HS =reactie imunologica exagerata si inadecvata, care, in cazul expunerii la antigene, produce

distructie tisulara
Reacţia de tip I mediată de Ig E urticarie,
rinita alergică,
alergii medicamentoase,
şoc anafilactic
Reacţia de tip II citotoxică anemie hemolitică autoimună,
trombocitopenie autoimună,
pemfigus vulgar
Reacţia de tip III mediată de boala serului,
complexe reacţie Arthus,
imune urticarie vasculitică

Reacţia de tip IV mediată celular alergia la tuberculină- IDR,

dermatita alergică de contact

1
 I. HS de tip I (imediata, IgE mediata)

Mai este denumita reactie anafilactica, de hipersensibilitate imediata, mediata IgE . Este un tip
de reactie in care antigene specifice, numite alergene, se combina cu anticorpi specifici IgE

2
(reagine), care sunt fixati pe receptorii membranari ai mastocitelor tisulare si ai bazofilelor
sanguine.
Alergeni exogeni:
 Pneumoalergeni: praf de casa,polen, mucegai
 Trofalergene din alimente: carne de porc, peste, lapte de vaca
 Bioalergeni: alergeni microbieni, micotici, parazitari
 Medicamente: penicilina, sulfamide, aspirina, procaina
Alergeni endogeni:
 cand patrund in alt organism (ex in transfuzii);
 cand isi schimba structura intr-un non-self;
 unii hormoni: insulina, ACTH, substante eliberate din focare infectioase (Ex:
parazitare- hidatidoza)
La o prima expunere a Limfocitelor B la alergen, este declansata formarea de plasmocite
secretoare de IgE specifice. Moleculele de IgE se leaga de rec. Fc de inalta afinitate pt. IgE de
pe mastocite si bazofile (Ex: IgE- tinta terapiei biologice omalizumab).
La o a doua expunere se produce reactia antigen-anticorp, cu legarea incrucisata a
alergenelor de catre IgE de pe mastocite/bazofile. Aceasta determina eliberarea rapida de
mediatori vasoactivi si inflamatori care pot fi preformati (histamina, triptaza, heparina,
serotonina, proteaze etc) sau generati de novo din lipidele membranare (leucotriene,
prostaglandine).
Histamina se ataseaza de receptorii de la nivelul celulelor endoteliale promovand sinteza si
eliberarea de PGI2, NO si PAF, declansand vasodilatatia si cresterea permeabilitatii
vasculare. Eliberarea masiva de histamina este cel mai important efect al reactiei HS I.
Triptaza este un mediator foarte important pentru ca persista un timp mai indelungat
comparativ cu histamina, fiind util diagnosticului retrospectiv.
Mediatorii eliberati local vasoactivi si inflamatori determina cresterea permeabilitatii capilare,
vasodilatatie, chemotaxisul eozinofilelor, agregare plachetara, contractia musculaturii netede,
hipersecretie mucoasa. Clinic aceste reactii locale se traduc prin prurit, urticarie, bronhospasm,
edem laringian, soc anafilactic. Reactia imediata de tip papula si eritem apare de obicei in
5-10 minute si dispare in mai putin de 1 ora.
In decurs de cateva ore mastocitele si bazofilele elibereaza
 citokine proinflamatorii precum Il4, Il13, TNF, care upreguleaza expresia endoteliala
a moleculelor de adeziune leucocitare (E-selectina si ICAM-1)

3
  chemokine (eotaxina) care recruteaza alte leucocite (neutrofile, eozinofile, cel Th2).
Reactia de faza intarziata urmeaza reactiei imediate de tip papula-eritem la 2-4 ore si consta
in acumularea de neutrofile, eozinofile, bazofile si celule Th2 atingand un maxim la 24 de
ore dupa care scade gradual in intensitate.
Reactia de HS de tip I este implicata in: urticarie, angioedem, anafilaxie, atopie, rinita alergica,
alergie medicamentoasa (peniciline).
Se exploreaza prin:
 Teste cutanate prick
 Nivelul IgE
 RAST (radioalergosorbent test)- deceleaza IgE alergen specifice

II. HS de tip II = ADCC (citotoxica, mediata de anticorpi)

Reactie citotoxica, ce apare atunci cand anticorpii liberi din ser reactioneaza cu un antigen fixat
la suprafata unei celule din organism sau cu un antigen/ haptena ce s-a cuplat cu o celula sau cu
un tesut.
Reactia antigen-anticorp activeaza celulele citotoxice (limfocite T, celule natural killer,
macrofage) si implica activarea complementului.
Celulele tinta invelite in Ac sunt distruse printr-un proces extracelular nefagocitar implicand
leucocite care se leaga de tinta (portiunea Fc a anticorpilor) prin receptori Fc specifici (FcγRI pt
IgG), mediata de cel NK (prin receptori FcγRIII), neutrofile (FcγRI), monocite si eozinofile.
Reactia citotoxica este importanta in situatia in care tinta este prea mare pentru fagocitoza!
(paraziti mari si tumori solide).
Exemple:
 Reactii transfuzionale in caz de incompatibilitate donator/primitor- anemie hemolitica
 Pemfigus vulgar

4
  Pemfigoid bulos
 Purpura trombocitopenica postmedicamentoasa
 Urticaria cronica (anticorpi anti FcEpsilonRI)
Pot fi diagnosticate imunologic prin
 Determinarea complementului seric
 Test Coombs direct si indirect
 Teste de imunofluorescenta directa si indirecta
Exista ipoteze cu privire la contributia mecanismelor citotoxice la producerea reactiilor
postmedicamentoase.
S-a postulat existenta a 3 mecanisme
1. Interactiunea medicamentului cu tesutul si introducerea de grupari haptenice pe
suprafata celulara, determina o susceptibilitate la citotoxicitatea dependenta de Ac
sau limfocit.
Ex: anemia hemolitica indusa de penicilina Trombocitopenia indusa de clonidina
2. Formarea de complexe medicament-anticorp care se leaga nespecific de suprafata unor
celule („martori inocenti ”) si produc distrugerea lor
3. Inducerea unui raspuns imun impotriva unor antigene specifice anumitor tesuturi (alfa
metil dopa determina formarea de anticorpi antieritrocit)

1. Reactiile transfuzionale
Grupele antigenice A si B sunt derivate din substanta H prin actiunea glucoziltransferazei
codata de genele A si B. Indivizii cu ambele G (grup AB) au ambele antigene pe eritrocite iar
cei fara aceste gene (grup O) sintetizeaza doar substanta H.
Anticorpi anti-A sau B apar spontan cand antigenul este absent de pe suprafata eritrocite => o
persoana cu grup A poseda Ac anti B si asa mai departe. Acesti Ac=izohemaglutinine sunt de
tip Ig M si apartin clasei Ac naturali (apar la contactul cu antigene de la nivelul florei intestinale
care sunt similare structural cu carbohidratii grupe sanguine). In caz de transfuzie intre grupe
diferite eritrocitele vor fi invelite de izohemaglutinine => hemoliza intravasculara mediata de
complement => hemoglobinurie si hiperbilirubinemie
Refractaritatea clinica la transfuzii de plachete se datoreaza frecvent aloimunizarii HLA dar
poate fi evitata prin indepartarea leucocitelor de plachete.
2. Incompatibilitatea Rh

5
Grupele sanguine rhesus (Rh) alcatuiesc celalat sistem major antigenic, antigenul Rh D fiind
cauza majoritatii reactiilor izoimune.
O mama cu Rh D negativ (genotip dd) poate fi usor sensibilizata de eritrocitele copilului cu Rh
D pozitiv (DD sau Dd) in cazul primei sracini in momentul nasterii cand sangerarea placentara
poate elibera o mare cantitate din eritrocitele fat in circulatia mamei => se formeaza Ac de tip
predominant Ig G care pot strabate placenta in cazul unei sarcini viitoare => reactie cu Ag D de
pe eritrocitele fetale => distrugere prin opsonizare => boala hemolitica a noului nascut.
Daca mama are izohemaglutinine naturale care pot reactiona cu eritrocitele fetale care ajung in
circulatie sensibilizarea la antigenul D este mai putin probabila (doar 1-2 % risc) datorita
indepartarii rapide a eritrocite fetale din circulatie.
Mamele cu Rh neg sunt tratate profilactic cu cantitati mici de IgG anti-D la momentul nasterii
primului copil reducandu-se riscul sensibilizarii.
Trombocitopenia neonatala aloimuna apare in urma trecerii transplacentare a Ac materni =>
ameliorata prin injectare de IgIV (blocarea receptori Fcγ)
3. Transplantul de organe – rejetul hiperacut mediat de Ac preformati ai donator
4. Reactii autoimune de HS de tip II
a. AHAI (anemia hemolitica autoimuna)
AutoAc anti-eritrocitari reactioneaza la 37 gr C cu epitopi ai antigene Rhesus diferiti de cei
implicati in reactii trasfuzionale.
Eritrocitele invelite in acesti Ac au o durata de viata redusa mai ales datorite aderentei de
fagocitele splenice.
b. Boala hemaglutininelor reci
Ac monoclonali anit-I dupa infectia cu M. Pneumoniae
c. Hemoglobinuria paroxistica
Asociata cu anticorpi litici activi Donath-Landsteiner specifici pentru grupul sanguin P (IgM
care reactioneaza doar la 37 gr C)
d. PTI
Autoanticorpi impotriva glicoproteine de suprafata ale plachetelor => depletia plachete prin
clearence FcγR dependent de catre macrofage tisulare din splina si ficat
e. Tiroidita Hashimoto
AutoAc care in prezenta complement sunt citotoxici fata de cel tiroidiene
f. Sdr. Goodpasture
AutoAc recunosc domeniul non-colagen al lantului α3 al colagen de tip IV din MBG =>
activare complement => distructie tisulara

6
g. Miastenia gravis – distrugerea receptori pt Ach de la nivelul placii musculare de catre
autoAc
5. Reactii postmedicamentoase de tip II
Medicamentul formeaza un complex antigenic cu suprafata unui element sanguin constitutiv =>
productie de Ac citotoxici anti-complex medicament-celula
Ex. Anemia hemolitica aociata cu administrarea continua a clorpromazinei sau fenacetin
(penicilina, cefalosporina, streptomicina)
Agranulocitoza asociata cu liza plachetara in prezenta sedormid – efecte abolite prin inactivarea
complement

III.HS de tip III (umorala, mediata de complexe imune)

Aceasta reactie se datoreaza anticorpilor circulanti de tip IgG, care reactioneaza cu Ag, formand
complexe imune circulante Antigen- Anticorp. In mod normal CIC sunt eliminate, dar in situatii
patologice acestea se depun in diferite tesuturi si in peretele vaselor unde determina reactii
inflamatorii acute si, prin urmare, distructie tisulara prin mecanisme variate:
- promoveaza agregarea plachetara,cu eliberarea de amine vasoactive si formare de microtrombi,
conducand la ischemie locala
- stimuleaza macrofagele prin rec. FcγR, cu eliberarea de citokine proinflamatorii IL-1 si TNF,
chemokine, ROS si NO
- activeaza sistemul complement cu eliberare de C5a, chemotactic pentru neutrofile si, alaturi
de C3a degranulant mastocitar. Polimorfonuclearele elibereaza enzime lizozomale proteolitice.
Reactiile de HS de tip III pot fi localizate: cutanat, vascular, renal ori sistemice: boala
serului .
Antigenele pot fi microbiene (din diverse infectii cutanate), autoantigene, de mediu.

7
Evolutia formarii de CI depinde nu numai de cantitatile absolute de Ag si Ac care determina
intensitatea reactiei dar si de proportiile lor relative care guverneaza natura complexelor si
distributia lor in interiorul corpului. In caz de exces de Ac sau exces usor de Ag complexele
precipita rapid si tind sa fie localizate la locul de inductie antigenica, in timp ce excesul
moderat spre mare de Ag determina formarea de complexe solubile.
Legarea covalenta a C3b impiedica interactiunile Fc-Fc necesare pentru formarea de agregate
mari insolubile, iar aceste complexe mici se leaga de CR1 de pe eritrocite si sunt transportate la
nivelul macrofagelor fixe din ficat unde sunt inactivate.
Evaluare: determinarea complexelor imune circulante.
Este implicata in:
 Boala serului
 Vasculite
 Anumite tipuri de urticarie (urticaria vasculitica, urticaria asociata bolilor de colagen)
 Toxidermii
 LES
 Seruri heterologe, peniciline, sulfamide, substante de contrast
1.R. Arthus intrapulmonara
- la antigene inhalate
Plamanul de fermier – la 6-8 ore de la expunere, sensibilizare la actinomicetele termofile care
cresc in fanul mucegait
Plamanul crescatorilor de pasari – Ag=proteine serice prezente in praful din fecale uscate

2.Reactii la antigene interne

-distructia bacterii secundara chimioterapiei => eliberare brusca de Ag microbiene la indivizii
cu niveluri ridicate de Ac => reactii mediate de CI precum eritema nodosum leprosum pe pielea
pacienti cu lepra tratati cu dapsona sau r. Jarisch-Herxheimer la sifiliticii pe penicilina

3. Afectiuni cu complexe imune circulante

a. GN cu complexe imune
CI de dimensiune mica ajung la nivelul versant epitelial dar cele de dimensiune mai mare sunt
retinute progresiv in sau pe versantul endotelial al membranei bazale. CI se leaga de celule cu
receptori Fc (bazofile si plachete) => eliberare de mediatori vasoactivi => separarea celule
endoteliale si atasarea complexe mai mari la mb. Bazala expusa. CI induc agregarea plachetara,

8
iar neutrofilele atrase chemotactic elibereaza continutul granule (fagocitoza frustrata) =>
distructia membranei bazale si pierderea de proteine serice (proteinurie).
Depunerea CI in capilarele glomerulare este favorizata de faptul ca acestea reprezinta un loc
major de filtrare si are o preziune mare hemodinamica

b. Depunerea CI in alte situsuri

Plexurile coroide (retele de capilare in peretii ventriculilor cerebrali) sunt un loc major de
filtrare => depunere de CI in LES (Ig-ADN)
Vasculite cutanate – depozite amorfe de Ig si C3 la nivelul membranei bazale a jonctiuni
dermo-epidermice

IV. HS tip IV (intarziata, mediata celular)

Spre deosebire de celelalte tipuri nu poate fi transferata de la un individ sensibilizat la altul

nesensiblizat prin intermediul Ac serici, necesitand prezenta limfocitelor T.
Rezulta din interactiunea exagerata dintre Ag si mecanisme normale imune mediate celular.

9
 Vechea clasificare a lui Gell și Coombs a fost stabilită înaintea analizei detaliate a
diferitelor subtipuri de limfocite T și a funcțiilor acestora. Cercetările imunologice ulterioare
au relevat faptul că toate cele 4 tipuri de reacții de hipersensibilitate necesită participarea
limfocitelor T care produc citokine cu rol în modificarea izotipului anticorpilor implicați. Mai
mult decât atât, celulele T pot orchestra diferite forme de inflamație. Datorită acestor
descoperiri reacțiile de hipersensibilitate mediate celular de tip IV au fost subîmpărțite în
IVa-IVd (tabelul 1). Această clasificare este în principal bazată pe tipul de celule implicate
(monocite/macrofage, eozinofile, limfocite T și PMN) dar trebuie avut în vedere că într-o
anumită reacție participă mai multe tipuri de celule și implicit mai multe subtipuri de
hipersensibilitate de tip IV.

Tabelul 1. Reacțiile de hipersensibilitate de tip IV revizuite (adaptat după Leonard Bernstein

et al. Allergy Diagnostic Testing: An Updated Practice Parameter)
Mecanism
Tip de reacție Tip de celule T Reactant imun Exemple clinice
efector
Testul cutanat la
Activare
tuberculină- IDR,
Tip IVa Th1 IFN-γ, TNF-α monocite/
dermatita de contact,
macrofage
exantemul bulos
Exantem
Celulele T
maculopapulos și
IL-4, IL-5, generează
Tip IVb Th2 bulos,
IL-13, eotaxina inflamație
infecții cu nematode,
eozinofilică
astm, rinită
Dermatita de contact,
Perforine, Citotoxicitate
Celule T exantem
Tip IVc granzima B, CD4+/CD8+
citotoxice maculopapulos,
FasL mediată
pustulos sau bulos
Recrutarea și
CXCL-8/IL8, Exantem pustulos
Tip IVd Celule T activarea de
GM-CSF generalizat
neutrofile

10
11
12
 Reacțiile de hipersensibilitate întârziată se produc în 2 faze separate: faza de
sensibilizare sau activare și faza efectoare.

1. Faza de sensibilizare sau activare

Faza de sensibilizare în hipersensibilitatea întârziată durează aproximativ 8-14 zile. În
timpul acestei faze organismul vine în contact cu antigenul iar acesta este endocitat de către
celulele prezentatoare de antigene și prezentat împreună cu moleculele MHC de clasa II
celulelor Th naive (Th0). O gamă largă de celule prezentatoare de antigen sunt implicate,
incluzând celulele Langerhans, macrofagele și celulele vasculare endoteliale. Acestea
transportă antigenele până în ganglionii limfatici sau splină unde activează celulele Th0.
Urmează proliferarea clonală și diferențierea acestor celule Th0 în celule Th 1 și Th17.
Limfocitele Th17 sunt un tip de limfocite T efectoare recent descoperite, diferențiate pe o
cale separată de Th1 și Th2, care se caracterizează prin producție de IL-17.

Fig. 2. Fazele reacției de hipersensibilitate întârziată (adaptat după Goldsby & Kuby)

2. Faza efectoare
La întâlnirea cu același antigen limfocitele Th1 și Th17 sensibilizate secretă o varietate
de citokine printre care IFN-γ, TNF-α, TNF-β, GM-CSF, IL-2, IL-3 (tabelul 2) care recrutează
și activează celule inflamatorii antigen-nespecifice (macrofage, celule NK, limfocite
citotoxice CD8+, neutrofile, limfocite B etc.) Această fază devine aparentă clinic la
aproximativ 18-24 de ore de la contactul cu antigenul și duce la apariția de leziuni tisulare.
Reacția atinge intensitatea maximă la 48-72 de ore după expunerea secundară, moment în care
un număr foarte mare de limfocite infiltrează țesutul și induc o reacție inflamatorie localizată.

13
 Reacțiile de hipersensibilitate întârziată implică și limfocitele T CD8+ care inițial se
activează și expansionează în faza de sensibilizare. Aceste celule distrug la rândul lor
țesuturile prin citotoxicitate mediată celular. Cel T CD8 TCRαβ recunosc MHC I asociat cu
proteine virale procesate iar cel CD8 TCRγδ se leaga de proteine virale native de la suprafata
celule infectate

Tabelul 2. Citokine implicate în reacțiile de hipersensibilitate întârziată (adaptat după Fahim

Halim Khan, The Elements of Immunology)
Citokine Surse Funcții majore
Crește activitatea celulelor B,
IL-2 Limfocite Th1, celule NK
T și NK
Crește activitatea
antimicrobială a
IFN-γ Limfocite Th1, celule NK
macrofagelor, celulelor NK,
creste expresia ICAM-1
Induce apoptoza celulelor
tumorale, crește activitatea
TNF-α, TNF-β Limfocite Th1, macrofage
limfocitelor B și a
neutrofilelor
Induce diferențierea și
IL-12 Macrofage, celule dendritice proliferarea limfocitelor Th1
și citotoxice
Recrutarea limfocitelor,
Chemokine Macrofage, celule endoteliale
inducerea inflamației

Cel Th17 si Th1 activeaza cel NK => eliberare de citokine proinflam si inducerea apoptozei in
celulele tinta.
IL-17 si IFN-γ upreguleaza ICAM-1 si productia de chemockine a keratinocite => grabeste
distructia acestora
Exemple de afectiuni

1. Infectii
- Eruptia din rujeola

14
- Leziunile asociate cu HSV
- Candidiaza
- Coccidiomicoza
- Histoplasmoza
- Leishmanioza
2. Afectiuni inflamatorii intestinale
- Boala Crohn – infiltrat transmural granulomatos care afecteaza intreg peretele intestinal
(mucoasa => seroasa) => dezvoltarea de fibroza, microperforatii si fistule
- Colita ulcerativa – inflamatie mai superficiala (colon + rect)
3. Sarcoidoza
Raspuns inflam cronic Th1 la infectii, Ag de mediu sau autoantigene => creste nr. cel B si
hipergamaglobulinemie
Reactia Kveim – aparitia unei reactii granulomatoase la cateva saptamani dupa injectarea
intradermica a unui extract splenic de la un alt pacient cu sarcoidoza
4.Dermatita de contact
5.Alte exemple
- Rejetul alogrefei
- DZ de tip I
- Boala celiaca – activitate crescuta determinata genetic a transglutaminazei mucosale care
indeparteaza reziduurile de glutamina din gliadina si creeaza un nou epitop al cel T care se
leaga de DQ 2/8 si este recunoscut de cel Th1 CD4+ secretoare de IFN-γ
- Psoriazis – cel Th17 secreta IL-22 => proliferare keratinocite si hiperplazia celule epiderm

V. HS de tip V (de stimulare)

Mediata de Ac impotriva componente ale suprafetei celulare (receptori celulari) fara fixarea
complement (un fel de subdiviziune a HS de tip II)
Ac actioneaza ca agonisti => stimularea celulei
Exemple:
1.B. Graves – Ac tiroido-stimulanti = autoAc impotriva rec. TSH care mimeaza efectul TSH =>
stimulare continua a tiroidei => hipertiroidism
2. Hipertiroidismul neonatal – Ac IgG materni cu rol stimulator trec placenta
3.Miastenia gravis
4.Preeclampsia si HTA – autoAc agonist care stimuleaza rec. AT1 al angiotensinei II
5.Apoptoza Fas/FasL – Sdr. Stevens-Johnson/TEN

15