la suprafata implica selectivitate ( Fig. 14).

Figura 14. Micro/nanocapsula multifunctionala pentru eliberare de principii active.