Curs 7 - METABOLISM

Lipidele prezintă energie chimică potenţială mult mai mare decât a glucidelor, datorită faptului că sunt
stocate în forma anhidra și sunt mai reduse decât glicogenul. Datorită acestui fapt, prin oxidare
generează mai multă energie.

La un bărbat de 70 kg, rezerva energetică este repartizată după cum urmează: 100000 kcal în
triacilgliceroli, 25000 kcal în proteine, 600 kcal în glicogen, 60 kcal în glucoză.
Dacă cele 100000 kcal ar fi furnizate de glicogen, greutatea acestuia ar creşte cu 60 kg. Lipidele, pe lângă
rolul de stocare a energiei potenţiale, mai au şi alte funcţii biologice: intra în structura membranelor &
anumite tipuri de lipide (care sunt izoprenoitice) pot constitui vitamine.

La cerebrozide, capul polar e alcătuit din 1-6 resturi glucidice legate liniar.
La gangliozide, capul polar este ramificat, exista leg 1-6, 1-3, şi au rest rest de acid sialic.
Steroizi: colesterolul specific regnului animal, iar în regnul vegetal sunt fitosterolii.
Eicosanoidele derivă din AG cu 20 de at de C, care sunt eliberaţi din fosfolipide, sub acţiunea fosfolipazei
A2. În poziţia 1 sunt esterificaţi AG saturaţi, şi în poziţia 2, sunt esterificaţi AG nesaturaţi. De cele mai
multe ori în poziţia 2 a fosfolipidelor se găseşte acidul arahidonic. El poate fi metabolizat cu o cale
ciclică, cu formare de prostaglandine, prostacicline tromboxani şi, poate fi metabolizat pe o cale aciclică
cu formare de leucotriene, care se conjuga cu glutation redus şi fomeaza peptidoleucotriene (mediatori
în inflamaţii, în infarctul miocardic, astmul bronşic, şocul anafilactic).
Triacilglicerolii sunt furnizorii principali de energie.
Colesterolul este precursor de vitaminei B3, de hormoni steroizi, şi de acizi biliari.

Iniţial la nivel hepatic, din colesterol se formează acizii colic şi chetodeoxicolic; sunt eliberaţi în intestin şi
sub acţiunea bacteriilor din intestinul gros, acidul colic trece în acid deoxicolic, iar cel chetodeoxicolic
trece în acid litocolic. Gruparea carboxil este conjugată cu 2 tipuri de AA, glicocol şi taurina (conţine
grupare sulfat)

Digestia lipidelor se realizează la nivelul intestinului subţire, sub acţiunea sarurilor biliare deversate din
vezica biliară şi sub acţiunea lipazei pancreatice produse de pancreasul exocrin.
Pentru că lipaza pancreatică, care este o proteină, deci este hidrosolubila, să poată cataliza hidroliza
unui substrat lipidic, care este hidrofob, picăturile lipidice trebuie reduse foarte mult ca dimensiuni,
astfel enzima acţionează numai la interfaţa lipid-apa, iar viteza de hidroliza creşte odată cu creşterea
suprafeţei interfeţei.
Bila conţine saruri biliare, bicarbonat, fosfolipide, pigmenţi biliari, colesterol.
Secreţia pancreasului şi secreţia biliară sunt stimulate de colecistokinina, care este sintetizat de cel
epiteliale de la nivelul mucoasei duodenale, în momentul în care hrana bogată în lipide ajunge în
duoden. Pe lângă sinteza hepatică de acizi biliari, aceştia după ce participa la emulsionare sunt
reabsorbiţi la nivelul circulaţiei enterohepatice. Pe zi sunt eliberaţi 15-30 g acizi biliari, 0,5 în materiile
fecale, 0,5 sintetizaţi zilnic de novo şi rezultă că aceşti compuşi sunt reabsorbiţi şi refolosiţi. Acizii biliari
elimina excesul de colesterol în organism, împreună cu fosfolipidele previn form calculilor biliari de
colesterol, facilitează dig triacilglicerolilor, facilitează abs viţ liposolubile.

Lipaza pancreatică este secretata sub formă de zimogen şi este activată sub acţiunea tripsinei, printr-o
proteoliză limitată. Lipaza acţionează împreună cu colipaza care este o proteină de 10 kDa, care
facilitează legarea lipazei la picăturile lipidice, de asemenea ea protejează lipaza de posibile denaturări.
În cazul fosfolipidelor, digestia lor se face în prez fosfolipazei A2 care este secretata ca zimogen, de
pancreasul exocrin, care necesita pentru activitate ioni de Ca, şi saruri biliare.
Curs 7 - METABOLISM

Acizii graşi liberi sunt transportaţi la nivelul sângelui, legat fiind de albumina serică. În cazul unei
cantităţi scăzute de albumina serică aşa cum se întâmpla în cazul cirozelor, aceşti acizi graşi sunt
transportaţi şi de alte proteine plasmatice. Majoritatea lipidelor din hrană şi produsele la nivelul
organismelor (triacilglicerol, glicerol, colesterol esterificat) sunt transportate în sânge prin intermediul
unor particule numite lipoproteine. Aceste particule constau din lipide care sunt asociate necovalent cu
proteine.

Lipoproteinele sunt alcătuite dintr-un miez hidrofob (triacilglicerol + colesterol esterificat) și un înveliș
hidrofil (fosfolipide + colesterol neesterificat/liber + proteine).

Proteinele au o suprafață hidrofobă care permite să pătrundă în miezul hidrofob, și o suprafață hidrofilă,
care le permite interacțiunea cu mediul apos din sânge (plasma).

Moleculele proteice poartă denumirea de apolipoproteine și acestea sunt de mai multe tipuri.
Diferențierea lor s-a făcut inițial pe baza mobilității electroforetice și pe baza comportării în timpul
ultracentrifugării.

VEZI DESEN 2

Ulterior, la clasificarea în funcție de comportamentul lor la ultracentrifugare, s-au stabilit corelații între
cele 2 tipuri de analiza.

Lipoproteinele sunt:
Chilomicroni - 80-1000nm - conțin triacilglicerol (miez hidrofob și puțin colesterol esterificat).
Chilomicronii prezintă apoproteine de tip B48, A1, C2, C3
VLDL (very low density lipoproteins) - 30-80nm - triacilglicerol și puțin colesterol esterificat. VLDL
prezintă apoproteine de tip B100, C2 și C3.
LDL (low density lipoproteins) - 20-22nm - majoritar colesterol esterificat. LDL prezintă apoproteine de
tip B100.
HDL (high density lipoproteins) - 8-15nm - cantități moderate de la colesterol esterificat și cantități mari
de fosfolipide. HDL prezintă apoproteine de tip A1, A2, C și E.

Între VLDL și LDL se interpune o fracție suplimentară cu densitate intermediară, numită IDL, cu o viaţă
scurtă, deoarece se transforma repede în LDL.

Apoproteinele majore intervin în metabolismul lipoproteinelor:

A1 și A2- nu sunt înrudite, dar se găsesc adesea în fracțiile lipoproteinelor.

ApoA1 îndeplinește 2 funcții importante:

1. Activator al enzimei - leucincolesterolaciltransferaza (LCAT)

ApoA1 este alcătuită din 6 secvenţe repetitive, din 22 aminoacizi, care formează structura alfa-helix cu o
față puternic polară și cu o față puternic nepolară.
2. Poate să interacționeze cu colesterolul colectat din celule și membranele celulare.
ApoA1 sunt sintetizate în celulele intestinului subțire și în ficat.

Apoproteina B există sub 2 izoforme - B48 și B100.

B48 este alcătuită din 2152 resturi de aminoacizi, iar B100 din 5326 resturi de aminoacizi.
Curs 7 - METABOLISM

ApoB1 este sintetizată în ficat și participa la transportul lipididelor sintetizate endogen.

ApoB48 este sintetizată în intestinul subțire și prezenta la nivelul chilomicronilor. Aceasta nu se poate
lega de receptorul pentru LDL.
Dacă cele două apolipoproteine rezultă prin scindarea proteolitică (slicing alternativ), atunci generarea
diversității se face după un alt mecanism. Generarea diversității are loc prin modificarea secventelor
nucleotidelor prin ARNm, după sinteza acestuia.
De fapt, este vorba de deaminarea unui rest specific de citidina, în prezenţa unei desaminaze de la nivel
intestinal. Astfel, tripleta CAA, care corespunde glutaminei, trece în UAA (codon stop).
În acest mod, prin translație este sintetizat numai polipeptidul de 2152 resturi aminoacizi, caracteristic
lui B48.
Acest polipeptidul corespunde unui domeniu responsabil de asamblare a lipoproteinelor, în timp ce
celălalt domeniu (până la 5326 aminoacizi) este recunoscut de receptorul pentru LDL.

ApoC2 este un activator esențial al lipoproteinelor lipazei (acesta acționează numai asupra trigliceridelor
existente în particulele care conțin apoC2).

Enzimele cele mai importante în metabolismul lipoproteinelor:

1. Lipoprotein-lipaza
Se găsește în țesutul adipos, în mușchiul scheletic, cardiac, dar NU în ficat.
Se sintetizează în celulele țesuturilor respective și este exportata la nivelul pereților capilarelor sangvine,
unde reacționează covalent cu glicozaminoglicani de tip heparan-suflat.
Acționează asupra lipoproteinelor, catalizând eliberarea acizilor grași, care pot fi preluați de țesuturile
respective, cu diferite scopuri.
La nivelul țesutului adipos, acizii grași sunt preluați pentru sinteza de triacilglicerol, iar la nivelul țesutului
muscular și cardiac, acizii grași acționează la nivelul mitocondriilor, pentru generare de energie.

2. Lipaza pancreatică
Din punct de vedere structural, este înrudită cu lipoprotein lipaza, nu este activată de apoC2 și este mai
activă asupra lipoproteinelor de dimensiuni mai mici, în timp ce lipoproteinlipaza este mai activă față de
cele de dimensiuni mai mari.
Lipaza hepatică catalizează hidroliza triacilglicerolilor și a colesterolului esterificat.

2. LCAT
Este sintetizată la nivelul ficatului și exportată în plasmă, unde este activată de apoA1.

Metabolismul chilomicronilor (calea exogenă)

Calea exogenă transportă lipide din dietă și le conduce la ficat.

După formarea chilomicronilor, la nivelul celulelor epiteliale intestinale, chilomicronii ajung în circulația
sangvină și încep să se ciocnească cu alte particule lipoproteice. Acestea capturează astfel apoC2, care îi
creează substrate pentru lipoprotein-lipaza de la nivelul capilarelor sangvine.

În plus, în urma ciocnirilor cu alte particule lipoproteice, o parte din colesterolul neesterificat disociata
de pe acele particule, la fel ca și o parte din fosfolipide. Astfel, chilomicronii se micșorează foarte mult
din punct de vedere al dimensiunilor, devenind remanenți (bogați în colesterol esterificat și potențial
nocivi).
Curs 7 - METABOLISM

Atunci când ating o anumită dimensiune, ei devin liganzi pentru receptorul alfa-2-macroglobulinic din
ficat.

Triacilglicerolii din dietă sunt furnizați în țesuturi. O parte din colesterolul neesterificat intră în alte
particule lipoproteice (HDL), în timp ce o parte din colesterolul esterificat este cedat ficatului, prin
intermediul chilomicronilor remanenți.

Metabolismul HDL&LDL (calea endogenă)

Calea endogenă distribuie triacilgliceridele și colesterolul din ficat către alte țesuturi.
VLDL reprezintă substrate pentru lipoprotein-lipaza din capilare, și astfel distribuie energia din țesuturi
către mușchii scheletici și țesutul adipos.

În urma acțiunii enzimei, are loc sinteza triacilglicerolului și are loc pierderea unor componente de
suprafață, care sunt transferate spre alte particule (în special HDL)
În urma acestui eveniment biochimic se formează în prima fază IDL, care apoi poate avea 2 destinații:

1) fie sunt preluate direct de la suprafața celulelor hepatice (receptorul pentru LDL)
2) fie rămân în circulație, se restrâng în dimensiuni și se transformă în LDL.

Pentru a se transforma în LDL, pierd toate proteinele de suprafață (cu excepția ApoB100)
Particulele de LDL au un timp de înjumătățire de 3 zile. În acest interval de timp, sunt relativ stabile din
punct de vedere metabolic și ies din circulație, datorită preluării de la nivelul țesuturilor extrahepatice,
care prezintă receptori pentru LDL. Țesuturile respective se îmbogățesc în colesterol, ceea ce prezintă 2
consecințe:

1. Este reprimată biosinteza colesterolului în acele 2 țesuturi, pentru că este inhibata activitatea enzimei
hidroximetilglutaril CoA sintazei, care este enzima determinantă de viteză în calea metabolismului de
sinteză a colesterolului. Toate celulele nucleare sintetizează colesterol.

2. Este supresată sinteza receptorilor pentru LDL. Astfel, preluarea LDL scade.

Receptorii pentru LDL

Prezintă domeniu celular f extins, intracelular f scurt și transmembranar. Se găsesc în toate celulele
nucleate. Preluarea LDL este activă în ficat, ovare, testicule și glande suprarenale.
În urma legării LDL de receptori, are loc o endocitoză mediată de receptori.

Interacțiunea dintre LDL și receptori are loc la nivelul unor microdomenii ale membranei plasmatice,
căptușite de partea internă a membranei cu o proteină numită CLATRINĂ.

În urma interacțiunii dintre apoB100 și receptori, complexul RECEPTOR-LDL este invaginat și se formează
o veziculă îmbrăcată, acoperită cu clatrină. Ulterior, moleculele de clatrină sub formă trimerică
(trischelion) se detașează de pe veziculele îmbrăcate, formând vezicule neîmbrăcate. A nivelul acestora,
încep să acționeze niște pompe de protoni, care determină scăderea pH de la 7 la 5. Apar modificări ale
stării de ionizare a aminoacizilor și asupra detașării particulelor de LDL de receptori.
Curs 7 - METABOLISM

Receptorii sunt reciclați și transportați înapoi la nivelul membranei plasmatice, iar veziculă care conține
LDL fuzionează cu lizozomii, formând un lizozom secundar, la nivelul căruia are loc hidroliza proteinelor
la aminoacizi, și colesterolul esterificat la colesterol neesterificat și acizi grași.
Colesterolul astfel preluat poate fi încorporat fie în membrană și folosit pentru sinteză de hormoni
steroizi, sau în ficat, pentru sinteză de acizi biliari.

Metabolismul HDL

Particulele de HDL sunt sintetizate în ficat și secretate sub formă de particule discoidale, care conțin
fosfolipide și ApoA1.
În urma ciocnirilor cu alte particule lipoproteice, acceptă/preiau colesterol neesterificat, prezent cu un
material în exces la suprafața acestor particule și colectează colesterol neesterificat prin interacția cu
diferite celule.

HDL funcționează ca particule care îndepărtează colesterolul din celule.

Colesterolul neesterificat în prezența LCAT se transformă în colesterol esterificat și particulele de HDL își
măresc volumul, devenind sferice.

VEZI REACȚIE 1

HDL se transformă în LDL, ce urmează să fie preluat de receptorii pentru LDL din ficat.

Hipercolesterolemia familială
Apare ca deficit de receptori pentru LDL.
Particulele lipoproteice nu mai circulă timp de 3 zile prin sânge, ci un timp îndelungat, colesterolul
esterificat depunându-se astfel pe pereții vaselor.
Nivelul de LDL scade în cazul exercițiului fizic moderat și în cazul unui consum regulat de alcool.
Creșterea HDL duce la scăderea în greutate.