Cursuri dr.

Virgolici Bogdana-cerinte
Curs ENZIMOLOGIE CLINICA
AMILAZA
-enzimă a secreţiilor exocrine, substratul este în tubul digestiv ;
-hidrolizează amidonul prin ruperea legăturilor 1,4 glicozidice, formând
maltoză, dextrine, glucoză;

►Localizare
-pancreasul secretă izoenzima pancreatică (izoenzima P); aceasta reprezintă
40% din activitatea amilazei serice totale;
-alte surse (glanda salivară, viscere abdominale, tumori osoase, pulmonare,
esofag) secretă izoenzima S; aceasta reprezintă 60% din activitatea amilazei
serice totale.

►T1/2=48 ore

►Clearance –renal

►Semnificaţia clinică pentru activitatea crescută a amilazei serice (cu N s-

a notat valoarea normală)
-valori >3xN, în pancreatita acută:
- valorile crescute apar precoce, ating un nivel maxim la 12-24 ore de la
debutul bolii şi se normalizează după 3-5 zile; persistenţa valorilor crescute
peste 7 zile relevă continuarea procesului inflamator sau/şi apariţia
complicaţiilor (pseudochist, insuficienţă renală acută )
O valoare de peste trei ori valoarea normală are o specificitate crescută pentru
diagnosticul de pancreatită acută. Amilaza serică din pancreatita acută poate
atinge o valoare de 40 ori valoarea normală.
NB. Valoarea maximă a activităţii amilazei serice şi rata ei de scădere nu se
corelează cu severitatea sau cu prognosticul bolii!

-valori <3xN (valori crescute, dar nu atât de spectaculoase ca în pancreatita

acută) în:
-boli acute abdominale: ulcer peptic perforat, ocluzie intestinală, infarct
mezenteric, sarcină ectopică ruptă, colecistită acută etc;
-boli ale glandelor salivare: oreion, calculi, după sialografie;
-spasm sfincter Oddi, după administrarea de morfină;
-disfuncţia glomerulară;
-cetoacidoza diabetică (reacţie fals pozitivă, substratul utilizat în
laborator pentru determinarea activităţii amilazei serice suferă o hidroliză
acidă);
-macroamilazemia (amilaza serică formează complexe cu
imunoglobulinele şi nu mai poate filtra renal).

►Semnificaţia clinică a valorilor scăzute

-o activitate scăzută a amilazei serice se înregistrează la sugari, fiind
fiziologică.

►Determinarea amilazei urinare se recomandă pentru:

-diagnosticul de pancreatită acută la pacienţii cu ser lipemic;
-excluderea macroamilazemiei;
-diagnostic, la pacienţii cu probabilitate mare de a avea pancreatită acută
(tablou clinic relevant), dar care au amilaza serică normală;
În pancreatita acută, amilazuria rămâne crescută câteva zile după normalizarea
amilazemiei, datorită unui defect reversibil, tubular proximal.
►Pancreatita acută cu amilaze serice normale-cauze:
-recoltarea probei s-a efectuat la 3 zile după debutul durerii abdominale
(pancreatitei acute);
-hipertrigliceridemia (trigliceridele crescute interferă cu metoda de laborator
utilizată pentru măsurarea activităţii amilazei serice); serul hiperlipemic trebuie
diluat;
-afecţiuni pancreatice cronice, avansate;
- în mai puţin de 31% cazuri cu pancreatită acută alcoolică.

►Alte modificări biologice care pot fi prezente în pancreatita acută

-modificări ce indică un prognostic rezervat: hiperglicemie (>200mg/dl), LDH
(>500U/L), hipoalbuminemie (<3g/dl), hipocalcemie(<8mg/dl);
-alte modificări: hipertrigliceridemie, hiperbilirubinemie, leucocitoză,
hematocrit crescut (hemoconcentraţie);

►Concluzie
Testul amilazei serice trebuie efectuat:
 ori de câte ori există suspiciunea de pancreatită acută (o valoare de
peste trei ori valoarea normală indică o probabilitate crescută a
pancreatitei acute);
 de rutină , la orice pacient cu durere abdominală acută.
Testul lipazei este mai sensibil şi este utilizat ca test secundar sau de substituţie
în pancreatita acută.

LIPAZA
-enzimă a secreţiilor exocrine, substratul este în tubul digestiv;
-hidrolizează esteri ai glicerolului în prezenţa colipazei şi a sărurilor biliare.
►Localizare
-preponderent în pancreas;
-redusă în mucoasa gastrointestinală, leucocite, adipocite;

► T1/2 =14 zile

►Clearance-urinar

►Semnificaţie clinică
Lipaza serică se determină când există suspiciunea de pancreatita acută.
-o valoare crescută amplifică semnificaţia diagnostică şi specificitatea
hiperamilazemiei;
-raportul lipaza/amilaza serică are valori mult crescute în pancreatita
alcoolică;
- valorile serice crescute ajută la diagnosticul retrospectiv al pancreatitei
acute pentru că enzima are T1/2 mult mai mare decât al amilazei serice.

Dozarea serică a tripsinei, elastazei şi fosfolipazei A2 nu aduc informaţii

suplimentare în pancreatita acută.

FOSFATAZA ACIDĂ
-enzimă a secreţiilor exocrine, substratul este în tubul excretor;
-esterază, care in vitro, hidrolizează esteri organici ai acidului fosforic, la pH5
(denumirea derivă de la această proprietate).
►Localizare şi structură
-abundentă în prostată, sub forma izoenzimei prostatice a fosfatazei acide
- enzima este secretată de prostată în ductul prostatic şi ulterior ajunge în
uretră;
- în condiţii fiziologice, în sânge, ajung cantităţi foarte mici de enzimă
-are concentraţii scăzute în eritrocit, trombocite, os, ficat, splină.
Izoenzima prostatică (fosfataza acidă prostatică) are semnificaţie clinică şi este
determinată în laborator pe baza proprietăţii ei de a fi inhibată de tartrat şi nu
de formaldehidă

►Semnificaţie clinică
Fosfataza acidă prostatică
-nu se utilizează pentru screeningul cancerului de prostată în populaţia generală
sau asimptomatică;
-valori crescute se înregistrează în:
o hipertrofia benignă de prostată;
o prostatită, după cateterism pentru investigaţii urologice;
o în cancerul de prostată, dar diagnosticul este tardiv (dintre
pacienţii cu activitate crescută a fosfatazei acide prostatice, 5%
au carcinom localizat la nivelul glandei, 20% au extensie
tumorală în ţesutul moale periprostatic, iar 60-75% au deja
metastaze);
- are valoare normală în carcinomul prostatic cu celule nediferenţiate
Izoenzimele fosfatazei acide, altele decât fosfataza acidă prostatică, au valori
crescute în: boala Paget, lipidoze, trombocitemie; izoenzimele nu au valoare
diagnostică pentru aceste afecţiuni.

ANTIGENUL SPECIFIC PROSTATIC (PSA)

-descoperit în 1987;
-compus din 237 aminoacizi şi are rol de protează în lichidul seminal;
-valoarea normală, PSA < 4 ng/ml la bărbaţii peste 40 ani;
-inclus în ,,trepiedul” diagnostic al adenocarcinomului de prostată (titrul
PSA+puncţie biopsie prostatică+ecografie endorectală);
-valori crescute în: hipertrofia benignă de prostată, după tuşeul rectal, după
cateterism în investigaţii urologice, după biopsie prostatică.
►Concluzie (utilitatea valorilor fosfatazei acide prostatice şi a PSA)
-monitorizare tratament;
-observarea recurenţelor după prostatectomie efectuată pentru tratamentul
adenocarcinomului prostatic;

FOSFATAZA ALCALINĂ
-clasificată ca enzimă nefuncţională, enzimă a secreţiilor exocrine;
-rolul fiziologic şi substratul necunoscute, dar in vitro, hidrolizează esteri
organici ai acidului fosforic, la pH=10.

►Localizare
-os (în osteoblaste şi nu în osteoclaste);
-ficat; izoenzima este situată pe membrana hepatocitului, la polul biliar, iar
sărurile biliare au efect inductor enzimatic;
-placentă;
-intestin.
Fiecare dintre aceste ţesuturi secretă o izoenzimă corespunzătoare: osoasă,
hepatică, placentară şi respectiv intestinală.

Izoenzimele:
–sunt improprii analizei clinice; se propune totuşi o separare a lor pe baze
fizico-chimice:
o izoenzimele termorezistente la 65 grade C sunt: placentară, Reagan
(izoenzima din unele cancere) şi hepatică;
o izoenzima termolabilă este cea osoasă.
►Variaţii fiziologice
Activitatea enzimatică plasmatică este reprezentată de: fracţiunea hepatică (30-
50%), osoasă (50-70%), intestinală (0-20%)

CREŞTERI FIZIOLOGICE
-nou născuţii prematuri au de 5 ori valoarea normală de la adult;
-în copilărie se înregistrează valori de 2,5 ori mai mari decât la adult;
-în sarcină, în trimestrul III, valorile sunt de peste 2 ori mai mari decât la adult
şi valorile se menţin crescute timp de 3 săptămâni postpartum;
-după 60 ani (b. Paget subclinică).

►T1/2 =7 zile, clearance hepatic

►Semnificaţia clinică a activităţii crescute a fosfatazei alcaline (cu N s-a

notat valoarea normală)

Afecţiuni hepatobiliare:
-valori >3xN se înregistrează în colestaza prin obstrucţie biliară care are două
cauze majore: calculul de coledoc şi cancerul de cap de pancreas;
-valori crescute, dar mai puţin spectaculoase (<de 3xN) se înregistrează în:
afecţiuni biliare acute, abcese, tumori primare şi secundare hepatice, boli
cronice (ciroză).

Boli osoase (reflectă activitatea osteoblastelor)

- valori >3xN se înregistrează în boala Paget osoasă, osteomalacie, rahitism;
-valori crescute, dar nu aşa evident (<3xN)se observă în regenerare osoasă
după fracturi, tumori osoase primare şi secundare, osteomielită, carcinom
metastatic.
Valorile fosfatazei alcaline nu se modifică în: osteoporoză, mielom multiplu,
tumori osoase localizate strict pe osteoclaste
Cancer. Ţesutul canceros poate secreta două tipuri de fosfataze: oncofetale,
secretate direct de tumoră şi cele secretate de ţesutul invadat de metastaze. O
fosfatază alcalină oncofetală este izoenzima Reagan, identică cu cea placentară,
secretată de tumori canceroase pulmonare sau ale aparatului genital feminin.
Fosfataza alcalină are valori crescute şi în metastazele hepatice şi osoase
(metastaze pe osteoblaste).
Diferenţierea între afecţiunile hepatice şi osoase se face pe seama
gamaglutamil transpeptidazei sau 5’nucleotidazei.

>N Afectiuni hepatice

Fosfataza 5’nucleotidaza sau

alcalina >N GGT
=N
Afectiuni osoase

Fig..2.1. Diferenţierea cauzelor creşterii fosfatazei alcaline

FICATUL GRAS NONALCOOLIC (NAFLD, NON-ALCOHOLIC

FATTY LIVER DISEASE)

CARACTERISTICI
-are 3 forme: steatoză simplă, steatohepatită non-alcoolică (NASH) şi ciroză; în
timp, pacienţii cu ciroză NAFLD pot dezvolta carcinom hepatocelular.
-este prezent la 75% dintre subiecţii obezi
-este cea mai frecventă cauză a bolii cronice hepatice, în ţările dezvoltate.
-are diagnostic de excludere;

Se exclud:
- ficatul gras alcoolic pe baza anamnezei şi a analizelor de laborator; consumul
de alcool trebuie să fie absent sau să fie <20 g pe zi la femei şi <30 g pe zi la
bărbaţi;
-boala cronică hepatică virală (cu virus B, C etc);
-boala Wilson (boală recisivă, autosomală caracterizată de valori mici ale
ceruloplasminei plasmatice şi inelul Kayser-Fleisher dat de depunerile de cupru
pe cornee);
-hepatitele autoimune pe baza titrului seric al autoanticorpilor LKM1 (liver
kidney microsomal antibodies) şi ASMA (anti-smooth muscle antibodies);
-are diagnostic de probabilitate bazat pe metode imagistice (ecografia hepatică,
computer tomografia, rezonanţa magnetică);
-este, de obicei, o boală asimptomatică, sau simptomele sunt nespecifice,
durere abdominală, oboseală;
-apare de obicei la subiecţii supraponderali sau obezi, atat la copii cat şi la
adulţi;
-este suspectată la copiii şi adolescenții cu vârsta mai mare de 3 ani, care au o
circumferinţă a taliei mare, mai ales în cazul în care antecedentele
hederocolaterale sunt de NAFLD;
-nu are semne specifice; de obicei este prezentă hepatomegalia şi la 30% dintre
pacienţi este prezentă acanthosis nigricans ( o pigmentare neagră a pliurilor
pielii, la axile și gât, semn de rezistenţă la insulină);
-are ca metode de screening valoarea transaminazelor şi ecografia hepatică
făcută la pacient a jeun; acumularea de grăsime în ficat face ca ficatul să apară
hiperecogen ("luminos"), în comparație cu rinichii;
-este considerată o afecţiune asociată sindromului metabolic la copii;
severitatea obezității şi rezistența la insulină par a fi factori predictivi pentru
fibroza avansată Rezistenta la insulină este principalul trigger care conduce la
NAFLD şi se asociază cu:
-concentraţii crescute de acizi graşi liberi (în urma lipolizei viscerale)
care intră în ficat,
-concentraţii ridicate de adipocitokine proinflamatorii (ex. TNF-α si IL-
6), care accentuează rezistenţa la insulină,
-hipoadiponectinemia (se cunosc efectele antiinflamatoare şi de creştere
a sensibilitătii la insulină ale adiponectinei)
-scăderea beta oxidării acizilor graşi liberi în ficat
-creşterea lipogenezei de novo în ficat
-scăderea exportului de VLDL (lipoproteine cu densitate foarte joasă)
din ficat

În NAFLD, trigliceridele stocate în ficat provin din:

-acizii graşi derivati din lipoliza țesutului adipos, deoarece rezistenţa la
insulină în ţesutul adipos se manifestă prin lipoliză intensă ( în loc de
lipogeneză); această cale asigură 60% din TG hepatice
-lipogeneza de novo; concentraţia mare de insulină (insulinemia este mare la
subiectul cu rezistenţă la insulină) activează factorii de transcriere SREBP-1c
(sterol regulatory element binding protein 1c) şi ChREBP (carbohydrate
responsive element-binding protein), crescand astfel sinteza de acizi graşi ;
această cale asigură 30% din TG hepatice
-lipidele dietetice şi această cale asigură 10% din TG hepatice.
-are diagnostic cert doar în urma examenului histopatologic.
-prima formă, steatoza, constă în acumularea de TG (lipide neutre-lipid
droplets) în hepatocit; este forma reversibilă a NAFLD
 -a doua formă, steatohepatita (NASH) se caracterizează, în plus, prin
inflamaţie, necroză, vacuolizări celulare şi poate evolua spre ciroză (în
20 % dintre cazuri); NASH este prezentă la 20 % subiecţi cu
NAFLD; adulţii cu steatohepatită au NASH1, în care infiltratul
inflamator este reprezentat de polimorfonucleare, fibroza este de
obicei pericelulară, iar corpii Malory sunt prezenţi; copiii cu
steatohepatită au NASH2, în care infiltratul inflamator este reprezentat
de mononucleare, fibroza este de obicei periportală, iar corpii Malory
sunt rari
-ciroza din NAFLD poate evolua spre cancer hepatic
-inflamaţia, lipoapoptoza şi stresul oxidativ sunt răspunzătoare de dezvoltarea
NASH

Concentraţia de acizi graşi liberi (AGL) în plasmă este crescută la pacientii cu

NASH şi se corelează cu severitatea bolii. Studiile in vitro indică faptul că
AGL mononesaturaţi, palmitoleic (C16:Δ9), si oleic (C18:Δ9) sunt mai putin
toxici decât AGL saturaţi, ca palmitatul şi stearatul. Această diferentă de
toxicitate între AGL saturati şi nesaturati pare a fi legată de capacitatea AGL
nesaturaţi de a fi încorporaţi mai uşor în trigliceride neutre decât AGL saturaţi.

Activităţile enzimelor plasmatice, alanin aminotransferaza (ALT), aspartat

aminotransferaza (AST), fosfataza alcalină şi γ-glutamil transpeptidaza sunt
crescute şi au fost propuse ca markeri principali ai acumulării de grăsime la
nivel hepatic . Raportul AST la ALT este de obicei mai puțin de 1.

Pentru a estima gradul steatozei şi fibrozei hepatice şi riscul de progresie a

bolii hepatice se folosesc teste funcționale hepatice şi teste de fibroză (bard,
Angulo),markeri serici şi metode imagistice. Fibroza este favorizată de
prezenta diabetului zaharat, de vârsta înaintată, de valorile crescute pentru
HOMA-IR (marker de rezistenţă la insulină, care se calculează după formula

[insulinemie (UI/L)*glicemie (mg/dL)]/ 405,

de modificări ale raportului AST / ALT , de valoarea IMC, precum şi scăderea

numărului de trombocite.
DGN cert NASH este anatomopatologic, in urma biopsiei.

Curs DISLIPIDEMIILE
Etiologia dislipidemiilor
Cauze genetice. De exemplu, în hipercolesterolemia familială sunt prezente
defecte ale receptorului LDL sau scade clearance-ul LDL.
Cauze secundare. De exemplu, dieta bogată în acizi graşi (AG) saturaţi, AG
trans, diabetul zaharat, consumul excesiv de alcool, insuficienţa renală cronică
(IRC), hipotiroidismul, ciroza biliară primară, boala hepatică colestatică. De
exemplu, medicamente ca: tiazidele, beta blocantele, ciclosporina,
antiretinoidele, estrogenii, progestinele şi glucocorticoizii.
HDL-ul scade secundar fumatului, consumului de steroizi anabolizanţi, HIV,
sdm. nefrotic, sedentarismului.

Dislipidemia din diabetul zaharat tip II este o dislipidemie tipică şi anume,

HDL cu valoare mică asociate cu trigliceride (TG) plasmatice crescute, precum
şi cu lipoproteine restante bogate în colesterol. Lipoproteinele restante sunt
lipoproteine în care TG nu au fost hidrolizate complet şi care se îmbogăţesc în
colesterol.
La diabetici, valoarea plasmatică a LDL este asemănătoare cu cea de la
nondiabetici, dar diferă calitativ. La diabetici, particulele LDL sunt mici şi
dense. Ele sunt foarte aterogene deoarece penetrează peretele vascular şi sunt
preluate de macrofagele din spaţiul subintimal vascular, contribuind la
formarea celulelor spumoase (preambul la ateroscleroză).

Dislipidemia asociată rezistenţei la insulină. Rezistenţa la insulină în ţesutul

adipos se manifestă prin lipoliză intensă cu creşterea concentraţiei plasmatice a
acizilor graşi. Acizii graşi invadează ficatul, sunt încorporaţi în VLDL, cu
formare de particule mari şi numeroase. Lipoprotein lipaza, enzima situată pe
pereţii vaselor de sange din ţesuturi (în special ţesutul adipos) este asaltată de
chilomicroni şi de VLDL. Ulterior se produce saturarea lipoprotein lipazei,
contribuind la hiperlipemia postprandială. În plus, excesul de acizi graşi liberi
şi deficitul de insulină din diabet contribuie la inhibarea lipoprotein lipazei.
Lipemia postprandială crescută activează proteina plasmatică numită colesterol
ester transport protein (CETP). Proteina asigură transportul parţial al TG de pe
VLDL atat pe LDL cat şi pe HDL, prin schimb cu colesterolul (care pleacă de
pe HDL). Pe de o parte, VLDL sărăcit în TG şi îmbogăţit în colesterol
constituie clasa lipoproteinelor restante. Pe de altă parte, HDL şi LDL
îmbogăţite în TG prin schimb cu colesterolul, devin particule mai dense şi mai
mici. HDL mic şi dens este degradat de lipaza hepatică, iar LDL mic şi dens
este mai aterogen. Astfel, atat cantitatea cat si calitatea HDL scad, iar
transportul invers al colesterolului devine deficitar, favorizand ateroscleroza.
Adiponetina scăzută din diabetul zaharat determină o valoare mai mică a
apoA1 şi o activitate scăzută pentru ATP binding cassete transporter,
contribuind la reducerea calităţii pentru HDL.

Profilul lipidic în obezitate seamănă cu cel din diabetul zaharat.

Profilul lipidic în diabetul zaharat tip 1 seamănă cu cel de la persoanele

nondiabetice. Albuminuria se asociază cu LDL mici si dense.
Semne şi simptome la pacienţii cu dislipidemie
Pacienţii cu dislipidemie au risc de boală cardiovasculară, de accident vascular
periferic, de boală periferică aterogenică, iar cand trigliceridemia e mai mare
de 1000 mg/dl, există risc de pancreatită. De asemenea, TG crescute au valoare
predictivă de risc mare de mortalitate.
Pacienţii cu LDL cescut pot prezenta arc cornean, xantoame.

Diagnosticul dislipidemiei
Există suspiciune de dislipidemie ereditară în următoarele situaţii:
-dacă subiectul are boală cardiovasculară la mai puţin de 60 ani
-dacă există AHC (tata cu boală cardiovasculară la mai puţin de 55 ani şi mama
cu boală cardiovasculară la mai puţin de 65 ani)
- dacă valoarea colesterolemiei este mai mare de 240mg/dl şi există semne de
dislipidemie (xantoame, etc)

Se măsoară profilul lipidic plasmatic: colesterol total, trigliceride, HDL, pe

probe de sange recoltate după 12 ore de repaus alimentar. LDL se calculează
conform regulii Friedewald, LDL= colesterol total-HDL-TG/5, totul exprimat
în mg/dl.

Formula poate fi aplicată dacă TG sunt mai mici de 400 mg/dl. Cand TG sunt
mai mari de 400 mg/dl, atunci se măsoară LDL direct (se face lipidograma).

Inflamaţia acută poate creşte valoarea trigliceridemiei şi a Lp(a) şi poate să o

scadă pe cea a colesterolului. Totuşi, în infarctul miocardic acut (IMA),
profilul lipidic se poate determina la 24 ore după debutul IMA.
Valoarea ApoB se corelează cu valoarea VLDL, LDL şi a Lp(a), cu valoarea
lipoproteinelor restante şi anumiţi cercetători consideră că valoarea plasmatică
a apoB are valoare predictivă pentru boala cardiovasculară mai însemnată
decat LDL.

Valoarea nonHDL se calculează astfel: nonHDL= colesterol total –HDL.

Valoarea nonHDL are semnificaţie predictivă pentru boala cardiovasculară, dar
pe primul loc ca semnificaţie predictivă rămane LDL.

Cand suspicionăm o dislipidemie secundară ?Cand la pacient, o valoare a unei

fracţiuni lipidice se modifica brusc (creste, dar nu pt HDL) sau cand pacientul
are o dislipidemie nou descoperită. La asemenea pacient trebuie măsurate:
glicemia, enzimele hepatice, creatininemia, valoarea TSH, proteinele urinare.

Întotdeauna, la un pacient, alături de profilul lipidic modificat trebuie să se

constate prezenţa şi a altor factori de risc cardiovascular, precum: diabetul
zaharat, fumatul, hipertensiunea arterială, antecedentele heredo-colaterale (tata
cu boală cardiovasculară sub 55 ani, sau mama cu boală cardiovasculară sub 65
ani).

Variaţii ale profilului lipidic

Există variaţii fiziologice, de la o zi la alta, ale colesterolemiei totale cu
10mg/dl şi ale trigliceridemiei cu 25mg/dl.
Consumul crescut de hidraţi de carbon scade HDL-c, creşte atat TG cat şi
LDL-c, profil asociat cu risc de boală cardiovasculară. Cei mai folosiţi
îndulcitori sunt zahărul (dizaharid) şi fructoza (monozaharid) din siropul de
porumb. În urmă cu 30 ani, în USA, doar 10,6 % din necesarul zilnic caloric
provenea din monozaharide şi dizaharide, iar acum reprezintă 16% din aportul
caloric. Asociaţia americană de cardiologie recomandă ca doar 5% din
necesarul caloric zilnic să provină din zahărul sau fructoza adăugate în dietă.

Valoarea predictivă a lipidelor plasmatice

La cei cu TG mari, Apo B poate avea valoare predictivă de boală
aterosclerotică mai bună decat LDL.
S-a demonstrat că:
-o creştere a LDL cu 1mmol/l se asociază cu o creştere cu 57% a riscului de
IMA.
-o creştere cu 0,1 mmol/l a HDL se asociază cu o scădere cu 15 % a riscului de
IMA.
Lp(a) se determină la cei cu boală aterosclerotică cardiovasculară prematură, la
cei cu un profil lipidic aparent normal, dar care au boală cardiovasculară şi la
cei cu LDL crescut, refractar la tratament.
Valoare predictivă pentru riscul de boală cardiovasculară au concentraţiile
variabilelor:
colesterolul total plasmatic, HDL-c şi apo A1, LDL-c şi apo B 100, Lp(a),
TG. La acestea se adaugă şi alţi parametrii de care trebuie să se ţină cont:
valoarea PCR high sensitive (înalt sensibile), Hb A1c, homocisteina serică

TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR

Screeningul dislipidemiilor
La adulţi, începand cu varsta de 20 ani, profilul lipidic trebuie să se determine
din 5 în 5 ani. La varstnici, determinările se fac anual.
La copii, cu varsta de 9-11 ani, se recomandă efectuarea profilului lipidic.

Tratamentul dislipidemiei constă în dietă, sport, medicamente, suplimente şi

metode intervenţionale.
1.Dieta constă în reducerea aportului de AG saturaţi, renunţarea la AG trans,
hidraţi de carbon complecşi, aport crescut de fibre, singure sau în asociere cu
alte medicamente.

2.Suplimentele alimentare care scad LDL colesterolul includ fibrele

alimentare şi produsele lipidice comerciale care includ steroli din plante
(sitosterol şi campesterol) sau stanoli. Aceste suplimente reduc LDL
colesterolul cu 10% prin scoaterea competitivă a colesterolului din miceliile
intestinale.
3.Sportul scade LDL, asigură menţinerea greutăţii normale şi a tensiunii
arteriale şi creşte HDL.

4. Tratamentul medicamentos

Statinele inhiba enzima cheie din sinteza colesterolului, HMG coA

reductaza, deci, reduc mult colesterolul  , dar si trigliceridele
Fibratii stimuleaza activ lipoprotein lipazei, deci reduc f mult trigliceridele
serice  si reduc si colesterolul

Algoritmul de calcul al riscului de boală cardiovasculară propus de ACC /AHA

se bazează pe varstă, sex, rasă, colesterol total şi HDL cholesterol, TA sistolică
(dacă TA este tratată sau netratată), prezenţa diabetului zaharat şi statusul de
fumător. Algoritmul poate fi accesat de pe internet (pe google se tasteaza
cuvintele „ calculator cardiovascular risk „

Ghidul nou AHA/ACC recomandă tratamentul cu statine pentru 4 grupe de

pacienţi, după cum urmează:
 • Subiecţii cu boală cardiovasculară aterosclerotică documentată
Statină cu potenţă mare
• Subiecţii cu LDL-c 190 mg/dL  Statină cu potenţă mare
• Subiecţii care au 40-75 ani, cu diabet zaharat Statină cu potenţă
medie
• Subiecţii care nu au boală cardiovasculară, nu au LDL 190 mg/dL şi
nu au diabet zahat, dar au risc de ≥7,5% (AHA/ACC risk calculator) de
boală cardiovasculară  Statină cu potenţă medie/mare

De asemenea, se recomandă statine cand pacientul cu LDL colesterolul ≥ 160

mg/dL, asociază la valorile mari ale LDL, fie AHC (boală cardiovasculară la o
rudă de gradul 1 la < 55 ani, dacă este de sex masculin sau la < 65 ani dacă este
de sex feminin), fie proteina C reactivă (high sensitive) ≥ 2 mg/L, fie un scor
de calcificare a arterelor coronare ≥ 300 unităţi Agatston, fie un indice gleznă-
braţ < 0.9 (testul indicelui gleznă braţ compară tensiunea arterială măsurată la
gleznă cu tensiunea măsurată la braţ), fie un risc crescut pe viaţă ( se
calculează la tineri, la care riscul pe 10 ani este mic şi nu e foarte relevant).

4a. Statine cu potenţă mică, medie, mare

-sunt medicamente care inhibă enzima cheie din sinteza colesterolului, sunt
inhibitori de HMG CoA reductază.

-determină scăderi ale LDL pană la 60%, creşteri mici ale HDL şi reduceri
moderate ale TG, dar au şi efecte antiinflamatorii sistemice şi benefice
vasculare prin creşterea monoxidului de azot (NO).

-previn bolile cardiovasculare aterosclerotice şi sunt medicamentele nr 1

prescrise în lume
Reacţiile adverse constau în creşteri ale transaminazelor foarte rar, 10% dintre
pacienţi fac afectare musculară (miozită, rabdomioliză mai ales la varsnici, la
cei cu medicaţie asociată sau la cei cu doze mari de statine). Pacienţii pot avea
simptome musculare, dar fără modificări enzimatice musculare. Anumite
medicamente: macrolide, ciclosporina, antifungice azol, fibraţii (gemfibrozil)
pot accectua reacţiile adverse ale statinelor. În cazul reacţiilor adverse se
reduce doza de statine, sau se schimbă statina.

Statine cu potenţă mare: LDL trebuie să scadă cu ≥ 50% faţă de valoarea

iniţială, ca de exemplu, Atorvastatin 40-80 mg sau Rosuvastatin 20-40 mg.

Statine cu potenţă medie: LDL trebuie să scadă cu 30 - 50% faţă de valoarea

iniţială, ca de exemplu Atorvastatin 10-20 mg, Rosuvastatin 5-10 mg,
Pravastatin 40-80 mg, Simvastatin 20-40 mg.

Statine cu potenţă mică: LDL trebuie să scadă < 30% faţă de valoarea iniţială,
Pravastatin 10-20 mg, la pacienţii care nu tolerează doze mari sau medii de
statine.

4b.Medicamente care scad lipemia, dar nu sunt din clasa statinelor

Medicamente care chelează acizii biliari (Colestiramina)-scad LDL-c, cresc

puţin HDL şi pot creşte TG.

Medicamente care inhibă absorbţia colesterolului (Ezetimib) -scad LDL,

cresc puţin HDL.

Fibraţii (Fenofibrat) scad TG şi VLDL, cresc HDL, pot creşte LDL-c.

Acidul nicotinic(Niacina) creşte HDL; scade TG, LDL-c şi Lp(a); are multe
reacţii adverse: roşeaţa feşei, creşte uricemia, scade toleranţa la glucoză.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

Hipertrigliceridemia se asociază cu risc crescut de boală cardiovasculară şi cu

risc de pancreatită.

Hipertrigliceridemia se datorează chilomicronilor crescuţi, VLDL crescute sau

ambelor fracţiuni lipoproteice crescute. De obicei, hipertrigliceridemia face
parte dintr-un profil lipidic caracterizat de prezenţa de lipoproteine restante şi
de HDL scăzut.

Lipoproteinele restante au TG incomplet hidrolizate şi sunt bogate în

colesterol. Lipoproteinele restante nu urmează căile fiziologice de metabolizare
(de exemplu, VLDL trece la IDL şi în final la LDL), ci trec în spaţiul
subendotelial unde sunt preluate de macrofage, formand celulele spumoase.
Colesterolul are cea mai mare contribuţie la formarea celulelor spumoase. TG
nu se acumulează în plăcile de aterom pentru că odată ajunse în spaţiul
subendotelial se desfac la diacilglicerol (DAG) şi la acizi graşi, avand efect
proinflamator, accelerand procesul de ateroscleroză.

S-a demonstrat că lipoproteinele restante up reglează exprimarea genelor

pentru citokine proinflamatorii, TNF alfa, IL-6, pentru moleculele de adeziune
VCAM-1, ICAM-1, pentru proteina MCP-1 (monocyte chemoatractant protein-
1). Lipoproteinele restante au, în plus şi efecte citotoxice directe pe celula
endotelială.
Trigliceridemia se determină după 8-12 ore de post alimentar. Pe lipidograma,
efectuată după 8-12 ore de post alimentar, prezenţa chilomicronilor, a VLDL
restante şi a IDL înseamnă prezenţa lipoproteinelor restante.
Hipertrigliceridemia postprandială se asociază cu un risc cardiovascular mai
mare decat hipertrigliceridemia a jeun. Peak-ul (valoarea maximă urmată
imediat de scădere) trigliceridemiei postprandiale este la 4 ore după masă, la o
persoană sănătoasă şi la 6 ore după masă la obezi, diabetici etc. Dieta vestică,
cu mese dese şi abundente (lipidele de la masa precedentă nu ajung să se
metabolizeze şi apar în sange noile lipide) se asociază cu lipoproteine restante,
deci cu un risc mai mare de boală cardiovasculară. Lipoproteinele restante pot
fi studiate folosind diverse metode: electroforeza, ultracentrifugarea, rezonanţa
magnetică nucleară etc.

Hipertrigliceridemia secundară este prezentă la subiecţii cu:

-rezistenţă la insulină , cu grăsime viscerală, obezi
-aport caloric şi de alcool crescut sau aport crescut de fructoză
-acromegalie
-diabet zaharat chiar bine controlat
-insuficienţă renală cronică
-hipotiroidism netratat
-administrare de glucocorticoizi, beta blocante neselective, estrogeni,
tamoxifen, marihuana

Dacă un pacient are hipertrigliceridemie se ia în considerare forma secundară şi

apoi cauza genetică. Testele genetice nu sunt utile clinic.

Dacă un pacient are hipertrigliceridemie ce face parte dintr-un profil lipidic

caracterizat de HDL mare, este posibil ca acest profil să se datoreze
consumului zilnic de alcool.
Dacă un pacient are hipertrigliceridemie, LDL-ul trebuie determinat direct
(exemplu, pe lipidogramă) şi nu poate fi calculat după formulă (cand TG sunt
mai mari de 400mg/dl).

Dacă un pacient are hipertrigliceridemie şi LDL mare, probabil este

dislipidemie combinată, de cauză genetică.

Scăderea TG este benefică pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.

Nu există ţinte terapeutice, dar valoarea TG trebuie să fie sub 150 mg/dL (< 1.7
mmol/L).

Nu există recomandări specifice la copii pentru scăderea TG, dar suplimentele

cu Omega-3 pot fi benefice.

Modificarea stilului de viaţă, practicarea sporturilor, pierderea în greutate,

consumul de peşte gras de 2-4 ori pe săptămană, aportul de suplimentele cu
AG Omega-3, evitarea băuturilor dulci şi a alcoolului, sunt măsuri importante
terapeutice. La cei cu TG foarte mari se începe tratamentul medicamentos
direct, pentru prevenirea pancreatitei.

Fibraţii reduc TG cu 50%. Fibraţii stimulează lipoprotein lipaza endotelială,

cresc beta oxidarea acizilor graşi în ficat şi muşchi şi scad sinteza hepatică de
VLDL. Cresc HDL cu maxim 20%.

Dacă doar TG sunt crescute, fibraţii sunt medicamentele de primă linie

recomandate. Se ştie că fibraţii scad mult TG şi mai puţin LDL-c, în timp ce
statinele scad predominant LDL-c şi mai puţin TG .

Acizii graşi Omega-3, în doze mari (1 to 6 g/zi), ca de exemplu acidul

eicosapentaenoic acid (EPA) şi acidul docosahexaenoic acid scad TG. Au
reacţii adverse puţine, printre care eructaţiile şi diareea.

Schimbarea stilului de viaţă are efecte spectaculoase de scădere a TG.

Reducerea aportului caloric, efortul fizic zilnic şi suplimentele cu AG Omega-
3 dau rezultate benefice. De reţinut, că abia după 4o minute de gimnastică
aerobică, energia se obţine prin arderea lipidelor (creşte beta oxidării AG).

Hipertrigliceridemia este responsabilă pentru 10% dintre pancreatite şi 56%

dintre pancreatitele gestaţionale.

Hipertrigliceridemia peste 1000mg/dl creşte riscul de pancreatită. Riscul de

pancreatită creşte cu 4% pentru fiecare creştere a TG cu 100mg/dl. Totuşi nu
există asociere între severitatea pancreatitei şi valoarea trigliceridemiei.
Pancreatita acută se asociază cu chilomicroni crescuţi care blochează circulaţia
în capilarele pancreasului şi cu un proces inflamator dat de AG crescuţi
eliberaţi de lipaza pancreatică.

În pancreatita acută, creşterea calciului intracelular, scăderea pH celular,

ruperea citoskeletonului celulelor acinare, activarea catepsinei B converg către
activarea NF-kB. Factorul de transcriere va creşte concentraţia de TNF alfa ,
selectine, molecule de adeziune, interleukine, MCP-1 care declanşează
inflamaţia din pancreatita acută.

Morbiditatea şi mortalitatea în pancreatita indusă de hipertrigliceridemie este

mai mare decat cea din pancreatita alcoolică sau din pancreatita dată de litiaza
biliară.

HDL scăzut

HDL este lipoproteina care transportă colesterolul bun. In plus HDL are efecte
antiinflamatoare, antioxidante, antitrombotice.

De obicei, tratamentul pentru scăderea LDL colesterolului şi a TG determină

creşteri ale HDL colesterolului şi cele trei obiective pot fi atinse simultan. Nu
există terapie specifică pentru HDL scăzut la copii.

Schimbarea stilului de viaţă prin creşterea efortului fizic şi pierderea în

greutate pot determina creşteri de HDL.
Deşi valorile mari ale HDL sunt asociate cu un risc cardiovascular mic, nu s-a
demonstrat încă o reducere a mortalităţii la o creştere a HDL.

Fibraţii cresc HDL. Fibraţii pot scade riscul cardiovascular la pacienţii cu TGs
> 200 mg/dL (< 2.26 mmol/L) şi HDL cholesterol < 40 mg/dL (< 1.04
mmol/L). Administrarea parenterală de HDL recombinant (eg, apoproteina A-1
Milano şi variantele de HDL în care o cisteină este sustituită de arginină în
poziţia 173 pentru formarea dimerului) este de viitor în tratamentul
aterosclerozei.

DISLIPIDEMIILE SECUNDARE

La diabetici, tratamentul dislipidemiei constă în schimbarea stilului de viaţă,

statine. Metforminul scade TG şi este utilizat ca medicament oral
antihiperglicemic. Tiazolidindionele cresc HDL dar, din păcate, cresc şi LDL şi
chiar şi TG. Cei cu TG mari şi diabet prost controlat pot să răspundă mai bine
la insulină decat la medicaţia orală antiglicemică.

Tratamentul dislipidemiei la pacienţii cu hipotiroidism, boală renală, boală

hepatică, sau o combinaţie a acestor afecţiuni constă în tratarea bolii de bază şi
apoi a dislipidemiei. De exemplu, la cei cu funcţie tiroidiană scăzută sau la
limita inferioară a normalului (cu valori ale TSH crescute) terapia hormonală
corectează şi dislipidemia.

Monitorizarea tratamentului

Profilul lipidic se determină periodic. La începutul tratamentului sau cand se

schimbă terapia, profilul lipidic se determină o dată la 2-3 luni, iar apoi, cand
valorile se stabilizează, o dată sau de două ori pe an. Statinele, au toxicitate
redusă (0.5 la 2% dintre utilizatori), dar se recomandă ca după prima lună de
administrare a acestora să se determine enzimele hepatice şi musculare. Apoi,
nu se recomandă determinarea lor de rutină. În cazul apariţiei mialgiilor se
determină CK, se stopează administrarea statinei, iar cand simptomele dispar
se începe o altă statină, doză mai mică.

Curs- MARKERI SANGVINI UTILIZAŢI PENTRU DETECTAREA ŞI

CUANTIFICAREA SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE

1. TROPONINELE I (cTnI) şi T (cTnT)

-sintetizate de gene diferite, în musculatura scheletică si cardiacă;
-aparţin aparatului contractil muscular, dar sunt şi libere in citoplasmă (în
leziunea miocardică este eliberată întâi forma citoplasmatică, apoi cea care
aparţine aparatului contractil);
-au sensibilitate1 si specificitate2 mai mare decat CK-MB.

►Concentraţiile troponinelor în sânge

-determinările se fac pe sânge venos, recoltat pe heparină;
-cresc la 4-6 ore după debutul IMA, ating maxim la 12 ore şi se menţin
crescute câteva zile;
-odată crescute, NU sunt utilizate pentru detectarea reinfarctizării;
-sunt incluse în categoria factorilor de risc pentru mortalitatea cardiacă:

1
Sensibilitate(%)=TP/(TP+FN) x 100; TP=test pozitiv, FN=fals negativ
2
Specificitate(%)=TN/(TN+FP) x 100; TN=test negativ, FP=fals pozitiv
 -pacienţii cu concentraţie sangvină cTnT crescută au trombi coronarieni
vizibili, sistemul de coagulare activat şi tulburări ale fluxului sangvin
coronarian;
-au valoare predictivă importantă (un pacient cu angină instabilă şi
concentraţie sanguină peste normal a troponinelor are un risc de 5 ori mai
mare de a face IMA în următoarele 4-6 săptămâni;
-obţinerea a două valori negative ale cTnI la interval de 6 ore infirmă
sindromul coronarian acut.

►Determinarea imunologică a troponinelor are la bază utilizarea anticorpilor

antitroponină. Testul imunologic se poate face la camera de gardă, în 10-15
minute.

►Indicaţiile pentru determinarea troponinelor sanguine:

-în sindroamele coronariene acute (pentru diagnosticul de IM acut si
subacut, angină instabilă şi evaluarea severităţii infarctului);
-în inflamaţiile miocardului (miocardită);
-în leziuni mecanice, chimice, electrice ale miocardului (contuzii,
angioplastia coronariană transluminală percutanată, chirurgie cardiacă, biopsie
cardiacă, defibrilare, substanţe cardiotoxice).
Mai jos este prezentat tabelul privind evaluarea riscului de sindrom
coronarian acut în funcţie de valoarea sanguină a cTnT.

Concentratia cTnT Rezultat Comentarii

Valoare Risc scazut. Se repetă testul pe o altă probă de
<0,03 ng/ml
negativă sânge la 12-24 ore de la debutul simptomelor
Valoare Risc mediu. Probabil este o leziune
0,03-0,1 ng/ml
pozitivă, miocardică. Valoarea troponinei continuă să
 mică se schimbe. Se repetă testul pe o altă probă de
sânge recoltată la 2 ore faţă de primul test
Risc mare. S-a determinat o leziune
0,1-2ng/ml Test pozitiv
miocardică
Test intens
>2ng/ml Leziune miocardică masivă
pozitiv

Caracteristicile
CtnI cTnT
troponinelor
Grupari thiol 2cys -
Grupari fosfo 0,1,2 -
Mai susceptibilă la
Stabilitate Stabilă
proteoliză
T1/2 4-7 zile 6-10 zile
Insuficienţa renală 10-20% valori fals
Nu variază în IRC
cronică (IRC) crescute
Valoarea se asociază
Avantaje Nu variază in IRC
cu riscul
Valoare fals pozitivă in
Dezavantaje Metoda nestandardizată
IRC

2. MIOGLOBINA
-are o masă moleculară mică, de 17800(daltoni);
- prezentă în citoplasma fibrelor musculare scheletice şi cardiace:
-precede creşterile de CK-MB si CK total.
►Valorile sanguine
-concentraţia sanguină creşte în primele 2 ore de la debutul IMA, atinge
valoarea maximă la 6 ore şi se normalizează la 24-36 ore de la debutul
simptomelor;
- poate fi utilizată pentru diagnosticul precoce IMA (la concentraţii plasmatice
>90microg/L);
-sensibilitate mai bună decât CK-MB;
-specificitate  pentru IMA (rezultate fals pozitive în insuficienţa renală, în
leziunile musculare);
-dacă valoarea sanguină este negativă, se poate exclude IMA;
-când valoarea sanguină se dublează la 1-2 ore de la prezentare, există o
probabilitate mare de IMA.

►Determinarea concentraţiei mioglobinei sanguine se face prin metoda

imunoturbidimetrică şi imunonefelometrică.

FACTORII PRINCIPALI DE RISC CARDIOVASCULAR SUNT:

Vârsta mai mare de 45 ani la bărbaţi, si mai mare de 55 ani la femeie
Statusul fumător
HTA (>140/80 mmHg)
Colesterolemia totală (>200 mg/dL)
Diabetul zaharat
Antecedente heredocolaterale (tatăl cu boală cardiovasculară la mai
puţin de 55 ani şi mama cu boală cardiovasculară la mai puţin de 65 ani).

Factorii nemodificabili sunt mai puţini decat cei modificabili. Cei

nemodificabili sunt: varsta, sexul masculin şi antecedentele heredocolaterale.
Femeile după menopauză au acelaşi risc ca bărbaţii. Pană la menopauză,
femeile sunt protejate de bolile cardiovasculare de către estrogeni. Factorii
modificabili constau într-un control bun al valorii TA, în corectarea profilului
lipidic, în renunţarea la fumat.

FACTORII SECUNDARI DE RISC CARDIOVASCULARI

Factorii secundari sau clasa aIIa de factori de risc cardiovascular
trebuie căutaţi, după cum urmează:
• CAC (calcificarea de artere coronare) –la adulţi asimptomatici cu risc
intermediar (10% - 20% risc calculat Framingham). CAC (calcificarea de
artere coronare) –la adulţi diabetici, peste 40 ani. O valoare peste 300 unităţi
Agatson are semnificaţie patologică.
• microalbuminuria, la pacienţii asimptomatici, cu HTA sau diabet zaharat;
prezenţa ei înseamnă boală endotelială vasculară şi risc de boală
cardiovasculară
• Proteina C reactivă crescută : >2mg/L la bărbaţii peste 50 ani sau femeile
peste 60 ani, cu LDL colesterol peste 160mg/dl; la aceşti pacienţi se recomandă
inceperea statinelor
• CIMT-carotid intima media thickness, marker de preateroscleroză, la adulţii
asimptomatici cu risc intermediar (10% - 20% risc calculat Framingham).
• Electrocardiograma de repaus (ECG) la pacienţii asimptomatici, cu HTA
sau diabet zaharat

Diferenta dintre algoritmul Framingham şi algoritmul SCORE

Algoritmul Framingham (folosit în USA) face o estimare pe 10 ani a
evenimentelor cardiovasculare (IMA, stroke). O valoare mai mare de 20%
reprezintă risc crescut.
Algoritmul SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation, folosit în Europa)
face o estimare pe 10 ani a evenimentelor fatale cardiovasculare. O valoare mai
mare de 5% reprezintă risc crescut.
Diagnostic clinic de ateroscleroză
Ateroscleroza înseamnă pierderea elasticităţii vaselor sangvine şi încărcarea lor
cu grăsime (ateroame). La auscultaţia cu stetoscopul, prezenţa suflului pe
artere (carotide, femurale) sau vizualizarea ecografică a plăcilor de aterom pe
carotide sau un indice gleznă/braţ mai mic de 0.9 sunt cateva exemple.

Calculul nonHDL-c
Din colesterolul total se scade valoarea HDL-c. Valoarea normală a nonHDL-c
este cu 30mg peste ţinta terapeutică a LDL-c. Dacă LDL-c trebuie să fie
100mg/dl la pacient, nonHDL-c nu trebuie să depăşească 130mg/dl.

DESCRIEREA UNOR FACTORI DE RISC

CARDIOVASCULARI
1.INHIBITORUL 1 al ACTIVATORULUI PLASMINOGENULUI
(PAI-1)
►Caracteristici generale
-este o glicoproteină compusă din 379 aminoacizi, având masa moleculară
48000 ;
-are patru izoforme care diferă imunologic între ele, PAI-1 îndeplinind cele
mai importante roluri fiziologice;
-se leagă de t-PA (activatorul tisular al plasminogenului) sau de u-PA
(activatorul de tip urinar al plasminogenului), formând un complex stabil, care
va fi îndepărtat din circulaţie de către celulele hepatice.
►Sursele PAI-1 activat sunt endoteliul vascular si trombocitele.
►Rolul PAI-1 este antifibrinolitic. Trombocitele stimulate de trombină vor
secreta PAI-1 pe suprafaţa lor, care va împiedica liza prematură a cheagului.
►T1/2=30 minute
►Factorii care influenţează concentraţia plasmatică:
-fibrina inhibă PAI-1;
-vitronectina stabilizează PAI-1 în plasmă.
►Reglarea secreţiei
-moleculele proinsulin–like, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia,
hiperglicemia şi angiotensina II au efect inductor pentru PAI-1 endotelial.
►Alţi factori care influenţează valoarea PAI-1 plasmatică:
-polimorfismul genei PAI-1;
-estrogenii scad concentraţia plasmatică PAI-1 (această proprietate a
hormonilor sexuali feminini constituie o explicaţie pentru incidenţa scăzută a
evenimentelor cardiovasculare la femei, înainte de menopauză);
-variaţia diurnă (incidenţa maximă a infarctelor este la primele ore ale
dimineţii, când secreţia PAI-1 este maximă).
Fibrină
Fibrinogen plasmină plasminogen
solubilă Fibrină
insolubilă
PAI-1

trombină factor t-PA u-PA

XIII
Produşi de
degradare ai
fibrinei

Fig.4. 1

►Concluzii
PAI-1 este factor de risc cardiovascular. Există asocieri între concentraţia
plasmatică mare a PAI-1 şi:
-angina instabilă;
-incidenţa IMA la pacienţii cu angină pectorală stabilă;
-riscul de reinfarctizare la pacienţii cu IMA sub 45 ani.
2. FOSFOLIPAZA A2 LIPOPROTEIN ASOCIATĂ (PLA2 lipoprotein
asociată)
►Caracteristici generale
-circulă în sânge asociată LDL si HDL;
-hidrolizează fosfolipidele oxidate la fragmente mai aterogene decât compuşii
parentali;
-generează lizolecitina cu proprietăţi proinflamatorii;
►Concentraţia plasmatică
- se corelează cu valoarea colesterolului LDL;
- se corelează cu riscul evenimentelor coronariene atunci când are o valoare
mare.

3. PROTEINA C REACTIVĂ (PCR)

►Caracteristici generale
-sintetizată de ficat;
-localizată in intima aterosclerotică, dar nu în cea normală;
-sinteza este reglată de citokine;
-se determină la > 2-3 saptămâni de la un eveniment inflamator acut.
►Efecte in ateroscleroza
-induce activarea complementului;
-favorizează recrutarea monocitelor în peretele vascular;
-induce expresia PAI-1, stabilizează ARNm PAI-1;
-induce sinteza moleculelor de adeziune şi a endotelinului, ET-1;
-este trigger pentru oxidarea LDL;
-mediază încărcarea macrofagelor cu LDL;
-inhibă producerea de NO.
►Concentraţia plasmatică hsPCR (high sensitivity PCR)
-are o valoare normală <0,5 mg/dl;
-are valoare pentru screeningul riscului cardiovascular;
-are valoare predictivă, pe termen lung pentru IMA, AVC, boala vasculară,
mortalitatea la bărbaţii sănătoşi;
-are valoare dublă la pacienţii cu boală coronariană şi cvadruplă la cei cu IMA;
-se asociază semnificativ cu alţi factori de risc: vârsta, fumatul, HTA, Lp(a),
homocisteina.

1. HOMOCISTEINA
►Caracteristici generale
-se formează în urma metabolismului intermediar al metioninei;
- poate urma una dintre cele două căi de metabolizare:
-metilare, sub acţiunea metionin sintazei având cofactor vitamina B12, cu
refacerea metioninei ;
-transsulfurare, sub acţiunea cistationin beta sintazei, în prezenţa
vitaminei B6, reprezentând modalitatea de degradare a homocisteinei.
►Celulele endoteliale vasculare şi homocisteina
Singura cale pe care o poate urma homocisteina în celulele endoteliale este
reacţia de metilare.

În celulele endoteliale vasculare, metil-TH4 are un rol dual: fie donor de

grupare metil (pentru reacţia de metilare), fie donor de hidrogen şi de electron
pentru stabilizarea tetrahidrobiopterinei, cofactor al nitric oxid sintazei.

NADPH, O2,
H+ (2)eNOS
(1) L-arginina NO + L-citrulina+NADP++
(3)BH4 H2O
Când concentraţia sanguină de homocisteină este mare, endoteliul vascular va
consuma mult tetrahidrofolat pentru metilarea la metionină a homocisteinei.
Tetrahidrofolatul nu va mai fi disponibil pentru tetrabiopterină (BH4) şi reacţia
de formare a NO nu va mai avea loc. NADPH neutilizat de către nitric oxid
sintază va fi preluat de NADPH oxidaza din endoteliul vascular, cu formarea
anionului superoxid. Această specie agresivă, radicalică va leza endoteliul
vascular.
►Excesul de homocisteină
-este marker de risc şi factor de risc cardiovascular;
-are efect toxic pe celulele endoteliale, determinând apoptoza acestora;
-determină disfuncţii ale celulelor endoteliale, scade oxidul nitric, consumând
metiltetrahidrofolatul în reacţia de metilare;
-creşte calciul în celulele musculare netede vasculare, determinând hiperplazia
şi hipertrofia acestora;
-favorizează vasoconstricţia;
-modifică LDL prin homocisteinilare, favorizând formarea celulelor spumoase;
- favorizează aderarea şi agregarea plachetară, activează factorii V si XII;
-formează specii reactive ale oxigenului (SRO)
-are valoare predictiva pt risul de boala cardiovasculara
► Valori plasmatice
-normale 5-15 micromol/L
-crescute se înregistrează :
-la vârstnici, la persoanele de sex masculin (după menopauză valorile se
egalizează între sexe)
-în polimorfismul genic
-când clearance-ul la creatinină este scăzut
-în hipotiroidism, cancere (de sân, ovar, pancreas)
-în medicaţia cu anticonvulsivante, teofilină, metotrexat
► Tratamentul hiperhomocisteinemiei
-dietă bogată în acid folic, B12, B6 sau /şi administrarea de acid folic
400micrograme-5 mg/zi, B12 600-1000 mg/zi, B6 25-100mg/zi. La pacienţii
hemodializaţi se pot administra mai mult de 15 mg acid folic/zi.

5. LIPOPROTEINA a [Lp(a)]
►Caracteristici generale
-sintetizată de ficat si secretată în sânge independent de alte
lipoproteine
-conţine apoB100 si apo(a), cu structură asemănătoare cu
plasminogenul
►Concentraţia plasmatică
-este influenţată de polimorfismul genic (între indivizi există o variaţie de 0-
2500mg/L)
-nu este influenţată de vârstă, sex şi nici de colesterolul din dietă
-are structură asemănătoare cu LDL
Lipidele care cresc HDL scad Lp(a).
►T1/2 =35-58 ore
►Rol-inhibă fibrinoliza in vivo
- implicată în procesul inflamator
►Concluzie
Lp(a)este factor de risc independent în bolile cardiovasculare.

6. ACIDUL URIC
►Caracteristici generale
-este marker de risc cardiovascular
-este şi nu este factor independent de risc cardiovascular datorită legăturii lui
strânse cu alţi factori de risc cardiovascular (hiperlipoproteinemie,
hipertensiune arterială, obezitate , diabet zaharat etc)
-se formează în urma catabolismului bazelor purinice, enzima implicată fiind
xantin oxidaza. Enzima are structură dimerică, cuprinde 2 molecule FAD, 2
atomi de molibden şi 8 atomi de fier şi este prezentă în majoritatea ţesuturilor,
predominant în ficat şi intestin.

xantină + 2O2 +H2O → acid uric + 2 O2·- + 2H+

-are rol antioxidant, este captator de radical hidroxil (HO.), oxigen singlet,
inhibă peroxidarea lipidică, neutralizează acidul hipocloros HOCl

►Concentraţia plasmatică
-variază în funcţie de sex şi vârstă (valori<6 mg/dl la femei, înainte de
menopauză) şi (<7 mg/dl la bărbaţi), iar după vârsta de 50 ani valorile uricemiei
medii devin egale la ambele sexe
-cuprinsă în 1/3 superioară a intervalului normal (de exemplu, o valoare>4
mg/dl sau peste normal), determinată un pacient cu risc de boli
cardiovasculare, reprezintă un semnal de alarmă pentru medic. Acesta va avea
obligaţia să evalueze riscul global de boală cardiovasculară al pacientului şi să
ia măsuri terapeutice
-se pare că acidul uric din antioxidant devine prooxidant în vasele modificate
de ateroscleroză (în intima vaselor mari şi în interstiţiul subendotelial capilar)

Modalitatea prin care acidul uric format în exces, în vasele ateroslerotice, din
antioxidant devine prooxidant Transformarea acidului uric din prooxidant în
antioxidant, în mediul acid, bogat în radicali liberi din intima vaselor
aterosclerotice. ANAI-acronim Apoptoză/Necroză/Angiogeneză sau Acidoză-
inflamaţie . Excesul de acid uric format în urma catabolismului exagerat al
bazelor purinice, în condiţiile unui stres oxidativ crescut, va genera anion
superoxid, accentuând modificările oxidative locale.

7. UAE (Raportul dintre albumină urinară și creatinină urinară)

Parametrul preferat pentru proteinurie este raportul dintre albumină şi

creatinină determinate pe o probă de urină, recoltată dimineaţa şi se notează cu
UACR sau UAE (urine albumin to creatinine ratio). Chiar dacă valoarea este
încadrată în limitele normalului, dar la limita superioară a normalului, există
risc crescut de glomerulopatie diabetică si de dezvoltare , intimp de b. cardio-
vasculara.

Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/g) este considerată:

-primul semn de disfuncţie renală
-factor predictiv de boală cardiovasculară şi renală

De exemplu, prezenţa UAE la un diabetic înseamnă un risc dublu de

morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.

Macroalbuminuria (UAE > 300mg/g ) este factor predictiv de morbiditate şi

mortalitate prin boală cardiovasculară.

În ghidurile medicale, microalbuminuria este menţionată şi sub denumirea de

excreţie modestă de albumină urinară (modestly urinary albumin excretion) şi
are o valoare de 30-300 mg/dl, iar macroalbuminuria (high urinary albumin
excretion) şi are o valoare >300mg/g.

Mai multe studii subliniază importanţa de marker surogat al disfuncţiei

endoteliale pentru UAE. UAE se asociază cu dislipidemia, rezistenţa la
insulină, inflamaţia şi un status protrombotic. Există o relaţie de asociere între
UAE şi hipertrofia ventriculară stangă şi ambii parametrii au valoare predictivă
pentru morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară.

BNP (brain natriuretic peptide- den improprie) si N terminal-proBNP

<100pg/mL (h inactiv)
• Valori negative= excluzi insuficienta cardiaca (se cere si la camera
de garda)
• Valoare predictiva pentru riscul de evenimente si moarte
cardiovasculara la pacientii cu insuficienta cardiaca sau cu disfunctie
cardiaca
-secretat de ventriculul inimii, corelat cu gradul insuficientei cardiace,
trigger distensia cardiaca
-medicamente: IEC, inh recep angiotensina 2 si diureticele scad BNP

TESTE DE LABORATOR PENTRU INVESTIGAREA FUNCŢIILOR

FICATULUI
INDICATORI DE NECROZĂ
 Transaminaze (GOT, GPT)
 Lactatdehidrogenază (LDH)
 Enzime hepatospecifice (OCT, sorbitoldehidrogenaza, etc)
 Glutamatdehidrogenaza
 Sideremia
 Cupremie
 Vit B12 serică

INDICATORI DE COLESTAZĂ
 Fosfataza alcalină (FA)
 γ-Glutamiltransferaza (GGT)
 Leucinaminopeptidaza (LAP)
 5’ nucleotidaza
 Urobilinogenul urinar
 Acizii biliari serici

INDICATORI AI EXCREŢIEI
 Bilirubina totală, bilirubina directă, bilirubina conjugată

INDICATORI DE SEVERITATE
 Albuminemia
 Timpul de protrombină

INDICATORI IMUNOLOGICI
 Imunoglobulinele
 Electroforeza proteinelor serice
 Autoanticorpi

INDICATORI /MARKERI TUMORALI

 Antigenul carcinoembrionar
 α-fetoproteina
 α1-antitripsina

INDICATORI DE NECROZĂ
A. Activitatea GPT este mai mare decât activitatea GOT în
B. Hepatopatiile alcoolice se caracterizează prin creşteri ale
raportului De Ritis la valori mai mari decât 2, deoarece:
 - GPT este mai sensibilă decât GOT la deficitul de vitamina B6
asociat hepatopatiilor alcoolice (transaminazele au drept
coenzimă piridoxal fosfatul derivat din B6, or în lipsa lui are loc
o scădere a activităţii lor)
- Miopatia din alcoolism (GOT există într-o cantitate mai mare
decât GPT la nivel muscular)
Valorile activităţii transaminazelor rar depăşesc 200-300 ui/l.
Hepatita acută virală se asociază cu creşteri ale activităţii
transaminazelor mai mari de 1000 ui/l.
C. LDH este normală sau slab crescută în afecţiunile biliare, moderat
crescută în hepatita virală acută şi ciroză, şi foarte crescută în carcinom
hepatic metastatic (LDH este un marker nespecific de tumoră primară
sau metastatică în ficat).
În hepatopatii creşte LDH total cu LDH1 normal.
Indicatorii de necroză evidenţiază prezenţa aşa numitului „sindrom
biologic” de citoliză prezent în hepatopatii.

INDICATORI DE COLESTAZĂ
►Enzimele cu eliminare normală pe cale biliară
A. Activitatea enzimelor (fosfataza alcalină, γ-glutamiltrasferaza,
leucinaminopeptidaza, 5’-nucleotidaza) creşte secundar inducerii
sintezei lor prin obstrucţie biliară sau compresiunea canalelor biliare
(nu datorită leziunilor celulare), toate enzimele menţionate sunt
enzime cu eliminare normală pe cale biliară.
B. Sinteza γ-GT (localizată la nivelul reticulului endoplasmic neted)
este crescută şi de medicamentele sau xenobioticele care sunt
 metabolizate la nivelul citocromului P450 (alcool, fenobarbital,
rifampicină,etc)
C. Hepatopatiile alcoolice: γ -GT este disproporţionat crescută
comparativ cu creşterile GOT şi FA (datorită inducerii via alcool).
D. Creşterea FA asociată cu creşterea γ-GT indică originea lor hepatică.
Creşterea izolată a FA, fără creşterea γ-GT indică originea ei
extrahepatică.

INDICATORI AI FUNCŢIEI EXCRETORII

► Procentul de bilirubină conjugată (BC) orientează asupra tipului de
icter:

BC mai mic de 20% -icter prehepatic/hemolitic

(hiperbilirubinemie neconjugată) -deficit de captare a bilirubinei
conjugate
-deficit de conjugare a bilirubinei
BC între 20-50% -icter hepatic
(hiperbilirubinemie mixtă)
BC mai mare de 50% -icter posthepatic/obstructiv/mecanic
(hiperbilirubinemie predominant
conjugată)

.
►Comparaţie între caracteristicile bilirubinei indirecte (neconjugate) şi cele
ale bilirubinei directe (conjugate)
Criteriu Bilirubina Bilirubina conjugată
neconjugată
solubilitate -insolubilă în plasmă - solubilă în plasmă

Forma - circulă în - circulă în sânge nelegată de

circulant sânge legată de proteinele plasmatice
ă albumină
sangvină
Loc de - ţesuturile bogate în - ţesutul elastic, ţesuturi sărace în
acumulare lipide (adipos, nervos) lipide (piele, mucoase, sclere);
produce coloraţii galbene mai
intense decât bilirubina
neconjugată
Eliminare - nu există în urină (nu - există în urină
renală poate trece filtrul -pozitiva in urina, in icterul
renal) hepatic si posthepatic

Observaţii
● Absenţa bilirubinuriei la un bolnav icteric indică o hiperbilirubinemie
neconjugată, în timp ce prezenţa bilirubinemiei la un bolnav icteric indică o
hiperbilirubinemie conjugată sau mixtă.
● Test simplu de identificare rapidă a prezenţei bilirubinei în urină: la agitarea
eprubetei cu urină, apare spumă galbenă; în absenţa bilirubinei spuma este
albă.
►Comparaţie între diferitele tipuri de icter

TABEL 11.6.
Icter hemolitic Icter hepatocelular Icter colestatic
Hiperbilirubinemie Hiperbilirubinemie mixtă Hiperbilirubinemie
neconjugată conjugată
Absenţa Prezenţa bilirubinuriei Prezenţa bilirubinuriei
bilirubinuriei (urini „precum berea”) (urini „precum Coca-
Cola”)
Semne de hemoliză - transaminaze crescute - FA crescută (3xLSN)
şi de stimulare a într-un grad mai într-un grad mai mare
hematopoezei mare decât FA şi înainte decât transaminazele
- Ht<38%, de creşterea bilirubinei - colesterolul seric
Hb<12g/dl totale crescut
-LDH1, LDH2 -FA crescută (<3xLSN)
crescute tardiv
- colesterol - colesterol seric normal
seric normal sau scăzut
- fecale - fecale normocrome sau - fecale hipocrome sau
nedecolorate hipocrome (hipocrome în acrome; grase (steatoree)
caz de colestază
intrahepatică)
-se asociază cu prurit
intens datorită conc.
serice crescute a
sărurilor biliare
INDICATORI DE SEVERITATE

A. Hipoalbuminemia indică în general o boală hepatică mai veche de 3

săptămâni (albuminele au t1/2 de 2-3 săptămâni). Totuşi într-o boală
hepatică rapid progresivă, concentraţia serică de albumină poate fi
scăzută prin catabolismul ei accelerat chiar dacă durata afecţiunii
hepatice este mai mică de 3 săptămâni.
Majoritatea hepatopatiilor cronice se asociază cu o scădere a
albuminelor serice în paralel cu o creştere a globulinelor (unul
dintre mecanismele creşterii globulinelor este reprezentat de scăderea
funcţiei de filtrare a ficatului; degradarea anticorpilor are loc în
macrofagele din sistemul reticuloendotelial hepatic).
B. Timpul de protrombină este cel mai bun indicator de severitate şi
un semn precoce în bolile hepatice acute (factorii coagulării
sintetizaţi în ficat au t1/2 scurt, fVII are cel mai scurt t 1/2= 4-6h). TP
prelungit indică o disfuncţie hepatică severă. TP reflectă activitatea
factorilor coagulării II, I, V, VII, X şi disponibilitatea vitaminei K.
Pentru ca TP să aibe o valoare normală trebuie îndeplinite simultan
două condiţii: funcţia proteosintetică a ficatului să fie normală şi
vitamina K să fie biodisponibilă, adică să ajungă într-o cantitate
suficientă la ficat prin aport alimentar, absorbţie şi transport sangvin
adecvate.
Cauze de TP prelungit: hepatopatii cronice, coagulare intravasculară
diseminată (CID), medicamente care afectează cascada coagulării,
hipovitaminoza K din icterul obstructiv, steatoree, tratament cu
antibiotice care modifică flora intestinală (flora intestinală sintetizează
vitamina K).
 Administrarea de vit K parenteral normalizează TP în 18-24 h cu
excepţia hepatopatiilor cronice (în care pe lângă deficitul de absorbţie a
vit K datorat deficitului de săruri biliare, mai există şi un deficit de
sinteză hepatică al factorilor coagulării).

Indicatorii de severitate reflectă gradul de insuficienţă hepato-celulară şi

evidenţiază prezenţa aşa numitului „sindrom biologic” hepatopriv.

Alţi indicatori de insuficienţă hepato-celulară mai sunt: colesterolul liber seric,

colesterolul esterificat seric, amoniemia.

INDICATORI IMUNOLOGICI
A. Imunoglobuline:
• Hepatopatiile cronice/ciroza postnecrotică: există o
gamapatie policlonală, cu creşterea IgG.
• Ciroza alcoolică: creşterea atât a IgG, cât şi a IgA
• Ciroza biliară primitivă: creşterea IgM
B. Anticorpi
• Ac antimitocondriali- în ciroza biliară primitivă (colangita primara
biliara)
• Anticorpi care apar în hepatita autoimună:
Anticorpi ANA- sunt anticorpi
antinucleari
Anticorpi LKM (anti-liver kidney microsome)- sunt anticorpi anti-
microzomi hepatici/renali, orientaţi împotriva CYP2D6
Anticorpi SMA (anti-smooth muscle) - sunt anticorpi antifibră
musculară netedă Anticorpi LMP (anti- liver membrane protein) - sunt
anticorpi antiproteină membrană hepatocitară
 C. Autoanticorpi care apar in hepatite induse medicamentos (SMA,
ANA, KLM), anticorpi care leaga Ca si Zn din reticulul endoplasmatic

Anticorpii cresc in boala cr. Hepatica ( ciroza) pentru ca:

• Mucoasa dig este inflamata-abs peptide

• Hipofunctia limfocitelor T este asociata cu hiperfunctia limfocitelor B

• Prezenta de autoanticorpi cu str modificata

HEPATITA AUTOIMUNĂ LA COPIL

-hepatită autoimună tip 1,caracterizată prin prezenţa ASMA şi ANA

-hepatită autoimună tip 2,caracterizată prin prezenţa anticorpilor
antimicrozomali hepatici şi renali(LKM1).

• Hepatita autoimuna de tip 1 reprezintă 2/3 din cazuri, cu debut la orice

varsta.
• Hepatita autoimuna de tip 2 este descrisă în principal la copii,
adolescent

• În ambele,există o predominanţă la sexul feminin (70%-80%), o

asociere frecventă de afecţiuni autoimune (20%) şi un istoric familial
de boli autoimune(40%).

INDICATORI/MARKERI TUMORALI
• Antigenul carcinoembrionar (AgCE)
• - creşte în afecţiunile metastatice
 • - nu este un marker tumoral specific
• - nu poate fi folosit drept un test screening.
• α-fetoproteina (AFP) şi α-antitripsina- cresc în carcinomul
hepatic primar şi hepatoblastom
• - este cel mai util marker tumoral pentru evaluarea şi managementul
clinic al pacienţilor cu carcinom hepatic primar sau cancer testicular
şi ovarian cu punct de plecare în celulele germinale.
• - În 70% din cazurile de hepatom valorile AFP sunt mai mari de
400 ng/ml.
• - Valori patologice crescute pot să mai apară şi în următoarele afecţiuni:
• - afecţiuni hepatice benigne
• - gravide la care fătul prezintă defecte de tub neural, spina bifida
sau anencefalie
• Antigenul CA 19.9 (Cancer Antigen 19.9)
• - nu este un marker tumoral specific.
-este în general folosit pentru diagnosticul cancerelor gastrointestinale,
pancreatic, hepatobiliar.
-poate fi crescut în hemocromatoza primară, boli hepatice, pancreatită, boli
autoimune

HEPATITA INDUSĂ MEDICAMENTOS

● În funcţie de mecanismul patogen implicat, există trei tipuri de hepatită
indusă medicamentos:
1) hepatita toxică
2) hepatită prin mecanism idisosincrazic metabolic
3) hepatită prin mecanism idiosincrazic imunologic
Hepatocitele, datorită capacităţii lor de a metaboliza medicamente, formează
cantităţi minore de compuşi de condensare sau aducţi de tipul proteină-
medicament, care sunt de obicei toleraţi imuni. Reacţiile de hipersensibilitate au
loc când această toleranţă imună este blocată, şi aceasta necesită factori patogeni
suplimentari (ex. stare pro-inflamatorie). Hepatita alergică indusă mediamentos
implică de obicei un mecanims de hipersensibilitate tip IV (via limfocite CD4+,
CD8+ citotoxice, ca şi NK -natural killer-). Mai rar, apar autoanticorpi anti-
medicament. Cu toate acestea, autoanticorpi împotriva componentelor celulare
pot să apară când procesul de sensibilizare evoluează către o reacţie autoimună.

● Termenul de hepatită indusă medicamentos ar trebui să fie rezervat doar

cazurilor în care leziunile hepatice au fost documentate histologic (necroză, în
general fără fibroză), deoarece parametrii biochimici folosiţi pentru a detecta
leziunile hepatice pot fi alteraţi şi ca urmare a unui răspuns adaptativ la
medicaţie.

● În general hepatita este indusă după câteva luni de tratament, dar există şi
situaţii în care poate apare doar după câteva zile, sau din contră după câţiva ani
de la începutul tratamentului.

● Asocierea dintre leziuni hepatocelulare şi colestază (hepatita colestatică) este

foarte sugestivă pentru o reacţie indusă medicamentos.

● Medicamente care pot induce hepatită (lista nu este completă)

- hepatita ca reacţie adversă frecventă: acetaminofen, antiinflamatoare
nesteroidiene (ibuprofen, naproxen), amiodarona, steroizi
anabolizanţi/androgeni, anticoncepţionale, carbamazepina, clorpromazina,
antivirale (zidovudina), antibiotice (eritromicina, izoniazida, rifampicina,
nitrofurantoin), antifungice etc
- hepatita ca reacţie adversă rară: metformin, clindamicină
● Teste de laborator alterate
- hiperbilirubinemie
- indicatori de citoliză hepatică (ex. transaminaze crescute)
- indicatori de colestază (ex. fosfataza alcalină şi γ-glutamiltransferaza
crescute)
- indicatori de excreţie alteraţi ( ex. hiperbilirubinemie)
- autoanticorpi (ex. anticorpi SMA, ANA, LKM, anticalcireticulină)

● Parametrii biochimici tind să se normalizeze după întreruperea administrării

medicamentului într-un interval variabil, în funcţie de gravitatea leziunilor
hepatice.

BOLILE HEPATICE DE DEPOZIT

►HEMOCROMATOZA
- Hemocromatoza poate fi primară sau secundară (ex. Hemocromatoza
secundară hepatitei alcoolice)
- Hemocromatoza primară este o afecţiune autozomal recesivă care asociază o
acumulare patologică de fier în ficat. 70% din pacienţi prezintă HLA-A3.
- Mecanismul biochimic: creşte absorbţia fierului deoarece creşte sinteza unei
proteine membranare din celulele mucoasei intestinului subţire: IBP (iron-
binding protein)
- Consecinţe: fierul se depozitează în organele parenchimatoase şi produce
alterări structurale şi funcţionale ale organelor respective:
- ficat: ciroză hepatică, uneori chiar carcinom hepatocelular; scade sinteza
hepatică de transferină şi astfel scade capacitatea plasmatică totală de
legare a fierului.
- pancreas: diabet zaharat
 - inimă: cardiomiopatie restrictivă
- piele: tentă bronzată a pielii datorită stimulării sintezei de melanină
- articulaţii: artrită degenerativă
- Diagnosticul de certitudine implică determinarea indicelui de fier (Iron Index)
prin biopsie hepatică.

μg Fe hepatic/g greutate uscată

Indice de fier
=
56 x vârsta

Valori ale indicelui de fier mai mari de 2 indică hemocromatoză (boala

genetică). Există şi o supraîncărcare cu fier dobândită, boală care se numeşte
hemosideroză şi care este cauzată în principal iatrogen (transfuzii excesive). În
hemosideroză acumularea fierului se produce în principal la nivelul
macrofagelor (ex. celule Kupffer), spre deosebire de hemocromatoză, în care
depozitarea fierului se realizează predominant în celulele parenchimatoase (ex.
hepatocite).

► BOALA WILSON (DEGENERESCENŢA HEPATOLENTICULARĂ)

- Boala Wilson este o afecţiune cu transmitere autozomal recesivă.

- Mecanismul biochimic: există un deficit de excreţie biliară a cuprului
- Consecinţe: cuprul acumulat în ficat produce o hepatită care evoluează
spre ciroză; astfel sinteza de ceruloplasmină scade, în paralel cu scăderea
cuprului seric total, în contrast cu creşterea cuprului ionic liber; cuprul
depus în nucleii lenticulari produce degenerescenţa acestora şi drept
urmare spasticitate, tremor, disartrie.
- Diagnosticul de certitudine implică dozarea cuprului hepatic; valori mai
mari de 250 μg Cu/g greutate uscată indică boala Wilson.
ETANOLUL – EFECTE NOCIVE ŞI BENEFICE
►Excesul de alcool
-creşte morbiditatea şi mortalitatea în rândul populaţiei

►Efectele sistemice ale consumului excesiv şi îndelungat de alcool

Tabel 7. 1
Sistemul Condiţie Efect
SNC Intoxicaţie acută Dezorientare-comă
Intoxicaţie cronică Psihoze
Sevraj Delirium tremens, convulsii
Cardiovascular Consum cronic Cardiomiopatie
Muschi striaţi Consum cronic Miopatie
Mucoasa gastrică Intoxicaţie Gastrită
acută/cronică Ulceraţii
Ficat Consum cronic Ficat gras, hepatită alcoolică, ciroză
Rinichi Intoxicaţie acută Diureză
Sânge Consum cronic Anemie, trombocitopenie
Testicule Consum cronic Impotenţă
Făt Sarcină Sindromul de dependenţă la alcool

METABOLISMUL ALCOOLULUI
Alcoolul este metabolizat în ficat, în funcţie de valoarea alcoolemiei, prin una dintre
căile:

Calea alcool dehidrogenazei (operaţională când concentraţia plasmatică a alcoolului

este între 1-5mmol/L). Enzima este localizată în citosolul hepatocitelor.

CH3-CH2-OH CH3-CHO

NAD+ NADH +H+

Calea citocromului P450 –SISTEMUL MICROSOMAL DE OXIDARE A
ETANOLULUI (MEOS), operaţională la concentraţii plasmatice >1-5 mmol/L

CH3-CH2-OH CH3-CHO

O2 +NADPH
+H+
NADP +
+2H2O

Aldehida acetică este mai toxică decât etanolul şi trebuie să fie rapid metabolizată de
către aldehid dehidrogenaza mitocondrială. Mutaţia genei care codifică enzima
determină o toleranţă scăzută la alcool-FLUSH REACTION.

CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+

► Eliminarea alcoolului din organism
-prin respiraţie
-pe cale urinară
-prin metabolizare hepatică
-rata de eliminare este dependentă de alcoolemie. La o concentraţie plasmatică
de 100mmol/L, eliminarea alcoolului are o rată de 10-15 mmol/oră

INTOXICAŢIA ACUTĂ ETANOLICĂ

-are efecte toxice pe SNC (dezorientare/comă) şi efecte metabolice (hipoglicemie la 6-36
ore după ingestia de alcool şi cetoacidoză, la pacienţii subnutriţi )

ABUZUL CRONIC DE ALCOOL

-diagnostic pe baza anamnezei şi a unor markeri sanguini:
-macrocitoza (MCV>100 fL);
-hiperuricemia;
 -gamaglutamil-transpeptidaza are activitate crescută (nu este marker specific al
consumului cronic de alcool, dar are utilitate în monitorizarea abstinenţei );
-hipertrigliceridemie;
-izoforme ale transferinei (anumite izoforme sunt prezente la 90% dintre etilicii
cronici).

► Barbituricele şi intoxicaţia acută cu alcool

Barbituricele şi alcoolul interacţionează cu canalul de clor-GABA (-aminobutirat) din
neuroni. Activarea canalului inhibă activitatea neuronului, explicându-se astfel efectul
deprimant al ambilor compuşi pe SNC. În plus, etanolul inhibă metabolizarea hepatică a
barbituricelor. Astfel, alcoolul creşte sensibilitatea individului la barbiturice. Dozele
terapeutice ale barbituricelor pot avea efect letal în prezenţa alcoolului.

►Barbituricele şi intoxicaţia cronică cu alcool

Consumul cronic de etanol are două efecte:
-determină modificări adaptative ale SNC la barbiturice (toleranţă încrucişată);
-induce enzima hepatică (din reticulul endoplasmatic) responsabilă de
metabolizarea xenobioticelor prin hidroxilare .
Astfel, un etilic cronic, când este ,,treaz”, metabolizează mult mai rapid barbituricele şi
va avea tendinţa să-şi mărească dozele de medicament.

EFECTELE BENEFICE ALE ALCOOLULUI (doar cantităţile moderate)

-cantităţi acceptate: 21 unităţi/săptămână pentru bărbaţi şi 14 unităţi/săptămână la femei;
-o unitate alcool reprezintă 10g etanol (un pahar de vin sau jumătate de halbă de bere sau
un păhărel de whisky).
Efectele benefice pe sistemul cardiovascular se pun pe seama modificării profilului
sangvin lipidic şi hemostatic. Astfel etanolul:
-creşte concentraţiile plasmatice ale HDL, ApoAI;
-scade concentraţia plasmatică a Lp(a) şi a fibrinogenului;
- inhibă agregarea plachetară şi creşte deformabilitatea hematiilor (scade TXA2 şi creşte
raportul prostaciclină/tromboxan);
-scavenger al radicalului hidroxil

CH3-CH2OH +HO.  CH3-CHOH + H2O

-aldehida acetică reacţionează cu compuşii Amadori, împiedicând formarea compuşilor

de glicare avansată.

ECHILIBRUL ACIDO-BAZIC
►PREZENTARE DE CAZ
Un bărbat în vârstă de 40 ani, cu diaree severă de o săptămână este hipotensiv şi
tahicardic.
pH PaCO2 HCO3- Na K Cl GAP
7,28 28 13 134 2,6 109 12
DIAGNOSTIC PREZUMTIV
pH 7,28 acidemie (<7,35)
pCO228 alcaloză respiratorie (<33 mm Hg)

HCO3-13acidoză metabolică (<22 mEq/L)

Diagnostic prezumptiv: Acidoză metabolică parţial compensată prin alcaloză respiratorie
(pCO2 este înafara intervalului normalului, dar şi pH este şi el înafara intervalului

normalului); acidoza metabolică este cu GAP anionic normal (HCO3- pierdut prin scaun).
CALCULAREA COMPENSĂRII ,,DE AŞTEPTAT”-dezechilibru simplu
Diagnosticul definitiv este: Diaree. Acidoză metabolică, parţial compensată, acidoză
cu GAP normal. Hipopotasemie. Hipokalemie.

►PREZENTARE DE CAZ
O femeie în vârstă de 20 ani vine la medic cu manifestări de spasmofilie, imediat după
un episod acut de anxietate.
pH PaCO2 HCO3- Na K Cl GAP
7,56 24 21 138 3,4 102 15
DIAGNOSTIC PREZUMTIV
pH 7,56 alcalemie (>7,45)
pCO2 24 alcaloză respiratorie (<33 mm Hg)

HCO3-21acidoză metabolică (<22 mEq/L)

Diagnostic prezumptiv: Alcaloză respiratorie parţial compensată prin acidoză metabolică
(HCO3- este înafara intervalului normalului, dar şi pH este şi el înafara intervalului
normalului);
K+ este scăzut pentru că o parte a intrat în celulă prin schimb cu H+, care părăseşte celula
ca o compensare nonrenală.GAP este către limita superioară, pentru că alcaloza
intensifică glicoliza anaerobă şi producerea lactatului.
CALCULAREA COMPENSĂRII ,,DE AŞTEPTAT”-dezechilibru simplu
Diagnosticul definitiv este: Alcaloză respiratorie acută parţial compensată .
Tulburări anxioase. Tetanie (acestă complicaţie apare pentru că alcaloza creşte numărul
sarcinilor negative de pe albumină , scăzând fracţiunea calciului ionic liber).

►PREZENTARE DE CAZ
O femeie în vârstă de 52 ani, hipertensivă în tratament cronic cu hidroclorotiazide, uşor
deshidratată are valorile:
pH PaCO2 HCO3- Na K Cl GAP
7,50 47 35 132 2,7 80 15
DIAGNOSTIC PREZUMTIV
pH 7,50 alcalemie (>7,45)
pCO2 47 acidoză respiratorie (>44 mm Hg)

HCO3-35alcaloză metabolică (> 28

mEq/L)
Diagnostic prezumptiv: Alcaloză metabolică parţial compensată prin acidoză respiratorie
(pCO2 este înafara intervalului normalului, dar şi pH este şi el înafara intervalului
normalului); acidoza metabolică este cu GAP anionic normal. Hipopotasemia se
datorează unui schimb crescut Na+/K+ în tubul distal şi colector.
CALCULAREA COMPENSĂRII ,,DE AŞTEPTAT”-dezechilibru simplu
Diagnosticul definitiv este: Alcaloză metabolică secundară administrării cronice de
diuretice tiazidice. Alcaloză metabolică parţial compensată. Hiponatremie.
Hipopotasemie

►PREZENTARE DE CAZ
Un bărbat în vârstă de 48 ani, fumător cronic ( un pachet de ţigări pe zi, mai mult de 20
ani), afebril, tuşitor cronic, cu diametrul toracic antero-posterior mare are valorile:
pH PaCO2 HCO3- Na K Cl GAP
7,33 60 31 137 4,8 93 13
DIAGNOSTIC PREZUMTIV
pH 7,33 acidemie (7,33)
pCO2 60 acidoză respiratorie (>44 mm Hg)

HCO3-31alcaloză metabolică (> 28 mEq/L)

Diagnostic prezumptiv: Acidoză respiratorie cronică (HCO3->30 mEq/L indică

compensarea renală ). Acidoza respiratorie este parţial compensată prin alcaloză
metabolică.
CALCULAREA COMPENSĂRII ,,DE AŞTEPTAT”-dezechilibru simplu
Diagnosticul definitiv este: BPOC. Acidoză respiratorie cronică, parţial compensată.

►PREZENTARE DE CAZ
O femeie în vârstă de 25 ani, cu suspiciune de intoxicaţie cu barbiturice, în comă
superficială are valorile:
pH PaCO2 HCO3- Na K Cl GAP
7,20 74 28 140 4 100 12
DIAGNOSTIC PREZUMTIV
pH 7,20 acidemie (pH 7,33)
pCO2 74 acidoză respiratorie (>44 mm Hg)

HCO3-28normal
Diagnostic prezumptiv: Acidoză respiratorie acută, necompensată (HCO3- nu este înafara
intervalului normalului )
CALCULAREA COMPENSĂRII ,,DE AŞTEPTAT”-dezechilibru simplu
Diagnosticul definitiv este: Suspiciune supradoză de barbiturice. Acidoză
respiratorie acută necompensată

ANALIZA LICHIDELOR PERITONEALE ŞI PLEURALE

Revărsatele seroase pleurale, peritoneale şi pericardice sunt întotdeauna de origine
patologică. Seroasa este constituită din două foiţe, parietală şi viscerală, formate dintr-un
strat unicelular (mezotelium) situat pe o lamă conjunctivă avasculară.
Deoarece cavităţile pleurale şi peritoneale sunt cavităţi virtuale, în stare normală, între
cele două foiţe, parietală şi viscerală sunt doar câţiva mililitri de lichid (10 ml de lichid
pleural; 1-2 ml de lichid peritoneal). Acest film lichidian este produs de foiţa parietală şi
reabsorbită de foiţa viscerală şi permite aderenţa şi alunecarea foiţelor cu ocazia
mişcărilor respiratorii.

Examenul lichidului puncţiei trebuie făcut la puţin timp după recoltare, deoarece
modificările celulare sau biochimice se pot produce rapid şi pot conduce la concluzii
eronate.

La sosirea probei la laborator se notează: volumul, aspectul, culoarea, consistenţa,

eventual mirosul.

Examenul citologic numără celulele şi defineşte populaţia celulară predominantă. Sfatul

anatomo-patologului trebuie să fie solicitat în cazul observării celulelor anormale.

 Analiza proteinelor şi lipidelor aduce informaţii în legătură cu originea revărsatului.

Dozarea proteinelor totale permite diagnosticul diferenţial între transsudat şi
exsudat.
 Moleculele mici (glucoză, uree, acid uric, ioni) au concentraţii identice sau
apropiate cu cele ale plasmei. Măsurarea lor este deci de mic interes.
 Un dozaj al TG > 1,3 mmol/l şi în orice caz superioară concentraţiei plasmatice
semnalează un lichid chilos.
 Prezenţa colesterolului (sub formă de cristale sau paiete) defineşte un lichid
chiliform. Ea este întâlnită în revărsatele pleurale de origine tuberculoasă sau
 nefrotică şi în ascitele canceroase. În acest ultim caz, un colesterol > 2 mmol/l arată
o carcinomatoză peritoneală.

Urmărind compoziţia citochimică a lichidului din revărsat, putem distinge:

 Transsudatele
 Exsudatele

Transudatele se datorează unei obstrucţii mecanice care conduce la trecerea lichidului

interstiţial în cavităţile normal virtuale, seroasa este „sănătoasă”.
 Lichidul este galben pal, clar, limpede sau uşor opalescent.
 Transsudatele nu conţin niciodată fibrinogen şi nu pot deci să coaguleze.
 concentraţia proteinelor este sub 30 g/l.
 Celularitatea este slabă: < 500 elemente/mm 3 cu o preponderenţă a celulelor
mezoteliale. Celularitatea poate fi superioară unei valori de 1000 elemente/mm3 în
revărsatele cronice, dar se conservă predominanţa celulelor mezoteliale.

Exudatele sunt de origine inflamatorie. Inflamaţia seroasei poate fi primitivă, secundară

unei leziuni viscerale subiacente şi/sau unei leziuni parietale.
Această reacţie inflamatorie recunoaşte numeroase etiologii:
 infecţioase: bacteriene, virale, parazitare, fungice, uneori mixtă;
 proliferare tumorală;
 tulburări vasculare acute: infarct pulmonar sau mezenteric;
 boli de ţesut conjunctiv (lupus, PAR);
 concentraţia proteinelor este superioară valorii de 30 g/l, fibrinogenul poate fi
prezent şi de aceea, se recomandă recoltarea pe anticoagulant. Heparina este
interzisă în cazul suspiciunii de mezoteliom şi în dozajul de acid hialuronic.
 Examenul lichidului arată hipercelularitate, cu valori variate, dar întotdeauna
superioară celei de 1000 elemente/mm3.

Există „stadii intermediare” cu o cantitate de proteine de ordinul a 30-40 g/l, întâlnite în

pleureziile tuberculoase sau în ascitele cirotice agravate de o infecţie spontană sau în
evacuările (recoltările) repetate.
 Aspect Fibrinogen Proteine Celularitate Orientare
etiologică
Transsudat Limped - < 30 g/l < 500 Seroasă
e elemente/mm3 sănătoasă
Galben Obstrucţie
pal mecanică
Exsudat Limped + > 30 g/l > 1000 Inflamaţia
e elemente/mm3 seroasei în
Tulbure cadrul infecţiilor,
Purulen cancerelor şi
t afecţiunilor
Hematic diverse

Aspect Proteine Elemente/mm3 Citologie

Galben < 30 g/l 50-100 Predominanţ Ciroză
a celulelor Insuficienţă
sau culoarea
mezoteliale cardiacă
chihlimbarului
,
fluid
Sero- > 30 g/l 500-1000 Predominanţa Tuberculoză
fibrinos limfocitelor peritoneală
Tulbure Nu pot Polinucleare mai Revărsate
Purulent fi mult sau mai puţin septice
Hemoragic numărate alterate
500-1000 Formulă disparată Afecţiuni
Eosinofilie neoplazic
frecventă e
Valoare Predominanţa Pancreatite
variabilă polinuclearelor
Revărsate pleurale infecţioase
 Aspect Proteine Leucocite Predominanţă Diagnostic
celulară orientativ
Lichi Galbe > 30 g/l > 1000 limfocite > 80% Pleurezii virale
d clar n citrin /mm3 Tuberculoză
Pleureziile
secundare

unor pneumopatii
atipice
polinucleare Pleurezie
(celularitate bacteriană
a rămâne decapitată de
moderată) ATB
eosinofile Tuberculoză
Afecţiuni tumorale,
parazitare,
alergice
cu formulă mixtă Fără orientare
Purulente Purulent > 30 g/l > 10000 > 80% PN Pleurezia piogenă
/mm3 alterate