Receptori biologici – tipuri, tipuri de interacțiune ligand- receptor, mecanisme de transducție a

semnalelor biologice, sistem de mesageri secunzi intracelulari

Receptorul este definit drept o macromoleculă (în general, proteină sau ansamblu proteic) sau loc de legare a unor liganzi, situat la
nivelul unei celule efectorii, care este capabil să recunoască moleculele semnal și să inițieze un răspuns celular prin activarea unei cascade de
evenimente biochimice intracelulare.
Unii autori denumesc receptor orice moleculă capabilă să recunoască (să se combine cu) o moleculă efector pentru a determina un efect
specific.

Tipuri de receptori:
• transmembranari:
– cuplați cu proteine G: adrenergici, muscarinic etc.;
– cuplați cu canale ionice: nicotinici, GABAA etc.;
– cuplați cu protein-kinaze: receptorul insulinei, receptorul hormonului de creștere etc.;
• intracelulari :
– nucleari (sub controlul lor se află transcripția genică): receptorii pentru hormoni steroidali.
 Există și o varietate mai puțin acceptată drept aparținând noțiunii de receptori în sensul clasic, aceea de receptor solubil. Astfel de
structuri moleculare nu aparțin de o anume celulă, fiind însă prezente în lichidele biologice (ser, lichid interstițial), dar sunt capabile să lege
diverși liganzi, pe care îi împiedică astfel să se lege de receptorii celulari și să genereze acțiune biologică. Receptorii solubil sunt codificați, de
regulă, de aceleași gene ce codifică și receptorul celular pentru același ligand sau sunt derivați direcți ai receptorilor celulari. De exemplu, există
receptori solubili pentru citokine. Analogii sintetici sau biosintetici ai acestora sunt utilizați terapeutic pentru a reduce efectele biologice ale unor
astfel de substanțe în bolile autoimune. Exemplu: etanercept = receptor solubil pentru TNF α, utilizat pentru terapia poliartritei reumatoide.

Funcții ale receptorilor:

– recunoașterea semnalului biologic;
– activarea unei căi de transducție a semnalului biologic → răspuns celular.

Domenii funcționale membranare la nivelul receptorilor:

• situs de afinitate: recunoașterea ligandului;
• situs de activitate: suferă modificări conformaționale secundar legării agonistului, ce vor activa o cascadă de evenimente intracelulare
ce se traduc prin răspunsul celular.
Afinitatea reprezintă capacitatea unei substanțe de a se lega de o moleculă receptor. O afinitate înaltă a ligandului înseamnă o legare
puternică, realizată cu ușurință, a moleculei ligand de receptor; o afinitate mică presupune necesitatea unei concentrații mai mari a substanței
pentru realizarea efectului farmacologic.

Receptorii sunt capabili să lege moleculele de medicament în numeroase maniere, iar forțele care determină legarea ligandului la
receptor trebuie să fie suficiente cât să producă o apropiere suficient de puternică și de durabilă în timp, cât să permită inițierea secvenței de
evenimente intracelulare care să se traducă prin răspuns biologic. Sunt trei tipuri de legături care participă la formarea legăturii ligand – receptor:
- Legături covalente: sunt puternice, stabile (considerate ireversibile);
- Legăturile electrostatice care sunt mult mai slabe decât cele covalente și mult mai frecvent implicate în generarea legăturilor ligand –
receptor:
a) legături ionice – reprezintă legături electrostatice relativ puternice care apar între structuri practic permanent în stare ionizată,
dar mai slabe decât cele covalente;
b) legături de hidrogen – reprezintă un tip particular de legături ionice între un atom de hidrogen și ioni electronegativi, precum
azotul sau oxigenul;
c) legături prin forțe van der Waals sunt legături slabe între dipoli;
- Legături hidrofobe – se realizează între structuri uternic lipofile și structurile lipidice ale citoplasmei celulare.

Numărul de receptori membranari de un anumit tip nu este constant şi variază în funcţie de specie, sex, vârstă, stare fiziologică, prezenţa
sau absenţa terapiei cu agonişti sau antagonişti. De exemplu, în cazul receptorulor β 2-adrenergici, utilizarea agoniștilor β2-adrenergici (de
exemplu: salbutamolul la pacienții astmatici) în mod cronic determină internalizarea acestora, astfel încât medicamentul este lipsit de ținta
moleculară de acțiune. Activarea prin fosforilare a proteinei denumită β-arestină prin protein-kinazele activate la rândul lor secundar activării
excesive a receptorului (a se citi mai jos despre proteinele G, mai exact proteinele G s) este esențială acestei internalizări (β-arestina este
mobilizată din citosol spre membrană, unde împreună cu clatrina și un adaptor al acesteia se leagă la segmentul 3 intracitosolic al receptorului,
determinând internalizarea sa într-o veziculă) (fig. 6). Fenomenul este denumit și desensibilizare și explică toleranța la astfel de substanțe.

Sistemul receptor – efector (sistemul de transducție al semnalului biologic) este reprezentat de receptor, orice moleculă intermediară
(transductor, mesager ssecund) și ținta acestuia la nivel celular.
Moleculele receptor pot fi cuplați cu una sau mai multe molecule intermediare, care la rândul or sunt în legătură cu o moleculă-efector
separată. Există și receptori care încorporeză un sistem efector în propria moleculă, astfel că legarea substanței farmacologic active la receptor
detrmină efect în mod direct, de exeplu deschiderea unui canal ionic sau activarea unei enzime.
Există numeroase tipuri și subtipuri de receptori pentru același ligand endogen.

A. Prin agonist se înțelege o substanță care activează receptorul, adică determină ca un sistem funcțional intracelular să își modifice
gradul de activitate biologică, producând un efect biologic cuantificabil și similar ca sens moleculei endogene denumită moleculă semnal
fiziologică. Acest tip de efect se datorază cuplării atât cu situsul de activitate, cât și cu cel de afinitate.
 Agonsit total – substanță farmacologic activă care determină un răspuns maximal din partea sistemului (egal cu capacitatea mazimă a
sistemului de a genera răspuns): de exemplu: acetlcolina este un agonist total al receptorilor muscarinici și nicotinici; epinefrina (adrenalina) este
un agonist total al receptorilor α și β adrenergici.

Agonsit parțial – substanță farmacologic activă care determină un răspuns sub cel maximal din partea sistemului (sub capacitatea
maximă a sistemului de a genera răspuns). Astfel de receptori pot acționa: atât ca aoniști (atât timp cât un agonist total al receptorului respectiv nu
este prezent), sau ca antagonist (atât timp cât agonistul total al receptorului respectiv este prezent). De exemplu, vareniclina este un agonist parțial
al receptorilor nicotinici, acționând drept agonist al respectivilor receptori (de exemplu, în absența acetilcolinei sau a altui agonist nicotinic), în
timp ce, în prezența nicotinei, acționează ca antagonist, având o activitate intrinsecă inferioară nicotinei în stimularea receptorilor nicotinici.
Uneori, agoniștii parțiali pot antagoniza acţiunea altor agoniști și deci apar ca agoniști-antagoniști. Nalorfina antagonizează acțiunea
deprimantă respiratorie a morfinei în intoxicația acută sau declanșează sindromul de abstinență la morfinomani. În administrarea singulară, are
unele efecte proprii de tip agonist ca analgezie, sedare, efecte psihotomimetice.

Agonsit invers – substanță farmacologic activă care activează un sistem receptor, dar care determină un răspuns contrar agonistului la
nivelul țesuturilor cu grad ridicat de activitate bazală datorat activării spontane a receptorilor. De exemplu, betacarbolinele (substanțe endogene)
sunt agoniști inverși ai situsului benzodiazepinic al receptorilor GABAA.

B. Antagonist – substanță care se leagă de situsul de afinitatea al receptorului (fără a îl influența pe cel de activitate), prevenind în acest
fel accesul agonistului la receptor și răspunsul consecutiv pe care l-ar determina agonistul, dar fără a influența activitate celulei per se.
Antagonist competitiv – se leagă de situsul de afinitatea al receptorului (fără a îl influența pe cel de activitate): exemple: atropina este
antagonist al receptorilor muscarinici; labetalol este antagonist la nivelul receptorilor α și β adrenergici.
Antagonist necompetitiv – se leagă reversibil la nivelul unui situs diferit al receptorului față de gonist. De exemplu, gallamina este un
antagonist allosteric al receptorilor muscarinici. Gallamina determină o modificare conformațională spațială a receptorilor, afectând legarea
agonistului endogen (acetilcolina) de aceștia.

Mecanisme de semnalizare implicate în realizarea efectului biologic al substanțelor endogene și medicamente în cazul acțiunii pe
recepori

Există o varietate de mecanisme moleculare de transducție a semnalelor biologice:

 stimularea de către proteina-receptor transmembranară a unei proteine-transductor de semnal biologic care leagă GTP (în cazul
receptorilor așa numiți “cuplați cu proteine G”);
 stimularea de către proteina-receptor transmembranară a unei tirozin-kinaze (receptori tirozin-kinazici);
 proteina-receptor transmembranară are activite enzimatică la nivel intracelular, activitatea ei fiind reglată allosteric de un ligand ce se
leagă la nivelul unui situs din exteriorul celulei;
 receptori intracelulari stimulați de către molecule lipofile (cu capacitate de a traversa membrane): pentru hormon steroizi, vitamina D,
vitamina A etc..

Receptorii cuplați cu proteine G

Proteinele G de cuplaj conțin 7 fragmente transmembranare și sunt esenţiale pentru transducţia semnalului biologic la nivelul tuturor
receptorilor (R) cuplaţi cu ele. Receptorii cuplaţi cu proteine G sunt cea mai numeroasă categorie de R membranari. Domeniul extracelular
conâine segmentul –NH2-terminal (aminoterminal), cel intracelular conține fragmentul –COOH-terminal (carboxi-terminal). Numeroase
medicamente acţionează la nivelul R cuplaţi cu proteine G. Există 3 loop-ri extracelulare și 3 loop-uri intracelulare în structura acestr proteine.
Proteinele G de cuplaj sunt constituite din 3 subunităţi:
 Subunitatea α: cu masa moleculară de 39000-52000 daltoni;
 Subunitatea β: cu masa moleculară de 35000-36000 daltoni;
 Subunitatea γ: cu masa moleculară de 6000-8000 daltoni.
Se numesc proteine G deoarece sunt GTP-dependente. Subunitatea α a proteinelor G vine în contact cu partea intracelulară a
receptorului. Este GTP-dependentă, fiind activată de schimburile conformaţionale ce au loc după ce un receptor membranar este stimulat.
Sunt stimulați de substanțe precum aminele biogene, eicosanoizi și alte lipide biologic active, hormoni peptidici, opiacee, structuri
peptidice sau proteice, numeroase medicamente. Legarea agonistului la un astfel de receptor este urmată de o modificare conformațională, care se
propagă către proteina G cu care receptorul este cuplat. Interacțiunea moleculei-receptor cu proteina G este tranzitorie, rapid reversibilă. În stare
de repaus, proteina G este un subansablu de subunități (α, β și γ) disparate, iar subunitatea α este cea care leagă GDP (guanozin-difosfat). Legarea
agonistului la receptor, cele trei subunități formează un trimer. Cuplarea prin subunitatea α a trimerului proteină G la receptor va determina
înlocuirea GDP cu GTP (guanozin-trifosfat), interacțiunea între α și β fiind întreruptă. Rezultă subunitatea α, separată de dimerul βγ. Complexul
GTP – subunitate α disociază de receptor, intereacționând cu o proteină țintă, care poate fi o enzimă (de exemplu, adenilat ciclaza) sau un canal
ionic. Hidroliza GTP la GDP determină activarea sistemului de mesageri secunzi. GDP rezultat din GTP legat de subunitatea α va face posibilă
depărtarea subunității α de receptor și legarea ei la dimerul βγ. Mai rar, și dimerul βγ poate avea rol în activarea sistemului mesager secund.
Principalele tipuri de proteine G sunt:
 Gs – determină stimularea adenilat-ciclazei;
 Gi – determină inhiarea adenilat-ciclazei sau a altui efector;
 G0 – reglează activitatea unor canale ionice;
 G0 – determină cuplarea rodopsinei cu o fosfodiesterază din celulele cu conuri de la nivelul retinei;
 Gq – determină stimularea fosfolipazei C;
 G12/13 – rol în reglarea transportului ionic, atribuindu-se și alte activități.

Sistemul de mesageri secunzi intracelulari permite transformarea semnalului biologic de la nivelul ligandului (de regulă, acționând la
nivel extracelular) în răspuns celular. Sistemul mesagerilor secunzi este esențial pentru transmiterea și amplificarea semnalelor biologice în cazul
receptorilor cuplați cu proteine G. Efectorii cuplați cu proteinele G pot fi enzime (adenilat-ciclază, gulanilat-ciclază, fosfolipaza C), canale ionice
transmebranare pentru Ca2+ sau K+. Modificarea activității lor determină modificarea concentrației mesagerilor secunzi. La nivelul diverselor
etape ale transmiterii semnalului, au loc amplicicări de semnal (fig. 10).
Principalele sisteme de mesageri secunzi sunt:
- nucleotidele ciclice (adenozin-monofosfatul ciclic AMPc, guanozin-monofosfatul ciclic GMPc);
- inozitoltrifosfatul și diacilglicerolul (IP3, DAG – fosfoinozitidele);
- ionii de calciu Ca2+;
- oxidul nitric.

I. Sistemul adenilat-ciclază – AMPc este stimulat prin receptori cuplați cu proteine G s și inhibat prin receptori cuplați cu proteine G i.
Prin intermediul acestui sistem, este reglată concentrația intracelulară a AMP c. Stimularea adenilat ciclazei este urmată de transformarea ATP
(adenozin trifosfat) în AMPc. Creșterea concentrației AMPc în celulă determină activarea protein-kinazelor [de exemplu, protein-kinaza A, care
este o structură tetramerică dependentă de AMP c, formată din două subunități reglatoare (R) – cele care leagă fiecare câte 2 molecule de AMP c, și
două unități catalitice (C), care sunt implicate în fosforilarea unor proteine intracelulare, fapt esențial în generarea răspunsului celular; post-legare
AMPc tetramerul disociază în doi dimeri, fiecare cu câte o subunitate catalictică] sau reglarea activității unor canale ionice, așa numitele canale
“reglate prin nucleotide ciclice”. Concentrația AMP c scade prin intervenția unor enzime denumite fosfodiesteraze (transformă AMPc în 3’, 5’
AMP).

Fig. 1. Transformarea ATP în 3’, 5’ AMPc și pirofosfat, catalizată de adenilat-ciclază (AC)

Fig. 2. Transformarea AMPc în 3’, 5’ AMP, catalizată fosfodiesteraze.

Fig. 3. Acțiuni mediate prin intermediul receptorilor β-adrenergici la nivelul metabolismului glucidic. Stimularea acestor receptori este
urmată de creșterea concentrației AMPc, stimularea protein-kinazei A, transformarea fosforilaz-kinazei în forma activă, fosforilată, capabilă să
transforme glicogen-fosforilaza în forma sa activă, fosforilată, capabilă să degradeze glicogenul, deci să determine hiperglicemie. Efecte inverse
apar secundar activării receptorilor cuplați cu proteine Gi. În același timp, glicogen-sintetaza este transformată în forma fosforilată, dar inactivă.

Exemple de receptori care acționează prin intermediul stimulării adenilat-ciclazei:

 receptorii β-adrenergici sunt cuplați cu proteine Gs, iar prin stimularea adenilat-ciclazei secundară activării acestor receptori crește
concentrația intracelulară a AMP c, ceea ce se traduce prin efecte precum relaxarea musculaturii netede, creșterea forței și frecvenței contracției
miocardice – efect inotrop și cronotrop pozitiv);
 receptorii α2-adrenergici sunt cuplați cu proteine G i, iar prin inhibarea adenilat-ciclazei secundară activării acestor receptori scade
concentrația intracelulară a AMP c, ceea ce determină deschiderea unor canale de K +, ceea ce se traduce prin efecte precum contracția musculaturii
netede, reducerea forței contracției miocardice – efect initrop negativ);
 receptorii M2-colinergici (mucarinici M2) sunt cuplați cu proteine Gi, iar prin inhibarea adenilat-ciclazei secundară activării acestor
receptori scade concentrația intracelulară a AMPc, ceea ce determină deschiderea unor canale de K+, ceea ce se traduce prin efecte precum
contracția musculaturii netede, reducerea forței contracției miocardice – efect initrop negativ);
 alte tipuri de receptori cuplați cu proteine Gs: dopaminergici D1, histaminergici H2;
 alte tipuri de receptori cuplați cu proteine Gi: dopaminergici D2, opioidergici (μ și δ), adenozinici A2, AT1 (pentru angiotensină),
GABAB.

II. Sistemul guanilat-ciclază - GMPc este de asemenea stimulat prin receptori cuplați cu proteine. Prin intermediul acestui sistem
stimulată activitatea guanilat-ciclazei, care catalizează conversia GTP (guanozin trifosfat) în GMP c. Creșterea concentrației GMPc în celulă
determină activarea protein-kinazelor guanozin-dependente. Sistemul este considerat a avea importanță în semnalizarea la nivelul unei varietăi
relativ restrânse de celule, de exemplu meiază relaxarea fibrelor musculare netede și medierea la nivelul celulelor mucoasei intestinale.

Fig. 4. Structurile chimice ale GTP și a GMPc.

III. Fosfodiesterazele (în terminologie anglo-saxonă: phosphodiesterases, de unde prescurtarea tipică PDEs) sunt o largă varietate de
enzime, care controlează atât procesele de transcripție la nivelul genelor, dar și concentrațiile unor mesageri secunzi intracelulari, precum
nucleotidele monociclice și Ca2+ sau intereacțiunile cu o serie de proteine precum protein-kinaze sau β-arestina. Sunt responsabile de hidroliza
legăturilor de tip 3’ 5’fosfodiester (AMPc, GMPc) cu formarea nucleotidelor monociclice în forma varianta neciclizată, jucând deci, de asemenea,
un rol important în reglarea nivelurilor intracelulare a unor astfel de mediatori. Sunt cunoscute 11 subfamilii distincte a acestei largi superfamilii
de enzime (definite pe baza secvenței de aminoacizi, a afinității față de AMP c sau GMPc sau ambele, proprietăților farmacologice, proprietăților
privind maniera de reglare allosterică). Influențarea rol medicamentoasă permite intervenții terapeutice în boli precum astmul bronșic, boala
obstructivă pulmonară cronică (teofilina), insuficiența cardiacă (amrinonă, milrinonă), arteriopatia obliterantă periferică (pentoxifilina), disfuncția
erectilă (sildenafil - Viagra®, tadalafil, vardenafil, avanafil).

IV. Sistemul fosfolipază C – fosfatidil inozitol este stimulat prin receptori cuplați cu proteine G q. Stimularea enzimei fosfolipază C prin
intermediul proteinei Gq este urmată de hidroliza unui constituient al membranei celulare, anume fosfatidil-inozitol-4,5-difosfat (PIP 2) în doi
mesageri secunzi, anume diacilglicerol (DAG) și inositol-1,4,5-trifosfat (IP 3). IP3 este hidrosolubil și difuzează prin citoplasmă către reticulul
endoplasmatic, unde determină eliberarea ionilor de Ca 2+ stocați. DAG este puternic liposolubil și activează membrana, determinând activarea
protein-kinazei C, care la rândul ei generează răspuns celular prin fosforilarea unor structuri proteice. Este tipul de semnalizare în cazul
receptorilor muscarinici M1, M3 și M5 pentru acetilcolină (generează contracția musculaturii netede, secreția unor glande endocrine și exocrine) și
a receptorilor adrenergici α1, histaminergici H1 și serotoninergici 5HT2.
 Fig. 5. Reacția de formare a DAG și IP3 din PIP2.

V. Ionii de calciu Ca2+ intracelulari au concentrația controlabilă prin intermediul modificărilor potențialului transmembranar (datorită
existenței canalelor de Ca 2+ voltaj-dependente, prin activitatea unor receptori ciuplați cu proteinele G q dar și prin intermediul unor procese de
fosforilare – defosforilare intracelulare dependente de alte mecanisme decât proteinele G.

VI. Oxidul nitrozic (de obicei i se spune, incorect, oxid nitric: NO) este generat la nivelul endoteliului vascular ca răspuns fiziologic la
agenți endogeni vasodilatatori precum acetilcolina, histamină sau medicamente. Activează guanilat-ciclazele, determinând relaxarea musculaturii
netede vasculare, deci vasodilatație.

Receptorii tirozin-kinazici

Astfel de receptori sunt cei pentru insulină, ANP (peptidul natriuretic atrial), EGF (farctorul de creștere epidermal – în terminologie
anglo-saxonă: epidermal growth factor), precum și pentru o serie de hormoni cu rol trofic. Receptorul conține o unitate de recunoaștere a
ligandului (subunitatea α, situată în domeniu extracelular) și un domeniu intramemrbranar (subunitatea β, care poate fi o tirozin-kinază, o serin-
kinază sau guanilat-ciclaza).
Rceptorul insulinei constă într-un tetramer format din 2 subunități α și 2 subunități β. Legarea agonistului endogen (insulina) de
subunitatea α are ca efect activare kinazelor din subunitatea β, cu autofosforilarea reziduurilor tirozinice prezente la nivelul acestor subunități, dar
și cu fosforilarea altor substrate (o serie limitată de molecule specifice), astfel fiind inițiată cascada de evenimente ce se constituie în răspuns
celular.
Interleukinele, ritropoetina, inteferonii, citokinele prezintă mecanism de acțiune asemnător, dar interacțiounea cu receptorul nu
generează în mod direct stimularea tirozin-kinazelor.

Receptorii cuplați cu canale ionice

Astfel de receptori situați la nivel membranar, iar legarea ligandului la aceștia determină deschiderea unor canale ionice, deschidere care
este de foarte scurtă durată (de ordinul milisecundelor). Atfel, transmiterea prin intermediul unor astfel de receptori este responsabilă de efecte
rapide, precum trasmiterea sinaptică (atât la nivelul sistemului nervos central, cât și la nivelul sistemului nervos vegetativ) și transmiterea la
nivelul joncțiunii neuromusculare.
Exemple:
 receptorii nicotinici pentru acetilcolină (receptorul este un canal de Na+);
 receptorul GABAA (pentru GABA, acid γ-aminobutiric);
 receptorii serotoninergici 5HT3 (legandul endogen este serotonina = 5-hidrihi-triptamină = 5HT; receptorul este un canal
pentru Na+ și K+), receptorii glutamatergici AMPA și NMDA, pentru glicină, purinergici P2X.
Receptorii nicotinici pentru acetilcolină constau într-un canal de Na +. Legarea acetilcolinei la receptor deschide acest canal, permițând
intrarea ionilor de Na+ în celulă, rezultând depolarizarea celulei efector, generarea potenţialului de acţiune, respectiv activarea contracţiei fibrei
musculare scheletice sau transmisia la nivel neuronal (receptori musculari N m, rceptori neuronali Nn). Contactul îndelungat al acetilcolinei cu
receptorul în schimb, determină desenzibilizarea receptorului şi stabilizare membranară adică capacitatea receptorului de a genera impuls,
depolarizare este anihilată )la nivel muscular, se traduce clinic prin paralizie flască). Succinilcolina (blocant neuromuscular depolarizant) se leagă
de receptorul nicotinic de la nivelul joncţiunii neuromusculare, determinând deschiderea canalelor de Na +, cu o perioadă tranzitorie de
depolarizare, caracterizată prin fasciculaţii musculare localizate. Cum succinilcolina nu este imediat metabolizată, acţiunea continuă a acesteia
determină incapacitatea receptorului de a mai genera cascada de evenimente intracelulare necesară transducerii semnalului biologic
(depolarizare), cu paralizie flască a musculaturii. Succinilcolina este un agonist parţial al acestor receptori.
Complexul receptor GABAA constă într-un canal de Cl -. Legarea GABA la aceste receptor determină intrarea în celulă a ionilor de clor,
cu hiperpolarizare membranară şi scăderea generării potenţialelor de acţiune, de unde rezultă acţiunea inhibitorie asupra sistemului nervos
central. Acid gamma-aminobutiric (γ-aminobutiric) (GABA) este principalul sistem inhibitor de la nivelul sistemului nervos central, având
acţiune şi la nivelul unor sisteme receptoare precum GABA B, GABAC. De exemplu, receptorii GABAB sunt receptori metabotropici, cuplaţi cu
proteinele G.
 Benzodiazepinele se leagă specific de un situs de la nivelul acestui receptor, determinând creşterea frecvenţei de deschidere a canalului
de Cl-, în timp ce barbituricele au un alt situs specific de legare, iar legarea lor la acest complex receptor este urmată de deschiderea propriu-zisă a
canalului de Cl-. Practic, la nivelul complexului receptor GABAA există 5 situsuri de legare a liganzilor:
1. pentru GABA (agonistul endogen GABA determină deschiderea directă a canalului de Cl-);
2. pentru benzodiazepine. Există 2 subtipuri de receptori benzodiazepinici: receptorii BZD1 (denumiţi şi Ω1), receptorii BZD2 (denumiţi
şi Ω4). La nivelul acestui situs, există 3 categorii de liganzi:
a) agonişti (legarea lor la receptor determină creşterea frecvenţei de deschidere a canalului de Cl -; de fapt, este vorba despre
deschiderea în mod indirect a acestui canal, prin inhibarea unei proteine G tip G i, care atunci când e activă leagă GABA de pe
situsul de legare; deci, inactivarea proteinei G tip G i face ca o cantitate mai mare de GABA să îşi exercite acţiunea). Acest
situs este stimulat:
- agonişti nespecifici (mediind efecte anxiolitice, sedativ-hipnotice, miorelaxante şi anticonvulsivante):
- molecule endogene (endozepine),
- molecule exogene (de exemplu 1,4–benzodiazepinele – diazepam, triazolobenzodiazepinele – triazolam);
- agonişti specifici BZD1: imidazopiridine (alpidem, zolpidem) (mediind efecte anxiolitice, sedativ-hipnotice nu și
miorelaxante sau anticonvulsivante): alpidem, zolpidem;
b) agonişti competitivi: flumazemil este o imidazopiridină care blochează acţiunea benzodiazepinelor, fiind utilizat în intoxicaţia
acută cu astfel de substanţe);
c) agonişti inverşi: betacarbolinele (modulatori allosterici negativi ai receptorilor GABA A, care mediază efecte precum
anxietate, convulsii);
3. pentru barbiturice: sunt agonişti GABA-mimetici (barbiturice, etanol), care determină deschiderea în mod direct a canalului de Cl -,
care astfel rămâne mai mult timp deschis;
4. pentru anestezice generale steroidale (altesin): este administrat intravenos, determină deschiderea în mod direct a canalului de Cl -
(benzodiazepin-mimetice);
5. pentru picrotoxină: antagonistul competitiv este picrotoxina, care mediază efecte excitatorii la nivelul sistemului nervos central.

Receptorii intracelulari

Astfel de receptori sunt cei pentru liganzi lipidici (traversează cu ușurință membranele celulare), precum hormonii steroizi
(glucocorticosteroizi, mineralocorticosteroizi, hormoni sexuali, vitamina D, hormoni tiroidieni). Perioada de timp necesară efectului biologic este
de aproximativ 30 minute, adică perioada necesară sintezei de noi protein, iar efectul persistă timp de câteva zile sau ore.
Mecanismul de acțiune al glucocorticosteroizilor depinde de astfel de receptori, care în absența ligandului-efector sunt legați de hsp90
(proteina de șoc termin 90, în terminologie anglo-saxonă: heat shock protein 90), care previne modificarea receptorului către starea funcțională.
Legarea hormonului la receptor eliberează hsp90, iar complexul hormon glucocorticosteroid-receptor ajunge în nucleu, interacționând cu o serie
de factori de transcripție, și astfel stimuleaz exprimarea unor gene (sinteza proteinelor corespunzătoare, de exemplu lipocortina și macrocortina,
inhibitoare ale fosfolipazei A2).
Fig 6. Internalizarea receptorilor β-adrenergici.
Fig 7. Receptorul insulinic și situsurile de fosforilare.
Fig 8. Receptorul GABA, diverse reprezentări.
Fig 10. Receptor cuplat cu proteine Gs, amplificarea semnalului biologic.