Certificat de înregistrare al medicamentului - nr. 21537din 19.02.

2015
nr. 21538 din 19.02.2015
Anexa 1
Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE

LOPRIL® H
comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Lopril® H

DCI-ul substanţelor active

Lisinoprilum
Hydrochlorothiazidum

COMPOZIŢIA
Lopril® H 10 mg + 12,5 mg
1 comprimat conţine:
substanţa activă: lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat 10.888 mg) – 10 mg,
hidroclorotiazidă – 12,5 mg;
excipienţi: hidrogenofosfat de calciu dihidrat, manitol, amidon de porumb, amidon
pregelatinizat, stearat de magneziu, talc, siliciu coloidal anhidru, oxid galben de fier
(E172).

Lopril® H 20 mg + 12,5 mg
1 comprimat conţine:
substanţa activă: lisinopril (sub formă de dihidrat de lisinopril 21776 mg) – 20 mg;
hidroclorotiazidă – 12,5 mg;
excipienţi: hidrogenofosfat de calciu dihidrat, manitol, amidon de porumb, amidon
pregelatinizat, stearat de magneziu, talc, siliciu coloidal anhidru, oxid galben de fier
(E172), oxid roşu de fier (E172).

FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Lopril® H 10 mg + 12,5 mg
Comprimate de culoare de la galben-deschis până la galben, hexagonale, biconvexe,
cu incizie diametrală.
Lopril® H 20 mg + 12,5 mg
Comprimate de culoare de la roz-deschis până la roz, hexagonale, biconvexe, cu
incizie diametrală.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori
ECA, asocieri, C09BA03.

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Lopril® H este un preparat combinat cu doze fixe care conţine lisinopril – inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei şi hidroclorotiazidă – diuretic tiazidic. Ambele
componente prezintă moduri complementare de acțiune şi exercită efect atihipertensiv
aditiv.
Lisinopril
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de
conversie a angiotensinei (ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida
vasoconstrictoare, angiotensina II. De asemenea, angiotensina II stimulează secreţia
de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA conduce la concentraţii
scăzute de angiotensină II, care determină diminuarea activităţii vasopresoare şi
scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o
creştere a concentraţiei plasmatice de potasiu.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în
principal supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează
antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este
identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne încă de
elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă
vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un remediu diuretic şi antihipertensiv. Afectează mecanismul
tubular renal distal de reabsorbție a electroliţilor, crescând excreţia sodiului şi clorului
în cantităţi aproximativ egale. Natriureza poate fi însoţită de o pierdere neînsemnată
de potasiu şi bicarbonaţi. Mecanismul acţiunii antihipertensive ale tiazidelor nu se
cunoaşte. Tiazidele nu afectează de obicei, tensiune arteriala normală.
Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă a unor doze multiple de lisinopril şi hidroclorotiazidă are
un efect slab sau nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii acestor medicamente.
Comprimatul combinat reprezintă echivalentul biologic al administrării concomitente a
celor două entităţi separate.
Lisinopril
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în
interval de aproximativ 7 ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o
tendinţă nesemnificativă de prelungire a acestui interval. Pe baza regăsirii urinare,
absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate
interindividuală în limitele a 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg).
Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de
conversie a angiotensinei (ECA).
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă
nemodificată prin urină. În cazul administrării dozelor multiple, lisinoprilul are un timp
de înjumătăţire plasmatică prin acumulare efectiv de 12,6 ore. Clearance-ul
lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie
la acumularea medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea
saturabilă de ECA şi nu este proporţională cu doza.
Afectarea funcţiei hepatice
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei
lisinoprilului (aproximativ 30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a
expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului
scăzut.
Afectarea funcţiei renale
Afectarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi,
însă această scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de
filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min.
Tabelul 1
Indicii farmacocinetici a lisinoprilului în diferite grupe de pacienţi cu tulburarea funcţiei
renale după administrarea dozelor multiple a câte 5 mg

Funcţia renală n Cmax Tmax ASC t1/2

în funcţie de (ng/ml) (ore) (0-24 ore) (ore)
clearance-ul (ng/oră/ml)
creatininei
>80 ml/min 6 40,3 6 492+/-172 6,0+/-1,1

30 80 ml/min 6 36,6 8 555+/-364 11,8+/-1,9

5 30 ml/min 6 106,7 8 2228+/-938 19,5+/-5,2

În caz de clearance-ul creatininei 30-80 ml/min, ASC medie a crescut doar cu 13%, în
timp ce în caz de clearance-ul creatininei 5-30 ml/min a fost observată o creştere a
ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de
hemodializă, concentraţiile plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un
clearance de dializă cuprins între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ
cu subiecţii sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii
urinare a lisinopril, există o absorbţie scăzută de aproximativ 16% în comparaţie cu
subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru
ASC (creştere cu aproximativ 60%) comparativ cu subiecţii tineri.
Hidroclorotiazidă
La monitorizarea nivelului plasmatic timp de 24 de ore, timpul de înjumătăţire
plasmatic a variat între 5,6 şi 14,8 ore.
Cel puțin 61% din doză se elimină sub formă nemodificată în 24 de ore. După
administrarea orală de hidroclorotiazidă, efectul diuretic se dezvoltă în primele 2 ore,
efectul maxim se atinge peste 4 ore şi durează 6-12 ore. Hidroclorotiazida traversează
placenta, şi nu traversează bariera hematoencefalică.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare până la moderată la pacienţii la care starea
clinică a fost stabilizată prin utilizarea componentelor individuale în aceleaşi doze.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Doza uzuală este de 1 comprimat, administrat o dată pe zi. Similar altor medicamente
administrate în doză unică, Lopril® H trebuie administrat în fiecare zi, la aproximativ
aceeaşi oră.
În general, dacă efectul terapeutic dorit nu se obţine într-un interval de la 2 până la 4
săptămâni la un anumit nivel al dozei, doza poate fi crescută până la 2 comprimate o
dată pe zi.
Insuficienţă renală
Tiazidele nu sunt diureticele adecvate pentru administrare la pacienţii cu insuficienţă
renală, iar la valori ale clearance-ului creatininei mai mici sau egale cu 30 ml/min
(adică în cazul insuficienţei renale moderate sau severe) ele sunt ineficace.
Lopril® H nu se va utiliza ca terapie iniţială la pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei > 30 ml/min şi < 80 ml/min Lopril ® H poate fi
utilizat doar după ajustarea treptată a dozelor componentelor individuale. Doza
recomandată de lisinopril în monoterapie, în insuficienţă renală uşoară, constituie 5-10
mg.
Terapia diuretică anterioară
După administrarea dozei iniţiale de Lopril ® H poate apărea hipotensiune arterială
simptomatică: aceasta se dezvoltă mai probabil la pacienţii cu depleţie volemică şi/sau
sodică ca urmare a terapiei anterioare cu diuretice. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înaintea iniţierii terapiei cu Lopril ® H. Dacă
aceasta nu este posibil, tratamentul se va iniţia doar cu lisinopril în doza de 5 mg. La
copii nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici.
În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea lisinoprilului şi hidroclorotiazidei,
administrate concomitent, au fost similare la pacienţii hipertensivi vârstnici şi la cei
mai tineri. Eficacitatea lisinoprilului, administrat în doză de 20-80 mg, a fost similară
la pacienţii hipertensivi vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) şi la cei mai tineri. La
pacienţii hipertensivi vârstnici, monoterapia cu lisinopril a fost la fel de eficace în
reducerea tensiunii arteriale diastolice ca şi monoterapia cu hidrolorotiazidă sau
atenolol. În cadrul studiilor clinice, vârsta nu a influenţat tolerabilitatea lisinoprilului.
Administrarea în pediatrie
La copii nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea.

REACŢII ADVERSE
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu
lisinopril şi/sau hidroclorotiazidă.
Convenţia MedDRA privind frecvenţa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Lisinopril
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: supresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie,
neutropenie, agranulocitoză, anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: modificări de dispoziție, simptome de depresie.
Rare: confuzie mintală.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee, sincopă.
Mai puţin frecvente: parestezie, vertij, tulburări ale gustului, tulburări de somn.
Rare: tulburări olfactive.
Cu frecvenţă necunoscută:
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut, palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse.
Mai puţin frecvente: rinită.
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, pneumonie alergică alveolară/eozinofilică.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită, edem angioneurotic intestinal, hepatită – hepatocelulară sau
colestatică, icter şi insuficienţă hepatică*.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.
Rare: edem angioneurotic/hipersensibilitate: edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, al buzelor, al limbii, glotei şi/sau laringelui, urticarie, alopecie,
psoriazis.
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-
Johnsons, eritem polimorf, pseudolimfom cutanat**.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânilor
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: astenie, fatigabilitate.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale uremiei, creşterea creatininei plasmatice,
hiperkaliemie.
Rare: hiponatremie.
* În cazuri foarte rare, au fost raportate cazuri de pacienţi la care evoluţia
nefavorabilă a hepatitei a dus la insuficienţă hepatică. Pacienţii cărora li s-a
administrat asocierea lisinopril/hidroclorotiazidă şi care prezintă icter sau creşteri
importante ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu
asocierea lisinopril/hidroclorotiazidă şi să beneficieze de asistenţă medicală adecvată.
**A fost raportat un sindrom complex care poate include una sau mai multe din
următoarele reacţii: febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari
pozitivi (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi
leucocitoză, erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări
dermatologice.
Hidroclorotiazidă (cu frecvenţă necunoscută)
Infecţii şi infestări: sialadenită.
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie / agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică, anemie hemolitică, supresia măduvei osoase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexie, hiperglicemie, glicozurie, hiperuricemie,
dezechilibru electrolitic (inclusiv hiponatriemie şi hipokaliemie), creşteri ale valorilor
colesterolului şi trigliceridelor, gută.
Tulburări psihice: agitaţie, depresie, tulburări de somn.
Tulburări ale sistemului nervos: pierderea apetitului, parestezie, stare confuzională.
Tulburări oculare: xantopsie, vedere înceţoşată tranzitorie, miopie acută, glaucom cu
unghi închis.
Tulburări acustice şi vestibulare: vertij.
Tulburări cardiace: hipotensiune arterială posturală.
Tulburări vasculare: angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: detresă respiratorie (incluzând
pneumonită şi edem pulmonar).
Tulburări gastrointestinale: iritaţie gastrică, diaree, constipaţie, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare: icter (icter colestatic intrahepatic).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: reacţii de fotosensibilitate, erupţie
cutanată tranzitorie, reacţii similare lupusului eritematos cutanat, reactivarea
lupusului eritematos cutanat, urticarie, reacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare, slăbiciune
musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: disfuncţie renală, nefrită interstiţială.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: febră, slăbiciune.

CONTRAINDICAŢII
- Hipersensibilitate la lisinopril, la oricare dintre excipienţi sau la alţi inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA);
- hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sau la alte medicamente derivaţi de
sulfonamidă;
- edem angioneurotic în antecedente, asociat cu terapia anterioară cu un inhibitor
al ECA;
- edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
- trimestrele II şi III de sarcină;
- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
- anurie;
- insuficienţă hepatică severă.

SUPRADOZAJ
Lisinopril
Există date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru
electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie,
ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea prin perfuzie
intravenoasă de soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul
trebuie aşezat în decubit dorsal. De asemenea, dacă se consideră necesar se poate lua
în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină II şi/sau catecolamine
administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se instituie măsuri de eliminare a
lisinoprilului (de exemplu vărsături, lavaj gastric, administrarea de adsorbante şi sulfat
de sodiu). Lisinopril poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
Tratamentul cu Peacemaker (stimulator cardiac) este indicat pentru bradicardia
rezistentă la tratament. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia
plasmatică de creatinină trebuie monitorizate frecvent.
Hidroclorotiazidă
Simptomele suplimentare ale supradozajului cu hidroclorotiazidă sunt diureza
crescută, tulburări ale conştienţei (inclusiv comă), convulsii, pareză, aritmii cardiace
şi insuficienţă renală.
Bradicardia sau reacţiile vagale ample trebuie tratate prin administrare de atropină.
Dacă a fost administrată şi digitală, hipokaliemia poate accentua aritmiile cardiace.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rar la pacienţii cu hipertensiune
arterială necomplicată. probabilitatea apariţiei acesteia fiind mai mare dacă pacientul
prezintă hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă,
diaree sau vărsături sau are hipertensiune arterială severă dependentă de renină. La
aceşti pacienţi trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor serici, la
intervale corespunzătoare. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent monitorizate.
Aceasta se aplică şi în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace ischemice sau
cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina
infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism
şi, dacă este necesar, se va administra în perfuzie soluţie salină izotonă. Un răspuns
hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele ulterioare. După
restabilirea volumului sanguin şi a tensiunii arteriale la valori corespunzătoare, este
posibilă reluarea tratamentului cu o doză redusă sau, după caz, poate fi utilizată
individual una dintre componente.
Similar altor vasodilatatori, lisinoprilul/hidroclorotiazida trebuie administrate cu
precauţie la pacienţi cu stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică.
Insuficienţă renală
Tiazidele nu sunt diureticele adecvate pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă
renală, iar la valori ale clearance-ului creatininei de 30 ml/min sau mai mici (ce
corespund insuficienţei renale moderate sau severe) ele sunt ineficace.
Lisinoprilul/hidroclorotiazida nu trebuie administrate la pacienţi cu insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 80 ml/min) până când ajustarea treptată
a dozelor componentelor individuale nu a demonstrat necesitatea utilizării dozelor
prezente în comprimatele combinate.
La anumiţi pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră
renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, au fost observate creşteri ale valorilor uremiei şi creatininemiei, de
obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Apariţia acestor modificări este mai
probabilă la pacienţii cu insuficienţă renală. Există un risc crescut de apariţie a
hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale dacă, suplimentar, este prezentă
şi hipertensiunea renovasculară. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală strictă, cu doze mici, iar ajustarea treptată a dozelor trebuie
făcută cu grijă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant al celor
relatate mai sus, funcţia renală trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni
de tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă.
Anumiţi pacienţi hipertensivi fără semne evidente de afecţiuni renale pre-existente au
prezentat creşteri ale valorilor uremiei şi creatininemiei, de obicei minore şi
trecătoare, în special atunci când au fost utilizate concomitent lisinopril şi un diuretic.
Dacă acestea apar în timpul tratamentului cu lisinopril/hidroclorotiazidă, tratamentul
cu această combinaţie trebuie întrerupt. Poate fi posibilă reluarea tratamentului cu o
doză redusă sau, după caz, poate fi utilizată una dintre componente în monoterapie.
Terapia diuretică anterioară
Tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înaintea iniţierii terapiei cu
lisinopril/hidroclorotiazidă. Dacă acest lucru nu este posibil, trebuie început
tratamentul cu lisinopril în monoterapie, la doza de 5 mg.
Transplant renal
Medicamentul nu trebuie utilizat la pacienţii cărora le-a fost efectuat recent un
transplant renal deoarece nu există experienţă la aceşti pacienţi.
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Utilizarea combinaţiei lisinopril/hidroclorotiazidă nu este indicată la pacienţii care
necesită şedinţe de dializă din cauza insuficienţei renale.
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu
permeabilitate mare (de exemplu utilizând membrane de dializă cu flux crescut AN 69
şi în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) utilizând sulfat de dextran)
şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în
considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament
antihipertensiv din altă clasă.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu
densitate mică (LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care
pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a
tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare afereză.
Afecţiuni hepatice
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală
hepatică progresivă întrucât alterări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot
accelera instalarea comei hepatice. Rareori, utilizarea inhibitorilor ECA a fost asociată
cu un sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este
elucidat. Pacienţii trataţi cu lisinopril/hidroclorotiazidă care prezintă icter sau creşteri
importante ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu
lisinopril/hidroclorotiazidă şi să beneficieze de asistenţă medicală adecvată.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau în
timpul anesteziei cu medicamente care provoacă hipotensiune arterială, lisinoprilul
poate bloca formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină.
Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră a fi o consecinţă a acestui
mecanism, aceasta poate fi corectată prin creşterea volemică.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu inhibitori ai ECA şi tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi
necesară ajustarea dozei de medicamente antidiabetice, inclusiv insulină. La pacienţii
diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale sau insulină, valorile glicemiei
trebuie atent monitorizate în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în cursul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide se poate asocia cu creşteri ale valorilor colesterolului şi
trigliceridelor.
Tratamentul cu tiazide poate precipita evoluţia hiperuricemiei şi/sau gutei la anumiţi
pacienţi. Cu toate acestea, lisinoprilul poate creşte cantitatea de acid uric în urină şi,
astfel, poate atenua efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei.
Tulburarea echilibrului electrolitic
La fel ca în cazul oricărui pacient care urmează tratament diuretic, trebuie efectuată
determinarea periodică a electroliţilor serici, la intervale regulate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibru hidric sau electrolitic
(hipokaliemie, hiponatriemie şi alcaloză hipoclorică). Semnele care anunţă un
dezechilibru hidric sau electrolitic sunt xerostomia, setea, starea de slăbiciune,
letargia, somnolenţa, durerile sau crampele musculare, oboseala musculară,
hipotensiunea, oliguria, tahicardia şi tulburările gastrointestinale, cum sunt greţurile
sau vărsăturile. Hiponatremia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în condiţii
climaterice calde. Deficitul de clor este, în general, uşor şi nu necesită tratament. S-a
constatat că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, ceea ce poate determina
hipomagneziemie. Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina
creşterea uşoară şi intermitentă a calciului seric. Hipercalcemia marcată poate fi un
semn al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înainte
de efectuarea testelor de evaluare a funcţiei paratiroidiene.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a
fost raportat mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acesta poate să apară oricând pe parcursul
tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt imediat şi
trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura
remisia completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în
care a apărut numai edemul limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o
perioadă de supraveghere prelungită, deoarece este posibil ca tratamentul cu
antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de edemul angioneurotic asociat
cu edem laringian sau edem al limbii. La pacienţii la care sunt afectate limba, glota
sau laringele există probabilitatea obstrucţiei căilor respiratorii, în special la cei cu
antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii. În astfel de cazuri
trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de
adrenalină (epinefrină) şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul
trebuie să fie ţinut sub supraveghere medicală atentă, până la remiterea completă şi
susţinută a simptomelor care au apărut.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a
edemului angioneurotic la pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un
inhibitor al ECA pot prezenta un risc crescut de edem angioneurotic în timpul
tratamentului cu un inhibitor al ECA.
La pacienţii care administrează tiazide, reacţiile de hipersensibilizare pot apărea cu
sau fără existenţa unor antecedente de alergie sau de astm bronşic. A fost raportată
exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic în cazul utilizării tiazidelor.
Desensibilizare
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu venin de insecte) pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La unii
pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA,
dar au reapărut la readministrarea inadecvată a medicamentului.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii
trataţi cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de
risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după
întreruperea administrării inhibitorului ECA. Lisinopril trebuie utilizat cu maximă
prudenţă la pacienţii cu boli autoimune sistemice, tratament imunosupresiv, tratament
cu alopurinol sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales
dacă este prezentă şi o disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au
dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice.
Dacă lisinopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de
infecţie.
Rasă
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a
edemului angioneurotic la pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca lisinopril să fie mai puţin eficace în
scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase,
probabil corelată cu o prevalenţă mai mare a statusului hiporeninemic la populaţia
hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea
este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea
indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Litiu
În general, asocierea de litiu cu lisinopril nu este recomandată.
Testul anti-doping
Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate produce un rezultat analitic
pozitiv la un test anti-doping.
(este descris mai jos)Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de
sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrelor II şi III
de sarcină.
Studiile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost relevante; totuşi, nu poate fi
exclusă o uşoară creştere a potenţialului teratogen. Dacă tratamentul cu inhibitori ai
ECA este considerat esenţial, la femeile care doresc să rămână gravide, tratamentul
trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative care prezintă un profil
al siguranţei în utilizare bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este
diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se
consideră necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei
de sarcină induce fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperkaliemie). În cazul expunerii la un inhibitor al ECA din trimestrul II de
sarcină, este recomandată examinarea ecografică a funcţiei renale şi a structurii
craniene a produsului de concepţie.
Copiii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce
priveşte hipotensiunea arterială.
Hidroclorotiazidă
Experienţa cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în
primul trimestru, este limitată. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Având în vedere mecanismul de acţiune
farmacologic al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate cauza la făt şi
la nou-născut efecte cum sunt icterul, tulburarea echilibrului electrolitic şi
trombocitopenia.
În lipsa unui efect benefic în evoluţia bolii, hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru
tratarea edemului gestaţional, hipertensiunii gestaţionale sau preeclampsiei din cauza
riscului implicat de volumul plasmatic scăzut şi de hipoperfuzia placentară.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratarea hipertensiunii arteriale esenţiale
la gravide decât în rarele situaţii în care nu poate fi utilizat nici un alt tratament
alternativ.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului lisinopril/
hidroclorotiazidă în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea lisinopril/
hidroclorotiazidă şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
La fel ca în cazul altor medicamente antihipertensive, asocierea
lisinopril/hidroclorotiazidă poate afecta uşor până la moderat capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. În special la începutul tratamentului sau la modificarea
dozei şi, de asemenea, când medicamentul este folosit în combinaţie cu alcoolul, însă
aceste efecte depind de sensibilitatea individuală.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI

Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate
creşteri reversibile ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Diureticele şi
inhibitorii ECA reduc clearance-ul renal al litiului şi determină un risc crescut de
toxicitate a litiului. Prin urmare, administrarea concomitentă a asocierii de lisinopril şi
hidroclorotiazidă cu litiu nu este recomandată, iar nivelurile serice de litiu trebuie
să fie monitorizate cu atenţie dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară.
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţii de sare
care conţin potasiu
Efectul diureticelor tiazidice de eliminare a potasiului este, de obicei, atenuat de
efectul lisinoprilului de conservare a potasiului. Utilizarea de suplimente cu potasiu,
diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, în
special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat, poate determina o
creştere semnificativă a valorilor potasemiei. Dacă utilizarea concomitentă a asocierii
lisinopril/hidroclorotiazidă şi a oricăruia dintre aceste medicamente este considerată
necesară, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi trebuie însoţite de monitorizarea
frecventă a valorilor potasemiei.
Medicamente care determină torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipokaliemie, administrarea concomitentă a hidroclorotiazidei şi a
medicamentelor care determină torsada vârfurilor, cum sunt unele antiaritmice, unele
antipsihotice şi alte medicamente cunoscute pentru faptul că induc torsada vârfurilor,
trebuie efectuată cu prudenţă.
Antidepresive triciclice / antipsihotice / anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii
arteriale.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene / medicamente antireumatice (AINS)
Administrarea cronică a AINS (inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi
şi AINS neselective) poate scădea efectul antihipertensiv şi diuretic al inhibitorilor ECA
şi al diureticelor tiazidice.
AINS şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot duce
la o deteriorare a funcţiei renale. Acest efect este în mod normal reversibil. În cazuri
rare poate apărea insuficienţă renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală
compromisă, cum sunt pacienţii vârstnici şi pacienţii deshidrataţi.
Săruri de aur
Reacţiile de tip nitritoid (simptome de vasodilataţie incluzând bufeuri, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială, care pot fi foarte severe) în urma administrării de
preparate injectabile pe bază de aur (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost
raportate mai frecvent la pacienţii care primesc tratament cu inhibitori ai ECA.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale
lisinopril/ hidroclorotiazidă. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau
alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu
medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere
marcată a glicemiei plasmatice cu risc de hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare
a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Amfotericină B (parenteral), carbenoxolonă, corticosteroizi, corticotrofină (ACTH) sau
laxative stimulante
Hidroclorotiazida poate intensifica dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
Săruri de calciu
Pot să apară concentraţii crescute de calciu seric din cauza eliminării reduse, dacă se
administrează concomitent cu diuretice tiazidice.
Glicozide cardiace
Există un risc crescut de intoxicaţie digitalică legată de hipokaliemia indusă de tiazide.
Colestiramină şi colestipol
Acestea pot întârzia sau reduce absorbţia hidroclorotiazidei. De aceea, diureticele
sulfonamidice trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau după 4-6 ore de la
administrarea acestor medicamente.
Miorelaxante non-depolarizante (de exemplu clorură de tubocurarină)
Efectul acestor medicamente poate fi amplificat de hidroclorotiazidă.
Trimetoprim
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi tiazide cu trimetoprim măreşte
riscul de apariţie a hiperkaliemiei.
Sotalol
Hipokaliemia indusă de tiazide poate creşte riscul de apariţie a aritmiei provocate de
sotalol.
Alopurinol
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu alopurinol creşte riscul de apariţie
a leziunilor renale şi poate duce la creşterea riscului de leucopenie.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi ciclosporină măreşte riscul de
apariţie a leziunilor renale şi hiperkaliemiei.
Lovastatină
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu lovastatina creşte riscul de apariţie
a hiperkaliemiei.
Citostatice, imunosupresoare, procainamidă
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA poate determina creşterea riscului de
leucopenie.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 10 mg + 12,5 mg; 20 mg + 12,5 mg.
Câte 10 comprimate în blister. Câte 2 blistere împreună cu instrucţiunea pentru
administrare se plasează în cutie de carton.

PĂSTRARE
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI

Februarie 2015

DEȚINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, JSC, Bosnia şi Herțegovina.

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI

Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, JSC,
Sarajevo, Jukiceva 53, Bosnia şi Herțegovina.

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a

Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel. 022 88-43-38)