72.

Chimioterapicele antibacteriene

Termenul de chimioterapic antimicrobian a fost introdus de Paul Erlich care prin 1903-
1904 era directorul Institului de Seroterapie din Frankfurt. El căuta un glonţ fermecat care să
treacă printre celulele macroorganismului fără să le afecteze, să gasească microbii şi să îi omoare
numai pe ei. Erlich, care era şi medic şi chimist, plecând de la constatarea că anumiţi coloranţi
colorează în mod specific anumite structuri celulare, a lansat ipoteza că ar putea exista coloranţi
care să coloreze în mod selectiv microbii, coloranţi care, datorită specificităţii lor, ar fi reale
gloanţe fermecate. A încercat, fără succes, să găsească un asemenea glonţ fermecat printre
coloranţii dublu azotaţi pe care îi cerceta pe culturi microbiene pe geloză. Ulterior, studiind
derivaţi de arsenic pe şoricei infectaţi cu microbi, a reuşit, la a 606-a încercare, să găsească o
substanţă activă în tratamentul sifilisului (salvarsan sau compusul 606). Mai rârziu, în 1935, un
alt chimist, pe nume Gerhard Domagk, făcând cercetări pe şoricei infectaţi, a găsit un altfel de
colorant (roşu) pe care l-a numit prontosil şi care, ulterior, s-a dovedit a fi un promedicament
care se transformă în organism într-o sulfamidă (prima sulfamidă antibacteriană). Între timp
Alexander Fleming, un bacteriolog scoţian, a descoperit în 1928 că un mucegai, Penicillium
notatum, produce o substanţă care omoară cu specificitate anumiţi microbi, substanţă care a fost
denumită de Fleming penicilină (de la numele mucegaiului care o produce). Selman Abraham
Waksman, un chimist în SUA, a speculat constatarea lui Fleming, aceea că anumiţi microbi pot
produce substanţe chimioterapice antibacteriene în sensul definiţiei date de Erlich, a descoperit
streptomicina şi a deschis calea descoperii, practic, a tuturor celorlate chimioterapice
antibacteriene numite antibiotice. Waksman era, probabil, foarte conştient de importanţa
valorificării descoperirii lui Fleming pentru că tot el a lansat şi conceptul de eră a antibioticelor.

72.1. Generalităţi

Chimioterapicele antibacteriene sunt substanţe care distrug cu selectivitate bacteriile care

infectează organismul uman (sau animal), în principiu fără să afecteze celulele
macroorganismului (glonţul fermecat al lui Erlich).
Unele din aceste medicamente sunt de origine naturală. Microorganismele, venind în
contact unele cu altele, au dezvoltat multe tipuri de relaţii între ele, printre care şi relaţia de
antagonism specific, numită şi relaţie de antibioză. În cadrul acestei relaţii, o specie microbiană
produce şi secretă în mediul înconjurător substanţe cu toxicitate specifică pentru speciile
concurente. Aceste substanţe cu toxicitate selectivă pentru speciile concurente, produse de
microorganisme în cadrul procesului de antibioză, poartă numele de antibiotice. Toxicitatea lor
fiind foarte selectivă, antibioticele pot fi folosite pentru tratamentul bolilor produse de microbi la
om (şi la animale), fiind veritabile gloanţe fermecate. În afara antibioticelor, există astăzi şi
multe medicamente care nu există ca atare în natură dar care, la fel ca antibioticele, prezintă
toxicitate selectivă faţă de anumite microorganisme. Acestea au fost numite iniţial
chimioterapice antibacteriene. Într-o vreme se făcea mare distincţie între antibiotice, de origine
naturală, şi chimioterapice antibacteriene, care nu există ca atare în natură. Astăzi există o foarte
clară tendinţă de a nu se mai face o asemenea distincţie. Unii autori le numesc pe toate
chimioterapice antibacteriene, cu menţiunea că unele sunt de origine naturală, numite antibiotice,
iar altele sunt obţinute prin sinteză, numite chimioterapice de sinteză. Alţii le numesc, pur şi
simplu, pe toate antibiotice deşi, în mod evident, chimioterapicele de sinteză nu sunt produse în
procesul de antibioză. Noi le vom numi chimioterapice antibacteriene.
În orice caz însă, chimioterapicele antibacteriene trebuie diferenţiate de o altă grupă de
substanţe chimice antibacteriene care poartă numele de antiseptice şi dezinfectante. Acestea
sunt substanţe care omoară neselectiv microbii (sunt gloanţe obişnuite, nu gloanţe fermecate).
Avânt toxicitate neselectivă, antisepticele şi dezinfectatele nu pot fi utilizate pentru tratamentul
bolilor infecţioase sistemice. Se numesc, în general, antiseptice dacă sunt utilizate pentru
distrugerea microbilor de pe suprafeţe vii (spre exemplu spălarea rănilor cu apă oxigenată) şi se
numesc dezinfectante dacă se utilizează pentru distrugerea microbilor de pe suprafeţe nevii
(instrumentar chirurgical, pereţii sălilor de operaţie, etc.).
Chimioterapicele antibacteriene au, în general, structuri chimice rar întâlnite în lumea
vie: aminoacizi condensaţi, sisteme inelare, zaharuri aminate, etc. Este greu de făcut o clasificare
a chimioterapicelor antibacteriene în funcţie de structura lor chimică. Există grupe chimice cu
mulţi reprezentanţi precum există grupe chimice cu câte un singur reprezentant. Unele grupe
chimice sunt foarte larg utilizate. Derivaţii acidului penicilanic poartă numele de peniciline pe
când derivaţii acidului cefalosporanic poartă numele de cefalosporine. Iar pentru că atât
penicilinele cât şi cefalosporinele au în structura lor chimică o legătură beta-lactamică, ambele
(împreună şi cu alte asemenea antibiotice) fac parte din grupa chimică a betalactaminelor.
Aminoglicozidele sunt antibiotice formate din mai multe zaharuri aminate. Tetraciclinele au în
structura de bază patru cicluri a câte şase atomi de carbon. Macrolidele au un nucleu foarte mare.
Sulfamidele sunt derivaţi sulfonamidici, etc.
Unele din chimioterapicele antibacteriene omoară microbii şi se numesc chimioterapice
bactericide. Astfel sunt medicamente precum penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele,
etc. Altele nu îi omoară dar le împiedică multiplicarea lăsând, în acest fel, organismului
posibilitatea să îi distrugă prin mijloacele naturale de apărare. Astfel sunt medicamente precum
tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, sulfamidele, etc. Acestea se numesc chimioterapice
bacteriostatice. În principiu, în boli foarte severe sau la bolnavi imunodeprimaţi sunt de preferat
chimioterapicele bactericide. La rândul lor, chimioterapicele bactericide sunt de două tipuri.
Unele omoară microbii numai dacă aceştia sunt în faza de multiplicare. Astfel sunt medicamente
precum penicilinele şi cefalosporinele. Acestea se numesc bactericide de tip degenerativ.
Altele omoară microbii indiferent dacă aceştia sunt în fază de multiplicare sau nu, şi se numesc
bactericide de tip absolut, cum sunt, spre exemplu, aminoglicozidele. În practica medicală se
apreciază că nu este bine să se asocieze chimiotrerapice bactericide de tip degenerativ cu
chimioterapice bacteriostatice deoarece, chimioterapicele bacteriostatice, împiedicând
multiplicarea microbilor, nu mai permit chimioterapicelor bactericide de tip degenerativ să
acţioneze. Chimiterapicele bactericide de tip absolut se pot însă asocia cu chimioterapice
bscteriostatice.
În fapt, pe culturi microbiene, pentru orice chimioterapic antibacterian există o doză care
împiedică multiplicarea microbilor şi se poate determina o concentraţie minimă bacteriostatică
sau inhibitorie (CMI) şi există doze, mai mari, care omoară microbii, astfel încât se poate
determina o concentraţie minimă bactericidă (CMB). Raportul CMB/CMI este numit, uneori,
toleranţă microbiană. Toleranţa microbiană la chimioterapice antimicrobiene depinde de
chimioterapic. Faţă de chimiterapicele considerate bactericide, microbii au o toleranţă mică,
CMB fiind apropiat de CMI, astfel încât aceste chimioterapice se pot utiliza în terapia bolilor
infecţioase în doze bactericide. Faţă de chimiterapicele bacteriostatice, microbii au o toleranţă
mare, CMB fiind atât de mare faţă de CMI, încât aceste medicamente nu se pot utiliza în terapia
bolilor infecţioase decât în doze bacteriostatice. Există şi situaţii intermediare de chimioterapice
antibacteriene. Spre exemplu eritromicina se poate utiliza atât la doze bacteriostatice cât şi la
doze bactericide. Toleranţa microbiană depinde însă şi de microb. Spre exemplu, stafilococul
auriu are o toleranţă mare faţă de penicilina G care este considerată, în general, un antibiotic
bactericid.
Ca să poată să îşi exercite acţiunea lor selectivă asupra microbilor şi să îi omoare sau să
le împiedice multiplicarea, chimioterapicele antibacteriene se fixează de anumite structuri
particulare de la nivelul bacteriilor, structuri care îndeplinesc anumite condiţii. În primul rând,
aceste structuri au importanţă vitală pentru bacterie, astfel încât fixarea chimioterapicului să
omoare sau să împiedice multiplicarea bacteriei, iar în al doilea rând, aceste structuri există
numai la nivelul bacteriilor, nu şi în celulele macroorganismului, pentru a fi posibilă
selectivitatea de acţiune. Asemenea structuri există practic la toate nivelurile de organizare a
bacteriilor.
Unele chimioterapice antibacteriene acţionează asupra peretelui bacterian, o structură
de rezistenţă situată la exteriorul celulelor bacteriene. Există unele chimioterapice antibacteriene,
cum sunt penicilinele, care împiedică sinteza peretelui bacterian. Penicilinele se fixează de
anume proteine bacteriene cu rol în sinteza peretelui bacterian, numite proteine care leagă
penicilinele (protein binding penicillin, PBP) şi le împiedică activitatea inhibând, în acest fel,
sinteza peretelui bacterian. Bacteriile rămase fără perete, probabil sub acţiunea forţelor osmotice
(mediul intracelular al bacteriilor este hiperton şi atrage apa), sunt lizate, astfel încât aceste
antibiotice sunt bactericide. Penicilinele nu acţionează însă asupra peretelui preformat. Singura
perioadă de timp când pot să acţioneze este în timpul multiplicării bacteriilor când, după
diviziunea unei bacterii mame în două bacterii fiice, bacteriile fiice trebuie să îşi sintetizeze
perete bacterian. În acest fel penicilinele sunt antibiotice bactericide de tip degenerativ.
Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că celulele macroorganismului nu au perete
celular la exteriorul membranei plasmatice.
Sub peretele bacterian există membrana celulară (membrana plasmatică). Există
chimioterapice antibacteriene care acţionează la nivelul membranei plasmatice. Astfel sunt,
spre exemplu, polimixina B şi colistina care au structură de detergenţi. Ele se inseră în
membrana celulară şi modifică permeabilitatea acesteia ceea ce are drept consecinţă liza celulară.
Medicamentele sunt astfel bactericide şi, pentru că acţionează asupra membranei celulare
preformate, sunt bactericide de tip absolut. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că
aceste medicamente acţionează numai asupra anumitor membrane celulare care au o anume
compoziţie fosfolipidică astfel încât, pe de o parte permit acţiunea acestor antibiotice, pe de altă
parte este diferită de compoziţia fosfolipidică a membranelor celulelor macroorganismului.
Alte chimioterapice acţionează la nivelul ribozomilor bacterieni. Ribozomii bacterieni
sunt structuri cu o constantă de sedimentare de 80 S formate din două subunităţi inegale, una cu
o constantă de sedimentare de 30 S şi alta cu o constantă de sedimentare de 50 S. Există unele
antibiotice care se fixează fie de subunitatea de 30 S, fie de subunitatea de 50 S şi împiedică
sinteza proteinelor bacteriene. Astfel sunt medicamente precum tetraciclinele, cloramfenicolul,
macrolidele, lincomicina, clindamicina, etc. Împiedicând sinteza proteinelor bacteriene, aceste
antibiotice au efect bacteriostatic. Alte antibiotice, cum sunt însă aminoglicozidele, se fixează de
subunitatea de 30 S a ribozomilor bacterieni şi, probabiul că inhibă şi sinteza proteinelor
bacteriene dar, mai ales, modifică transcripţia ARN, ceea ce are drept consecinţă sinteza unor
proteine toxice care omoară bacteriile, în acest fel aceste antibiotice fiind bactericide. Este
posibil ca aceste proteine toxice să fie explicaţia fenomenului cunoscut sub numele de postefect
terapeutic care constă în menţinerea efectului antibioticului multă vreme după dispariţia
antibioticului, probabil până la dispariţia proteinelor toxice sintetizate de bacterie sub influenţa
antibioticului. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că aceste antibiotice se fixează
stereospecific de o anume zonă de la nivelul ribozomilor bacterieni, a cărei conformaţie sterică
este în oglindă faţă de conformaţia sterică a medicamentului, o astfel de zonă neexistând la
nivelul ribozomilor umani.
Exisţă şi antibiotice care acţionează asupra funcţiilor ADN-ului celular. Spre exemplu,
rifampicina inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă şi, prin aceasta, împiedică sinteza
proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că ARN-polimeraza
ADN-dependentă a celulelor microbiene pe care acţionează medicamentul este diferită de ARN-
polimeraza ADN-dependentă a celulelor macroorganismului. Chinolonele halogenate,
chimioterapice se sinteză, inhibă giraza, o enzimă care asigură structura sterică a ADN-ului
bacterian. Aceste medicamente, perturbând structura sterică a ADN-ului bacterian, perturbă
sinteza proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că giraza este o
enzimă care există numai în celulele procariote nu şi în celulele eucariote.
Este interesant şi mecanismul de acţiune al sulfamidelor, chimioterapice de sinteză care
perturbă metabolismul acidului folic. Sulfamidele au o structură chimică foarte asemănătoare
cu structura chimică a acidului p-aminobenzoic, care este utilizat de unele bacterii ca precursor
de acid folic. La nivelul acestor bacterii, acidul p-aminobenzoic se cuplează cu pteridina şi
formează acidul pteroic care, cu un rest de acid glutamic, formează acidul pteroilmonoglutamic
numit şi acid folic. Ulterior, sub efectul folatreductazelor, acesta se transformă în acid
dihidrofolic şi, apoi, în acid tetrahidrofolic, forma activă a acidului folic. Sub influenţa acidului
tetrahidrofolic, uridilatul se transformă în timidilat, astfel încât acidul folic are rol important în
sinteza bazelor azotate şi în multiplicarea celulară. Datorită asemănării dintre acidul p-
aminobenzoic şi sulfamide, bacteriile, în loc să îşi sintetizeze acid folic plecând de la acid p-
aminobenzoic, îşi sintetizează un analog de acid folic plecând de la sulfamidă, analog care este
inactiv din punct de vedere metabolic. Nu se mai sintetizează baze azotate şi este inhibată
multiplicarea celulară. Sulfamidele au efect bacteriostatic. Selectivitatea de acţiune este asigurată
de faptul că celulele macroorganismului nu îşi sintetizează acidul folic ci îl preiau ca atare din
alimentaţie (acidul folic este o vitamină din grupul B). Tot la nivelul metabolismului acidului
folic acţionează şi trimetoprimul, un chimioterapic de sinteză care inhibă folatreductaza.
Consecinţele sunt, practic, aceleaşi ca în cazul sulfamidelor. Nu se mai formează acid
tetrahidrofolic, nu se mai sintetizează baze azotate, nu se mai multiplică bacteriile. Selectivitatea
de acţiune este asigurată de faptul că folatreductaza bacteriană este de 100 000 de ori mai
sensibilă la trimetoprim decât folatreductaza umană. Interesantă este asocierea dintre sulfamide
şi trimetoprim. Dacă cele două chimioterapice bacteriostatice se asociază, perturbarea
metabolismului acidului folic este atât de profundă încât asocierea devine bactericidă. Din
considerente de ordin farmacocinetic, trimetoprimul se asociază, de obicei, cu sulfamida numită
sulfametoxazol, iar acestă asociere este larg utilizată sub diverse denumiri comerciale cum ar fi
cotrimoxazol, biseptol, sumetrolim, septrin, etc.
Toxicitatea selectivă a chimioterapicelor antimicrobiene face ca întotdeauna, indiferent
de chimioterapicul antibacterian luat în discuţie, să existe microbi rezistenţi la acel chimioterapic
antibacterian. Spre exemplu, este evident că o specie microbiană care produce un anume
antibiotic în cadrul procesului de antibioză este rezistentă la acel antibiotic. Acest gen de
rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poatrtă numele de rezistenţă naturală
a microbilor la chioterapicele antimicrobiene. Rezistenţa naturală a microbilor la
chimioterapicele antimicrobiene rezultă din însuşi mecanismul de acţiune al chimioterapicelor
antimicrobiene. Spre exemplu, este foarte uşor de înţeles că penicilinele, care inhibă formarea
peretelui bacterian, nu sunt active faţă de chlamidii, rickettsii sau mycoplasme, bacterii care nu
au perete bacterian, sau că sulfamidele, care împiedică formarea de acid folic prin competiţie cu
acidul p-aminobenzoic, nu sunt active faţă de microbii care nu îşi sintetizează acid folic plecând
de la acidul p-aminobenzoic, etc.
Există însă şi situaţii în care anume specii microbiene au fost iniţial sensibile sau foarte
sensibile la un anume chimioterapic antimicrobian iar ulterior au dezvoltat tulpini rezistente.
Acest gen de rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poartă numele de
rezistenţă dobândită. Această rezistenţă dobândită poate fi uneori de o extraordinară
importanţă. Spre exemplu, Fleming a descoperit penicilina pe o cultură de stafilococ auriu, deci
acest microb era la vremea respectivă foarte sensibil la penicilină, iar astăzi peste 90% din
tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la penicilina G.
Această rezistenţă dobândită este obţinută de microbi prin mutaţii genetice.
Uneori, în cursul unui tratament cu chimioterapice antimicrobiene, prin mutaţii genetice,
apar microbi rezistenţi la chimioterapicul cu care se tratează infecţia. În continuare
chimioterapicul antimicrobian realizează o presiune de selecţie a microbilor rezistenţi cărora le
favorizează dezvoltarea prin înlăturarea concurenţei realizată de germenii sensibili. Bolnavul se
poate vindeca dar, dacă va transmite boala unei alte persoane, noul bolnav nu va mai răspunde la
tratamentul chimioterapic cu care s-a vindecat bolnavul sursă a infecţiei. Acest gen de instalare a
rezistenţei se numeşte într-un singur pas (single step) şi este caracteristică, spre exemplu,
pentru aminoglicozide.
Alteori, prin mutaţii genetice, apar microbi toleranţi la chimioterapicul antibacterian cu
care se face tratamentul. Dacă tratamentul este însă incorect condus (fie dozele sunt prea mici,
fie intervalul între administrări este prea lung, fie durata tratamentului este prea scurtă),
dezvoltarea germenilor toleranţi este favorizată. Bolnavul se poate vindeca, dar dacă transmite
boala unei alte persoane, noul bolnav va fi infectat cu germeni toleranţi. Dacă şi noul bolnav este
tratat incorect, toleranţa microbilor creşte şi, în acest fel, de la un bolnav la altul se poate ajunge
la microbi rezistenţi la acel chimioterapic. Acest gen de instalare a rezistenţei se numeşte în mai
mulţi paşi (multi step) şi este caracteristică, spre exemplu, pentru peniciline.
În funcţie de locul unde este situată gena care codifică rezistenţa, aceasta poate fi
rezistenţă cromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la nivelul cromozomilor
bacterieni, sau rezistenţă extracromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la
nivelul plasmidelor.
Rezistenţa cromozomială se transmite vertical de la o generaţie la alta, o bacterie mamă
rezistentă la un anume chimioterapic antibacterian generând prin diviziune două bacterii fiice
rezistente şi ele la acel chimioterapic antibacterian şi luând naştere, astfel, o tulpină de bacterii
rezistente. Această rezistenţă nu se transmite însă între bacterii aparţinând la tulpini diferite şi
dispare odată cu dispariţia acelei tulpini. Aceasta face ca acest tip de rezistenţă să se dezvolte
uneori foarte frecvent dar să nu fie foarte răspândită în natură, cum se întâmplă, spre exemplu, în
cazul chinolonelor.
Spre deosebire de rezistenţa cromozomială, rezistenţa extracromozomială se poate
transmite de la o bacterie la alta şi în cadrul bacteriilor aparţinând la tulpini diferite şi chiar în
cadrul bacteriilor aparţinând la specii diferite.
O modalitate prin care se poate transmite rezistenţa extracromozomială este conjugarea.
În cadrul acestui proces, o bacterie trimite către o altă bacterie o prelungire, numită pil sexual,
prin intermediul căruia prima bacterie îi transmite celei de-a doua bacterii o plasmidă. Dacă
plasmida conţine o genă care codifică rezistenţa la un anume chimioterapic antibacterian, numită
în general factor R, noua bacterie devine şi ea rezistentă la acel chimioterapic antibacterian. Dacă
noua bacterie a primit, nu numai un factor R, dar şi o genă care codifică procesul de conjugare,
numită factorul de transfer al rezistenţei, aceasta, nu numai că devine rezistentă la
chimioterapicul în cauză, dar, la rândul său, poate transmite factorul R altor bacterii. Uneori
situaţia se complică şi mai mult prin faptul că există plasmide care conţin un factor de transfer al
rezistenţei împreună cu mai mulţi factori R, un factor R1 care codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic, un factor R2 care codifică rezistenţa la un alt chimioterapic, ş.a.m.d. Apare în
acest fel fenomenul cunoscut sub numele de multirezistenţă sau polirezistenţă în cadrul căruia
apar microbi rezistenţi la mai multe chimioterapice antimicrobiene neînrudite între ele.
O altă modalitate de transmitere a rezistenţei este transducţia sau traducerea. Aceasta
este o modalitate de transmitere a rezistenţei prin intermediul bacteriofagilor. Bacteriofagii sunt
virusuri care îmbolnăvesc bacteriile şi se multiplică în interiorul bacteriilor utilizând pentru
aceasta bagajul enzimatic al bacteriei. Atunci când, în citoplasma bacteriei, se constituie capsida
virionului, aceasta poate îngloba nu numai genomul bacterian ci şi ADN-ul care codifică
rezistenţa la un anume chimioterapic antibacterian. Când un astfel de virus infectează o nouă
bacterie, bacteria astfel infectată devine rezistentă la chimioterapicul respectiv. Prin acest
mecanism se transmit, în general, rezistenţe codificate de gene de dimensiuni mici, cum sunt,
spre exemplu, unele forme de rezistenţă la penicilină.
În fine, o a treia modalitate de transmitere a rezistenţei este transformarea. În cadrul
acestui proces, bacteriile înglobează material genetic liber în mediul înconjurător provenit, în
general, de la bacterii moarte. Dacă materialul înglobat codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic antibacterian, bacteria care l-a înglobat devine rezistentă la acel chimioterapic
antibacterian. Acest gen de transmitere a rezistenţei funcţionează în cadrul infecţiilor masive,
eventual pluribacteriene, când există multe bacterii moarte şi mult material genetic liber în
mediul înconjurător.
Genele care codifică rezistenţa bacteriilor la chimioterapicele antimicrobiene se exprimă
fenotipic destul de variat.
Uneori este împiedicată pătrunderea chimioterapicelor antimicrobiene în interiorul
celulei microbiene. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt antibiotice cu structură polară
care nu străbat membrana plasmatică bimolecular lipidică. Bacteriile sensibile la aminoglicozide
prezintă o serie de pori apoşi constituiţi de unele proteine speciale numite porine şi prin
intermediul acestor pori apoşi aminoglicozidele străbat membranele celulare. Prin mutaţii
genetice au apărut microbi la care densitatea acestor pori apoşi a scăzut foarte mult astfel încât
aceste bacterii au devenit rezistente la aminoglicozide.
Alteori, prin transport activ, este expulzat chimioterapicul din interiorul celulei
microbiene. Au asemenea sisteme transportoare transmembranare microbi precum pneumococul
sau bacilul tuberculos.
Există situaţii în care microbul produce enzime care inactivează chimioterapicul
antimicrobian. Este de foarte mare notorietate faptul că stafilococul auriu produce penicilinază,
o enzimă care degradează penicilina, şi astfel a devenit rezistent la acest antibiotic. Alţi microbi
produc alte enzime care degradează alte antibiotice precum cefalosporinele, aminoglicozidele,
etc.
Se poate modifica molecula ţintă a chimioterapicului astfel încât chimioterapicul să nu
se mai poată fixa de aceasta. Spre exemplu, stafilococul auriu rezistent la meticilină (o
penicilină) şi-a modificat structura PBP-ului de care se fixa meticilina devenind cu o masă
moleculară mai mare şi cu afinitate foarte mică pentru peniciline.
În fine, se poate modifica procesul metabolic interferat de chimioterapicul
antibacterian. Spre exemplu, tulpini de microbi care erau altădată sensibile la sulfamide au
dezvoltat procese prin care îşi sintetizează acidul p-aminobenzoic, nemaifiind dependente de
acidul p-aminobenzoic exogen şi devenind astfel rezistente la sulfamide.
Datorită tuturor acestor aspecte, indiferent de chimioterapicul antibacterian luat în
discuţie, există microbi sensibili şi microbi rezistenţi. Totalitatea microbilor sensibili la un
anume chimioterapic antibacterian constituie spectrul de activitate antibicrobiană al
chimioterapicului respectiv. În funcţie de numărul de specii microbiene sensibile la un anume
chimioterapic antibacterian, se vorbeşte de chimioterapice cu spectru îngust, care sunt active pe
un număr mic de specii microbiene, cum sunt penicilina G sau aminoglicozidele, şi
chimioterapice cu spectru larg, care sunt active pe un număr mare de specii microbiene, cum sunt
tetraciclinele şi cloramfenicolul. Termenul de spectru îngust se referă numai la numărul de specii
microbiene sensibile nu şi la tipul de microbi sensibili. Astfel, penicilina şi aminoglicozidele sunt
antibiotice cu spectru îngust dar nu au acelaşi spectru antimicrobian (tabel nr. 74 .1.).

Tabel nr. 72. 1. Spectre de activitate antibacteriană. Tabelul nu ia în discuţie unii microbi importanţi
precum bacilul Koch, care produce tuberculoza, şi bacilul Hansen, care produce lepra şi nu ţine seama de rezistenţa
dobândită. (după I. G. Fulga, Antibioză, antibiotice, antibioterapie, Ed. Med. Buc. 1989, p. 65)

Microbi Bacili gram (+) Coci gram (+) Coci gram (-) Bacili gram (-) Chlamidii
Rickettsii
Mycoplasme

Spectru
Penicilina G /////////////////////////////////////////////////////////////////////
Aminoglicozi ///////////////////////////////////////////////////////////////////////
de
Spectru larg //////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////
 Pe parcursul timpului, prin utilizarea largă a unor chimioterapice antimicrobiene şi
apariţia rezistenţei dobândite, spectrul de activitate antimicrobiană se îngustează progresiv.
Faptul că rezistenţa dobândită depinde de modul în care sunt utilizate chimioterapicele
antimicrobiene face ca rezistenţa microbilor la chimioterapicele antibacteriene să poată să fie
diferită de la o zonă geografică la alta. Apariţia fenomenelor de polirezistenţă face uneori foarte
dificilă alegerea unui anume chimioterapic antibacterian la un anume bolnav dat. În general, în
cazuri de polirezistenţă fie se apelează un un chimioterapic antibacterian foarte nou pentru zona
geografică respectivă şi care nu a apucat să dezvolte rezistenţă dobândită la microbii din acea
zonă geografică, fie se apelează la un chimioterapic antibacterian foarte vechi dar care nu a mai
fost utilizat de multă vreme în acea zonă geografică astfel încât rezistenţa dobândită a dispărut.
Toate aceste aspecte impun cu necesitate existenţa unor politici naţionate de utilizare raţională a
chimioterapicelor antibacteriene astfel încât să existe chimioterapice de primă utilizare,
chimioterapice de a doua alegere, chimioterapice de rezervă, etc, în funcţie de sensibilitatea
microbilor din ţara respectivă.
Desigur există şi posibilitatea izolării microbului cauzator al bolii şi determinarea
sensibilităţii acestuia la diverse chimioterapice antimicrobiene, spre exemplu prin antibiogramă,
şi alegerea chimioterapicului cel mai activ asupra microbului cauzator al bolii la fiecare bolnav
în parte. Totuşi, numai informaţia privind activitatea chimioterapicului asupra microbului
cauzator al bolii nu este suficientă pentru a asigura succesul terapeutic. Este necesar să se
cunoască şi elemente de farmacocinetică a chimioterapicului antibacterian pentru a se asigura că
acel chimioterapic antimicrobian realizează concentraţii active la locul infecţiei.
Farmacocinetica chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la un
medicament la altul, practic sub toate aspectele.
Absorbţia chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la un medicament la
altul iar consecinţele sunt variabile. Unele chimioterapice antibacteriane, cum sunt multe
peniciline, sunt distruse de aciditatea clorhidropeptică. Aceasta face ca aceste peniciline să fie
active numai dacă se administrează parenteral. Alte chimioterapice, cum sunt aminoglicozidele,
sunt polare şi nu se absorb din tubul digestiv. Nici aminoglicozidele nu sunt active sistemic dacă
se administrează pe cale orală (sunt active sistemic numai în administrare injectabilă). Spre
deosebire de peniciline însă, aminoglicozidele sunt eficace faţă de infecţiile digestive dacă se
administrează pe cale orală şi chiar au două avantaje importante în aces caz; pe de o parte
realizează concentraţii mari la locul de acţiune (în tubul digestiv), pe de altă parte sunt lipsite de
reacţii adverse sistemice (deoarece nu se absorb). O absorbţie foarte bună din tubul digestiv
creşte eficacitatea sistemică a medicamentelor administrate pe cale orală dar scade eficacitatea
lor în tratamentul infecţiilor digestive. Spre exemplu doxiciclina (o tetraciclică care se absoarbe
din tubul digestiv în proporţie de peste 90%), în comparaţie cu tetracicilina care se absoarbe mai
puţin, este mai eficace sistemic, dar este mai puţin eficace în tratamentul diareilor infecţioase.
Uneori absorbţia digestivă a chimioterapicelor antimicrobiene este influenţată de diverşi factori
alimentari sau de altă natură ingeraţi concomitent cu chimioterapicul antibacterian. Astfel, spre
exemplu, tetraciclinele formează cu ionii unor metale cum ar fi calciul, magneziul, aluminul sau
fierul, chelaţi neabsorbabili. Administrarea concomitentă a tetracilinelor cu alimente cum ar fi
produsele lactate, care conţin calciu, cu medicamente antiacide, care conţin calciu, magneziu sau
aluminiu, sau cu produse antianemice pe bază de fier, poate inactiva tetraciclinele.
În ceea ce priveşte distribuţia, majoritatea chimioterapicelor antibacteriene pătrund şi
realizează concentraţii active în majoritatea structurilor organismului. Există însă unele situaţii în
care chimioterapicele antimicrobiene nu pătrund în anumite zone ale organismului astfel încât nu
sunt active faţă de infecţiile produse în aceaste zone chiar dacă microbii cauzatori ai infecţiei
sunt sensibili la chimioterapicele respective. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt
medicamente cu structură polară şi nu traversează bariera hematoencefalică ceea ce face ca ele să
nu fie active în tratamentul meningitelor bacteriene deşi, în majoritatea cazurilor, meningitele
bacteriene sunt produse de microbi sensibili la aminoglicozide. La fel este situaţia
chimioterapicelor care se elimină din organism pe alte căi decât excreţia urinară şi care sunt, în
general, slab active în tratamentul infecţiilor urinare (spre exemplu doxiciclina). Există însă şi
unele situaţii în care chimioterapicele se concentrază preferenţial în anumite zone ale
organismului astfel încât sunt eficace în tratamentul infecţiilor produse în aceste zone chiar dacă
microbul cauzator al infecţiei este mai puţin sensibil la chimioterapicul respectiv (desigur nu
rezistent la acel chimioterapic). Spre exemplu, ampicilina realizează în bilă (fiere) concentraţii de
200 de ori mai mari decât în sânge, ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în
tratamentul colecistitelor infecţioase. Un alt exemplu este cel al cloramfenicolului care se
concentrează în limfă ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în tratamentul febrei
tifoide (Salmonella typhi se multiplică în ganglionii limfatici).
Eliminarea din organism a chimioterapicelor antibacteriene se face, ca pentru majoritatea
medicamentelor, fie prin excreţie urinară, fie prin metabolizare hepatică (sau prin ambele în
diverse proporţii). În esenţă, dacă chimioterapicul antibacterian are potenţial toxic pentru
macroorganism, în cazul insuficienţei funcţionale a organului care epurează medicamentul, fie se
evită acel chimioterapic antibacterian, fie, dacă este absolut necesar, se administrează în doze
mai mici şi la intervale mai mari de timp. Spre exemplu este bine să se evite antibioticele
aminoglicozidice la bolnavii cu insuficienţă renală. Există şi excepţii de la această regulă. Spre
exemplu, doxiciclina se elimină prin retrodifuzie la nivelul colonului, astfel încât poate fi
administrată fără riscuri şi la bolnavii cu insuficienţă renală şi la cei cu insuficienţă hepatică.
Timpul de înjumătăţire al chimioterapicelor antibacteriene este în general scurt astfel
încât aceste medicamente se administrează de mai multe ori pe zi, în general la intervale regulate
de timp, o dată la 4-12 ore, în funcţie de timpul de înjumătăţre. Există însă şi chimioterapice
antimicrobiene care prezintă un timp de înjumătăţire suficient de lung pentru a permite să se
administreze o dată pe zi. Preparatele retard sunt rare (spre exemplu benzatinbenzilpenicilina)
deoarece tratamentul cronic cu chimioterapice antibacteriene este rar întâlnit. Fac excepţie de la
acest raţionament chimioterapicele antimicrobiene care prezintă fenomenul de postefect
terapeutic. Frecvenţa administrării acestor medicamente nu se face în acord cu timpul lor de
înjumătăţire ci în acord cu durata postefectului terapeutic. Spre exemplu chimioterapicele
antituberculoase se administrează uneori în tratamentul tuberculozei chiar şi cu o frecvență de
două administrări pe săptămână.
Reacţiile adverse ale chimioterapicelor antimicrobiene sunt în general de trei tipuri,
toxice, alergice şi biologice sau microbiologice.
Reacţiile adverse toxice sunt cu atât mai grave şi cu atât mai frecvente cu cât dozele
utilizate sunt mai mari. În principiu pentru fiecare chimioterapic antimicrobian există anume
organe ţintă ale toxicităţi lui (uneori mai multe organe, dar nu toate). Spre exemplu,
aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi şi pentru urechea internă (sunt nefrotoxice şi
ototoxice), cloramfenicolul este toxic pentru măduva oaselor (poate produce foarte rar aplazie
medulară), sulfamidele pot fi toxice pentru rinichi (administrate în doze mari pot precipita la
nivelul rinichilor), etambutolul este toxic pentru nervul optic (poate produce nevrită optică
retrobulbară), etc. În general este bine să se evite administrarea unui chimioterapic antibacterian
unui bolnav care prezintă o patologie a organului ţintă a toxicităţii acelui chimioterapic.
Reacţiile adverse alergice apar numai la anumite persoane (persoane atopice) care au
fost sensibilizate imunologic la chimioterapicul respectiv. Probabil că pentru orice
chiumioterapic antibacterian există un oarecare potenţial de a dezvolta alergie, dar nu toate
chimioterapicele antibacteriene sunt la fel de alergizante. Printre cele mai alergizante
chimioterapice anibacteriene sunt penicilinele şi sulfamidele. Toate căile de administrare sunt
sensibilizante, dar cea mai sensibilizantă cale de administrare este calea cutaneomucoasă. Din
aceste considerente penicilinele şi sulfamidele nu trebuie administrate pe cale cutaneo-mucoasă.
În general alergia este încrucişată pe grupe chimice de medicamente. Spre exemplu o persoană
alergică la o anume penicilină poate să fie alergică la toate penicilinele, iar o persoană alergică la
o sulfamidă poate să fie alergică la toate sulfamidele. Există însă şi excepţii de la acestă regulă.
Spre exemplu se întâmplă relativ frecvent ca o persoană alergică la ampicilină (o penicilină) să
nu fie alergică la celelalte peniciline (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
Reacţiile adverse biologice sau microbiologice sunt reacţii adverse specifice
chimioterapicelor antimicrobiene. Distrugând anumiţi microbi din organism, aceste medicamente
intervin brutal în ecologia generală a organismului generând aşa-numitele dismicrobisme.
Cel mai frecvent asemenea reacţii adverse apar când se administrează chimioterapice
antibacteriene cu spectru larg pe cale orală. În asemenea condiţii poate fi distrusă flora saprofită
a colonului. Dacă repopularea colonului se face cu un microb patogen poate să apară o patologie
intestinală (o boală diareică). Dacă repopularea colonului se face pe parcursul tratamentului, prin
definiţie microbul care a repopulat colonul este rezistent la chimioterapicul cu care se face
tratamentul. Dacă repopularea colonului se face în mediul spitalicesc, de obicei repopularea se
face cu un microb polirezistent. Pot să apară în acest fel infecţii intestinale severe şi greu de tratat
cum este infecţia cu Clostridium difficile sau cum sunt unele candidoze intestinale. Tratamentul
acestor dismicrobisme intestinale se face tot cu chimioterapice antibacteriene, dar, desigur, altele
decât cel pe parcursul tratamentului cu care s-a produs dismicrobismul intestinal.
O altă reacţie adversă biologică a fost descrisă sub numele de reacţie Herxheimer în
tratamentul cu penicilină al luesului. Ea constă în agravarea brutală a simptomatologiei bolii la
debutul tratamentului. Aceasta se datorează faptului că Treponema palidum este un microb foarte
sensibil la penicilină şi, din acest motiv, penicilina distruge mulţi microbi care generează
cantităţi mari de endotoxine. Ulterior s-a constatat că o asemenea reacţie poate să apară în multe
infecţii cu microbi producători de endotoxine (în general microbi gramnegativi) dacă se
administrează chimioterapice în doze mari. În mod evident o asemenea reacţie este o dovadă a
eficacităţii terapiei antimicrobiene dar ea poate fi periculoasă. De aceea această reacţie trebuie
evitată şi, pentru aceasta, tratamentul infecţiilor masive cu microbi producători de endotoxine
(febră tifoidă, septicemii cu microbi gramnegativi, etc) se începe cu doze mici care, ulterior, se
cresc progresiv.
Au fost descrise şi dismicrobisme ale microbilor patogeni. Dacă, spre exemplu, avem de-
a face cu o infecţie produsă de doi microbi concomitent şi se administrează un chimioterapic
antibacterian care este activ numai faţă de unul din cei doi microbi, se poate întâmpla ca, prin
distrugerea microbului patogen sensibil să fie favorizată dezvoltarea microbului patogen rezistent
la chimioterapicul cu care se tratează boala. Aceasta poate avea drept consecinţă modificarea
semnificativă a simptomatologiei bolii tratate. Soluţia terapeutică o constituie fie asocierea la
chimioterapicul iniţial a unui chimioterapic activ pe cel de-al doilea microb, fie schimbarea
chimioterapicului iniţial cu un chimioterapic care este activ pe ambii microbi patogeni.
 Au fost perioade în care au fost acuzate chimioterapicele antibacteriene de producerea de
avitaminoze prin distrugerea florei saprofite a intestinului producătoare de vitamine, în special
vitamine din grupul B şi K. Sunt posibile asemenea avitaminoze dar numai atunci când se
administrează chimioterapice antibacteriene cu spectru larg pe cale orală pe perioade extrem de
lungi de timp. În imensa majoritate a situaţiilor nu este nevoie de suplimentarea aportului de
vitamine în cursul tratamentelor antimicrobiene.
În fine, au fost autori care au acuzat chimioterapicele antibacteriene de scăderea
imunităţii. Această ideie a pornit de la constatarea că, înainte de descoperirea penicilinei,
scarlatina producea o imunitate durabilă pe tot parcursul vieţii şi nu erau posibile două scarlatine
la aceeaşi persoană, pe când după apariţia penicilinei, unele persoane vindecate de scarlatină se
pot îmbolnăvi şi a doua oară de această boală. În fapt nu este vorba de o scădere a imunităţii ci
de faptul că, dacă scarlatina se tratează foarte precoce cu penicilină, prin distrugerea precoce a
microbilor scade durata de contact a antigenelor cu organismul şi nu mai este timpul necesar
pentru dezvoltarea unei imunităţi durabile. În nici un caz chimioterapicele antibacteriene, ca şi
clasă de medicamente, nu scad imunitatea organismului.
Chimioterapicele antibacteriene sunt indicate în tratamentul infecţiilor cu microbi
sensibili. În esenţă, în tratamentul unei infecţii trebuie ales acel chimioterapic antibacterian care
este activ faţă de microbul cauzator al bolii, care pătrunde şi realizează concentraţii active la
locul infecţiei şi care nu este toxic pentru nici unul din organele care prezintă o eventuală
patologie la bolnavul care urmează a fi tratat. Este important de asemenea ca antibioticul să se
elimine din organism printr-un organ de epurare care este sănătos la bolnavul care trebuie tratat.
De asemenea, cu cât spectrul de activitate antimicrobiană este mai îngust, cu atât riscul de
producere de reacţii adverse biologice este mai mic.
Dacă se pot îndeplini condiţiile prezentate nu este necesară asocierea de chimioterapice
antibacteriene. Există însă şi situaţii când pot fi necesare asociaţii chimioterapice dar acestea sunt
excepţii. Spre exemplu, dacă microbul nu este cunoscut, se încearcă acoperirea unui spectru de
activitate antimicrobiană cât mai larg prin asocierea unui chimioterapic activ pe microbi
grampozitivi cu unul activ pe microbi gramnegativi şi cu un al treilea activ pe microbi anaerobi.
Sau pot exista infecţii produse concomitent de două specii microbiene şi se asociază două
chimioterapice active fiecare din ele pe câte una din cele două specii microbiene. În principiu
asocierile microbiene vizează, după cum am văzut, cel mai adesea lărgirea spectrului de
activitate antimicrobiană. Asocierile de chimioterapice antibacteriane nu vizează, în general,
potenţarea eficacităţii terapeutice. Există însă unele excepţii cum ar fi asocierea dintre peniciline
şi aminoglicozide despre care se ştie că se potenţează reciproc, sau unele asociaţii fixe
(sulfamide cu trimetoprim sau peniciline cu inhibitori ai penicilinazei, etc. ). Există şi situaţii
când asocierile de chimioterapice vizează scăderea riscului de dezvoltare a rezistenţei
microbiene. Aceasta se întâmplă în principal în tratamentul tuberculozei care este un tratament
de lungă durată pe parcursul căruia se pot dezvolta tulpini rezistente. Asocierea de
chimioterapice antituberculoase cu mecanisme de acţiune diferite scade însă acest risc, deoarece
se apreciază că un microb care a dezvoltat rezistenţă pentru un chimioterapic care are un anume
mecanism de acţiune este omorât de un alt chimioterapic cu alt mecanism de acţiune administrat
concomitent cu primul.
În principiu, există întotdeauna mai multe chimioterapice antibacteriene care, la un
anume bolnav, îndeplinesc condiţiile de mai sus, astfel încât medicul terapeut are mai multe
opţiuni la dispoziţia sa. Cu cât, în practica sa medicală, alege mai frecvent un anume
chimioterapic antibacterian, cu atât creşte riscul dezvoltării de tulpini rezistente la acel
chimioterapic antibacterian. Dacă şi alţi medici terapeuţi aleg cu frecvenţă mare acelaşi
chimioterapic antibacterian, riscul de dezvoltare a rezistenţei dobândite creşte. Din aceste
considerente este de preferat să existe o politică naţională de utilizare a chimioterapicelor
antibacteriene astfel încât să existe anumite chimioterapice antibacteriene de primă utilizare,
anumite chimioterapice antibacteriene de a doua utilizare, alte chimioterapice de rezervă, etc.
Pentru indentificarea microbului cauzator al bolii există mijloace bacteriologice specifice,
dar nu este întotdeauna absolut necesară identificarea microbiologică a microbului cauzator al
bolii. Există anumite boli a căror simptomatologie este suficient de clară pentru a permite
diagnosticul clinic şi a căror etiologie este întotdeauna aceeaşi astfel încât nu este nevoie de
identificarea microbiologică a bolii. Spre exemplu erizipelul este produs întotdeauna de
streptococ, furunculul este produs întotdeauna de stafilococul auriu, pneumonia francă lobară
este produsă întotdeauna de pneumococ, etc.
În principiu, chimioterapicele antimicrobiene se administrează practic întotdeauna pentru
tratamentul acut al infecţiilor. Durata tratamentului, cu puţine excepţii, depăşeşte cu câteva zile
momentul vindecării bolii. Nu intră în situaţiile curente tratamentul cronic cu chimioterapice
antibacteriene.
Tratamentul profilactic este o excepţie. Este desigur de notorietate tratamentul profilactic
al infecţiilor streptococice la bolnavii cu antecedente de reumatism articular acut. Este posibil
datorită faptului că streptococul a rămas în continuare foarte sensibil la penicilină. În rest se
consideră că profilaxia cu chimioterapice antibacteriene protejează numai faţă de microbii din
spectrul de activitate antimicrobiană al chimioterapicului respectiv nu şi faţă de alţi microbi
rezistenţi la acel chimioterapoic antibacterian, eventual polirezistenţi, cu posibilitatea producerii
unor infecţii extrem de greu de tratat. Există însă situaţii clinice în care profilaxia cu
chimioterapice antibacteriene se justifică. Spre exemplu chirurgia intestinală riscă să producă
infecţii cu microbi intestinali. În asemenea situaţii se utilizează de obicei asociaţii chimioterapice
cu spectru larg.