Hepatita autoimuna (HAI)

Introducere
Inflamație + necroză hepatocelulară cronică
Fibroză → Tendința de a progresa spre ciroză
Cauză necunoscută
Asociată cu alte boli autoimune
Markerii biologici ai bolii
AutoAc. (împotriva Ag. specifici pentru ficat, dar și Ag non-hepatici)
Hipergamaglobulinemie
IgG crescut
Epidemiologie
Prevalența = 11-16 / 100.000 de locuitori
Mai frecventă la populația caucaziană din nordul Europei
HLA-DR3, HLA-DR4
Mai ales persoanele de sex feminin (F = 70-80%)
Distribuția în funcţie de vârstă = bimodală
Un vârf de incidență la 10-20 de ani
Un al doilea vârf la 45-70 de ani
~ 50% din HAI au vârsta mai mică de 20 de ani
În general, pacienții cu HAI tip 2 sunt tineri, 80% dintre ei fiind copii
Fiziopatologie
Predispoziția genetică
defecte în controlul imunologic al autoreactivității
HLA de tip B8, B14, DR3, DR4 și Dw3
HLA-DR3
risc crescut de boală agresivă, mai puțin responsivă la terapia medicală, necesar crescut
transplant hepatic
pacienți sunt mai tineri la momentul prezentării inițiale
HLA-DR4
manifestări extrahepatice
Fiziopatologie
Factorii de mediu
Acționează ca și agenți declanșatori ai răspunsului autoimun împotriva antigenelor hepatice
Virusuri (virusul rubeolic, Epstein-Barr, VHA, VHB și VHC)
Medicamente (interferon, infliximab, adalimumab, melatonină, alfa-metildopa, oxyphenisatin,
nitrofurantoin, acidul tienilic)
Fiziopatologie
Prezența anormală a Ag.HLA de cls. a II-a pe suprafața hepatocitelor facilitează expunerea unor
componente a membranelor celulare hepatice normale la cel. prezentatoare de Ag. (APCs)
APCs prezintă Ag. hepatice  Lf. T helper neangajate (TH0)  le activează
Urmează o diferențiere funcțională a acestora în cel. T helper 1 (TH1) sau a cel. T helper 2 (TH2), în
funcţie de citokinele tisulare predominante
Fiziopatologie
TH1 secretă IL-2 și IFN-g  activează macrofagele și cresc expresia de HLA clasele I și II, perpetuând
ciclul imunitar (imunitate celulară).
TH2 produc IL-4, 5 și 10 → stimulează producția de AutoAc. de către lf. B (imunitate umorală)
Există mecanisme de reglare care controlează procesul de recunoaștere a AutoAg; eșecul lor perpetuează
un răspuns autoimun
Fiziopatologie
Leziunile hepatocitare pot fi provocate de:
Lf. T citotoxice și a Lf. Natural Killer (imunitate celulară)
 Reacția AutoAc cu Ag hepatice exprimate pe suprafața hepatocitelor + activarea complementului
(imunitate umorală)
Autoanticorpii
Ac. anti-nucleari (ANA), mai ales cu pattern omogen
Ac. anti-fibră musculară netedă (ASMA), direcționați anti-actină
Ac. anti-microsomali de ficat și rinichi (LKM-1)
Ac. anti-antigen hepatic solubil (SLA), direcționați anti-citokeratine de tip 8 și 18
Ac. anti-receptor de asialoglicoproteina (ASGPR) sau anti-lectină
Ac. anti-mitocondriali (AMA)
sunt specifici pentru colangita biliară primitivă, dar pot fi observați și în sd. overlap cu HAI
Ac. anti-fosfolipidici
Tablou clinic
oboseală
anorexie
scădere în greutate
disconfort abdominal în etajul superior
prurit ușor
erupții cutanate (inclusiv acnee), edem
mialgii, artralgii
sindrom cushingoid
hirsutism, amenoree
• 2/3 Debut insidios
• Simptome nespecifice
• Semne si simptome ale bolilor hepatice cronice
Tablou clinic
1/3 pacienți - simptome similare unei Hep. Ac.
icter, febră și sensibilitate hepatică
Alții progresează rapid la Insuf. Hep. Ac. Fulminantă
icter, ascită, encefalopatie hepatică și coagulopatie
Alții se prezintă direct cu semne de CH decomp.
Ex. fizic poate constata:
Hepatomegalie, splenomegalie
Angioame stelate
Icter
Ascita
Encefalopatie
Tablou clinic
HAI (în special de tip 2) se poate asocia cu o varietate de alte afecțiuni (multe din ele autoimune):
Hematologice:
AHAI / Test Coombs pozitiv, A. pernicioasă, Trombocitopenie / PTI, Eozinofilie
Gastro-intestinale:
BII (colita ulcerativă); impune dg. d. al HAI cu colangita sclerozantă primară (CSP) sau sd.
overlap (CBP + CSP)
Tablou clinic
Endocrinologice:
Boala Graves, Tiroidită autoimună
Reumatologice:
PR, sd. Felty, sd. Sjogren, scleroza sistemică, boala mixtă de țesut conjunctiv, eritemul nodos,
vasculită leucocitoclastică
Altele:
GN proliferativă
 Alveolita fibrozantă
Pericardită, miocardită
Paniculita febrilă, lichen plan
Uveita
Diagnostic
Investigații de laborator
Transaminaze crescute (1.5-50 x N), în medie = 200-300 U/L
Bilirubina și F. Alc. ușor / moderat crescute (80-90% dintre pacienți)
O creștere marcată a F. Alc. → asocierea unei CSP sau HCC
Albumina scazută + T. de Protrombină crescut → disfuncție hepatică de proteosinteză (boala activă sau
CH decom.)
Diagnostic
Gamaglobuline crescute (3-6 g/dL) + Ig (în special IgG)
AutoAc: ANA, ASMA, LKM-1, SLA, LC1
Anomalii hematologice
anemie normocromă
leucopenie ușoară
trombocitopenie
eozinofilie 10-50% (rar)
anemie hemolitică cu test Coombs pozitiv
VSH crescut
Clasificare
3 tipuri
Tipul 1
ANA, ASMA, anti-actină
Gamaglobuline mult crescute
Poate apare la orice vârstă
Predomină la persoanele de sex F (78%)
Se asociază cu alte afecțiuni autoimune (41%)
HLA tip B8, DR3, DR4
Răspunde la tratam. cu CS
Progresia către CH are loc în 45% cazuri
Clasificare
Tipul 2
Ac. anti-LKM-1
Gamaglobulinele ușor crescute
Mai frecvent la copii de 2-14 ani, rar la adulți
Predomină la persoanele de sex F (89%)
Se asociază cu alte afecțiuni autoimune (34%)
HLA tip B14, DR3, C4AQO
Răspunde mai puțin la trat. cu CS
Progresia către CH are loc în 82% cazuri
Clasificare
Tipul 3
Ac. anti-SLA
Gamaglobulinele sunt moderat crescute
Se întâlnește la adulți, mai ales între 30-50 ani
Predomină la persoanele de sex F (90%)
Se asociază cu alte afecțiuni autoimune (58%)
Răspunde la trat. cu CS
Progresia către CH are loc în 75% cazuri
Diagnostic
Investigații imagistice
În general, nu sunt utile pentru dg. pozitiv de HAI
Structură hepatică neomogenă (Eco)
Densitate anormală hepatică (CT)
Ficat nodular, cu structură neomogenă (Eco, CT) → CH
Exclud prezența HCC
Diagnostic
Biopsia hepatică și aspectul histopatologic
Confirmă suspiciunea clinică de HAI
Dg. D. cu alte hepatopatii cu diverse etiologii
Infiltrat celular portal + periportal cu cel. mononucleare
Hepatită de interfață (piecemeal necrosis), care nu afectează arborele biliar (element caracteristic)
Necroză în punți (bridging necrosis), cu colapsul lobular
Fibroză
Diagnostic diferențial
Hepatite virale
Hepatite medicamentoase
Hepatita alcoolică
Boala Wilson
Deficit de α1 antitripsina
Tratament
Corticosteroizi ± Azatioprina = Tratamentul de bază în HAI
Corticosteroizii
Prednison
Budesonide (alternativă la Prednison, 3 mg x 3/zi)
Tratament
Agenţii imunosupresori
Azatioprina
Este metabolizată la 6-MP
Enzima responsabilă = thiopurine-metiltransferaza (TPMT)
Mutația genei care codifică TPMT → activitate redusă / nulă a TPMT → niveluri excesive de 6-
tioguanină (6-TG) → supresia măduvei osoase
Ciclosporina
Tratament
Inițierea tratamentul la pacienții adulți
Monoterapia cu CS (PDS)
Săpt. 1: 60 mg/zi
Săpt. 2: 40 mg/zi
Săpt. 3 + 4: 30 mg/zi
Trat. menținere: 20 mg/zi
Tratament
65% dintre pacienți răspund la terapia inițială
Întreruperea tratamentului → apare recădere
50% din cazuri în 6 luni
80% din cazuri la 3 ani
Tratament
Transplantul hepatic
Indicat pentru pacienții cu:
CH decompensată de cauză autoimună
Insuficiență hepatică fulminantă