CURS HIV

Boala produsa este infectia HIV. SIDA(sindrom de imunodeficienta umana dobandita)

este ultima parte de evolutie a infectiei.

Face parte dintr-o familie aparte numita Retroviridae, virus cu genom ARN monocatenar
cu polaritate pozitiva, cu genom particular ptc e prezent in 2 copii identice, e genom diploid. Nu e
ARN dublu catenar, sunt 2 copii cu polaritate + a aceluiasi genom prezente intr-un singur virion.
Un genom asociat cu o enzima particulara numita revers-transcriptaza. Aceasta contrazice
dogma centrala a biologiei moleculare care spune ca info genetica merge intr-un sg sens: de la
ADN la ARNm si de acolo catre producere de proteine. Revers transcriptaza foloseste o matrita
de tip ARN, ARN monocatenar cu polaritate pozitiva, un ARN m, pt a fabrica o copie
complementara a acestuia de tip ADN. In loc sa faca transcriere face revers-transcriere.O enzima
descoperita in aceasta familie, familie care cupr 3 genuri aparte:

-Oncovirine( virususri ARN cu potential oncogen). Patogen pt om: HPLV 1 si 2, virusuri care
produc leucemii cu limofcite T si limfoame, foarte agresive

-Empivirine. Patogen uman:HIV

-Sif, fiv, Pib (vir care determina imunodeicienta la animale)

HIV a fost descoperit in 1983 si pt descoperirea lui au luptat mai multe grupuri. Pana la
urma descoperirea a fost atribuita grupului de la Institutul Pasteur (nu inteleg cum ii cheama pe
astia). Au primit premiul in 2008.

Un virus descoperit dupa ce s-a descris patologia asociata. In 1981 s-a descris o
imunodeficienta progresiva care ataca in special pers anterior sanatoase si sdn a fost numit
SIDA.

Azi se cunoaste structura virusului care este una complicata el fiind alc din 3 categorii de
gene: structurale (comune tuturor retrovirusurilor), gene reglatorii si accesorii (astea 2 proprii doar
virusului HIV).

GENELE STRUCTURALE:

Sunt de 3 tipuri:

1.exista gene Env care codifica prot anvelopei virale, aici existand 2 proiectii de natura
glicoproteica: o GP superficiala cu forma rotunda-globulara care se num GP120, ea e
responsabila de recunoasterea receptorilor celulari secifici si de initierierea incarcarii virale si o
GP transmembranara inclavata in GP supericiala care se numeste GP 41 si care repr factorul de
fuziune. Aceste 2 proiectii prov dintr-un precursor comun cu GM de 160 kDa.

2. o alta categorie de gene structurale sunt genele Gag care codifica celelelate invelisuri
proteice situate sub anvelopa virala: adica o GP cu GM de 24 kDa care repr capsida virusului, o
prot cu GM 17 kDa care repr matricea virala (o prot situata intre capsida si anvelopa) si o prot
mica cu GM 7 kDa care leaga ac.nucleic de capsida si care se num prot nucleo-capsidara.
Aceste 3 antigene de grup sunt codificate de genele Gag.

3. Exista o a 3-a categorie de gene struct, genele Pol, gene care codfica complexul
polimerazic al HIV-ului, care e format din 3 enzime importante: revers-transcriptaza, o proteina
cu 2 subunitati una cu GM 55, alta cu GM 66; proteaza cu GM 32 kDa si integraza cu GM 10-11
kDa.

Deci cate 3 proteine codificate de fiecare din cele 3 gene structurale.

Fiecare din aceste 9 prot structurale ale HIV-ului au GM distincte si acest lucru e f
important pt ca ele pot fi separate in gel de electroforeza si pot sa constituie un important test de
diag, test de confirmare al infectiei hiv care se numeste Western-Blott si presupune identificare
Ac specifici anti-hiv dar nu a tuturor Ac la gramada asa cum se detecteaza in testele
imunoenzimatice tip Elisa, ci ac defalcati impotriva fiecarei componente antigenice. Testul clasic
ELISA indentifica intreg raspunsul imun in timp ce WB identifica componentele din aceasta
bucata (e ca un puzzle in care putem vedea fiecare bucata). WB identifica ac anti proteine
structurale.

HIV spre deosebire de alte retrovirusuri nu are doar gene structurale.

Are si gene reglatorii: rev, nev si tat care codifica prot care ii permit sa isi moduleze
nivelul replicarii: fie are replicare f inalta distrugand multe celule sau alege sa aiba un stadiu
silentios, latent, in interiorul unor rezervoare celulare, pastrandu-si posibilitatea de a infecta pe
termen lung alte celule. Are si gene accesorii: vif, vpu, vpr. Si ele reprezinta factori de
infectivitate virala, factori prin care virusul antreneaza mec celulare prin care virusul incearca sa
se opuna replicarii sale. Genele reglatorii si accesorii permit un anumit grad de independenta.

REPLICAREA VIRUSULUI

Virus anvelopat: deci replicarea incepe prin recunoasterea receptorilor celulari. Rec
specifici pt hiv sunt de 3 categorii: LTh(CD4+), monocite si macrofage si celule dendritice (care
sunt APC prezente mai ales pe epitelii si mucoase). Aceste 3 categorii de celule repr tintele
virusului. Ele prez pe suprafata un receptor comun, rec CD4 care e principalul rec utilizat.
Legarea la rec se face prin glicoproteina superficiala a virusului CD 120 cu struct globulara. Ea
are mai multe domenii si legarea la rec se face cu ajutorul unei bucle hipervariabile, numita bucla
V3. Aceasta bucla recunoaste si se ataseaza de CD4 si cand se ataseaza bucla sufera modif
conformationale care expun anumite domenii din struct lui GP120 anterior ascunse. E o prot care
statea sub bucla si dupa atasare se deplaseaza si devine accesibila. Aceasta ii permite vir sa se
ataseze de anumiti coreceptori (asta e prima particularitate a virusului). Atasarea nu se poate
face intr-un sg punct si urmeaza alte porti de acces care trebuiesc deschise. Acest lucru se face
prin atasarea GP120 la coreceptori.

Sunt multi corec dar 2 sunt esentiali, ambii fiind rec pt chemokine, niste chemokine care
pot actiona fie asupra macrofagelor fie asupra Ly, legandandu-se la niste rec caracteristici. Exista
2 tipuri de rec: rec pt alfa si beta chemokine.

 Pe Mf predomina cei beta si cel principal se numeste CCR5. Acest CCR5 este utilizat de
hiv pt a patrunde in interiorul mf, monocitelor si cel foliculare dendritice.
 Pe supraf LTh exista predominant alt rec pt chemokine, cel alfa, numit CXCR4 si acest
corec e ultilizat de hiv ca poarta de acces in interiorul acestui subset celular. Deci legarea
la Ly face prin CD4 si CXCR4.

Denumirile astea vin de la: chemokinele sunt niste prot care o struct relativ constanta in
care se repeta multe reziduuri de Cis; daca reziduurile sunt situate unul langa altul, urmeaza alti
AA si dupa se repeta Cis-Cis atunci chemokinele sunt beta. (CCR5). Daca au in structura cele 2
Cis separate mereu de alt AA notat cu X (CXCR4).

Deci retinem particularitatea ca un virus foloseste mai multe cai de acces in celula: una
este obligatorie CD4, cealalta este rec pt alfa sau beta chemokine. Ce este uimitor in acest lucru
e ca vir poate sa isi modifice tropismul in functie de tipul de cel pe care il intalneste in org. Initial
cand patrunde in org, la poarta de intrare sunt multe cel foliculare dendritice care au corec de tip
beta, deci hiv-ul va fi preponderent macrofagotrop la inceputul infectiei. Pe masura ce vir
patrunde in fluxul sangvin gaseste mai multe Ly si devine limfotrop si va folosi acest rec alfa.
Posibilitatea de a face acest shift este uimitoare, el putand sa isi aleaga tipul de cel pe care o
infecteaza.

Al doilea lucru important legat de acesti corec e ca s-au descris anumite mutatii in struct
corec care influenteaza major progresia infectiei. Cea mai importanta mutatie e la nivelul corec pt
beta chemokine, CCR5. Practic, in acest corec pot sa apara anumite deletii, nu f mari, de numai
32 de perechi de baze care nu afecteaza cu nimic functionalitatea normala a corec dar care
influenteaza gradul de patrundere in org al hiv-ului. Daca nu exista nicio modificare in gena care
codifica corec CCR5 infectia are o progresie standard. Daca exista aceasta mutatie pe o singura
alela, deci e heterozigot mutant, pacientii vor avea o evolutie lenta (non-progresive) care netratati
timp de 10-15 ani pot ramane asimptomatici. Acest deficit nu e f frecvent, nu se gaseste deloc la
rasa neagra, se gaseste f redus la asiatici si 10% la caucazieni. E un procet si mai mic sub 1%
din caucazieni care pot prezenta aceasta mutatie in stare homozigota, pe ambele alele. Aceste
pers sunt in mod natural REZISTENTE la infectia hiv. (pe baza acestui defect genetic s-a produs
singurul caz de vindecare al infectiei hiv).

Deci exista niste defecte genetice aparute in mod natural si au un impact major asupra evolutiei
infectiei.

Acesta a fost primul pas: adsorbtia virusului la rec si corec. Dupa adsorbtie, se activeaza
GP41 care e factorul de fuziune al hiv-ului cu ajutorul caruia vir se internalizeaza in celulele tinta
(amesteca lipidele din mb celulalra cu lipidele din anvelopa virala). Ca urmare se creeaza un por
de fuziuune prin intermediul caruia genomul viral ajunge in citoplasma celulei tinta si se
finalizeaza etapa de eclipsa.

Incepe etapa de crestere logaritmica: practic avem un genom ARN monocatenar cu

polaritate + care trb sa se ataseze de ribozomi si sa traduca productia de prot. Nu se intampla
acest lucru ptc genomul e asociat cu o revers-transcriptaza care se activ in interiorul citoplasmei
si fabrica o copie complementara a acestui ARN, un ADN dublu catenar, numit ADN proviral si
care provine din acest ac nuclei paretal in urma unui proces de revers-transcriere. De aici numele
pe care il are aceasta strategie replicativa: replicare printr-un intermediar ADN (virus ARN care se
replica printr-un intermediar ADN). Mai departe acest ADN proviral este importat in nucleul celular
si se integreaza in ADN-ul celulalr; din acest mom genomul vir face parte din propriul nostru
genom. Acest proces de insertie e real de integraza virala. Integraza e o endonuclaza, ea taia
capetele ac nucleic celular si conduce ADN proviral in bresa astfel formata. ADN proviral se
insera in interiorul ADN celular iar continuitatea dublui helix e asigurata cu ajutorul capetelor
terminale lungi ale genoului HIV, numite LTR. La capetele genomului exista niste secvente de
nucleotide care se repeta LTR (Long Terminal Repeats) si care realizeaza aceasta continuitate a
lantului de adn celular.

Dupa integrare, Hiv are 2 posibilitati: sa ramana asa sub forma integrata, latenta si e o
infectie latenta care asigura ramanerea vir in org, inaccesibil rasp imun al org sau medicatiei
antiretrovirale sau sa urmeza o replicare productiva. Replicarea productiva se face cand are loc
diviziunea celulara. Aceasta expresie se face prin intermediul mecanismelor celulare.

Exista o enzima, o arn-polimeraza adn-dependenta, POL2, care transcrie ADN-ul in

ARNm. Acolo se transcrie adn celular in ARNm si o bucatica este ADN proviral care genereaza
un ARNm, ARN monocatenar cu pol poz care e genomul progen, genomul noilor virioni. Acest
ARNm serveste o parte ca genom progen si o parte se ataseaza de ribozomi si da nastere unor
prot care sunt produse ca de obicei sub forma unor precursori polipeptidici si care vor fi ulterior
clivati in prot virale functionale prin intermediul celei de-a 3-a enzima a virusului: proteaza virala.
Proteaza care desface precursorul in prot de anvelopa, capsida, etc. Asta este modul in care
decurge cresterea log cu 3 etape importante: revers-trancrierea, integrarea, transcrierea adn-ului
proviral in ARNm care are dublu rol.

Urmeaza faza de platou in care prot formate se asambleaza cu genomul viral, iar virionii
progeni nou formati se elibereaza printr-un proces de inmugurire. De obicei pe masura ce se
elibereaza virioni, ei se si internalizeaza intr-o celula invecinata. Astfel mai multe cel din acelasi
tesut fuzioneaza intre ele si creeaza o masa continua celulara prin care vir se propaga in
interiorul organului respectiv. Asa incat cu cat progresam in infectia HIV, cu atat mai putin virus
exista extracelular disponibil RI si cu atat mai mult virus exista in interiorul tesutulul, formand
practic un sincitiu in vivo in care vir se replica ff alert. Acesta este punctul cheie in care se decide
soarta infectiei: daca o sa fie productiva, masiva, sau exista o infectie persistenta, cronica cu
alcatuirea unor rezervoare celulare. Aici intervin genele reglatorii ale hiv-ului, care conditioneaza
modul in care va progresa infectia.

Exista o gena numita TAT, o gena transactivatorie; ea cand se activeaza se leaga la adn
proviral si imprima promoterilor virali o stare f activa in asa fel incat acesti promoteri vor genera f
multe specii de ARNm si cand se produce div celulara in loc sa se faca mult ARN celular se ace
mult ARNm viral , care e de fapt pt noul genom al virusului. Deci gena TAT e o gena activatorie a
replicarii virale, care impinge vir catre replicare activa.

Exista o a doua gena numita REV care ajuta exportul ARNm viral catre citoplasma, catre
ribozomi, in asa fel incat majoritatea prot produse sunt prot virale si nu prot celulare. Deci si ea
ajuta la formarea de noi virioni.

Exista si o a treia gena numita NEf care a fost considerata initial o gena reglatorie
negativa, dar care s-a aratat ca stimuleaza eliberarea virionilor progeni din cel infectate, crescand
infectivitatea vir si e o gena care interactioneza major cu sistemul de semnalizare intracel din cel
infectate determinand o supravietuire de lunga durata a acetor cel si promovand o replicare virala
cat mai accentuata. Le mentine cat mai mult in viata.

Tat, Rev, Nef, ajuta virusul sa aiba o replicare masiva cu sinteza de virioni progeni!!!

In timpul infectiei celula nu sta linistita, ci incearca sa se opuna acestei replicari virale. Pt
ca revers-transcrierea si inserarea ADN-ului in Adn-ul celular sunt procese pround nefiziologice si
celula are mecanisme pe care le mobilizeaza pt a se opune acestor procese. Exista cativa factori
celulari descrisi care se opun replicarii virale, cel mai imporant fiind o enzima care participa la
editarea ARNm celular, o citozin deaminaza numita APOBEC3G. Aceasta citozin deaminaza se
opune revers transcrierii pt ca ea converteste citozina in uracil si astfel nu permite formare de
ADN. Practic e o enzima care depleteaza cumulul acesta de nucleotide care ar trb folosit pt
facricarea adn-ului proviral.

Exsita un al doilea factor care incearca sa degradeze complexul de revers transcriere,

complex format din revers-transcriptaza si arn parental. Ea se numeste TRIM5alfa. Este o prot
care a fost descoperita initial la cimpanzei si care recent a fost descrisa si la oameni. Se pare ca
ea interactioneaza cu capsida virala si induce relocalizarea proteazomului celular in apropierea
acelui complex de RT, practic nepermitand ADN proviral sa supravietuiasca.

Exista si o enzima cu rol de fosfohidrolaza si care practic hidrolizeaza majoritatea

dideoxinucleozidelor intracelulare care sunt caramizile pe baza carora se form adn proviral. Cand
aceasta hidrolaza e activa, e activa in special in cel foliculare dendritice, nu permite form de adn
proviral pt ca practic „fura” toate nucleotidele din care acesta ar trebui fabricat. Aceasta
fosfohidrolaza se numeste SanDH1.

In final exista o a 4-a prot celulara teterina, care este un factor inductibil de interferon,
deci foarte activa in celulele infectate viral, care sintetizeaza interferon si care blocheaza sint
virionilor prgeni. Nu e activa doar in hiv ci in inf cu multe vir anvelopate. Ea functioneaza ca un fel
de ancora care capteaza vir progeni si ii ancoreaza la niv plutelor lipidice de la nivelul mb
celulare, nepermitand aceasta eliberare. Cel putin 4 prot celulare cunoscute care incearca sa
blocheze replicarea virala!

Aici intervin factorii accesorii, a 3-a categorie de prot codificate de genomul hiv care
blocheaza acest factor celular. Exista o prima prot codificata de genele accesorii care se numeste
vif si care este principalul factor de infectvitate al hivului si care blocheaza APOBEC3G. Deci pur
si simplu acest factor activat se leaga la niv acestei citozin diamninaze celulare si blocheaza
permitand sinteza de adn proviral. Exista apoi o prot care corespunde hiv-ului si care se gaseste
numai la unul din cele 2 subtipuri de hiv, la HIV2 si care se ocupa cu blocarea fosfohidrolazei
(DPX e numele ei) care e coresp lui hiv la HIV2.

Exista a doua gena accesorie VPR. VPR stimuleaza importul nuclear al adn proviral. Adn
proviral se face in citoplasma, el trb dus in nucleu ca sa se insere in adn celular si pt asta trb sa
existe un factor care sa faca nucleul permisiv si asta e factorul VPR, care stimuleaza transportul.

A treia gena e VPU si se ocupa de eliberarea virionilor progeni. Antagonizeaza actiunea

teterinei. Prin acesti 3 factori practic vir isi formeaza replicarea productiva in ciuda existentei unor
mecanisme celulare f active.

Asta este ciclul replicativ.

In cazul in care pe genomul ARN se face un ADN proviral dupa exista o transcriere
clasica prin care se face un ARNm, iar in aceste etape se pot face multe, multe erori. Cea mai
mare variabilitate e data de etapa de revers-transcriere.

Revers-transcriptaza e o enzima f infidela care poate introduce f multe greseli in adn

proviral, greseli care nu pot fi corectate de celule pt ca nu sunt cunoscute de celula. 3*10 la a 4-a
mutatii/nucleotid/ciclu replicativ, deci un nr f mare de modificari care pot aparea la fiecare ciclu.
Aceasta rata e augumentata de faptul ca hiv are un genom diploid. Sunt 2 copii identice care
sufera un proces de revers-transcriere ceea ce genereaza o mare posibilitate de recombinari pt
ca revers-transcriptaza nu foloseste o sg copie si dupa trece la cealalata ci sare de la una la alta
incat rata de erori se amplifica.

Si arn polimeraza adn dependenta, enzima celulara care conduce sinteza de noi
genoame progene face o serie de erori, cam o erore la fiecare 2000 de nucleotide. E f putin pt
genomul celular, dar inseamna f mult pt genoumul hiv care e un genom f mic ce contine numai
9700 si ceva de nucleotide. Deci la fiecare proces pot sa apara cel putin 4 erori facute de aceasta
polimeraza. Daca luam in considerare ce repede se multiplica hiv, in fiecare zi fiind produce circa
10 miliarde de virioni noi ne dam seama ca practic fiecare virion progen poate cel putin teoretic
sa difere de genomul progen. Asa incat acest grad de variabilitate e urias.

Din cazua acestei mari variabilitati exista 2 tipuri antigenice HIV1 si 2 care nu seamana
deloc intre ele, cam 50% din nucleotide sunt comune, in rest cele 2 virusuri sunt diferite, iar in
cadrul HIV1 exista f multe clade separate (ca un copac cu f multe ramuri) si fiecare sunt
raspandite in mod distinct. Intre 1992-1993 au fost semnalate aceste variante hiv si au fost
incadrate in niste subtipuri antigenice majore: HIV1 din care pornesc mai multe clade distincte,
media distantei intre clade fiind de 27%, deci fiecare clada difera de cealalta cu cel putin 27%. Iar
in interiorul unei clade exista o populatie virala f heterogena care repr mai multe tuplini inrudite
ale vir care pot sa difere intre ele prin circa 10-11% din totalul nucleotidelor. Deci nici ramurile nu
sunt identice, fiecare ramurica inducand un anumit RI.

In ultimul timp au inceput sa fie identificate si grupuri diferite de grupul major, cel putin
alte 2 grupuri: un grup N (new) si unul O(outline) care au fost descrise in niste reg geografice f
interesante: in Camerun, Gabon si Guineea Ecuatoriala. De aici a pornit pandemia hiv, aici exista
populatia cea mai nr infecatat cu hiv si aici exista regiuni de suprapunere geografica intre
infectiile umane si cele simiene.
 Fiecare din cele 2 vir hiv1 si 2 e f apropiat de cate un virus simian: hiv1 e f apropiat de un
virus simian care infecteaza cimpanzeii si care a fost identif la o subspecie de cimpanzei care se
gaseste doar in Africa Centrala in special in tarile alea 3 si care se numeste Pan troglodites
troglodites (ceva de genul); la nivel de ADN mitocondrial intre noi si ei nu e o diferenta mare, cam
98.8% coincid. In schimb al doilea tip antigenic, hiv2, care e mult mai putin raspandit la nivel
global se gaseste numai in Africa de Vest si cazuri izolate in fostele colonii portugheze din africa
de vest, in acesata reg e un alt virus simian care infecteaza niste maimute mici numite Scooty
Mangabey (doamne fereste) care sunt folosite ca animale de companie. Aceste date filogenetice
ne spun ca hiv 1 si 2 provin din chestii diferite, sunt introduse in momente diferite, pe cai diferite
in populatia umana si ca fiecare din aceste vir prov dintr-un vir simian. Acest virus uman e un
virus care practic infecteaza maimutele. Similitudinile in organizarea genomului si gradul asta de
inrudire filogenetic sunt cele mai importante argumente pt sustinerea faptului ca virusul infecteaza
maimutele. E ca si cum am face un test de paternitate si gasim 2 frati care sunt f diferiti intre ei
(hiv 1 si 2) si in schimb gasim un descendent f apropiat de primul si altul f apropiat de al doilea.

Cum se transmite virusulu?

In special prin vanatoare de cimpanzei. Se organizeaza niste safariuri prin care se

vaneaza cimpanzei. Exista populatia indigena care vaneaza aceste animale cu mainile goale, sau
cu pietre, le imobilizeaza si le transporta in anumite zone in care le tin legate pana cand vor sa le
dea drumul pe o arie ingradita ca sa se lupte. In luptele astea corp la corp sunt f numeroase
ranile deschise prin care agentii infectiosi pot sa treaca. La momentul actual se crede ca sif-ul a
inceput sa treaca in pop umana de la inceputul secolului 20, ca au fost nr introduceri ale
virusurilor simiene la cateva pers, ca aceste vir nu au fost diag initial dar pe masura ce s-a
realizat colonizarea africii ecuatoriale si s-au creat asezari urbane evenimentele astea au devenit
mai nr si transmiterea interumana a devenit posibila. In special odata cu revolutia flower power
cand a existat libertatea sexuala, ideea ca trebuie sa fim liberi, sa ne traim viata etc, ca exista
droguri, au permis ca acesti agenti infectiosi sa disemineze.

Este important de spus ca cea mai veche proba umana infectata de HIV dateaza din
1959, pe care o aveam stocata. Cand apar epidemii de etiologie necunoscuta o gramda de probe
sunt stocate ca sa fie testate ulterior dupa ce se elucideaza cauzele bolilor. In africa exista multe
epidemii de febra hemoragica si dintr-o astfel de proba provine si proba infectata de hiv. A fost
testata in anii 80’ si a fost gasita pozitiva. Vir a fost izolat si a fost pus intr-un arbore filogenetic si
s-a vazut ca e identic cu tulpinile hiv care circula la ora actuala. Un virus f apropiat filogenetic de
vir simian al cimpanzeilor si indepartat de alte virusuri ale maimutelor.

Este f interesant ca apar din ce in ce mai multe rapoarte care documenteaza ca in

anumite regiuni din Africa in special in Coasta de fildes exista infectii cu virusuri care par sa fie
forme de trecere intre SIF si HIV si deci exista o permanenta contaminare a omului cu vir
simiene, unele se adapteaza, altele nu. Aceste infectii cu forme hibrid apar mai ales la pop rurala,
izolata care vine frecvent in contact cu animelele si vin mai putin in contact cu persoanele din
mediu urban. Cam asta despre variabilitate.

Patogenia infectiei. Cum se transmite?

Exista 3 cai majore de transmitere de la o pers la alta:calea principala e parenterala prin

sg si derivate din sange care ajung in organism percutan, permucos adica prin solutii de
continuitate la niv tegumentelor si mucoaselor (rani, intepaturi, perforatii) facute cu instrumentar
contaminat. Calea de transimitere parenterala este o f larga gama sub care se ascund multe cai
posibile de transmitere: injectii cu ace si seringi nesterilizate, la ultilizarea echipamentului medical
in cursul unor interventii chirurgicale incorect practicate, la procedurile stomatologice, la proceduri
non-medicale: piercing, tatuaje, acupunctura, utilizarea comuna a lamelor de ras, forfecutelor,
obiecte taioase in mediu familial, saloane de cosmetica. Parenteral nu e = injectii ci multe alte
proceduri care se produc in mediu spitalicesc sau non-spitalicesc.

Urmatoarea cale f raspandita e cea sexuala: contacta hetero, homosexual neprotejat

(principala cale de transmitere in Africa si Asia de sud-est). In America de N si S si mult in Europa
de Est principala cale de transmitere este prin intermediul drogurilor injectabile. Utilizatorii de
droguri injectabile sunt principala grupa de risc si pt ei epidemia este in plina desfasurare. Si in
Romania intre 2011-2015 aceasta a fost o problema f importanta.

In al 3-lea rand vir se transmite pe cale materno-fetala de la mama infectata la copil in

special in cursul nasterii, posibil inainte de nastere cu cateva saptamani si posibil dupa nastere
inclusiv prin alaptare pt ca laptele matern contine suficient vir ca sa asigure transmiterea si pt ca
in cursul suptului se produc tot felul de leziuni la nivelul alveolelor mamare si care contine exudat
cu cantitati mari de virus. Calea cea mai putin eficienta de transmitrere este cea materno-fetala,
numai 15-30% din nn dintr-o mama infectata sunt la randul lor infectati. C% cele mai mari de
virus sunt in sange. HIV NU se transmite prin saliva, contact direct ca la herpes virus, in mediu
intrafamilial, daca bei dupa o pers infectata, daca stai langa ea, dai mana, o imbratisezi,
respiratie, tuse, stranut NU!!!

Ce se intampla? Virusul intra pe aceste cai si se gaseste de obicei la nivelul mucoaselor.

Acolo nu e un virus ci o populatie inalt heterogena de virioni. Virusul e f variabil, nu patrunde un
hiv, patrunde o f larga populatie virala in care se gasesc tulpini ce pot sa infecteze toata celulele
tinta. In primul stadiu din aceasta populatie heterogena de virioni se selecteaza tulpinile
macrofago-trope, tulpini care folosesc coreceptori pt beta chemokine. Acestea sunt tulpinile
dominante in fazele primare ale infectiei si ele se selcteaza pt ca intalnesc mai ales cel foliculare
dendritice(APC) care patruleaza la portile de intrare si care preiau tulpinile care ultilizeaza corec
pt beta chemokine.

In interiorul acestei populatii virusul se replica masiv si se face o amplificare f mare a

conc de virioni. APC se duc si prezinta prot virale catre Ly, atata doar ca Ly, cele CD4+ sunt
suscptibile la infectie si cand Mf vine incarcat cu hiv, nu preiau numai prot virale ci preiau toti
virionii si in cursul acestei interactiuni are loc tranferul virusul catre o alta celula susceptibila la
infectie, celula care va transporta vir in cea mai apropiata statie ggl, acolo unde exista f multe alte
ly care vor fi infectata si prin care vir va patrunde in fluxul sangvin si la disemina la nivelul
celorlalte organe. Astfel rapid dupa infectie, cam o sapt, vir poate sa ajunsa si in SNC si in org
limfoide principale, astfel existand si replicare productiva si depozite de virus.

Care e evolutia naturala a infectiei?

Sunt 3 stadii principale:

 exista o inf primara care poate fi de multe ori asimptomatica dar care e caracterizata de
replicare virala masiva si de aceasta diseminare a vir de la poarta de intrare catre multe
organe;
 apoi o lunga perioada asimptomatica in care RI al org incearca sa se opuna
multiplicarii virale si o
 a3-a etapa virala simptomatica in care RI e depasit, virusul se replica major si apare
imunodeficienta: adica distrugerea completa a unei ramuri importante a imunitatii
celulare: ly CD4+. Ca urmare apar multe infectii oprtuniste, germanei banali care acum se
multiplica masiv si nu pot fi tinuti sub control si se trece prin 2 etape:
 Prima se numeste AIDS relating complex, un complex de semne si
simptome inrudite cu SIDA dar care inca nu sunt SIDA. Sunt multe infectii
 oportuniste care sunt trenante, raspund greu la tratat, se repeta f frecvent
dar care inca nu pun in pericol viata individului.
 Si exista a 2-a etapa fianala, AIDS sau SIDA in care imunodeficienta este
completa, afecteaza toate ram imunitatii si in care avem inf oprtuniste cu
risc vital si apar neoplasme oprtuniste. Cam asta e clinic.

Patogenia infectiei a fost de multe ori asemanata unei catastrofe feroviare iminente.
Viteza cu care trenul se apropie de o prapastie e data de C% virusului in sange, numita incarcare
virala si care e cuantificata prin nr de copii de ARN hiv prezente in sg unui individ. Cu cat mai
mare cu atat mai repede ne apropiem de faza simptomatica si de etapa finala de SIDA. Distanata
pana la prapastie este data de nr de celule CD4+, cu cat nr lor scade cu atata ne apropiem de
prapastie si cu cat imunodeficienta e mai accentuata cu atat de apropiem de sida.

In mod normal avem intre 800-1200 cel CD4/ml de sg, cu variatii in func de varsta, sex,
ritm circadian. Limita de jos a imunocompetentei este data de acest 800 de ly cd4/ml care repr
intre 48-60% din totalul Ly din org si care repr mereu un nr mai mare decat nr de celule CD8. Pe
masura ce ne apropiem de fazele simptomatice, nr celulelor CD4 scade progresiv, cand ajunge la
200 intram in sida si exista multi pacienti care pot avea 0 sau 1-2 cel/ml, atat de severe este
imunosupresia. Raportul CD4/CD8 devine subunitar. Acestia sunt cei 2 parametri dupa care se
cuantifica evolutia infectiei.

In infectia primara, numita sdn retroviral acut avem o incarcare virala uriasa, vir se
replica masiv si frecvent avem peste 10 la a 6-a copii arn hiv/ml. In schimb nr de cel cd4 e relativ
normal, exista o scadere tranzitorie dupa care revine la normal pt ca putinele celule care sunt
distruse sunt refacute de MOH. Practic org suporta aceasta replicare masiva. In interiorul acestei
populatii, dominante sunt tulpinile macrofagotrope si cel mai mult sunt infectatae cel foliculare
dendritice in aceasta etapa. Tulp macrofagotrope au o rata de reverstranscriere destul de scazut
si modul de replicare si diseminare e relativ lent in comparatie cu ce se intampla in fazele finale
ale infectiei.

Totusi virusul reuseste sa ajunga intr-un interval relativ scurt de 5-7 zile de la poarte de
intrare intr-o serie de org importante, mai ales in tesuturile limfatice asociate mucoasei. Acestea
sunt tesuturi privigeliate dpdv anatomic in care medicatia retroviarala patrunde mult mai putin
comparativ cu ce se intampla in sange si alte organe si aici vir stabileste primele rezervoare
celulare. O parte din virioni vor persista aici in special in LT cu memorie sub forma de adn proviral
integrat. Dpdv clinic faza aceasta este extraordinar de putin specifica: in cel mai bun caz avem de
a face cu un sdn mononucleosis-like: febra, astenie, limfadenopatie masiva si faringita. Dg
diferential al mononucleozei se face cu o inf primara hiv sau debutul unei leucemii acute. Poate
sa mai apara un rash maculo-papular tranzitoriu, complet nespecific, este probabil manifestarea
cea mai frecventa care aduce pac la medic si comporta DD cu virozele eruptive, rujeola, rubeola
etc. Rash-ul nu dureaza mai mult de 3-4 zile si diag cele mai frecvente sunt de urticarie sau
alergie.

In aceasta etpa ne aflam intr-o faza de fereastra serologica: pac e infectat, vir se
replica masiv dar daca facem un test de diag al infectiei hiv o sa iasa negativ pt ca Ac apar cu o
anumita latenta (4-6 sapt). E o perioada f delicata in special pt siguranta transfuziilor de sange.
Toti donatorii sunt testati, dar testarea se face pe baza cautarii Ac. Daca am cauta ac nucleic viral
nu am mai avea aceasta etapa de fereastra serologica pt ca la 3-5 zile incarcarea virala incepe
sa creasca si toata aceasta etapa se mentine la un nivel f ridicat. Doar ca teste de identif a ac
nucleic sunt scumpe astfel incat pt sist de sanatate publica nu e o interventie eficienta dpdv
economic.
 Avem o faza putin simptomatica cu simptomatologie nespecifica sau absenta in care vir
se replica masiv, avem multe tulpinin macrofagotrope care disemineaza in org limfatice si dpdv
imunologic stam f bine, nu avem nicun fel de deficit pe linia de celule CD4+. Dupa asta urmeaza
o etapa si mai greu de diag, asa zisa etapa asimptompatica care poate sa dureze intre cateva
luni si cativa ani in func de backgroud-ul genetic al individului si in func de tipul tulpinii virale. Este
o etapa in care vir se replica continuu si in care asistam la o mobilizare puternica a RI. Practic
rasp citotoxic predomina, Ly CD8+ sunt mobilizate, sunt activate de APC care transporta prot
virale, hiv NU patrunde in Ly CD8+ dar le activeaza si incep sa atace toate cel infectat inclusiv
monocite, mf, ly cd4+.

Ca urmare scade treptat nr de cel CD4+ care insa nu e masiva pt ca MOH le reface. In
schimb scade nivelul vir in sange pt ca sunt ucise aceste celule de catre cel CD8+. Astea sunt
elementele dominainte din aceasta etapa asimptomatica: productie de novo de cel CD4+
compensatorie, care reface ce se distruge si mobilizare puternica a rasp imun citotoxic. Cu cat
rasp e mai eficient cu atat progresia infectiei e mai lenta.

Daca backgroudul genetic conditioneaza un raspuns bun atunci progresia infectiei

este lenta si pac mergee catre faza asimptomatica in decursul a cativa ani chiar daca nu are
niciun defect genetic al coreceptorilor. Daca exista si un defect genetic al corec atunci
progresia este in decursul unei decade, unei decade si jumatate. Daca raspunsul e ineficient
atunci progresia e rapida. De aceea e important monitorizarea acestei perioade pt ca ea
stabileste un fel de set-point: in func de cat e C% vir in sg in aceasta perioada avem un soi
de predictie. (cu cat e mai mare cu atat progresia e mai rapida catre faza asimptomatica).

Desi complet asimptomatic in organismul lui se intampla foarte multe lucruri care sunt
determinante pentru ce va fi in viitor. Aceasta este etapa in care majoritatea virionilor pe care
ii gasim in sange provin din celulele CD4 infectate recent si activate in urma acestei infectii.
Sunt infectate si alte tipuri celulare-cele care formeaza rezervoarele de virus si in aceasta
etapa rezervorul care a inceput sa fie initiat din faza primara a infectiei se amplifica foarte
mult. Exista macrofage infectate care au un timp de injumatatire foarte crescut(cateva sute
de zile) si care pot sa persiste avand ADN proviral integrat. Exista limfocite CD4 de memorie
care populeaza ganglionii limfatici si care reprezinta principala sursa de virus. Aici exista
ADN proviral integrat care ramane in stare latenta, nu serveste pentru productie de noi
virioni, dar care asigura un fel de stocaj al virusului(un fel de arhiva).Din cauza existentei
acestor stocuri/rezervoare de virus nu putem sa scapam niciodata de infectie.Oricat de
eficient ar fi tratamentul actionam numai pe virusul care este activ(produs de limfocitele in
curs de diviziune), nu reusim sa actionam pe virusul care sta integrat in aceste rezervoare
celulare .

Etapa simptomatica intitiala-AIDS related complex

Apare in momentul in care raspunsul imun nu mai face fata replicarii virale(pana acum
lupta era oarecum echilibrata –se produce mult virus,se prduc multe celule CD4,avem multe
limfocite CD8 care sunt active si care reusesc sa tina replicarea virala in frau).Replicarea
este insa continua si la un moment dat depaseste capacitatea sistemului imun de a reactiona
. In acest moment se trece la fazele simptomatice-aceasta trecere este marcata de un
shift al tropismului viral-virusul care pana acum a preferat celule foliculare dentritice si
macrofage incepe sa infecteze preponderent limfocite.Trecem de la tulpini macrofagotrope
cu rata scazuta a revers transcrieri si care dau putin sincitii(sunt non-sincicizante) la tulpini
preponderent limfotrope care folosesc alt tip de coreceptor si infecteaza mai ales limfocite T
helper care au o rata foarte ridicata de revers transcriere, se multiplica extraordinar de rapid
si care sunt inalt sincicizante. Virusul care era preponderent in sange si avea multe faze
extracelulare, ramane acum in interiorul organelor si nu prea mai avem cum sa-l atacam(nici
cu anticorpi,nici cu limfocite T CD8 pozitive ,nici cu medicamente antiretrovirale).Elemntul
dominant este acest shift al tropismului de la macrofagotrop la limfotrop cu schimbarea
proprietatilor de virulenta si cu o replicare virala masiva. Acaesta replicare virala masiva
determina foarte multe variante ale tulpinilor virale-cu cat se replica mai mult cu atat revers
transcriptaza face mai multe greseli,cu atat populatia virala difera mai mult si pacaleste
sistemul imun care nu mai reuseste sa neutralizeze rata aceasta rapida a replicarii virale. In
urma acestei replicari virale intense o sa fie distruse din ce in ce mai multe limfocite CD4
pozitive(in care virusul se replica) ceea ce o sa duca la scaderea numarului in perferie
,scadere care nu mai poate fi compensata de maduva osoasa hematogena . Numarul de
limfocite CD4 incepe sa scada din ce in ce mai mult,iar incarcarea virala sa creasca si o sa
avem un numar de CD4 care merge spre 400/350 si o incarcare virala care tot creste catre
104-105 /1o6 copii ARN/minut-acum incep sa apara simptomele sub forma unor infectii
oportuniste care docamdata sunt infectii minore-faringite,sinuzite,bronhopneumonii,infectii
dermice dar care inca raspund la tratament,sunt mai numeroase,mai pregnante,raspund mai
greu ,dar raspund la tratament si nu pun in pericol viata pacientului (dar pacientul e bolnav
mai tot timpul,nu isi mai poate duce o viata normala ) -Aceasta este etapa in care de obicei
se diagnostichaeaza majoritatea infectiilor HIV-o etapa deja foarte avansata in cursul
infectiei. In aceasta etapa se mai intampla un fenomen esential-apare un fenomen de
hiperactivitate imuna generalizata. Limfocitele distruse sunt limfocite CD4 + .limfocite care ar
trebui sa sintetizeze citokine si sa avertizeze alte celule despre prezenta unui patogen. Pe
masura ce aceste celule sunt infectate ele sunt si activate si sintetizeaza tot mai multe
citokine si trimit tot mai frecvent semnale catre alte celule ca se intampla ceva si toate acste
celule sunt in permanta stare de alerta-Hiperactivare imuna generalizata-chiar daca celulele
nu sunt infectate cu HIV ele sunt insa activate anormal in permanenta(merge Petrica in
poaian :vine lupul!.Toata lumea sare sare sare…nu vine .iar sare sare…nu vine. Cand vine
lupul deja toata lumea e epuizata ,nu mai poate sa reactioneze-asa si cu celule astea) Deci
sistemul imun se epuizeaza si asta este functional lucrul cel mai important care se intampla
in aceasta etapa si care o sa duca la incapacitatea lui de a face fata unor infectii oprtuniste
cu risc vital ce apar mai tarziu si duc la faza agresiva .

Aceasta hiperactivare imuna are mai multe mecanisme –pe de o parte exista aceasta
infectie permanenta a limfocitelor CD4 care sunt activate si sintetizeaza citokine
proinflamatorii care activeaza toate celelalte ramuri ale raspunsului imun, pe de alta parte am
replicare continua a virusului cu productie masiva de proteine virale care si ele stimuleaza
limfocitele CD8 pozitive si contribuie la aceasta activare sistemica, pe de alta parte din cauza
replicarii virale celulele CD4 incep sa scada numeric si aceasta depletie a limfocitelor CD4 e
vizibila nu doar in periferie unde o cuantificam noi ci si in tesuturile limfatice asociate
mucoasei-care ar trebui sa asigure imunitatea locala la acel nivel. Daca facem o endoscopie
unui pacient HIV + o sa vedem cum aceste tesuturi limfatice la nivelul mucoaselor dispar (ca
si cum am fi luat o perie si am fi frecat tot tractul gastrointestinal )Intr-un astfel de tract
gastrointestinal exista foarte multa translocare bacteriana-toate bacteriile saprofite /tot
microbiomul poate fi transvazat in spatiul extracelular –fiecare din acest component
reprezinta liganti care nu ar trebui sa existe lucru care contribuie la activarea in plus a
sistemului imun.
 Aceasta depletie a limfocitelor CD4 + realizeaza o imunosupresie responsabila de
reactivarea unor virusuri latente –toti adapostim o serie de herpes virusuri . In conditii de
supresie imuna se reactiveaza si activeaza si ele in plus tot sistemul imun-deci este o
intreaga cascada care contribuie la aceasta hiperactivare imuna generalizata si care duce in
final la epuizarea sistemului imun si la incapacitatea lui de a raspunde la stimuli altfel banali.
Pe termen lung aceasta epuizare a sistemului imun care duce la SIDA duce si la ceea ce se
cheama imunosenescenta-pacientii varstinici nu mai raspund bine –nici la vaccinuri ,nici la
stimuli antigenti-fragilitate indusa de varsta care apare la pacienti tineri cu imunosupresie(fac
la 35/40 de ani patologii care apar la 70/80–adica boli cardiovasculare(infarct miocardic
foarte frecvent),arteriopatii perferice,demineralizari osoase cu fracturi,boli renale cronice–
asta se intampla din cauza acestui declin al capacitatii de regenerare celulara care apare in
urma epuizarii sistemului imun prin hiperactivare imuna generalizata.Acum apare faza finala-
de SIDA

-Se caracterizeaza prin cresterea masiva a concentratiei virusului in sange la

nivelul de 107 copii ARN/minut .O scadere masiva a celulelor CD4 <200 si o sa avem o
serie de infectii oportuniste cu risc vital. Asta e faza finala a infectiei-Momentul in care trenul
deraiaza si ajunge in prapastie-prapastia fiind infectiile oprtuniste cu risc vital.Viteza cu care
merge trenul spre prapastie e data de concentratia virusului in sange,dar ceea ce conteaza
este acceleratia acestui tren care este cu atat mai importanta cu cat activarea raspunsului
imun este mai mare si cu cat virusul are tendinta de a se replica mai masiva –aceasta
tendinta depinde de genele regaltorii ale virusului,de factorii lui de infectivitate, dar si de o
serie de factori genetici ai gazdei care pot sa puna frana la un moment dat vitezei de
deplasare a trenului. Numarul de celule CD4 ramane definitoriu pentru distanta pe care o are
de parcurs acest tren catre prapastie.

Ceea ce se incearca acum prin tratament este sa se stearga fazele simptomatice

ale infectiei,deci nu se poate elimina virusul complet din organism ,dar se poate aduce
timpul inapoi adica sa se opreasca aceasta infectie in stadiul asimptomatic -cand pacientul
e clinic sanatos,numarul de celule CD4 e inca in limte normale(nu a scazut foarte mult) si
incarcarea virala este relativ scazuta .Cu medicamente care inhiba replicarea virala putem sa
o aducem la un nivel nedetectabil-asta este parametrul optim al tratamentului-incarcare
virala nedetectabila ceea ce inseamna ,in limitele de detectie ale testelor actuale <20 copii
ARN HIV/mL .Exista si teste ultrasensibile care vad 1/2 copii ARN HIV/ mL. Numarul de
celule CD4 trebuie sa fie peste pragul de citire.Nu atacam prin tratament rezervoarele virale.
Putem sa stopam prcesul de hiperactivare imuna generalizata .Cu cat incepem tratamentul
mai timpuriu cat atat a fost mai putin timp pentru acest proces,cu cat amanam mai mult vom
avea consecinte ale acestei hiperactivari sub forma unor patologii care vor aparea mai
devreme decat ar trebui la acesti pacienti 

Nu exista o patologie tipica pentru HIV, exista doar semne ale imunosupresiei.
 In prezent exista 2 tipuri de medcamente care pot sa intervina in acest proces, cele
mai recente sunt inhibitorii integrarii si cele mai active din punct de vedere al scaderii
concentratiei de dioxid ?(00 :17) sunt inhibitorii de proteaze

Incepe cu prima clasa

I Inhibitorii de revers transcriere virala sunt 2 tipuri de medicamente aici

A. Cele mai vechi medicamentesunt analogi nucleozidici= substante similare cu

nucleozidele care trebuie alcatuiasca ADN-ul proviral, substante in care insa o
grupare OH din structura nucleozidului este inlocuita cu alt compus care nu mai
permite formarea de legaturi fosfodiesterice in asa fel incat in momentul in care un
analog nucleozidic este inserat in ADN-ul proviral acesta va f intrerupt prematur si
aceasta intrerupere prematura genereaza multi acizi nucleici nefunctionali care nu
pot sa duca mai departe replicarea virala. Deci practic aceste prime substante
actioneaza la nivelul ADN-ului proviral, el competitioneaza cu nucleozidele
intracelulare pentru incorporare in acest ADN proviral, sunt preluate preferential de
revers transcriptaza virala( au o structura chimica care face ca afinitatea Revers
Transcriptazei sa fie mai mare pentru acesti compusi decat pentru nucleozidele
intracelulare si sunt incorporati in acest lant de ADN proviral iar in momentul in care
sunt incoprorati introduc un codon stop si intrerup elongarea acestui ADN proviral.
B. Mai recent au fost formulati si analogi nucleotidici(tot inhibitori ai revers transcrierii)
sunt compusi gata fosforilati (analogii nucleozidici tb intai fosforilati intracelular pentru
a fi activi aceasta trifoforilare nu se face ca la medicamentele antiherpetice sub
influenta unor enzime virale ci se face sub influenta unor enzime celulare si atunci
aceste medicamentepot sa interfere si in formarea ADN-ului celular si pot avea o
serie de reactii adverse.). Analogii nucleotidici sunt gata fosforilati si sunt introdusi
preferential in lantul de ADN proviral si au mai putine reactii adverse comparativ cu
analogii nucleotidici clasici.

II Inhibitorii non-nucleozidici care blocheaza revers transcriptaza virala – se blocheaza

practic situsul catalitic al acestei enzime dar nu prin legare directa este o blocare alosterica
se interpune cumva intre situsul catalitic si lantul de ARN care tb folosit ca matrita in asa fel
incat procesul de revers transcriere nu mai poate sa aiba loc. Deci analogii nucleozidici ajung
in ADN proviral si acolo genereaza codoni stop, inhibitorii non nucleozidici nu lasa sa se
formeze ADN proviral pt ca inhiba legarea reverstranscriptazei la matrita de ARN

Amandoua au ceva reactii adv mai pronuntate pt I compusii initiali folositi care pot da o
serie de reactii adverse unele foarte severe cum ar fi neuropatii periferice care sunt de multe
ori ireversibile sau foarte frecvent acidoza lactica care este extraordinar de greu de tratat.

II au un spectru de reactii adv un pic mai redue c m frecvente sensibilizarii la niv pielii
cu aparitia de rushuir pt ultimele si aceste r adv au fost diminuate.cazurile de
hpatootocxicitate raman pt ambere clase de medicamente si par sa fie datorate unei
disfunctii mitocondriale.

La ora actuala exista f multe medicamente nu ne cere sa retinem numele medicamentelor.

 Ceea ce e interesant de retinut este substanta prototip, prima care a fost inventata
inca din 1996 care se numeste AZT sau Zimbofluvina ?azidopiridina ? si este un medicament
care initial a fost formulat pt tratamentul HT nu a dat rezultate scontate insa structura a fost
pastrata si ori de cate ori ai o noua patologie te uiti la bazele existente, la bibliotecile de
substante si incerci sa vezi daca sunt active pe ceva asta a fost activa pe infectiile HIV,
ulterior s’a elucidat mecanismul prin care actioneaza medicamentul a fost foarte mult timp
singura arma terapeutica in inf HIV si de aceea foarte multe persoane au folosit’o in
monoterapie ceea ce nu este indicat pt ca induce rapid rezistenta tulpinilor virale . Multe din
tulpinile care circula acum sunt deja rezistente la aceasta substanta( recunoscuta din filmul
« Dallas Buyers Club » care povesteste epopeea introducerii AZT in SUA datorita normelor
foarte riguroase existente in State pt aprobarea unor noi medicamente substanta nu a fost
aprobata ea era adusa ilegal din Mexic si din Canada si adusa si folosita de societatile de
homosexuali care au fost primeleinfectate cu HIV si unele dintre cele mai mari activite pt
stoparea acestei infectii ) Astazi la AZT nu s’a renuntat complet ci el este utilizat in combinatii
cu alte substante din aceasta clasa pentru a genera medicamente din ce in ce mai potente,
totusi locul acestui medicament a fost preluat de un analog nucleotidic care este de departe
subst cea mai utilizata in prezent = Tenofovir – medic activ si pe care as vrea sa il retineti
pentru ca este activ si pe infectia cu VHE se indica in ambele tipuri de infectii este foarte
eficient in coinfectie si se poate da si profilactic pt HIV.

La mare moda acum sunt combinatiile de medicamente antiretrovirale din aceleasi

clase si din clase diferite care permit reducerea dozelor si administrarea acestor substante
in in concentratii care nu dau atatea efecte adverse aici exista diverse combinatii , cea mai
celebra este Truvada in care exista Tenofovir asociat cu inca un analog nucleozidic
Emtricitabine. Este probabil cea mai utilizata combinatie pt pereventia cu inf HIV la grupuri
vulnerabile. Vezi Slide pt alte combinatii cu 3 -4 sau chiar 5 medicamente care se pot adm o
data pe zi si usureazaf mult sch terapeutica

A doua tinta pentru blocarea replicarii virale este reprezentata de integrarea ADN
proviral in cel celular deci am avut intai un ARN care a fost revers transcris am incercat sa
blocam procesul asta ce a scapat va fi transportat in nucleu si integrat in ADN celular sub
influenta acestei endonucleaze numita integraza. Exista astazi o clasa de medic Inhibitori
de integraza- care blocheaza acest proces pt ca vedeti ADN proviral este atasat integrazei
virale, impreuna cu aceasta intra in nucleul celular, integraza face o bresa, taie capetele
ADN-ului in care tb introdus ADN proviral in asa fel incat capetele lui terminale sa poata sa
refaca continuitatea dublului helix. Ei bine acest transfer al ADN’ului proviral in bresa din
ADN celular poate fi astazi inhibat prin inhibitorii de integraza si practic nu se mai face acest
mozaic genetic din ADN celular si ADN viral. Inhibitorii de integraze sunt substante care
inhiba practic legarea ADN proviral la cel celular inhibitori ai transferului ADN’ului proviral.
Aceste medicamente au un profil de siguranta foarte bun efectele adverse generate sunt
minore, numai la nivelul tractului gastro intestinal destul de usor de manageriat in practica
prin modificarea dozelor.

Dintre inhibitorii de integraza si astazi exista cam 5-6 substante aprobate mai
mult in SUA mai putin un UE, daca vreti sa retineti una este RALTEGRAVIR
in orice caz toate substantele din aceasta clasa se termina in –Gravir, deci toate inhiba
transferul ADN’ului proviral in ADN celular, medicamente foarte active , foarte sigure in
sensul de efecte adverse. Este acum in curs de testare si un inhibitor de integraza care s’ar
administra o data pe luna si care ar permite practic un tratament extraordinar de facil. Este in
trialuri clinice o sa vedem daca aduce rezultatele scontate sau nu.

Cea de a treia tinta este proteaza virala aceasta enzima care actioneaza in faza
de platou si care cliveaza precursorul polipeptidic in proteine virale Tinina. Proteaza este ca
un fel de foarfeca si structura ei este asemanatoare cu a unui foarfec si in momentul in care
blocam locul de desfacere a bratelor acestei enzime practic imobilizam enzima si asta fac
inhibitorii de proteaza, blocheaza acest situs in care bratele proteazei se desfac si nu mai
permit actiunea ei de clivare a substraturilor polipeptidice ca urmare nu se mai genereaza
proteine functionale ? si virionii progeni sunt nefunctionali. Inhibitorii de proteaza sunt
dezvoltati din 1996 sunt mai multe clase, primele clase erau asociate cu efecte adverse
foarte importante si la pacientii care au fost tratati pana prin 2005-2006 cu inhibitori de
proteaza vedem astazi f multe tulburari metabolice in special hiperglicemie si displipidemii,
sunt foarte multe modificari ale metabolismului glucidic si lipidic induse de aceste
medicamente, astea sunt cele mai severe cu redistribuirea tesutului adipos, cu aparitia
cocoaselor de dromader, cu acumulari masive de grasime la nivelul cefei si cu disparitia
completa a tesutului adipos din periferie cu membre foarte subtiri atrofiate si cu disparitia
completa a bulei lui Bouchat faciesul acesta subtras constrastand cu depunerile astea
anormale de grasime la nivelul cefei si la nivelul abd. Grasimea asta abdominala , viscerala
este cea mai periculoasa pentru ca nu e o grasime inerta, e una activa care dau tot felul de
subst care deregleaza complet metabolismul si care au consecinte foarte severe cu Sindrom
Metabolic si multe Boli Cardiovasculare.

Astazi exista inhibitori de proteaza din ce in ce mai eficienti cu din ce in ce mai

putine efecte adverse severe un medicament din aceasta clasa este o combinatie numita
KALETRA care are eficienta foarte buna si este folosita pe scara larga. Deci (Slide) toti sunt
inhibitori revers transciptaza , aici aveti inhibitorii noncleozidici ai Rt mai putine subst ,foarte
active candva , inh integrazei cei mai recenti si inh de proteaza care din ce in ce mai mult se
admin in combinatii . Foarte multe substante active impotriva enz virale = tinte principale ale
medicamentelor antivirale deci blocarea enzimelor importante in cursul replicarii.

Exista si cateva medicamente care incearca sa blocheze etapele timpurii ale replicarii
virale, faza aceasta de eclipsa, faza de patrundere a virusului in interiorul celular si avem 2
medicamente :

-->un blocant al coreceptorului CCR5 care practic interfera cu legarea virusului la receptor
insa care e activ numai pe tulpinile macrofagotrope(blocantul corecept CCR5 se numeste
MARAVIROC –inhiba absorbtia virusului in celula tinta -este o singura substanta din clasa
asta dezvoltata, el determina schimbari in conformatia coreceptorului care nu mai permit
practic atasarea buclei B3 cu glicoproteina CD120 ? la nivelul acestui coreceptor)ca sa dai tb
sa faci un test si sa vezi ca exista astfel de tulpini si nu tulpini limfotrope asupra carora
medicamentul nu are niciun fel de activitate ; si

->un blocant al internalizarii virusurilor in celula care actioneaza la nivelul factorului de

fuziune CD41

Un al doilea medicament care blocheaza intrarea virusului in celula tinta care se

numeste sugestiv FUZEON care inhiba fuziunea virusului cu mb celulara rigidizand factorul
de fuziune care e alcatuit din mai multe domenii care se intrepatrund si sunt ca un fel de arc
care se aduna sau se extinde facand un fel de miscare de pompa care permite amestecul
lipidelor din anvelopa cu cele din mb celulara. Fuzeonul rigidizeaza structura acestuia si nu
mai permite intrepatrunderea domeniilor factorului de fuziune generand ramanerea virusului
inafara celulei tinta. Fuzeonul este singurul medic antiretroviral care se administreaza numai
injectabil, exista formulari care permite autoinjectarea, sunt foarte putine efecte adverse,
numai dureri sau abcese la locul injectarii insa aceasta metoda de administrarea este
limitativa pt ca necesita un anumit instrumentar adecvat, steril, unic utilizat si o anumita
indemanare a pacientului.

Medicamentele astea 2 : blocantii de coreceptori si blocantii factorului de fuziune

sunt considerate tratamente de salvare care se adm numai pacientilor care nu mai raspund
la celelalte interventii terapeutice in rest arsenalul nostru terapeutic este format mai ales din
inhibitorii enzimelor virale care se administreaza in diferita combinatii insa e important de
retinut ca exista la ora actuala medic care interfera cu toate etapele replicarii si cu faza de
eclipsa, de crestere logaritmica si de platou este practic singura infectie virala pt care avem
medic care sa actioneze in fiecare etapata a multiplicarii

Niciodata nu dam monoterapie, ea selecteazza instantaneu variante rezistente in

decurs de 7 zile de la initierea monoterapiei déjà apar tulpini virale care sunt rezistente asta
pt ca tulpinile sunt doar selectate de medicamente, ele exista in org pacientilor ele doar sunt
selectate de catre medic sub presiunea medicamentelor tulpinile sensibile sunt inhibate si
ceea ce ramane acolo este numai tulpina rezistenta.

Dam combinatii de medicamente, optim combinatii care actioneaza in etape diferite

ale replicarii virale in strategii terapeutice combinate : CART= Combine Anti Retroviral
Therapy sunt medicamente din 2 sau 3 clase distincte care se administreaza in acelasi timp
sau se mai numesc HART=Highly Active Anti Retroviral Therapy pentru ca imediat dupa
instituirea unui astfel de tratament incarcarea virala incepe sa scada. L doua saptamani deja
ne asteptam ca incarcarea virala sa scada cu 3-4 ordine de marimi=>eficienta foarte inalta.

La inceputul terapiei antiretrovirale de tipul asta care exista de prin 1998-2000 multi au
spust HEART, activistii au facut o inima scrisa HEART si cinicii au tradus-o higly expensive.
Un tratment costa cam 20-25000 de dolari pe an, astazi datorita aparitiei unor substante din
ce in ce mai eficiente preturile s-au mai redus dar totusi nu exista nicio schema terapeutica
care sa coste sub 2500 de dolari pe an. Nu este un cost prohibitic, este un cost care poate fi
suportat de majoritatea sistemelor de sanatate publica din tarile dezvoltate. Si la noi in tara
exista acest tratament sub forma inalt eficienta care se recomanda si este distribuit gratuit.

Aceste combinatii se bazeaza pe asocierea deobicei a doua medicamente care

sunt analogi nucleozidici sau nucleotidici- inhibitori ai revers transcrierii, cate 2
medicamente din aceasta clasa, asta este scheletul oricarui tratament, la care se adauga un
medicament din alta clasa :
-fie un inhibitor de revers transcriere non-nucleozidic,
-fie un inhibitor de proteaza,
-fie mai nou un inhibitor de integraza.
Schema cea mai folosita este prima :2 analogi nucleozidici inhibitori de Rt +un
inhibitor de proteaza(vezi si pe slide), daca nu se raspunde se trece la alte combinatii de
genul asta, majoritatea acestor scheme terapeutice sunt inalt eficiente si cam 80%din
pacientii tratati ating in decurs de o luna nivelul nedetectabil dorit al incarcarii virale cu o
conditie si anume cu aderenta la tratament= sa nu scapi nicio doza si sa iei medic exact cum
ti-au fost prescrise.
 Aceste medicamente sunt destul de solicitate pt ca ele tb luate la un anumit interval
dupa masa, in timpul mesei unele, unele asa unele asa, sunt medicamente care trebuie
luate la ore fixe si nu se admit deloc exceptii de la aceste scheme terapeutice, orice
modficare dupa ureche poate determina aparitia unor tulpini rezistente.

Aderenta este definitorie pt eficienta acestor terapii si aceste terapii trebuie luate toata
viata , s’au facut intreruperi structurate ale tratamentului si in mai putin de 7 zile nivelul de
incarcare virala a revenit la nivelul initial de dinainte de tratament,
=>deci tratamentul e foarte eficient daca il iei cum trebuie si daca il iei tot.
Orice bresa de la chestia asta duce la ineficienta terapeutica si orice aparitie a unei tulpini
rezistente e foarte greu de contracarat.
=>Deci noi dam niste medicamente si daca acestea esueaza este destul
de greu sa inlocuim cu altele care sa fie active asa incat succesul acestui tratatment depinde
major de buna intelegere dintre medic si pacient(un medic care sa explice necesitatea
continuarii tratamentului, sa explice ef adv si sa poata sa managerieze ef adv a.i. pacientul
sa nu renunte la terapie).

Cui se recomanda tratamentul ?

Oricarei persoane care a fost diagnosticata cu infectie HIV. Asta este ultima
recomandare valabila de acum 2 ani.
Pana acum existau anumite momente la care se initia tratamentul cand CD4 ajungea sub un
anumit nivel acum se spune optim se trateaza imediat ce diagnosticam chiar daca ai CD4
500 incepem tratamentul pt ca iti face bine si tie, previne acea hiperactivare
imunogeneralizata care peste ani o sa iti dea imunosenescenta si tot felul de complicatii,
face bine si celor din jur pt ca facandu’te pe tine nedetectabil, nu mai permite transmiterea
virusului la alte persoane deci tratamentul se indica atat pt beneficiul individului :reducerea
progresiei cat si pentru beneficiul colectivitatii : pt ca previne transmiterea inf HIV , tratament
ca preventie . Un pacient nedetectabil este un pacient necontagios care nu o sa transmita
virusului mai departe.

◊In afara acestui tratament care se da oricarui pacient infectat exista si 2 interventii
profilactice, de prevenire acestea sunt :

I.Profilaxia transmiterii materno fetale -se face pentru orice gravida care este
diagnosticata cu inf HIV si are ca scop prevenire infectiei la nou nascut (=n.n.) déjà infectia
nu se transmite foarte eficient pe aceasta cale(15-30% din n.n. sunt infectati- in special in
timpul nasterii si la mamele cu % mare a virusului in sange, cu cat mama are concentratie
mai mica a virusului in sange cu atat riscul transmiterii este mai scazut).

-prin administrarea tratamentului combinat, in aceleasi scheme mentionate anterior ,mamei

si copilului: mamei din saptamana 28 de sarcina pe tot parcursul nastreii si
dupa nasterii , iar copilului pentru un interval limitat de 6 saptamani aceasta interventie de
administrare a tratamentului si mamei si copilului a dus la scaderea transmiterii sub 2%(
ceea ce este f f bine, iar in tarile dezvoltate sub 1% din mamele infectate nasc copii infectati)

-acest mod de tratament tb asociat atunci cand este posibil cu nasterea prin cezariana( o
sa vedeti acum la ginecologie ca toata lumea spune ca nasterea prin cezariana nu este
recomandata si intradevar in cazul unei sarcini normale cezariana mai mult face rau decat
face bine, e o chestie de confort a mamei mamei care e mai mult ceruta decat necesara),
insa in cazul femeilor HIV+, cezariana este o necesitate pt ca nasterea naturala predispune
la infectie existand contact intre secretiile materne si mucoasa nou nascutului< creste practic
gradul de infectarea>

-obligatoriu cezariana e asociata cu evitarea alaptarii. Alaptarea la san predispune la

infectarea postpartum a n.n. atat prin lapte cat si prin aceste ragate de care va vorbeam .

Sigur ca asa suna bine : gravida dg ; tratata ; cu incarcare virala nedetectabila ; naste
prin cezariana nu alapteaza si copilul nu este infectat. Interventiile astea se aplica in Europa
de Vest in America de Nord de ceva ani si au dus la scaderea gradului de infectare a n.n .

In schimb in Africa unde este populatia cea mai importanta infectata cu HIV in lume
36 milioane si 19 mil in Africa acolo este povara cea mai mare a inf HIV si acolo aceste
interventii nu se pot aplica : terapia combinata e f scumpa, femeile nu nasc la spital aproape
niciodata deci nasterea prin cezariana e imposibila iar alaptarea este obligatorie pt ca nu
exista surse de apa potabila si degeaba ai lapte praf daca nu ai cu ce sa il faci.Daca iei apa
dintr-o sursa nesigura copilul o sa faca boli diareice acute si o sa moara prin deshidratare
sau o sa faca poliomielita sau alte boli cu transmitere digestiva si cu risc de mortalitate
infantila mai mare decat HIV.

In tarile care nu isi permit asa ceva exista alte metode de preventie(practic exceptii
de la I) care constau in :

1. Administrarea pe o durata foarte scurta a unei monoterapii( singurul caz in care se

permite administrarea de monoterapii in infectii HIV) fie se administreaza AZT intr’o schema
3 parti in care mama primeste doar AZT din sapt 28 de sarcina sau de cand e dg cu inf
pentru a preveni transmiterea « in utero », se administreaza in cursul nasterii o perfuzie cu
AZT(sunt f multe moase care au invatat sa puna astfel de perfuzii pt a realiza o asistenta in
ambulatoriu sa zicem ) si n.n primeste un sirop cu AZT timp de 6 sapt pt a preveni
transmiterea prin alaptare si a permite alaptarea. Acest timp de interventie a dus la scaderea
ratei de transmitere undeva la 8 % mult ,raportat la 1-2% cat se obtine cu celelalte interventii
dar destul cat sa mai scada din numarul de n.n. afectati.

2. Inhibitor non-nucleozidic al Rt(se da pentru tarile care nu isi permit varianta 1 sau
stigmatul este mult prea mare pt femeile infectate) intr’o doza unica mamei si o doza unica
copilului si aceasta interventie duce la scaderea ratei de transmitere cam la jum de la 25%-
>13%., tot face ceva Avantajul este ca poate fi dat intregii populatii, toate femeile gravide si
toti n.n pot sa primeasca o tableta de epinafrina ?fara sa mai existe stigmatul asociat infectiei
HIV, toata comunitatea stie ca tb sa iei 2 pastile : mama una, copilul una. Foarte multe femei
sunt excluse din comunitate din cauza inf HIV,in anumite tari.

II. Profilaxia preexpunere pt grupurile vulnerabile = sa dai tratament antiretroviral

persoanelor sanatoase, persoanelor care nu sunt infectate dar care fac parte din grupe de
risc majore :
-partenerii sexuali infectati ;
-toxicomanii ;
-cuplurile de homosexuali.
Relativ controversata si foarte discutata.
Aceasta terapie care a fost aprobata in SUA si in cateva tari UE (nu in multe,nu la noi)
este o interventie care capata din ce in ce mai mult suport pentru ca pare ca a reusit sa
scada gradul de noninfectie in comunitatile astea inalt vulnerabile.Lucrurile au inceput in
Africa de Sud unde exista un nivel f mare de inf HIV,cam 12% din totatul populatiei este
infectat. Cea mai mare pondere este la femei multe dintre ele nu pot sa impuna utilizarea
prezervativelor, la acestea preventia transmiterii este foarte greu de facut- aici s-a
administrat un gel vaginal care contine TENOFOVIR (analog nucleotidic- inh de Rt) care a
dus la reducerea la 50% a riscului de transmitere heterosexual in infectii. Exista astazi un
derivat al acestei terapii, tot cu Tenofovir care este administrat pe cale orala, asa cum se da
si in tratamentul clasic asociat cu un alt analog nucleozidic inh al Rt sub forma unei
combinatii= TRUVADA ( se da o pastila pe zi persoanelor din grupe de risc, intial pt cupluri
serodiscordante si apoi pt toxicomanii care sunt dispusi sa se inroleze intr’un program de
renuntare la droguri, acestia pot primi alalong acest medicament pt a preveni infectia HIV.
(alalong este discutabil, ce inseamna ? practic se da acest tratament se ia o luna , se face
testare se vede daca esti infectat ;primesti consiliere sa te lasi de droguri, sa faci sex protejat
sa iesi din grupe la risc ) Practic toate aceste interventii tb dublate de masurile clasice,
dupa regula clasica ABC= Abstinenta-Be Faceful=monogamie-Condom.
Se iau toate aceste masuri si se da si tratament pe durata unei luni dupa care se
reevalueaza riscul si poti sa mai primeste pt 3-6 luni in functie de politicile tarii.

Profilaxie preexunere o interventie care este pe vibe la ora actuala si care pare sa nu
fie asociata cu cine stie ce riscuri, neavand ef adv majore in popul sanatoase

Altfel,profilaxia de expunere se face numai in exp profesioanala( in Rezi dentiat poate

o sa aveti astfel de cazuri - pacient infectat , ne’am taiat si primim aceasta profilaxie pe
termen scurt de o luna cu combinatii de antiretrovirale in felul acesta este scazuta
transmiterea medic-pacient)

Asta este tratamentul atiretroviral, combinatii de medicamente care se administreaza

celor infectati si posibil ca preventie pt a evita transmiterea la n.n. sau in grupele inalt
vulnerabile. Ele practic au tansformat inf cu HIV dintr’o condamnare la moarte intr’o boala
cronica.

Raspunde la intrebari din sala

1. Exista Vaccin ?
-Nu exista vaccin si nici nu exista prea curand din cauza marii variabilitati virale pt ca
nu reusim sa gasim niste epitopi suficient de conservati care sa induca un rasp imun
suficient de puternic incat sa tina pasul cu aceasta variabilitate virala. Se incearca si
niste vaccinuri terapeutice care dupa ce ai atins un nivel nedetectabil al incarcarii
virale sa stimuleze rasunsul imun ca rasp imun sa preia rolul medicamentelor si la un
moment dat sa putem renunta la ele, dar ele par sa nu atace f bine rezervoarele si in
momentul actual este de gasire a unor medicamente care sa atace virusul din
rezervoare , sa scoata virusul din starea de latenta sa il faca accesibil, vulnerabil
medicamentelor clasice si sa reuseasca sa elimine aceste rezervoare, practic acest
lucru nu s’a reusit pana in prezent si de aia terapia tb continuata toata viata, ea iti tine
incarcarea la 0 nedetectabil, dar nu iti ataca rezervoarele

2. Care este incidenta la pacientii nedetectabili si cum poate fi tratata ?

- Este o problema dificila si niciodata nu poti spune daca e vb de o reinfectare

sigur este un lucru important in cadrul consilierii sa ii spui ca chiar daca iei tratatment si te
poti comporta ca o persoana normala nu te apuci sa faci sex neprotejat, sa te injectezi cu
droguri sau sa ai comp la risc pt ca te poti reinfecta si deobicei suprainfectiile sunt f severe si
tuplini cu recombinari majore, dar de cele mai multe ori la pacientii astia la un moment dat ai
esec terapeutic adica tratamentul merge si la un mom nu mai merge si atunci ai alte optiuni
sau nu mai ai si nu stii daca virusul e unul nou s u cel din rezervoare care a reinceput sa se
replice pt ca virusul e atat de variabil incat nu poti sa sustii ?ca virusul pe care l’am izolat
acum e acelasi cu cel de la inceputul bolii. Se si zice ca virusul cu care te infectezi e complet
diferit de cel cu care mori, practic variabilitatea e atat de M incat nu mai poti cunoaste tulpina
naturala desi este aceeasi.

3. Intrebare cu rasp in LP Dupa o nastere dintr’o mama seropozitiva n.n va si

seropozitiv si in timp de 6 luni….asta va va spune la lp deci tot copii n.n. au ac pana la vasta
de un an si 6 luni isi pastreaza acesti ac a.i. daca faci teste ELISA ei o sa fie + dar dg de inf
se pune pe baza detectiei ARN viral. Si la 1 an si 6 luni se mai face o data detectia AC, la cei
neinfectati dispar. Se vad benzi colorate, multe multe si dupa la un an si 6 luni dispar.

4. Care este eficienta… si cand se recomanda?

-Testele clasice care se fac sunt de tip ELISA ele nu dau gres in detectia inf (sunt
foarte putine fals begativ)ce e negativ e corect in schimb sunt putin specifice adica dau note
fals positive, de aia tb sa existe teste de confiramere, acest WesternBlott sau detectie de
ARN. Se face obligatoriu la donare de sange, dar exista totusi un risc rezidual se zice de 1
la un 1.8 milioane de donatori. E in functie si de gradul de infectivitate din tara respectiva.

Noi am avut o epidemie pediatrica intre 1985-1991 am avut multi copii mici cu varste
intre 0-2 ani infectati nosocomial, pe cale parenetrala , cu ambii parinti negativi care au fost
spitalizati de f multe ori si care au primit multe tratamente parenetrale de la probabil o
persoana + s-a raspandit aceasta infectie, au fost cam 10.000 de copiii infectati in perioada
aceea, 6.000 sunt adulti tineri cu varste intre 23-28 ani care au tratament antiretroviral cele
mai bune scheme, multi dintre ei duc o viata normala, sunt integrati in societate, sunt f bine
d.p.d.v clinic, au copii seronegativi prin programme de profilaxie. Sigur sunt si multi care au
decedat, la care tratamentul nu mai merge, sunt f multi care au obosit sa ia tratament de 20
si ceva de ani pentru ca au trecut prin toate fazele de tratament. La inceput tratament
combinat= 20-26 de pastile unele se luau cu alimente , altele cu o masa plina de lipide, altele
la 2 h dupa masa, era o intreaga nebunie pacientii aveau nevoie de un calendar strict, erau f
multe efecte ad,v f putini se tineau de el

Azi s-a simplificat f mult, cei mai multi primesc un tratament care se ia in 3 doze
zilnice, e mult mai usor de manageriat profilul de R adv, lucrurile s’au imbunatatit insa daca
iei un copil si ii spui ca toata viata tb sa ia un tratament , la adolescenta o sa inceapa sa se
revolte impotriva acestui lucru, o sa spuna ca el se simte bine, ca nu are nevoie de tratament
si asta e un lucru f dificil si un pas f greu unii l-au trecut altii nu(cei care nu l-au trecut sunt
prost astazi au spitalizari multe si se apropie din nou de stadiul simpomatic cu foarte multe
infectii severe oportuniste , f multe lucruri f urate in primii ani ai infectii 96 97 dupa care au
trecut intr-o faza buna in care lucrurile au stat mai bine si acum iar incep sa fie prost vedem
pacienti care nu isi mai iau tratamentul, care au tulpini rezistente cu inf oportuniste si
neoplasme f severe.

Inca putini :*Nu lasa ultima parte e posibil sa iti pice din ea !
Cazul unui pacient vindecat de HIV.

Pacientul Berlin? un american care studia la Berlin, dg cu HIV -10 ani a fost bine, a
luat tratament timp de 3 ani si a facut o leucemie acuta mieloida fara nicio legatura cu inf HIV
sau cu tratamentul si s’a trezit intr-o stare f f grava a facut mai multe cure de chimioterapie
care au dat gres si s-a decis sa faca un transplant cu celule stem hematopoietice- un
tratament destul de riscant si pt o pers fara inf HIV, pt o pers cu HIV era un tratament
revolutionar . Ai nevoie de un donator compatibil cautat intr-o baza din Germania, la noi nu
exista. S-au gasit f multi donatori dpdv HLA si atunci medicul care l-a tratat care citise despre
HIV aflase ca exista o populatie rezistenta in mod natural la inf HIV avand un defect
genetic s’a gandit sa ia donatorii compatibili si sa ii testeze pt prezenta mutatiei . A gasit un
donator compatibil cu aceasta mutatie- donator homozigot pt mutatia de 32 de perechi de
baze care a acceptat sa doneze MOH si care a servit ca sursa pt transplantul acestui
pacient. Primul transplant a dat gres, din nou prost –f multe complicatii- s’a facut al doilea
transplant, dupa iradiere totala pt a distruge complet MOH cu toate clonele de cel maligne , a
avut o serie de R adv dar care a reusit pana la urma sa vindece si leucemia si infectia HIV.
Pacientul este vindecat( lucru verificat printr-o serie de met detaliate in articol Yahoo Groups
sau Facebook) au trecut 10 ani de la transplant, nu mai ia tratament antiretroviral, nu are
niciun fel de rebound, este fara niciun fel de virus.

Ceea ce se incearca acum este sa se reproduca acest lucru fara sa trecem prin toate
aceste complicatii adica sa manipulam propriile celule hematopoietice ale pacientilor si sa le
facem rezistente la infectie si asta se face prin tehnologii de editare a genomului uman.
Exista tot felul de endonucleaze care pot sa faca niste brese ADN si sa excluda o anumita
portiune care este nefunctionala sau disfunctionala. Tot asa se pot face niste tratamente
care sa excluda 3-2 perechi de baze din coreceptorul pt beta chemokine si sa aduca celulele
alea la stadiul de rezistenta impotriva infectiei. Sigur la nivel teoretic sunt posibile practic nu
s’a ajuns atat de departe in lab se fac teste pe animale.

Nu exista posibilitatea blocarii cu mentinerea unei fiziologii normale receptorul CD4

este esential pt buna functionare a limf Th s-au incercat blocari din astea cu Ac monoclonali
si lucrurile au fost dezastruase pt ca limf Th nu mai sunt functionale si practic faci acelasi
lucru dar medicamentos. Coreceptorii insa par sa nu fie atat de impo in fiziol cel si blocarea
unui corec cel putin pare sa nu fie asociate cu progn asa de sever de aia se incearca
tratamentele astea de tip Maraviroc sa zicem insa iarasi virusul variaza numai ai tulpini
macrofagotrope, le blochezi pe astea de cele mai multe ori virusul trece catre tropismul
limfotrop si atunci degeaba il blochezi tu ca el foloseste celallt coreceptor.

Intrebare. Nu inteleg ce zice baiatul curios

Sunt extraordinar de multe trailuri clinice sunt f mediatizate dar nu sunt nici pe departe atat de spectaculoase.

A existat si un vaccin care a ajuns in trailuri clinice de faza 3 f f avansat si care a

generat niste ef adverse f complet neasteptate, a generat expresia mai mare de coreceptori
CCR5 si a crescut practic susceptibilitatea la inf a pers vaccinate. Deci sunt f multe traileruri
clinice, pana cand se obtin rezultatele finale nu avem ce sa speram de la unul sau de la altul
dar la ce date exista la ora actuala in 5 ani sigur nu o sa avem vaccin, m-as mira sa
avem si in 10. Mai curand terapiile astea de editare a genomului sa dea niste rezultate
spectaculoase desi niste prime traileruri care au fost facute pe voluntari au aratat ca nu este
asa de usor sa faci o taietura f precisa fara sa generezi tot felul de alte ef adv. Se pare ca se
exclud si portiuni mici de ADN dar care sunt vitale f impo si ai oncogeneza de novo si altele.

Intrebare

R : In toate tarile cifrele oficiale sunt niste proiectii probabil ca exista un numar mai mare insa
de pers infectate si pt ca noi am fost cumva obisnuiti sa avem aceasta epidemie pediatrica
cu o cohorta super mare de supravietuitori f bine ingrijiti si f bine tratati. A fost un context
particular in care a existat o mobilizare a opiniei internationale , erau copiii , toata lumea a
contribuit ca ei sa aiba cea mai buna ingrijire. In schimb celelalte grupe de risc au fost puse
la « si altele » si am avut din ce in ce mai multi nf cu transmitere heterosexuala, cateva cu
transmitere homosexuala in jur de 60-70-100 dg pe an- nerealist , sigur aici exista subdg si
pana in 2011 :40-50 de inf asociate cu consumul de droguri.

In 2011 s-au intamplat 2 lucruri :- existau pe piata droguri-etnobotanice f accesibile

care erau comercializate sub forma de saruri, ingrasaminte sau bomboane si asta a dus la
un consum maxim de etnobotanice care usor usor au inceput sa fie solubilizate si injectate si
a dus la crestere inf cu transmitere parenterala

- In 2011 a incetat programul natiunilor unite care asigura « schimb de seringi » asta a
inceput prin anii 95 in Elvetia in care oricine aducea un ac primea unul nou fara niciun
fel de intrebare asta a dus la scaderea masiva a transmiterii intre toxicomani. La noi
exista un program asemanator din fonduri internationale care au inceput sa fie
diminuate cand am intrat in UE in 2011 s-au oprit de tot, noi nu am avut un alt
program si prin urmare lumea a reinceput sa refoloseasca acele.
- In 2011 de la 1 la 12%(infectii noi asociate cu consumul de droguri) in 2012-20% in
2013-35% din totalul inf noi cu HIV asociate cu consumul de droguri. Noi in fiecare dg
cam 600-700 de inf noi in medie si pe maj le atribuim transmiterii heterosexuale pt ca
e cel mai usor de recunoscut, nu spune nimeni da cand ii intrebi « aveti raporturi
sexuale de tip homosexual ? » « va injectati droguri ? » sigur ca exista subraportari
sigur ca sunt din ce in ce mai multe stadii dg f tardiv (CD4 sub 200=evolueaza de
ceva timp) asta inseamna ca nu avem programe de supraveghere a transmiterii si nu
avem modalitati de preventie . Sigur ca cifra este subevaluata dar nu as zice ca
raportam 16.000 si avem milioane, nu la nivelul asta.

Spor !