LAM LAL

epidemio varsta - mai frecventa la adulti ( varsta medie este 64 de ani) varsta - mai frecventa la copii intre 2-10 ani ( vartsa medie 3,5 ani)- 25%/75%
-rara la copii <15 ani -rara la adult
sex incidenta usor mai crescuta la barbati sex incidenta usor mai crescuta la barbati
mediu incidenta mai crescuta in tarile industrializate si mediul urban mediu -
etiologie etiologia NU ESTE COMPLET CLARIFICATA: etiologia este NECUNOSCUTA

1. factori genetici/constitutionali factori ce tin de o predispozitie genetica (susceptibilitate individuala)

1) anomalii cromozomiale congenitale factori ce tin de mediul inconjurator
2) deficite imune
3) anemia Fanconi factori virali
4) sindromul ataxie-teleangiectazie
2. factorii de mediu 1) HTLV-1
1) agenti fizici 2) Epstein Barr
2) agenti chimici 3) citomegalovirus
3) expuneri la solvent organici, ierbicide, pesticide, coloranti, vopsele 4) virusurile herpetice
4) expunerea la fumat
3. expunerea anterioara la agenti chimioterapeutici 1) sunt discutaţi o serie de factori virali ce ar acţiona prenatal sau în prima copilărie şi care
1) agenti alkilanti: 3-5 ani ar avea rol în transformarea malignă limfocitară. Sunt incriminate virusuri precum
2) inhibitori de topoizomeraza II: 9-12 luni HTLV-1, Epstein-Barr, virusurile herpetice, virusul citomegalic etc.
4. LAM secundara 2) incorporarea genomului viral în nucleul celulei gazdă (fie prin acţiune directă în cazul
1) secundara unei boli cronice mieloproliferative (policitemia vera, trmbocitemia esentiala, LMC) virusurilor ADN, fie prin intermediul unei revers-transcriptaze în cazul virusurilor ARN)
2) secundara unui SMD (sindrom mielodisplazic) duce la anomalii citogenetice într-o singură celulă stem limfoidă, cu selectarea unei
3) secundara hemoglobinuriei paroxistice nocturne clone leucemice ce dobândeşte avantaj de creştere faţă de celulele normale.
5. forme familiale (sindroame familiale LAM-SMD) 3) este inhibată hematopoieza normală cu apariţia sindromului de insuficienţă medulară

celula start celula stem hematopoietica (precursorii nediferentiati patologici provin dintr-o singura celula stem hematopoietica) celula stem limfoida (virusurile produc anomalii citogenetice intr-o singura celula stem limfoida)
clasificari 1. clasificarea morfologica FAB 1. clasificare morfologica FAB
2. clasificarea OMS 2. clasificarea imunofenotipica OMS
debut cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv (1-2 saptamani) debuteaza cel adesea prin aparitia rapida a semnelor de insuficienta medulara

tablou 1. SEMNE DE INSUFICIENTA MEDULARA 1. SEMNE DE INSUFICIENTA MEDULARA

clinic 1. sindromul anemic (agravare progresiva, putand sa ajunga in 2-4 saptamani la Hb 4-5 g/dL) 1. sindrom anemic
1) paloare 2. sindrom hemoragipar
2) astenie 3. sindrom infectios de tip septic (bucal, perianal, piele)
3) palpitatii 1) febra
4) dispnee de efort 2) transpiratii
2. sindrom hemoragipar (pe fondul trombocitopeniei severe si progresive si/sau coagulopatiei din CID) 3) manifestari respiratorii
1) epistaxis, gingivoragii
2) echimoze, sufuziuni
3) hemoptizii, metroragii
4) hemoragii: meningiene, cerebrale, retiniene, retroorbitare, digestive

**in LAM promielocitara (LAM3) apare CID din cauza tromboplastinei eliberata din granulatiile
promielocitelor
3. sindrom infectios (poate fi semnul inaugural al bolii-neutropenie <1000/mm3)
1) febra de tip septic
2) ulceratii bucale
3) angina ulcero-necrotica
4) amigdale acute supurate
5) infectii respiratorii (pneumonie)
6) infectii cutanate
 2. MANIFESTARI DATE DE INFILTRATIA LEUCEMICA 2. MANIFESTARI DE INFILITRATIE LEUCEMICA
OSOS 1. cresterea presiunii in maduva osoasa in cazurile cu incarcare leucemica mare OSOS 1. dureri osoase/articulare
2. afectare osteoarticulara infiltratia cavitatii osoase si periostului cu: (mai ales la copii)
1) dureri osoase/articulare
2) tumfefactie inflamatorie (uneori)
S. LEUCOSTAZA 3. sindrom de leucostaza (>100.000/mm3) 1. confuzie S. LEUCOSTAZA 2. sindrom de leucostaza 1. confuzie
2. hemoragie retiniana
3. hipoxie 2. hipoxie
4. opacitati pulmonare 3. insuficienta respiratorie
RETICULAR 4. adenopatie RETICULAR 3. adenopatie
5. hepatosplenomegalie 4. hepatosplenomegalie
SNC 6. afectare SNC usoara/moderata
sunt rare in LAM la adult (apar doar in 5. orhita leucemica
anumite forme cu M4 si M5) SNC 6. afectare SNC apare la 20% din cazuri la
debut sau in evolutie si duce
la:
1. paralizie de n. cranieni
(nerv facial in special)
CUTANAT 7. manifestari cutanate si mucoase indeosebi in LAM cu componenta monocitara 2. tulburari sensitive
1) infiltrari leucemice cutanate ( M4 si M5) 3. sindrom meningeal
2) hipertrofie gingivala CUATANAT 7. infiltratii leucemice cutanate apar in 10-15% din cazuri, in
(leucemide) special in LAL cu celule T

ALTELE 8. poate fi afectat mediastinul

explorari
paraclinice
1. EXAMENUL SANGELUI PERIFERIC 1. EXAMENUL SANGELUI PERIFERIC
A. Hemograma A. Hemograma
B. Tabloul sanguin (frotiul periferic) B. Tabloul sanguin (frotiul periferic)
2. MEDULOGRAMA 2. MEDULOGRAMA
3. EXAMEN CITOCHIMIC 3. IMUNOFENOTIPAREA
4. IMUNOFENOTIPAREA 4. ANALIZA CITOGENETICA SI MOLECULARA
5. EXAMINARI GENETICE 5. EXAMEN LCR
6. EXAMINARI MOLECULARE MEDULARE 6. ALTE EXPLORARI PARALINICE
7. ALTE EXPLORARI PARALINICE 1. Timp de protrombina
1. Timp de protrombina 2. aPTT
2. Fibrinogen 3. Fibrinogen
3. PDF 4. PDF
4. Acidul uric 5. Acidul uric
5. LDH 6. LDH
6. Lizozim urinar 7. Radiografii toracice
7. Radiografii toracice 8. Examinari CT
8. Culturi (sange, tesut, medii) 9. Teste functionale hepatice
9. Teste HLA 10. Teste functionale renale
10. Tipizare AND 11. Evaluarea functiei miocardice
11. Functie hepatica 2. ECG
12. Functie renala 3. Scanare MUGA
13. CT
14. IRM
15. Evaluarea functiei miocardice
1. Ecocardiografie
2. Scanare MUGA
1. EXAMENUL SANGELUI PERIFERIC 1. EXAMENUL SANGELUI PERIFERIC

A. HEMOLEUCOGRAMA A. HEMOLEUCOGRAMA
ERITROCITE anemie de tip aregenerativ progresivă în unele cazuri foarte severă (3-4 g Hgb/100 ml) ERITROCITE anemie -
LEUCOCITE valori crescute 30.000-200.000 /mm3 LEUCOCITE valori crescute -
valori normale exista si forme cu valori normale valori normale (uneori)
valori scazute forme leucopenice valori scazute (uneori)
TROMBOCITE trombocitopenie progresivă în formele severe sub 30.000/mm TROMBOCITE trombocitopenie -

B. TABLOUL SANGUIN (FROTIU PERIFERIC) B. TABLOUL SANGUIN (FROTIU PERIFERIC)

1. prezenţa variabilă de celule tinere atipice (blaşti) prezenţa de celule imature (limfoblaşti) în procent variabil
 nucleu nematurat şi in unele cazuri (forme aleucemice)
 nucleoli numeroşi şi/sau monstruoşi cu citoplasmă bazofilă blaştii lipsesc din sângele periferic
 granulaţii azurofile (uneori ca bastonaşe Auer)
2. există şi celule mature
3. lipsesc celulele de vârstă intermediară („hiatus leucemic”)

2. MEDULOGRAMA 2. MEDULOGRAMA

scop confirmă diagnosticul de LAM (mai ales în formele aleucemice) prin evidenţierea: 1. măduvă de regulă hipercelulară şi
1. cel puţin 20% blaşti ca infiltraţie leucemică (criteriu obligatoriu de diagnostic) şi
2. diminuarea populaţiei medulare normale.
2. prezenţa de limfoblaşti în procent de >20% (criteriu necesar pentru diagnostic)
aspect 1) măduva osoasă este de regulă hipercelulară, mai rar hipoplazică.
2) după aspectul morfologic pot fi descrişi:
mieloblaşti 1. talie mare
2. nucleu neregulat si număr mai mare de nucleoli
3. prezenţa de corpi Auer patognomonici
monoblaşti 1. nucleu convolut sau lobat, cu 1- 4 nucleoli
2. citoplasmă fin granulată
promielocite 1. talie mare
2. granulaţii atipice abundente
3) pot fi prezente modificări displazice multiliniare
4) biopsia osteo-medulară este utilă şi în formele rare de LA megacarioblastică (M7) în care se evidenţiază
mielofibroza
3. EXAMEN CITOCHIMIC  examenul citochimic şi-a pierdut din importanţă odată cu
 introducerea tehnicilor de imunofenotipare 1. EXAMEN CITOCHIMIC
MIELOBLASTI 1. mieloperoxidaze  limfoblastii prezintă citochimic reacţie PAS pozitivă
2. negru Sudan
MONOBLASTI alfa-naftil-esteraza
MONOCITE esteraze nespecifice
MEGACARIOBLASTI MPO plachetare
4. IMUNOFENOTIPARE

1. permite diagnosticul si clasificarea subgrupelor de LAM 2. IMUNOFENOTIPARE

markeri de linie mieloida CD13
CD33 1. defineste subtipurile de LAL
CD34 markeri de limfocit B CD10
CD11c CD19
CD17 CD20
markeri monocitari CD14 markeri de limfocit T CD3
CD11b CD7
markeri eritrocitari Glicoforina A markeri de celula limfoida nediferentiata TdT
Spectrina HLA-DR
Antigene de grup sanguin
marker de celula stem CD34
markeri megacariocitari CD41 (glicoproteina IIb/IIa)
CD42b (glicoproteina Ib)
Factorul von Willebrand

2. este utila in diferentierea LAM de o LAL

 in cazuri mai rare:

2. are rol in orientarea conduitei terapeutice
1. blaştii pot exprima markeri imunofenotipici atât de precursori mieloizi, cât şi limfoizi pe aceeaşi celulă
(infidelitate de linie) sau
2. pot să fie prezente două populaţii celulare distincte imunofenotipic (leucemie bifenotipică):
 unele cu markeri de limfocit B (mai frecvent CD 19, CD7),
 altele cu markeri mieloizi şi cu frecvenţă crescută a t (9;22) (cromozom Philadelphia).
5. EXAMINARI GENETICE
 trebuie făcute în toate cazurile de LAM, ele evidenţiind translocaţii şi deleţii ce oferă informaţii
prognostice. 3. ANALIZA CITOGENETICA SI MOLECULARA
 oferă informaţii prognostice, modificările fiind prezente în peste 80%
prognostic FAVORABIL prognostic INTERMEDIAR prognostic NEFAVORABIL din cazuri
t(15;17) cariotip normal cariotip complex (>3 anomalii)
t(8;21) trisomia 8 (8+) del 5q
t(16;16) trisomia 6 (6+) del 7q
inv16 del(12p) del 9q
anomalia 11q23
t(6;9)

7. EXAMINARI MOLECULARE MEDULARE

Efectuate prin tehnica FISH şi PCR pot fi evidenţiate în cazuri la care cariotipul pare normal la analiza genetică, aşa cum
pot fi mutaţii ale genelor:
 NPM1 (asociate cu prognostic favorabil)
 FLT3 (asociate cu prognostic nefavorabil)
translocatii anomalii de numar anomalii structurale
t(9;22) factor de prognostic hiperploidie
nefavorabil hipoploidie
t(8;14) asociată cu LAL3
t(10;14)
t(4;11) asociată cu:
1. boală refractară
2. recădere precoce
t(11;19) 1. în LAL cu celule T
2. prognostic favorabil
 8. ALTE EXAMINARI PARACLINICE 6. ALTE INVESTIGATII PARACLINICE

1. timp de protrombina CRESCUT pot sustine prezenta CID in cadrul LAM promielocitare M3 1. timp de protrombina
2. fibrinogen SCAZUT 2. aPTT
3. PDF PREZENTI 3. fibrinogen
4. PDF
4. hiperuricemie pot fi prezente in LAM4, LAM5
5. LDH CRESCUT 5. acid uric
6. lizozimurie 6. LDH
7. radiografii toracice mai ales la pacientii febrili cu semne de infectie 7. teste functionale hepatice
8. culturi 8. teste functionale renale
9. teste HLA pentru potentialii candidati la transplantul allogen 9. radiografii toracice
10. tipizare ADN 10. examinari CT
11. functie hepatica necesare inainte initierii terapiei 11. efectuarea de culturi indeosebi hemoculturi in cazurile febrile sau cu alte
12. functie renala semne de infectie fara febra
13. CT in cazul simptomelor si semnelor care sugereaza o afectare SNC 12. evaluarea functiei miocardice 1.
14. RMN
15. evaluarea functiei miocardice este indicata in contextul :
2. cardiotoxicitatii unor citostatice
3. aplicarii radioterapiei toracice
diagnostic 1. LAL 1. LAM
diferential 2. Sindroame mielodisplazice 2. Limfoame cu descarcare de limfocite maligne in sangele periferic
3. Stadiul de transformare blastica a unei LMC 3. Stadiul de transformare blastica a unei LMC
4. Anemia aplastica 4. Anemia aplastica
5. Reactii leucemice (stari infectioase, septice, paraneoplazice) 5. Mononucleoza infectioasa
6. Mononucleoza infectioasa

evolutie in absenta tratamentului evoluţia LAM este constant fatală în săptămâni sau 2-3 luni in absenta tratamentului decesul se produce în 1-3 luni prin complicaţii
infecţioase şi hemoragice
* în unele cazuri, decesul se poate produce foarte repede (în câteva zile) prin hemoragii
cerebrale.
cu terapia actuala 1. se pot obţine remisiuni complete în 50-70% din cazuri cu terapia actuala numai 20-40% dintre adulţii cu LAL pot fi
2. supravieţuirea la 5 ani atinge 20-40% din cazuri vindecaţi prin regimurile de tratament actuale
complicatii 1) in final, toate cazurile de LAM sfârşesc prin: Principalele complicatii ce duc la decesul pacientilor cu LAL sunt:
1. complicaţii hemoragice 1. hemoragiile
2. complicatii infecţioase 2. infectiile
 infecţiile pot fi:
 bacteriene (Gram pozitive şi Gram negative)
 fungice (Candida şi Aspergillus)
 mai rar virale
2) pot să apară şi:
3. complicaţii metabolice (nefropatia urică, sindromul de liză tumorală)
4. enterita neutropenică

FACTORI DE PROGNOSTIC
prognostic FACTORI DE PROGNOSTIC NEFAVORABIL NEFAVORABIL FAVORABIL
1. vârsta înaintată varsta varsta >60 ani varsta <30 ani
2. atingerea meningeană iniţială clinic afectarea SNC
3. hipertrofia gingivală leucocitoza nr. leucocite crescut nr. leucocite
4. sindromul CID 30.000/mm3 in LALB <30.000/mm3
5. leucocitoza peste 50.000/mm3 la debut 100.000/mm3 in LALT
6. trombocitopenia fenotipul 1. imunofenotip
7. absenţa răspunsului iniţial la terapie  proB
8. LA secundare  preB
9. subtipurile M0, M5, M6, M7  proT
2. LAL cu CD10 negativ
anomalii modificari citogenetice precum: lipsa modificarilor citogenetice adverse
citogenetice t(9;22)
t(4;11)
timp 1. timp obtinere RC 4 sapt timp obtinere RC <4 sapt
obtinere RC 2. prezenta bolii minime reziduale
dupa inducatie sau in timpul
tratamentului de consolidare
tratament 1. ATITUDINI DE URGENTA 1. ATITUDINI DE URGENTA
1. leucafereza 5. leucafereza
2. hidratare intense si alcalinizarea urinii 6. hidratare intense si alcalinizarea urinii
3. antibioterapie empicirica cu spectru larg 7. antibioterapie empicirica cu spectru larg
4. reanimare CV si respiratorie 8. reanimare CV si respiratorie
2. TRATAMENT SUPORTIV 2. TRATAMENT SUPORTIV
1. masa eritrocitara 6. masa eritrocitara
2. masa trombocitara 7. masa trombocitara
3. antibioterapie profilactica (QUINOLONE+ANTIFUNGICE) 8. antibioterapie profilactica (QUINOLONE+ANTIFUNGICE)
4. factori de crestere 9. factori de crestere
5. hidratare+ALLOPURINOL/RASBURICAZE 10. hidratare+ALLOPURINOL/RASBURICAZE
3. CHIMIOTERAPIA 3. CHIMIOTERAPIA