TOT TECH Search

Formele farmaceutice ca sisteme disperse eterogene 1
I. FORMELE FARMACEUTICE CA SISTEME DISPERSE

ETEROGENE
In functie de numarul componentelor, sistemele pot fi clasificate in

doua srupe principale: sisteme monofazice 1 sisteme polifazice (disperse).
Sistemele monofazice sunt formate dintr-un singur component (o singura
fazi) care se poate gasi in oricare dintre cele trei stari de agregare (solida,
lichida sau gazoasa), iar intre entitatile constituente (molecule sau ioni) se
stabilesc legaturi chimice bine definite.
Formele farmaceutice, find constituite din mai multe componente
(substante active, substante auxiliare) fac parte din grupa sistemelor
polifazice. Cele mai simple sisteme polifazice sunt constituite din doua faze
(componente), dintre care una (faza dispersatd, internd sau discontinud)
este dispersata in cealalta faza (mediu de dispersie, faza dispersantd,
externd sau contimud). $1 in acest caz, atat faza dispersata cat 31 mediul de
dispersie pot fi solide, lichide sau gazoase_
Particulele fazei dispersate pot avea aceeagi forma (ex. sferica) sau
forme diferite, fiind monoforme, respectiv poliforme. Sistemele polifazice
in care particulele dispersate sunt monoforme gi au aceeagi dimensiune se
numesc sisteme monodisperse (izodisperse), iar cele care contin particule
dispersate monoforme de diferite dimensiuni, sunt denumite sisteme
heterodisperse sau polidisperse (fig. 1.1).
o S oO oO °°. °
Oo © oO . oO,
oO 5 oO .« oO Qo °
Sistem monodispers Sistem polidispers
Figura 1.1. Tipuri de sisteme disperse.
I.1. Clasificarea sistemelor disperse
Sistemele disperse $i implicit formele farmaceutice pot fi clasificate

in functie de diferite criteru, dintre care starea de agregare a celor doua faze
Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceutice
constituente gi gradul de dispersie al fazei dispersate prezinté importanta

pentru tehnologia farmaceutica. Astfel, dependent de starea de agregare a
fazei dispersate si a mediului de dispersie, formele farmaceutice pot fi
suspensil, emulsii, aerosoli sau spume, dupa cum se poate observa in tabelul
1.1.
Tabelul 1.1. Clasificarea formelor farmaceutice (sisteme disperse) in

functie de starea de agregare a fazei dispersate $1 a mediului de dispersie.
Faza Mediu de dispersie

dispersatd Solid Lichid Gaz
; Aerosol solid
Suspensie . .
Solid solida (ex Suspensie (eX. suspensii (ex. aerosol de
te) . orale cu antibiotice) inhalatie cu bitartrat
Paste de epinefrina)
. Emulsie (ex. emulsia Aerosol lichid
a. Emulsie ok . . :
Lichid solida uleioasa, emulsia cu ulei (ex. spray-uri
de parafina etc.) nazale)
Gaz Spuma solida| ... Spuma . . Nu exista

Saruri efervescente in apa
Clasificarea sistemelor disperse pe baza gradului de dispersie al

particulelor fazei interne se face in doua categorii:
sisteme disperse omogene (dispersii moleculare) in care
particulele fazei interne gi cele ale mediului de dispersie sunt
reprezentate de molecule si/sau ioni $i au dimensiuni foarte
apropiate, astfel incat nu se poate face o distimctie neta intre cele
doua faze:
sisteme disperse eterogene in care dimensiunea entitatilor fazei
dispersate, reprezentate de macromolecule, asociati de
micromolecule, picdturi sau particule, este cu mult mai mare
decat cea a particulelor (moleculelor) mediului de dispersie.
Caracteristicile acestor doua tipuri de sisteme disperse si formele
farmaceutice corespunzatoare sunt prezentate in tabelul I.2.
Formele farmaceutice ca sisteme disperse eferogene
hag
Tabelul 1.2. Clasificarea sistemelor disperse in functie de marimea
particulelor fazei dispersate.
Domeniul de
Tip de sistem di marime al Caracteristicile Forme
Ip Ce sistem Gspers particulelor particulelor dispersate farmaceutice
dispersate
- invizibile la microscopul
electronic:
Dispersii moleculare - particulele dispersate trec
P = 1,0 am prin membrane Soluti adevarate
(omogene) ; .
. semipermeabile, nu sunt
retinute prin ultrafiltrare;
- difuzeaza rapid.
~microscopul
au sunt obignuit,
vizibile dar12 | _de solutii coloidale
sdruri de arcint
pot fi detectate la - eu
ultramicroscop si polimeri naturali 31
Dispersii . lel . sintetici:
ultramicroeterogene | 1.0 om— 1,0 um muicroscopul electronic; - Solufii micelare
. * 7 - trec prin hartia de filtru, .
(coloidale) d . apoase:
ar sunt retinute pe _.
- Latexuri 91
membranele .
; a pseudolatexuri
semipermeabile: et
- difuzeaz foarte incet. apoase etc
Dispersil grosiere - vizibile la microscop; - Emulsii, suspensii,
- microeterogene - nu trec prin hartia de | aerosoli;
filtru obignuita sau | - Unguente,
- Macroeterogene > 10 membrane semipermeabile | supozitoare, pulberi,
4 pe (dializa): pilule, granulate,
- nu difuzeaza. comprimate,
drajeuri, speci
medicinale.
Acest ultim critertu de clasificare a sistemelor disperse, precum ¢1

domenile de marime indicate in tabelul 1.2. sunt oarecum arbitrare,
deoarece nu se pot stabili limite specifice intre categorii, iar trecerea de la
un domeniu de marime la altul (ex. de la dispersiile moleculare la cele
coloidale sau de la dispersiile coloidale la cele grosiere) se face progresiv.
De exemplu, o emulsie poate avea proprietati coloidale chiar daca diametrul
mediu al picaturilor este mai mare de 1 um.
Dificultatea clasificarii sistemelor disperse pe baza acestut criteriu
este datorata in principal eterogenitatii acestora in ceea ce priveste
dimensiunea particulelor dispersate. Mai mult, este de mentionat faptul ca
numeroase sisteme disperse existente pe piaté nu se pot incadra in nici una
4 Dispersii coloidale, emulsit $i suspensii_farmaceutice
din aceste grupe, fiind clasificate ca sisteme disperse complexe (ex.

emulsiile multiple apa-ulei-apa care contin picaturi mici de apa dispersate
in picaturi de ulei mai mari care, la randul lor, sunt dispersate in faza
continua apoasa; suspensiile in care particulele solide sunt dispersate intr-o
emulsie). In astfel de cazuri, dificultatea clasificarii este semnificativa nu
din punct de vedere semantic, ci deoarece complexitatea sistemelor le
influenteaza proprietatile fizico-chimice care, la randul lor, determina
majoritatea caracteristicilor ce preocupa farmacistul.
Tabelul 1.3. Forme farmaceutice ca sisteme disperse.
Faza | Mediul de uaresanea Observai DES Exemple

dispersatd | dispersie sistemulut volsidale Dispersil grostere
solida solid solida suspensii solide supozitoare tip
suspensie
lichida solid solida emulsi solide supozitoare tip
emulsie
gazoasa solid solida film de supozitoare tip
gelatina xerogel
solida lichid lichida Suspensii mucilagzii mixturi agitante,
pensulatii, lotiuni
solida lichid semisclida | suspensii foarte pasta de oxid de
concentrate zinc
solida lichid semisclida | mase plastice gi | hidrogeluri, | vaselina, baze de
elastice, baze unguente unguent cu
de unguent hidrogeluri, trigliceride 34
supozitoare polietilenghcoli
vaginale cu
masa
gelatinoasa
lichida lichid lichida emulsii liniment
oleocalcar
lichida lichid semisclida | emuleii foarte maioneza
concentrate
gazoasa lichid lichida spume spume de baie
solida zaz gazoasa aerosoli solizi pulberi pentru
inhalare
lichida Zaz gazoasa aerosoli lichizi lichide pentru
inhalare
1.2. Proprietatile sistemelor disperse si importanta lor pentru

tehnologia farmaceutica
Formularea $i prepararea medicamentelor ca sisteme disperse

eterogene se bazeazi pe cunoasterea proprietatilor fundamentale ale
acestora, care pot influenta omogenitatea, stabilitatea fizica 1
biodisponibilitatea formelor farmaceutice respective. Caracteristicile
fundamentale ale sistemelor disperse eterogene se refera la:
- dimensiunea si forma particulelor dispersate,
- proprietatile de suprafata 31 fenomenele interfaciale,
- fenomenele de instabilitate,
- proprietatile reologice.
In continuare se va descrie pe scurt fiecare dintre aceste
caracteristici, precum gi modul in care acestea influenteaza anumuite
proprietati ale formelor farmaceutice.
I2.1. Dimensiunea si forma particulelor dispersate

Sunt cele mai insemnate caracteristici ale unei dispersii 31 depind in
mare masura de natura chimica gi fizica a fazei dispersate, precum gi de
metoda de preparare a dispersiet.
+ Forma particulelor dispersate

Depinde de starea de agregare gi de procedeul de obtinere. Astfel,
particulele insolubile ale substantelor active sau excipientilor in stare solida,
prezinta foarte rar forma sferica (chiar $1 dupa pulverizare si clasare). De
exemplu, pulverizarea mecanicé gi precipitarea determina in general,
obtinerea unor particule cu diferite forme, cu exceptia solidelor in forma
cristalina sau a celor care prezinté in structura plane de forfecare puternice.
Particulele primare pot avea diferite forme, simple sau neregulate, 1ar prin
agregarea lor rezulté o varietate si mai mare de forme si structuri. In
tehnologia farmaceutica, particulele solide pot avea forma sferica,
cilindrica, alungita, aciculara sau forme cristaline diferite.
Atunci cand faza interna este reprezentata de substante lichide,
acestea sunt dispersate prin emulsionare in picaturi sferice pentru a se
reduce la minimum tensiunea interfaciala dintre cele dowa faze nemiscibile.
Excipientii utilizati la prepararea medicamentelor prezinta proprietati
morfologice specifice, determinate de structura lor moleculara gi de
aranjamentul moleculelor.
6 Dispersii coloidale, emulsii si suspensil_farmaceutice
Forma particulelor este descris&, in general, de abaterea de la

sfericitate, masuraté prin raportul a doua raze, dar gi de coeficienti ai formei
introdugi de Heywood (coeficienti de suprafata $i de volum, raportul de
alungire sau de planitate).
Determinarea formei particulelor dispersate ofera informati privind
comportamentul suspensiilor in timpul stocarii $1 vascozitatea dispersilor
coloidale. Astfel, forma particulelor suspendate poate influenta
caracteristicile sedimentului si viteza de sedimentare. De exemplu, abaterile
de la forma sferica gi/sau de la uniformitatea marimii particulelor, pot afecta
sradul de compactare al sedimentului in suspensiile continand particule
dispersate cubice sau elipsoidale astfel: o distributie larga a méarimii
particulelor conduce la sedimente compacte, in timp ce o varietate mare a
formei particulelor (ex. plata, aciculara, filamente, prisme) produce adesea
sedimente cu densitate scdzuté. In cazul dispersiilor coloidale, parametrul
care coreleaza vascozitatea cu forma particulelor este gradul de solvatare:
daca afinitatea coloidului fata de mediul de dispersie este mare, particulele
coloidale sunt alungite (au o suprafata maxima) gi sistemele sunt mai
vascoase; in cazul unei afinitaji scazute fata de mediul de dispersie,
particulele coloidale se infagoara, devin sferice si formeaza dispersii cu o
vascozitate relativ scazuta.
+ Dimensiunea particulelor fazei dispersate si distributia acestei

marimi
Sunt parametri esentiali pentru caracterizarea detaliata a unei forme
farmaceutice ca sistem dispers, deoarece pot influenta semmnificativ
proprietatile farmaceutice (aspectul, solubilitatea substantei active, viteza de
sedimentare, capacitatea de redispersare a sedimentului gi stabilitatea) s1
biofarmaceutice (cedarea substantei active) ale acesteia. Prin urmare,
trebuie s4 se {ind seama de acegti parametri la formularea unor preparate
farmaceutice cu o buna stabilitate fizica s1 o biodisponibilitate
reproductibila.
Marimea particulelor sferice se exprima prin diametrul lor, iar cea a
particulelor asimetrice prin diametrul echivalent ce reprezinta diametrul
sferei care are aceeagi suprafata, acelasi volum sau aceeasi arie, observata in
planul sau cel mai stabil, ca g1 particula respectiva. Datorita faptului ca de
obicei sistemele sunt polidisperse, cunoagterea diametrului mediu al
particulelor nu este suficienta, ci se impune gsi determinarea distributiei
marimii lor-
Formele farmaceutice ca sisteme disperse eterogene
In acest scop se reprezinté grafic numarul sau frecventa (%)

particulelor avand dimensiuni cuprinse intr-un anumit domeniu de marime
in functie de clasa granulometrica respectiva; se obtine astfel fie
histograma, care este un grafic format din dreptungchiuri a caror baza este
egala cu intinderea clasei granulometrice, iar inaltimea este egala cu
numarul de particule/clas&a sau frecventa lor/clasé (fig 12a), fie curba
jrecvenfei distribufiel mdrimii particulelor (fig. 2b). O alternativa la
aceasta metoda constaé in reprezentarea graficé a sumelor procentelor de
particule din fiecare clasa (valorile frecventei cumulative) in functie de
diametrul particulelor cand se obtine curba de frecvenfa cumulativd (fig.
I.2¢).
T T T T T
&
&
Diametru modal
Frecventa (%o)
Frecventa (%o)
Diametru median
T
B
2
Diametru mediu
a
=
4 iy & wo Ft ad 1 OB z 4 6 3 im 1 14 6
Diametrul particulelor (pm) a) Diametrul particulelor (um) b)

Frecventa cumulativa (>)
a0
&
40
20
o 19 2 30 40 50 60
Diametrul particulelor (jm)
c)
Figura 1.2. Modalitati de reprezentare grafica a distributie1 marimii
particulelor: a) histograma; b) curba frecventei distributie: marimu
particulelor; c) curba de frecventa cumulativa.
Cu ajutorul acestor date se poate calcula diametrul mediu aritmetic,

diametrul median, diametrul modal, deviatia standard si gradul de
polidispersitate al sistemului analizat. Diametrul mediu aritmetic, denumit
uzual diametru mediu, este media aritmetica a diametrelor particulelor
8 Dispersii coloidale, emulsii si suspensii farmaceutice
analizate. Diametrul median reprezinta diametrul particulei care se afla la

jumatatea frecventei de distributie (50% dintre particule au diametru mai
mare 31 50% au diametru mai mic decat diametrul median). Diametrul
modal reprezinta diametrul particulei care apare cel mai frecvent intr-o
distributie a marimii particulelor
Analiza gi interpretarea acestor date se face pe baza unor functii de
distributie standardizate, dintre care cel mai frecvent utilizate sunt
distributia normala sau gausiana gi distributia log-normala Distributia
normala (gausiana) este descrisa de o ecuatie simpla ai carei termeni sunt
deviatia standard gi o valoare medie specifica; altfel spus, diametrele
particulelor sunt repartizate in jurul unei valori medi, la distante mai mari
sau mai mici. Distributia gausiana (ideal4) a marimi particulelor se
intalneste foarte rar in cazul formelor farmaceutice sisteme disperse
eterogene, carora le corespunde, in mod obignuit, distributia log-normala,
adica distributia marimui particulelor in baza logaritmica (fig. I.3a).
Pentru particulele formate prin mecanisme complexe sau prin
mecanisme diferite, care se produc simultan, distributia marimii
particulelor nu este intotdeauna log-normala, prezentand mai multe peak-uri
(distributie multimodala) (fig. 1.3b).
” T 1 1
£
-_ oy 4
$
= 0 i 4
=a 3
lh
§ 4
= 10 iE
$ ‘y 4 lim
tt Ls o i 4 & 3 m W 4 i Wt
1 2 3 4 5079 10 14 18 z Diametral particulelor (pm) b)
log (diametrul particulelor) (ym) a)
Figura 1.3. Histograma distributie1 log-normale a marimui particulelor (a);

histograma distributie1 bi-modale a marimui particulelor (b).
Dependent de modul de prezentare, datele referitoare la marimea

particulelor sunt utile in diferite cazuri. Astfel, frecventa (ponderea)
particulelor se folosegte in principal in studiile privind sedimentarea, in
timp ce numarul particulelor este important pentru evaluarea fenomenelor
corelate cu suprafata (ex. dizolvarea).
Formele farmaceutice ca sisteme disperse elerogene 9
Metodele de determinare a marimu particulelor sunt destul de

numeroase $1 pot fi grupate in doua categorii principale:
- metode bazate pe diferenta intre diametrul sau volumul
particulelor,
- metode bazate pe diferenta de masa dintre particule.
Din prima categorie, cel mai frecvent se aplica metoda microscopica,
metoda de dispersie a lumini laserului gi metoda variatie1 curentului
electric in zona de masurare. Metoda microscopica se bazeaza pe
examinarea particulelor la un anumit tip de microscop, dependent de
domeniul de marime al particulelor analizate: microscopul optic (1-500 pm)
ce reda imagini bidimensionale, microscopul electronic cu baleiaj (0,05-500
um) sau microscopul electronic cu transmisie (0,001-500 um) care permit
masurarea unor imagini tridimensionale ale particulelor. Metoda de
dispersie a luminii laserului (.,laser light scattering”) permite mdasurarea
diametrului de volum al particulelor datorita interactiunii luminii laserului
cu particulele si se realizeaza cu ajutorul unui analizor (numarator) de
particule. Metoda variatie1 curentului electric in zona de masurare utilizeaza
numératorul Coulter cu ajyutorul caruia se determina num4arul de particule,
avand un anumit diametru de volum, prin masurarea schimbaru rezistentei
electrice dintre doi electrozi, situati de o parte gi de alta a unui orifictu, la
trecerea unei particule suspendate in solutia unui electrolit.
Metodele care fac parte din a doua categorie sunt: metoda cernerii $i
a sortarii aplicata in cazul pulberilor uscate, respectiv metode de
sedimentare la care se poate apela $1 in cazul particulelor dispersate intr-un
mediu lichid (ex. suspensit).
Fiecare dintre metodele indicate mai sus prezintéa avantaje si
dezavantaje, principiit de méasurare diferite si un anumit domeniu de
aplicatie. Prin urmare, alegerea metodei de determinare a mi~arimii
particulelor dispersate se face dependent de materialul de analizat gi de
scopul in care se vor folosi rezultatele obtinute.
1.2.2. Proprietatile de suprafatd si fenomenele interfaciale

O alta caracteristica evidenta a sistemelor disperse eterogene este
existenta a nmumeroase suprafete de separare (interfete), adicad a une
suprafete interfaciale mari, intre faza dispersata si mediul de dispersie. In
acest context, conceptele teoretice, pe care se bazeaza intelegerea
10 Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceutice
comportamentului sistemelor disperse eterogene, {in seama de doua aspecte

1 anume:
- energia libera de suprafata creste odata cu reducerea dimensiunii
particulelor fazei dispersate;
- prezenta unei sarcini electrice la suprafata particulelor dispersate.
1.2.2.1. Consideratii privind nofiunea de ,,interfata” si energia

liberd de suprafatd
O interfafd este definitd ca o regiune de granifda intre doud faze.

In cazul formelor farmaceutice sisteme disperse eterogene prezinta
importanté deosebita cateva tipuri de interfete: solid/lichid (in suspensii),
lichid‘lichid (in emulsii), solid/gaz (in aerosoli), lichid/gaz (in spume).
Proprietatea fundamentala a unei interfete este aceea ci poseda
energie libera pozitiva, adica moleculele de la interfata se gasesc intr-o stare
de energie mai inalta decat cele aflate in interiorul fazei. Aceasta proprietate
este determinata de diferenta dintre taria fortelor de atractie care se
manifesta asupra moleculelor aflate la suprafata (interfata) si cele care
actioneaza asupra aceloragi molecule din interiorul fazei respective (figura
14). Moleculele din interiorul fazei sunt inconjurate de molecule de acelagi
fel, care le atrag cu forte egale. In schimb, moleculele de la suprafata se
invecineaza cu molecule similare doar lateral 31 dedesubt, iar deasupra cu
moleculele de interfata ale celeilalte faze. Fortele de atractie care se
stabilesc intre moleculele de acelagi fel find mai puternice decat fortele de
atractie dintre molecule diferite, moleculele de la interfata sunt trase in jos
(in interiorul fazei careia ii apartin) de catre moleculele similare invecinate.
o§ a
O-~ O "
Oo oO Oo Fars lichida 4 :
Figura I.4. Reprezentarea schematica a fortelor de atractie care actioneaza

asupra moleculelor de la interfata a doua faze gi care genereaza energia
libera pozitiva interfaciala. (Sinko P_J. — 2006)
Cu cat moleculele de la interfata au o afinitate mai mare fata de interiorul

fazei, comparativ cu interfata, cu atat energia libera interfaciala este mai
mare.
Forta de atractie puternica dintre moleculele similare de la suprafata
produce contractia suprafete: s1 in consecinta, o ftensiune de suprafata.
Tensiunea de suprafatd reprezinta forfa pe unitatea de lungime, care
trebuie aplicata paralel cu suprajfafa pentru a contracara forta de atractie
din interior. Tensiunea interfaciald este forfa, pe unitatea de lungime, care
existd la interfata dintre doud faze. Atat tensiunea de suprafata, cat 51
tensiunea interfacialaé se exprima in N/m (SI).
Energia libera interfaciala se poate determina doar indirect, prin
intermediul valorii tensiunii interfaciale care poate fi masurata experimental
gl reprezinta aproximarea matematica a acestei energii. Un alt parametru
care poate fi corelat cu energia libera interfaciala este aria totala a
supratetei. Relatia care permite calcularea energie: libere de suprafata (AG)
in functie de aria totala a suprafetei (AA) este urmatoarea:
AG = yst - AA saul AG=yrL- AA
in care YsL $1 YLL reprezinta tensiunea interfaciala dintre particulele solide si

mediul lichid, respectiv tenstunea interfaciala lichid/‘lichid_
Conform acestei relati, cresterea suprafetei specifice a particulelor
dispersate prin reducerea dimensiunii lor gi implicit, cresterea ariei totale a
suprafetei, determina cresterea energiei libere de suprafata, ceea ce face ca
sistemul sA devina instabil termodinamic. In aceste conditii devine evidenta
tendinta naturala a sistemului dispers catre o stare stabilé termodinamic prin
reducerea valori energiei libere de suprafata la o valoare cat mai apropiata
de zero; sistemul atinge starea de echilibru termodinamic atunci cand AG =
0. Aceasta conditie poate fi indeplinita fie prin reducerea tensiunii
interfaciale, fie prin scaderea ariei totale a suprafete1.
1.2.2.2. Interacfiuni posibile intre particule
Pentru tehnologia formelor farmaceutice din categoria sistemelor

disperse eterompene prezinta importanta deosebita interactiunile dintre
particule identice, particule diferite si mediul de dispersie. Aceste
interactiuni interparticulare se realizeaza prin forte de atractie si forte de
repulsie, care depind de o serie de factori ca: natura, marimea $i orientarea
particulelor; distanta de separatie dintre particulele fazei dispersate,
1? Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_farmaceutice
respectiv intre particulele acestei faze gi cele ale mediului de dispersie.

Raportul acestor forje determina caracteristicile sistemului.
In cazul sistemelor al cdror mediu de dispersie este un gaz sau un
lichid, particulele dispersate se gasesc in stare de migcare browniana,
ciocnindu-se uneori unele cu altele. Pe masura ce particulele se apropie
unele de celelalte, intre ele se manifesta atat forte de atractie, cat si forte de
respingere. Daca predomina fortele de atractie se formeaza aglomerate de
particule, care indica instabilitatea sistemului, iar daca predomina fortjele de
respingere, dispersia se mentine omogena gi stabila.
In formele farmaceutice sisteme eterogene, intre particule se pot
manifesta cateva tipuri de forte:
o forte van der Waals care pot fi
- forte dipol-dipol sau forte de orientare Keesom;
- forte dipol-dipol indus sau forte de inductie Debye;
- forte dipol indus-dipol indus sau forte de dispersie London;
o forte electrostatice intre particule cu sarcina electrica de suprafata.
Dintre acestea, cele mai puternice sunt fortele de mteractiune
electrostatice (de atractie sau de respingere) care se manifesta 31 la distante
relativ mari i depind de sarcina ionica $i marimea particulelor. Fortele de
atractie van der Waals, precum sg: fortele electrostatice 1on-dipol sau ion-
dipol indus, sunt mai slabe si se manifesta intre particulele aflate la distante
mai mici unele fata de altele. Forjele de atractie van der Waals depinde de
marimea gi structura atomica a particulelor, apar in urma interactiunii
dipolilor electromagnetici ai particulelor 31, impreuna cu legaturile de
hidrogen, constituie un grup important de factori care descriu
comportamentul majoritatui compusgilor neionici dispersati in lichide sau in
alte medu de dispersie.
Fortele de atractie interparticulare descrise pot genera diferite
fenomene de instabilitate in sistemele disperse eterogene.
Fortele de respingere dintre particule depind de proprietatile electrice
ale suprafetei acestora gi de concentratia electrolitulut.
f.2.2.3. Proprietdtile electrice ale interfefelar
Prin dispersare intr-un medi apos, particulele celor mai multe

substante solide insolubile sau lichide nemiscibile prezinta o sarcima de
suprafata, care le este conferita prin cdteva mecanisme diferite posibile:
- ionizarea gruparilor functionale de la suprafata particulelor (—

COOH, — NHz2), caz in care tipul de sarcina depinde de gradul de
ionizare gi implicit, de pH-ul mediului de dispersie;
- adsorbtia preferentiala a anumitor ion la suprafa{a (ex. adsorbtia
sau desorbtia protonilor conduce la aparitia unei sarcini pozitive,
respectiv negative la suprafata particulelor unor coloizi ca
polimeri sau oxizi metalic1);
- folosirea unor tensioactivi ionici (anionici sau cationici) la
prepararea emulsiulor (ex. picaturile uleioase dintr-o emulsie de
tip L/H, obtinuta cu un emulgator anionic sau cationic, prezinta
sarcind de suprafata, deoarece moleculele tensioactivului se
orienteaza la interfata ulev'apa, astfel incat gruparile hidrofile
ionizabile sa fie indreptate catre faza apoasa):
- substitujia izomorfa a ionilor care lipsesc in structura cristalului
sau in interiorul particulelor, datorita unor defecte structurale (ex.
antiacidul magaldrat prezimt& o sarcma de suprafa{a pozitiva
deoarece, in structura cristalului, ionii de Mg** sunt partial
substituiti cu ion: Al**; numeroase argile minerale prezinta
sarcinad negativa la suprafaja ca urmare a deficituhu de sarcini
pozitive creat de prezenta unui ion Al’* in locul ocupat de obicei
de un ion de $i**).
Atunci cand o particula incarcata este dispersata intr-un mediu de
dispersie care confine cationi 31 aniomi (ex. solutia apoasa a unui electrolit),
sarcinile electrice de la suprafata particulei interactioneaza cu ionii dizolvati
din mediu. In continuare sunt descrise fenomenele care au loc in cazul in
care particula prezinta la suprafata sarcimi negative. Dupa cum se observa $1
in figura 1.5, o parte din cationii prezenti in solutie se adsorb la suprafaja
particulei (linia aa’ in fig. 1.5), acoperind-o in totalitate gi conferindu-i
sarcina pozitiva. Noua sarcina electrica de la suprafata particule va atrage
ion negativi din solutie, dar va respimge cationi ramagi in mediu. Aceste
forte electrostatice (de atractie si de respingere) impreuna cu miscarea
termica, tind s& produca o distribuire egala a tuturor 1onilor in solutie. Ca
rezultat, se stabileste o stare de echilibru in care o parte din anioni adera de
suprafata particulei, iar restul sunt distribuiti in solutie in concentratii
descrescatoare, pe masura ce se indeparteaza de suprafata particulei. La o
anumita distan{a de suprafata particule concentratia anionilor gi cationilor
este egala, indeplinindu-se conditia de electroneutralitate. Este important de
retinut faptul ca sistemul, in ansamblul sau, este neutru din punct de vedere
electric chiar daca prezinta zone cu o distributie inegala a ionilor pozitivi $i

negativi.
©9%F@6©
@
<r
®o
o
o®
2
@
O
g
S
Figura 1.5. Dublul strat electric la supratata de separare dintre doua faze,
indicand distributia ionilor. (Sinko PJ. — 2006)
Prin urmare, la imterfata particula solida-mediu de dispersie lichid

distributia sarcinilor se face sub forma unui dublu strat electric (fig. 1.5,
regiunea aa’ — cc’), constituit din doua parti (straturi). Primul strat, denumit
stratul Stern (fig. 1.5, regiunea aa*° — bb*), este strans legat de suprafata
particulei gi este format din:
- cationi adsorbiti la suprafata particulei, numiti 31 ioni
determinanti de potential;
- anioni puternic atragi de noua sarcina (pozitiva) a suprafetei $1
denumifi contraion1;
- molecule de solvent, care insotesc acesti ioni si sunt, de
asemenea, strans legate de suprafata particulei; aceste molecule
de solvent formeaza stratul de solvatare, denumit plan de
alunecare.
Anioni gi moleculele de solvent din stratul Stern sunt atrasi de suprafata
particulei prin forte mai slabe decat fortele de atractie dintre suprafata
particulei 3i stratul de cationi din jurul sau. Din aceasta cauza, daca
suprafata se deplaseaza fata de lichid, planul de alunecare (glisant) wa fi
regiunea formata din anioni si moleculele de solvent (linia bb’ in fig. I.5).
Grosimea planului de alunecare corespunde razei unui ion hidratat si
confine, de obicei, un numar mai mic de contraioni decat cel necesar pentru
neutralizarea sarcinu de suprafata.
Al doilea strat, denumit Gouy-Chapman sau strat difuz, este adiacent
stratului Stern, este mai slab legat de suprafata particule decat primul strat
$1 confine anioni in exces $i molecule de solvent (in fig. 1.5, regiunea bb* —
Formele farmaceutice ca sisteme disperse eferogene 15
cc’). Potentialul negativ al acestui strat este insa, neutralizat de potentialul

pozitiv al stratului Stern, astfel incat in exteriorul stratulu1 Gouy-Chapman
se obtine neutralitatea electricé, deoarece ion sunt distribuiti uniform.
in sistemele disperse eterogene, sub influenta unor factori, distributia
ionilor in dublul strat electric se poate face si in alte moduri decat cel
descris mai sus, determinand schimbarea punctului de neutralitate astfel:
1) daca numarul contraionilor din stratul Stern solvatat este egal cu
numarul cationilor de la suprafata particulei, punctul de neutralitate
este localizat la nivelul planului de forfecare;
2) daca sarcina totala a contraionilor din stratul Stern este mai mare
decat sarcina ionilor determinanti de potential de la suprafata
particulei, atunci la nivelul planului de forfecare sarcina va fi
negativa $1 in consecinta, pentru a se ajunge la electroneutralitate
este necesar ca in stratul Gouy-Chapman s4 existe un exces de
cation.
Fenomenele descrise sunt insofite de modificari ale potentialului
odata cu cresterea distantei fata de suprafata particule: Potentialul la
supratata solidului (datorat ionilor determinanti de potential) este denumit
potential electrotermodinamic (Nernst) sau potential E 3i reprezimta
diferenta de potential dintre suprafata particule: si regiunea neutra a
sistemului. Acest potential nu poate fi determinat experimental.
Potentialul planului de forfecare este cunoscut sub numele de
potential electrocinetic sau potential zeta (C) g1 reprezinta diferenta de
potential dintre suprafafa stratului Stern gi regiunea neutra electric a
lichidului. Reprezentarea grafic a variatiei potentialului zeta in functie de
distanta fafa de suprafata particulei (fig. 1.6) arata ca initial acesta scade
brusce (rapid), iar apoi scaderea se face progresiv odata cu cresterea distantei
fata de suprafata particulei, deoarece contraioni din apropierea suprafetei
se comporta ca un ecran care reduce atractia electrostatica dintre suprafata
incarcata gi contraionu aflati la distanté mai mare fafa de suprafata.
Efectul de ecranare al contraionilor devine tot mai intens odata cu
cresterea concentratiei electrolitului in mediul de dispersie. Ca rezultat,
potentialul zeta scade mai rapid pe masura ce cregte distanja fata de
suprafata particulei, deoarece dublul strat electric se ineusteaza. Aceleagi
fenomene au loc gi atunci cand se mentine constanté concentratia
electrolitului, dar creste valenta contraionilor.
16 Dispersti coloidale, emulsii si suspensii_farmaceutice
Portiunea fixa Portiunea mobila (difuza) Volumul solutiei

astratulai dublu electric astratului dublu electric (electroneutralitate)
= ——r--*:,
mle. panne wdndndenin tte
wet Fo, eee pe eee eH MH tte M
Se eee eee
ee ee ee ee
— Distanta
de la suprafata particulei —*
Stratal dublu electric si potentialal zeta
Figura 1.6. Stratul electric dublu 31 potentialul electrocinetic ¢, la interfata

solid-lichid. (Sinko P.J. — 2006)
Scaderea potentialului zeta sub o anumita valoare critica indica

predominanta fortelor de atractie intre particulele dispersate care, in
consecinta, sé vor asocia formand agregate. Acest fenomen, denumit
floculare, apare in majoritatea sistemelor disperse eterogene lichide.
Potentialul zeta poate fi determinat experimental prin masurarea
mobilitajii particule: intr-un camp electric $i este o masura a sarcinii
aparente a particule.
Din punct de vedere al aplicabilitatu practice, potentialul zeta este
unul dintre parametrii importanti pentru formularea gi evaluarea stabilitajii
fizice a unor forme farmaceutice lichide (dispersi coloidale, emulsit,
suspensit), fiind un indicator al fortelor de respingere existente intre
particulele dispersate adiacente, incarcate cu sarcimi de acelagi fel.
Echilibrul dintre fortele de respingere 3i forjele de atractie determina
stabilitatea fizicA a unor sisteme disperse care contin electroliti in faza
continua (solutu coloidale, suspensu, emulsi de tip L/H); acest echilibru
este descris cantitativ de teoria Deryaguin-Landau-Verwey-Overbeek
(DLVO). Conform teoriei DLVO, energia totala de interactiune (Wr) dintre
doua particule cu sarcind electrica de suprafata este definita de suma
energiilor de atractie (Va) g1 de respingere (Vr)
Vr=Vat Vr
gi depinde de distanta imterparticulara. Teoria DLVO este reprezentata

grafic in urmatoarea figura:
a _. Respingere ,\ r
Bariera de potential
q Curba energiei totale, Vy
E.
au
2 P Distanta
pe interparticulara
a
ta]
Atracfie, Vy Minim secundar,Vz
Minim primar, Vp (atractie)
(atractie)
Figura I.7. Variatia energiei de atractie (Va) si de respingere (Vr), precum

gi energia totala de interactiune (VT) dintre doua particule coloidale,
incarcate electric, in functie de distanta interparticulara.
Curba energiei totale de interactiune indica urmatoarele:

- la distante interparticulare mici (0,5-2 nm) predomina potentialul de
atractie $1 implicit, fortele de atractie puternice intre particule, 1ar
energia potentiala totala prezinta un minim primar (Vp);
- la distante interparticulare mai mari (10-20 nm) energia electrostatica
de respingere scade mai repede decat energia fortelor de atractie van
der Waals, astfel incat 31 in aceasta zona intre particule predomina
fortele de atractie, care sunt insA mai slabe, iar energiei potentiale
totale ii corespunde un minim secundar (V5);
- la distante intermediare predomina fortele de respingere intre
particule gsi ca urmare, energia potenfiala totala inregistreaza un
micncim (Vmax).
Fiecare dintre aceste zone de energie potentiala corespund unui
anumit tip de imteractrune dintre particule, care influenteaza stabuilitatea
sistemului dispers, astfel:
oo Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceutice
—
- zona de minim primar corespunde unor forte de atractie puternice

intre particule foarte apropiate una de cealalta gi determina un
fenomen de instabilitate ireversibil, coagularea:
- in zona de minim secundar, corespunzatoare unor forte de atractie
interparticulare mai slabe decat la nivelul minimului primar, poate
avea loc un fenomen de mstabilitate reversibil, denumut floculare ce
consté in asocierea particulelor sub forma de agregate afanate care se
numesc flocoane:
- maximul curbei energiei totale de interactiune (Vmax), denumit s1
bariera maxima, indica, prin inaljmmea sa, stabilitatea sistemului;
marimea fortei de repulsie la acest maxim hotaragte daca sistemul
ramane floculat, iar daca este depagita se produce coagularea.
Informatii suplimentare privind stabilitatea unui sistem dispers se pot
obtine prin compararea energiet totale de interactiune cu energia cinetica a
particulelor dispersate. Pentru a evita coagularea, valoarea Vmz trebuie $4
fie de 10-20 ori mat mare decadt energia cimetica a particulelor, ceea ce
corespunde unui potential zeta de aproximativ 50 mV. Daca valoarea
minimului secundar este de cel putin 5 ori mai mare decat energia cinetica,
poate avea loc flocularea.
In concluzie, conform teoriei DLVO, sistemele disperse devin
instabile atunci cand energia lor cinetica depaseste bariera de potential,
Vmax, lar instabilitatea lor creste prin scaderea valoril Vmax $1 prin cresterea
energie1 cinetice a particulelor dispersate. Valoarea Vmax poate fi redusa
prin adaugarea unor substante care actioneaza prin diferite mecanisme:
neutralizeaza sarcina de suprafafa a particulei dispersate, determina
pierderea stratului de hidratare, ingusteaza dublul strat electric g1/sau produc
desorbtia specilor adsorbite la suprafata particulelor (ex. tensioactivi).
Bariera de potential 31 implicit, grosimea stratului dublu electric, depind in
mare masura de concentratia gi sarcina electrolitului prezent in mediul de
dispersie. Astfel, in apa, la temperatura ambianta, srosimea dublului strat
electric variaza intre 1 si 1000 A, in functie de concentratia ionilor in
mediul de dispersie. Dup& cum s-a mentionat mai sus, cregterea
concentratie: electrolitului determina ingustarea stratulu: dublu electric,
favorizand apropierea particulelor unele fata de altele 31 aparitia
flocoanelor.
Relatia dintre concentratia gi sarcina electrolitului, ca factori care
influenteaza stabilitatea unui sistem dispers, este indicata de regula lui
Schulze-Hardy, conform careia concentrajia de electralit care produce
flocularea descreste odatd cu cresterea valenfei contraionului. De exemplu,

cantitatea de electrolit bivalent (ex. Mg**) necesara flocularii este de 10 ori
mica decat cea de electrolit monovalent (ex. Na‘). In cazul contraionilor cu
aceeasi valenta, capacitatea de a induce flocularea creste cu cresterea razei
ionului hidratat, fapt indicat de seriile Hofmeister (seriile liotrope) in care
aranjarea cationilor $i a anionilor mono- 1 bivalenti este urmatoarea:
Cs* < Rb* < NHa* < K* < Na* < Lit < Ba® < Sr?* < Ca** < Mg
SCN’ <1 < Clos < NOs < Br < ClO: < Cl < H2POs =< 10;< F<
CH3COO- = SO?
I.2.2.4, Umectarea
Procesul de umectare este primordial in special pentru prepararea

suspensitlor, in care faza interna este reprezentata de un solid. Acest proces
va fi prezentat in detaliu in cadrul capitolului II.2 — Suspensii.
£.2.2.5, Adsorbtia
Este proprietatea suprafetei unui solid sau a unui lichid de a atrage

(fixa) preferential atomi, molecule sau iomi din mediul de dispersie in
scopul reduceri energie libere de suprafata 31 a tensruni interfaciale a
sistemului; este determinata de distribujia inegala a forjelor la interfata.
Concentratia speciilor adsorbite la interfata este diferita de concentratia
acestora in mediul de dispersie_
Speciile adsorbite pot fi gaze, solventi sau substante dizolvate, iar
interfetele adsorbante pot fi solid’solid, solid/lichid, solid/gaz, lichid/lichid
sau lichid/gaz.
Adsorbtia se poate clasifica in functie de doua criteru:
* concentratia speciilor adsorbite la interfata:
- adsorbyie pozitivd (concentratia speciilor adsorbite la interfata este
mai mare decat concentrafia lor in mediul de dispersie) ce determina
scaderea energiei libere de suprafata 31 a tensiunii superficiale;
- adsorbyie negativd (concentratia speciilor adsorbite la interfata este
mai mica decat concentratia lor in mediul de dispersie) insotita de
cresterea energiet libere de suprafata gi a tensiunii interfaciale.
20 Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_farmaceutice
* natura interactiunii suprafatd-adsor

bat:
- adsorbtie fizicd, realizata prin forte van der Waals si eventual
legaturi de hidrogen; este reversibila, nespecifica gi are energie
yoasa;
- adsorbfie chimicad (chemosorbjie), realizata) prin interactiune
chimica (reactie coordinativa cu formare de complex, reactie de
schimb ionic); este ireversibila, specifica gi are o energie inalta.
Adsorbtia speciulor la suprafetele lichide (interfete lichid/gaz sau

lichid/lichid) depinde de afinitatea lor fata de aceste suprafete, astfel: o
suprafata polara adsoarbe preferential un compus mai polar dintr-un mediu
nepolar, iar o suprafata nepolara adsoarbe preferential compusul mai
nepolar dintr-un mediu polar. Prin urmare, intre solubilitatea unui solut in
solvent (mediul de dispersie) $1 marimea adsorbtiei la o suprafata lichida
exista o relatie de versa proportionalitate, iar adsorbtia poate fi modificata
prin selectarea solventului.
Adsorbtia unor speci la suprafete solide se poate face dintr-o faza
adiacenta, lichida sau gazoasa (interfata solid/lichid sau solid/gaz) $i este
similara din multe puncte de vedere cu adsorbtia la suprafete lichide.
Adsorbtia unui gaz de catre o suprafata solida depinde de natura chimica a
adsorbantului gi adsorbatului, de aria suprafetei solidului, de temperatura 31
de presiunea partiala a gazului adsorbit. Un gaz adsorbit fizic la suprafata
unui solid poate fi desorbit (indepartat) prin cregterea temperaturii 3i
reducerea presiunii gazului. Reprezentand erafic variatia cantitatu de gaz
(x, exprimata in moli, grame sau ml) adsorbit fizic pe suprafata unei mase
(m) de solid, in functie de presiunea de echilibru, la temperatura constanta,
se obtine izoferma de adsorbfie (fig. 1.8).
|
Log{xi m)
xim
— Presiunes —P — Log presiune—

(a) (6)
Figura. 18. Izoterma de adsorbtie a unui gaz la o suprafata solida (Sinko

PJ. — 2006)
Izoterma de adsorbtie prezinta o portrune crescatoare ce indica initial

o cregtere rapida a cantitatii de gaz adsorbita la interfata, apoi o cregtere mai
lenta pana la saturarea suprafetet.
Adsorbtia unor substante medicamentoase (ex. coloranti, alcaloizi,
aciZi gragi, acizi $1 baze anorganice) dintr-o solutie la suprafaja unor solide
(ex. attapulgita, pectinad, caolin etc.) poate fi descrisa in mod analog
adsorbtie1 moleculelor la interfata solid-gaz. In consecinta, izoterma de
adsorbtie la interfata solid/lichid se obtine prin inlocuirea presiunii de
vapori cu concentratia solutului la echilibru in izoterma corespunzatoare
adsorbtiei la interfata solid/gaz.
Descrierea cantitativa a adsorbtiei unor materiale la diferite interfete
se face cu ajutorul a trei ecuati fundamentale: ecuatia Gibs, ecuatia
Freundlich $1 ecuatia Langmuir.
Ecuatia Gibs descrie adsorbtia la interfete lichide (lichid/aer 51

hichidlichid) $1 este de forma:
r= dy sal r= dy
RT \ da), RT \ de},
in care: T reprezinta excesul de suprafata sau cantitatea de compus adsorbit
pe unitatea de suprafata gi in exces fata de concentratia sa in mediul de
dispersie (aer sau solvent), a este activitatea compusulu adsorbit, c este
concentratia compusului in mediul de dispersie, R este constanta generala a
gazelor, T este temperatura absoluta, y este tensiunea superficiala, iar dy/de
indica modificarea tenstuni de suprafata odata cu schimbarea concentratiei
solutului in solutie. Ecuatia Gibs se aplica atunci cand mediul de dispersie
este reprezentat de o solutie diluata.
Ecuatia Freundlich 31 ecuatia Langmuir stau la baza izotermei de

adsorbtie a unor entitati la interfete solide (solid/gaz sau solid/lichid).
Ecuatia (izoterma) Freundlich indica relatia existenta intre masa gazului sau
solutului (x) adsorbit pe unitatea de masa (m) a adsorbantului si este de
forma:
y=—=k-p'” sal york"
Ar Mi
in care k gi n sunt constante care pot fi evaluate pe baza rezultatelor

experimentale. Ecuatia Freundlich se foloseste frecvent in forma sa
logaritmica:
2) Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceutice
log ~ =log k+ tog p sau log ~ =log k+thog ¢

i Fi IH Ft
in care logk este interceptul la ordonata, iar 1/n este panta dreptei (fig. I.8b).
Ecuatia Langmuir are la baza teoria conform careia moleculele sau
atomii gazului sau solutului se adsorb pe locuri specifice ale solidului sub
forma unui strat (film) monomolecular, fiecare centru de adsorbtie putand fi
ocupat de o singura entitate (molecula sau atom). Ecuatia (izoterma)
Langmuir este:
x y¥,-9-P xy, -b-¢

ype saul v=
m =1+4-p m 14+b-¢
unde x reprezinta masa gazului sau solutului adsorbit pe unitatea de masa
(m, 1 g) a adsorbantului la presiunea de echilibru (p) sau la concentratia de
echilibru (c) si la temperatura constanta, ym este masa de gaz sau solut pe
care o poate adsorbi 1 g de adsorbant solid sub forma unui strat
monomolecular complet, iar b este o constanta. Ecuatia dreptei
corespunzatoare izotermei Langmuir are urmatoarea forma:
| a1 a ee 1
a
y b-¥, Vin ¥ bv, Vin
iar b gi Ym s@ pot calcula din interceptul $i respectiv panta dreptei objinute

prin reprezentarea grafica a raportului p/y in functie de p, respectiv c/y in
functie de c.
Adsorbtia fizica a atomilor sau moleculelor de gaz la interfete solide
neporoase se poate realiza si sub forma unor straturi multiple. In aceste
cazuri, izoterma de adsorbtie are o forma sigmoidala si indica, la primul
punct de inflexiune, formarea stratului monomolecular, iar ulterior formarea
stratului multimolecular ca rezultat al adsorbtiei continue odata cu cresterea
temperaturit.
Acest tip de izoterma este descris de ecuafia BET formulata pe baza
teoriei Brunauer, Emmett si Teller. Ecuatia BET deriva din ecuatia
Langmuir $i poate fi scriza ca:
p 1 ,4-lP
¥UPp-P) By BV
ym Po
unde p este presiunea adsorbatului la care este adsorbita masa y per 1 gram
de adsorbant, po este presiunea de vapori a gazului la care adsorbantul este
saturat cu adsorbat, ym este cantitatea de adsorbat (gaz) adsorbita pe

unitatea de masa a adsorbantului atunci cand suprafata este acoperita de un
strat monomolecular, iar b este o constanta proportionala cu diferenta dintre
caldura de adsorbtie a gazului in primul strat s1 caldura de latenta a
condensarii straturilor succesive.
Ecuatia Langmuir descrie si adsorbtia fizica a unor particule solide la
o suprafata solida (adsorbtie la interfata solid/solid). in tehnologia
farmaceutica, acest fenomen este reprezentat de adsorbtia unor pulber: fine
g1 coezive la suprafata particulelor altei pulberi grosiere in scopul obtinerii
asa numitelor amestecuri ,,ordonate”. Aceste sisteme sunt amestecuri de
pulberi foarte omogene si cu o buna stabilitate fizica. Cel mai frecvent, sunt
constituite din zahar sau sorbitol 31 antibiotice, formulate ca pulberi uscate
care, prin dispersare in apa, reconstituie o suspensie sau un sirop cu
antibiotic. In aceste cazuri, izoterma de adsorbtie, corespunzatoare ecuatiet
Langmuir, se ob{ine reprezentand srafic masa de antibiotic adsorbit pe
unitatea de masa de adsorbant (zahar sau sorbitol), xm, in functie de
concentratia c a antibioticului neadsorbit la echilibru. Utilizand forma
liniara a ecuatiei Langmuir, se poate calcula:
- valoarea lui Ym (cantitatea de antibiotic/unitatea de masa a
adsorbantului necesara pentru formarea unui strat monomolecular
la suprafata particulelor de adsorbant) ca masura a capacitatiu de
adsorbtie sau a numarului de locuri specifice de legare existente pe
suprafata adsorbantulu1;
- valoarea lui b, constanta de legare cu semnificatie termodinamica.
Importan{a practica deosebita pentru formularea si prepararea unor

dispersu lichide stabile (solutiit coloidale, emulsii, suspensii) prezinta
capacitatea substantelor tensioactive, a polimerilor si a coloizilor protectori
de a se adsorbi la suprafata fazei dispersate. In sistemele disperse,
tensioactivii au tendinta de a se adsorbi la interfata lichid/aer, lichid/lichid
sau solid/lichid. In general, adsorbtia fizica orientatd a tensioactivilor la
interfata lichid/lichid sau solid/lichid se face sub forma unui film coerent in
jurul picaturilor dispersate (in emulsii) sau in jurul particulelor suspendate
(in suspensii). Acest tip de adsorbtie se mareste odata cu cresterea activitafi
termodinamice a tensioactivului in solutie pana cand, la interfata, se
formeaza un strat unimolecular sau situs-urile specifice ale interfetei sunt
saturate cu molecule de tensioactiv. Uneori, substantele tensioactive se pot
adsorbi la interfata si sub forma de straturi multiple. Modul de adsorbtie a
polimerilor la interfata lichid/lichid sau solid/lichid depinde in mare masura
24 Dispersii coloidale, emulsif si suspensil_farmaceutice
de numéarul situs-urilor $i gruparilor functionale existente in lanturile

polimerice 31 disponibile pentru. interactiunea cu supratfata
picaturilor/particulelor dispersate. Adsorbtia polimerilor la interfata este un
proces mai lent decat adsorbtia tensioactivilor deoarece, dupa adaugarea
solutiei polimerului la dispersia de particule adsorbante, este necesara o
anumita perioada de timp pentru ca interactiunea dintre adsorbat 31
adsorbant sa fie completa, sistemul ajungand astfel la echilibru.
Adsorbtia substanjelor tensioactive la suprafata unei particule
influenteaza favorabil formarea gi stabilizarea sistemelor disperse prin
urmatoarele mecanisme:
- usgureaza umectarea particulelor solide dispersate in suspensit:
- reduc tendinta de coalescenté sau agregare a particulelor fazei
dispersate (ca urmare a scaderii tensiumi interfaciale gi implicit, a
energiei libere de suprafata);
- substantele tensioactive iomice confera particulelor dispersate
sarcina electrica de suprafata, generand repulsia electrostatica intre
particulele adiacente-
Efectul favorabil al adsorbtiei polimerilor la suprafata particulelor
dispersate se manifesta prin stabilizarea sterica a sistemelor respective.
I.2.3. Proprietdtile reologice

Se refera la caracteristicile de curgere gi de deformare ale sistemelor
disperse sub actiunea unor forte externe. Proprietatile reologice ale formelor
farmaceutice prezinta o importanté deosebita deoarece, frecvent, ele
reprezinta unul dintre factori1 de care trebuie 84 se {ind seama in diferite
etape ale vietii unui medicament (formulare, preparare, conditionare,
administrare, efect terapeutic), intervenind in moduri variate, ca:
- studiate analitic, prin metode adecvate, furnizeaza informati valoroase
g1 utile pentru optimizarea formularu produselor farmaceutice;
- influenteaza amestecarea $i curgerea matertilor prime in timpul
preparariu medicamentelor;
- influenteaza alegerea recipientului de conditionare primara a
medicamentului:
- determina modul de prelevare a medicamentului in vederea
administraru (ex. turnarea dintr-un flacon sau trecerea printr-un ac de
seringa in cazul lichidelor, extruderea dintr-un tub in cazul preparatelor
semisolide)-
- consistenta unui medicament (lichid, semisolid sau solid) poate afecta

acceptabilitatea acestuia la pacient, stabilitatea sa fizica g1 chiar
biodisponibilitatea (ex. vascozitatea crescuta a medicamentelor
perorale scade viteza de absorbtie a acestora in tractul gastro-
intestinal):
- influenteaza alegerea echipamentului gi tehnologiei de preparare a
medicamentului.
Pentru a intelege gi a caracteriza comportamentul reologic al
sistemelor disperse eterogene, este necesara cunoasterea catorva notiuni
fundamentale de reologie.
® Modelul folosit de Newton pentru descrierea curgerii fluidelor

Considera ca fluidul este constituit din mai multe stratur: (planuri)
paralele de molecule, care sunt asemanatoare cartilor de joc intr-un pachet
g1 au o anumita suprafata (A); toate aceste straturi paralele sunt mobile,
putand aluneca unele peste altele, cu exceptia planului inferior care este fix
(fig. 1.9a). Sub actiunea unei forte externe constante (F) asupra planului
superior, aflat la o distanta r fata de planul inferior, primul se va deplasa cu
o viteza constanta (v), in tmp ce fiecare dintre straturile orizontale aflate
sub el se va deplasa cu o viteza tot mai mica, direct proportionala cu
distanta sa fata de planul inferior, fix (fig. 1.9b).
iad |
Plawal sepenor mee ¢ (aed
9 planul infersor fix | —§—<—— =
a)
Fi orfa aterm d, extern F’
hy
Figura 1.9. Modelul newtonian pentru descrierea curgeri fluidelor. (Im-

Emsap W_, Siepmann J.— 2002 )
* Termenii care permit descrierea cantitativd a curgerii lichidelor

Deriva din modelul lui Newton si sunt:
- gradientul de vitezd sau viteza de forfecare (deformare), D, definit de
raportul dintre diferenta de viteza (dv) dintre planul superior gsi cel
inferior, separate de distanta dr:
-l
dvom-s
_ oy -s 4
D=—eH=
ar m
- forta (tensiunea) de forfecare, indicataé in literatura prin F sau 1,

reprezinta forta aplicaté pe unitatea de suprafata pentru a produce
curgerea $i poate fi scrisa ca
F ON F' oN
FPsa—=-, sau T=—=—>
Aom Ao om
- coeficientul de vdscozitate sau vdscozitatea (y), este expresia

rezistentei lichidului la curgere; cu cat vascozitatea unui lichid este
mai mare, cu atat forta de forfecare necesara pentru a induce curgerea
este mai mare.
« Legea lui Newton

Descrie cantitativ curgerea lichidelor, indicand relatia de
proportionalitate directa dintre forta de forfecare (1), viteza de deformare
(D) g1 vascozitate (n)
r=H-D su =
Prin urmare, conform legi lui Newton, vdscozitatea dinamicd 4,

denumita $1 vdscozitate absolutd sau coeficient dinamic de vdscozitate, este
definita de raportul dintre forja de forfecare gi viteza de deformare. Unitatea
de masura a vascozitafil este poise (P) care poate fi definit ca forta de
forfecare necesara pentru a produce o diferenta de viteza de 1 cm/s intre
doua planuri paralele de lichid, separate de o distanté de 1 cm $i avand
fiecare o suprafata de 1 cm?. In SI de unitati,
-i
1 poise (P) =107 “vm =107-N-m?-s =107-Pa-s

i
Formele farmaceufice ca sisteme disperse eferogene 27
iar in sistemul CGS, lpoise (P)= ayn-s - = in practica, se foloseste un

cm cm-F
submultiplu al poise ului gi anume, centipoise (cP):
1ceP=0.01P=10° Pa-s
Uneori se folosegte g1 termenul de fluiditate (f), care este imversul

vascozitatii absolute:
In tabelul 1.4 sunt indicate valorile vascozitatii unor lichide utilizate

frecvent la prepararea medicamentelor.
Tabelul L4. Vascozitatea absoluta (la 20°C) a unor lichide newtoniene

folosite frecvent in practica farmaceutica.
Lichidul Vascozitatea absoluta (cP)

Apa 1,0019
Etanol 1,19
Cloroform 0,563
Glicerina 93% 400
Propilenglicol 56
Polietilenglicol 400 90
Polietilenglicol 600 135
Ulei de parafina 25-80
Ulei de floarea-soarelui 48.98
Ule1 de masline 100
Ulei de ricin 1000
Vascozitatea cinematicd, v, prevazuta $i in diferite farmacopei (FR.

X, PhEur. VI, USP 30, BP 2009), este definita de raportul dintre
vascozitatea absoluta (4) 31 densitatea fluidulm (p) la o anumita
temperatura:
Unitatea de masuraé a vascozitatil cinematice in sistemul CGS este

stoke (St) sau submultiplul sau, centistoke (cSt), iar in SI este metru patrat
25 Dispersii coloidale, emulsif si suspensil_farmaceutice
pe secunda sau, pentru submultiplul curent folosit, milimetru patrat pe

secunda:
ist=1lm?-s7
IcSt = 0,018t =107 mm? -s* =1mm?- st
* Clasificarea sistemelor disperse in functie de comportamentul

reologic
Dependent de proprietafile reologice, sistemele lichide, semisolide 31
pulberile sunt impartite in doua categorii:
- sisteme newtoniene, care respecta legea lui Newton, deoarece
vascozitatea lor ramane constanta, indiferent de viteza de forfecare
aplicata;
- sisteme menewtoniene, care nu se supun lepi lu Newton,
vascozitatea lor modificandu-se cu cresterea vitezei de forfecare.
In grupa formelor farmaceutice, majoritatea sunt sisteme
nenewtoniene, flind reprezentate de dispersiile eterogene lichide, semisolide
gi solide (ex. solutii coloidale, emulsii, suspensii, unguente, pulberi); sunt
sisteme newtoniene doar dispersiile omogene (solutiile).
Sistemele nenewtoniene sunt impartite in functie de tipul de curgere
(comportare reologica) in doua grupe:
- sisteme mnenewtoniene cu comportare reologica (curgere)
independenta de timp; acestea se pot impart in trei subgrupe:
- plastice,
- pseudoplastice,
- dilatante;
- sisteme mnenewtoniene cu comportare reologica (curgere)
dependenta de timp, care pot fi:
- tixotrope,
- reopexe.
« Reograme si curbe de vdscozitate

Relatile dintre tensiunea de forfecare, viteza de forfecare 31
vascozitate sunt reprezentate in reograme, care sunt denumite gi curbe de
consistenfd sau curbe de curgere $1 se obtin prin reprezentarea erafica a
vitezei de forfecare (D) in functie de tenstunea de forfecare (tT), precum 31 in
curbe de vdscozitate, care se obtin prin reprezentarea grafica a vascozitatii
(4) in functie de viteza de forfecare (D).
Astfel, proprietatile reologice ale unui material sunt descrise in

modul cel mai complet de catre propria reograma.
In figura 1.10 sunt prezentate formele curbelor de curgere gi de
vascozitate specifice sistemelor newtoniene 31 nenewtoniene cu comportare
reologica independenta de timp.
Cea mai simplé reograma este senerataé de sistemele newtoniene (fig.
1.10-1a), find descrisa de ecuatia unei drepte care trece prin origine:
D= fr
Panta dreptei, f, reprezimta fluiditatea sistemului 31 este reciproca

vascozitatii. In consecinta, cu cat panta dreptei este mai mare, cu atat
fluiditatea lichidului este mai mare, iar vascozitatea este mai scazuta. Curba
de vascozitate, caracteristica sistemelor newtoniene (fig. 110-16),
ilustreaza, de asemenea, legea de curgere a lui Newton.
Curgerea plasticd sau plasticitatea este cel mai simplu tip de
comportament nenewtonian, iar materialele plastice sunt denumite 31
corpuri Bingham. Curba de curgere plastica (fig. 1.10-2a) nu trece prin
origine, dar intersecteaza axa tensiuni de forfecare (sau o va intersecta daca
portiunea liniara a curbei este extrapolata la aceasta axa) intr-un anumut
punct, denumit prag de curgere (engl. vield value). Un corp Bingham
incepe 34 curga doar atunci cand valoarea tensiuni de forfecare depageste
pragcul de curgere; la valori ale tens1unt de forfecare mai mici decat pragul
de curgere, sistemul este elastic. Curba de curgere plastica este liniara in
domeniul in care valorile tensiunii de forfecare sunt mai mari decat pragul
de curgere.
Panta curbei de curgere plastica reprezinta mobilitatea (analoaga
fluiditatii sistemelor newtoniene), iar reciproca sa este cunoscuta sub
denumurea de vdscozitate plasticd, U. Ecuatia care descrie curgerea plastica
este
palit
D
unde f este pragul de curgere (punctul de intersectie al curbei cu axa
tensiunii de forfecare, in dyne/cm?).
Curba de vascozitate caracteristica sistemelor plastice (fig. 1.10-2b)
arata ca initial, vascozitatea scade cu cregterea vitezei de forfecare pana la o
anumita valoare, apoi ramane constanta, confirmand comportamentul
plastic.
L. a) b)
;¢ e
5
:g ::
2
= -
Teosiunea de forfecare (7) Viteza de forfecare (Dy
2. a) b)
é
=
z 3
3 2
=
¢ prag de curgere . .
Tensiunea de forfecare (tT) . Viteza de forfecare (D) .
3. a) b)
-
zu
é -=
E
: :
de forfecare (tp
Tenstiunea , (1)
Vitera de fortecare ,
4. a) b)
éE ~=
:
=
:
le
Tensiunea de forfecare (tT) Viteza de forfecare (D)
Figura 1.10. Curbele de curgere 1 curbele de vascozitate caracteristice sistemelor

newtoniene si nenewtoniene cu comportare reologica independenta de timp.
Curgerea sistemelor pseudoplastice, denumite 31 corpuri Casson,

este indicata de o curba de consistenta (fig. 1.10-3a) care incepe din origine
(sau la valori foarte mici ale vitezei de forfecare) $1 ca urmare, nu exista
prag de curgere, deoarece sistemul incepe sa curga la aplicarea tensiunii de
forfecare. In plus, datorita faptului cA nici o portiune a curbei nu este
liniara, vascozitatea unui sistem pseudoplastic nu poate fi exprimata printr-
o singura valoare. Se poate obtine o valoare a vascozitatii aparente la orice
viteza de forfecare din panta tangentei la curba de vascozitate in punctul
specificat.
In cazul sistemelor pseudoplastice, denumite si sisteme cu fluidifiere
la forfecare (engl. shear thinning systems), viteza de forfecare cregte cu
cresterea tensiuniu de forfecare (fig. 1.10-3a), iar vascozitatea descregte cu
cresterea vitezei de forfecare (fig. 1.10-3b).
Pentru descrierea adecvata a curgerii pseudoplastice au fost propuse
cateva ecuatii, dintre care cel mai frecvent utilizata este ecuatia
exponentiala
tT’ =n'D
in care termenul 7° este un coeficient de vascozitate, iar N creste pe masura
ce curgerea devine nenewtoniana; atunci cand N=1, curgerea este
newtomiana. Prin logaritmarea acestei ecuafii exponentiale se obtine ecuatia
unei drepte
lor D=Nlogr —log 7’,
care descrie relatia dintre log D si log t in cazul sistemelor pseudoplastice.

Comportamentul pseudoplastic prezentat de solutule coloidale de
compugi macromolecular: hidrofili poate fi explicat astfel: dupa aplicarea
unor forte de forfecare, lanturile macromoleculelor filiforme din solutie
incep sa se alinieze cu axele lor longitudinale in directia de curgere gi
alunecé (gliseaza) unele peste altele, reducand rezistenta interna a
materialulut.
Curgerea dilatantd este specifica sistemelor nenewtoniene al caror
volum creste sub actiunea tenstuni de forfecare, fiind denumite din acest
motiv sisteme dilatante. Curgerea dilatantéa (fig. 1.10-4a) este inversul
curgerii pseudoplastice, deoarece vascozitatea cregte cu cresterea vitezei de
forfecare, sisteme dilatante fiind denumite $i sisteme cu ingrogare la
forfecare (engl. shear thickening systems). Dupa indepartarea tensiunii,
fluiditatea unui corp dilatant revine la starea inifiala.
32 Dispersii coloidale, emulsii si suspensiil_farmaceutice
Pentru descrierea cantitativa a curgeru dilatante se poate utiliza

ecuatia exponentiala indicaté mai sus, in care, in acest caz, N este
intotdeauna mai mic decat 1 $i descregte cu cresterea gradului de dilatare:
pe masura ce N se apropie de 1, curgerea sistemului seamana tot mai mult
cu cea newtoniana.
Curgerea dilatanta poate fi explicata astfel: in repaus, particulele sunt
atat de strdns impachetate (sunt foarte apropiate unele de altele), incat
volumul spatiului interparticular liber este minim: totugi, cantitatea de
solvent (vehicul) este suficienta pentru a umple spatile interparticulare
libere si, la viteze de forfecare scazute, permite miscarea particulelor una
fata de cealalta, deci curgerea; odata cu cregterea tensiunu de forfecare,
volumul sistemului creste (se dilata), deoarece pentru a se deplasa repede
una peste alta, particulele se despacheteaza, realizind un aranjament in care
volumul spatiului interparticular liber este mult mai mare. In noul
aranjament, aceeagi cantitate de solvent (vehicul) devine insuficienta, la un
moment dat, pentru a umple toate spatiile libere dintre particule; ca urmare,
rezistenta la curgere $1 consistenta sistemului cresc, deoarece particulele nu
mai sunt complet umectate (lubrifiate) de catre vehicul. Vascozitatea g1
consistenta cresc progresiv, cu cresterea vitezei de forfecare, uneori pana
cand materialul devine o pasta 31 curgerea inceteaza (fig. 1.10-4b).
Formele curbelor de curgere specifice sistemelor nenewtoniene

(plastice, pseudoplastice gi dilatante) cu comportare reologica dependenta
de timp sunt prezentate in figura 1.11.
Tixotropia este un tip de curgere dependenta de timp, specifica de
obicei sistemelor nenewtoniene plastice g1 pseudoplastice (cu fluidifiere la
forfecare). In reograma acestor sisteme, tixotropia este indicata printr-o
deplasare spre stdnga a curbei descendente fata de cea ascendenta, deoarece
consistenta materialului la orice valoare a vitezei de deformare de pe curba
descendenta, este mai mica decat cea prezentata pe curba ascendenta; se
obtine astfel asa numita bucld de histerezd (engl. hysteresis loop). Acest
fapt indica o distrugere temporara a structurii sistemului, care nu se reface
imediat dupa diminuarea sau incetarea tensiunii, vascozitatea revenind la
valoarea initiala dupa o anumita perioada de timp.
Formele farmaceufice ca sisteme disperse eterogene
lag
ag
Viteza de forfecare (D)

bucla de
histereza
To
Tensiunea de forfecare (T) a) Tensiunea de forfecare(t) —)
Tensiunea de forfecare (t) )
Figura 1.11. Curbele de curgere ale sistemelor nenewtoniene, plastice (a),

pseudoplastice (b) si dilatante (c) cu comportare reologica dependenta de
timp.
Reograma sistemelor tixotrope reflecta modificarile care survin in

structura lor sub actiunea unor forte exterioare g1 anume: in repaus,
structura tridimensionala a sistemului, rezultata in urma legaturilor slabe
stabilite intre particulele asimetrice constituente, i1 confera acestuia un
anumit grad de rigiditate, sistemul fiind asemanator cu un gel; cand se
aplica forta de forfecare gi sistemul incepe sa curga, structura
tridimensionala se distruge odatéa cu ruperea legaturilor dintre particule,
care se aliniaza in directia curgerii, vascozitatea sistemului scade progresiv,
iar acesta se transforma din gel in sol, cu o structura bidimensionala. La
indepartarea fortei de forfecare, mugcarea browniana a particulelor
asimetrice favorizeaza restabilirea legaturilor dintre acestea, conducand la
refacerea treptata a structuru inttiale (tridimensionale) a sistemului s1
implicit, la cregterea vascozitatii.
34 Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_farmaceufice
Reogramele sistemelor tixotrope depind in foarte mare masura de

viteza la care creste sau descreste tensiunea de forfecare si de durata
expunerii sistemului la orice vitezi de forfecare. In consecinta, reograma
unui material tixotrop nu este unica, ci depinde de caracteristicile reologice
anterioare ale probei $i de modul in care s-a obtinut reograma.
Vascozitatea (n)
Low
Se a) forfecare fepaus (iD) > b)
WVascozitatea (nm)
J +
vitezd de agitare | repaus | vitezd de agitare

constanta constanta c)
Figura 1.12. Curbele de vascozitate ale sistemelor nenewtoniene (plastice,

pseudoplastice gi dilatante) cu comportare reologica dependenta de timp: a)
variatia vascozitati corpurilor tixotrope in functie de timp; b) variatia
vascozitatu corpurilor trxotrope in functie de viteza de agitare; c) variatia
vascozitatu corpurilor tixotrope in functie de timp $i de viteza de agitare.
Din curbele de vascozitate ale sistemelor tixotrope (fig. 1.12) se pot

observa trei parametri caracteristici: vascozitatea aparenta initiala, finala
sau de echilibru si timpul de regenerare. In cazul acestor sisteme, se
calculeaza vascozitatea pe curba ascendenta g1 descendenta.
Formele_ farmaceutice ca sisteme disperse eferogene
Lag
La
Pentru descrierea cantitativa a tixotropiei a fost propusa aria buclei
de histerezd, care poate fi masurata cu ajutorul unui planimetru sau printr-o
alta tehnica adecvata. Utilizarea acestui indicator prezinta insa dezavantajul
ca nu permite identificarea tipului de curgere al materialelor care au arii
similare ale buclelor de histereza, deoarece nu tine seama de forma curbei
ascendente sau descendente. In cazul sistemelor plastice, gradul de
tixotropie poate fi calculat pe baza valorilor vascozitatilor plastice pe
curbele descendente inregistrate la o viteza de forfecare constanta, dar de
durata diferita. De asemenea, se determina si pragul de curgere prin
extrapolare la abscisa a portiumii descendente a curbei de curgere.
Majoritatea preparatelor farmaceutice din categoria sistemelor
disperse eterogene tixotrope plastice 31 pseudoplastice, prezintéa comportari
reologice complexe, indicate prin aparitia unor sinuozitati (,,umflaturt”,
,,pinteni”), asemanatoare celor din figura 1.13.
Tensiunea de forfecare (t) -
Figura 1.13. Reograma complexa a unui sistem tixotrop.
Tixotropia negativd sau antitixotropia este o comportare reologica

dependenta de timp, opus tixotropiei §1 caracteristica sistemelor dilatante.
In reograma unui material dilatant, acest comportament este indicat prin
deplasarea curbei descendente spre dreapta, ca urmare a cregterii
consistenfei pe sensul respectiv (figura I.14). Se considera ca tixotropia
negativa este rezultatul frecventei crescute a ciocnirilor dintre particulele
sau moleculele de polimer suspendate in mediul de dispersie, fapt ce
conduce la o crestere a numarului de legaturi interparticulare in timp.
36 Dispersii coloidale, emulsii 31 suspensii_farmaceutice
Astfel, sistemul trece din starea sa originara, in care este constituit dintr-un
numar mare de particule mdividuale gi flocoane mici, intr-o stare de
eventual echilibru, in care este format dintr-un numar mic de flocoane cu
dimensiuni relativ mari. In repaus, aceste flocoane mari se desfac treptat,
sistemul revenind la starea originara.
Ca $i preparatele farmaceutice tixotrope, gi cele antitixotrope pot
prezenta comportari reologice complexe, care indica numeroasele
transformari ale structurii sistemului sub actiunea fortelor de forfecare.
33
$8 8
8
i
: r
Oo 50 100 159 200 250 300 350
Tensiunea de forfecare (1)
Figura 1.14. Reograma unui sistem dilatant cu tixotropie negativa.

(Sinko PJ. — 2006)
Reopexia este proprietatea unor sisteme lichide de a se transforma

rapid in geluri printr-o ugoara agitare (migcare circulara, regulata) sau prin
aplicarea unei tensiuni de forfecare scazute. Reograma unui sistem reopex
este prezentata in figura 1.15. Cvasivascozitatea sistemelor reopexe creste
cu cresterea fortei de forfecare si scade in repaus.
J
To
Tensiunea de forfecare (t)
Figura 1.15. Reograma unui sistem reopex.

Tabelul 1.5. Tipuri de comportamente reologice prezentate de unele forme

farmaceutice din categoria sistemelor disperse eterogene_
Tipul de comportare reologica Forme farmaceutice

Plastica Suspensii floculate concentrate
Emulsii
Geluri ale macromoleculelor hidrofile
solubile
Paste
Paste de dinti
Creme
Cerate
Cataplasme
Pseudaplastica Dispersii (soluti) coloidale diluate de

compusi macromoleculari naturali
(tragacanta, alginat de sodiu), semisintetici
(metilceluloza, carboximetilceluloza) 51
sintetici (polivinilpirolidona)
Suspensii cu particule anizometrice (in
forma de ace sau placute)
Dilatanta Suspensi defloculate concentrate $1 paste,

care confin concentrafii mari (50% sau mat
mult) de particule solide, mici (diametru
sub 50 um), defloculate.
Tixotropd plastica sau Emulsii

pseudoplastica Suspensii
Unguente
Gelurn de aerosil, amidon, bentonita,
gelatina, derivati semisintetici de celuloza
hidrosolubili
Antitixotropda dilatanta Suspensi foculate diluate, care contin

concentrati mici (1-10%) de particule
solide floculate.
Reopexd Unguente geluri pe baza de polietilenglicoli

lua
oo
Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_farmaceutice
L.3. Formularea si stabilizarea formelor farmaceutice

sisteme disperse eterogene
Principalele obiective ale formularii formelor farmaceutice sisteme

disperse eterogene sunt:
- asigurarea unui erad de dispersie avansat al fazei interne:
- asigurarea omogenitatii sistemului prin repartijia uniforma a
substantei active in toata masa preparatului in vederea unei dozari corecte la
admuinistrare de catre pacient;
- asisurarea stabilitatii fizice a sistemului gi evitarea separarii fazei
interne prin alegerea unei tehnologii de preparare corespunzatoare.
Este bine cunoscut faptul ca pentru asigurarea unei dozari exacte a
substantelor medicamentoase la administrare, uniformitatea continutului $i
stabilitatea pe termen lung a preparatelor farmaceutice care le contin, sunt
cerinte obligatoru.
Adesea, problemele majore ale formularii sistemelor disperse
eterogene sunt reprezentate de cele doua tipuri de instabilitate ale acestora
$1 anume:
- instabilitatea cineticd, manifestata prin miscarea continua a
particulelor fazei interne;
- instabilitatea agregativd, care consta in tendinta sistemului de a
reduce suprafata de separatie dintre faze prin unirea particulelor
fazei interne; acest tip de instabilitate genereaz4 urmatoarele
fenomene fizice: agregarea, flocularea, coagularea 1
sedimentarea (in cazul dispersulor coloidale gi suspensiilor);
cremarea 31 coalescenta (in cazul emulsiilor).
Dupa cum s-a aratat in subcapitolul anterior, sisteme disperse
eterogene prezinta o serie de proprietati, dintre care unele au o influenta
hotaratoare asupra stabilitatii fizice a acestor sisteme. Ca 31 instabilitatea,
stabilitatea fizicd a sistemelor disperse (soluri, emulsii, suspensii) poate fi:
- cineticd, reprezentata de capacitatea particulelor dispersate de a
ramane raspandite omogen in tot mediul de dispersie;
- agregativd, care consta in capacitatea sistemulm dispers de a
pastra (menfine) nemodificata marimea particulelor fazei
dispersate pe toata durata stocaru $1 utilizar medicamentulut.
Prin urmare, in scopul stabilizarii formelor farmaceutice din
categoria sistemelor disperse eterogene, formulatorul va actiona asupra
acelor proprietaji care favorizeaza stabilitatea medicamentului gi va

minimaliza efectele celor care conduc la instabilitate.
+ Gradul de dispersie al fazei interne

S-a constatat ca un grad de dispersie crescut al fazei interne, deci un
diametru mediu scazut al particulelor, stabilizeaz4 sistemul. Prin urmare,
micsorand dimensiunea particulelor fazei interne se va intarzia aparitia
sedimentarii sau coalescentei. Totusi, conform relatiei lui Gibs
AG=y- AA,
reducerea dimensiunii particulelor fazei interne determina cregsterea
suprafetei de separatie dintre faze (AA), ceea ce conduce la cresterea
energiei libere de suprafata (AG), marindu-se astfel gradul de instabilitate al
sistemului, care va trece intr-o stare stabila termodinamic doar prin scaderea
energie1 sale libere. De aceea, asigurarea unui grad de dispersie avansat al
particulelor fazei interne $1, in acelasi timp, cresterea stabilitatu formelor
farmaceutice sisteme disperse eterogene, sunt posibile numat prin reducerea
tensiunii superticiale (y), folosind fie tensioactivi, fie agenti care impiedica
unirea particulelor fazei dispersate prin formarea de bariere mecamice
(sterice), electrice 31’/sau de vascozitate.
¢ Tensiunea interfaciald
Scaderea tensiunii interfaciale crescute a sistemelor disperse
eterogene se poate realiza prin adaugarea de substante tensioactive. Bazata
pe o alegere judicioasa, prezenta tensioactivilor in sistemele disperse
eterogene, asociata cu utilizarea energiei mecanice gi/sau termice, conduce
la stabilizarea lor.
¢ Sarcina electricd a particulelor dispersate

Unirea sau sedimentarea particulelor fazei interne poate fi evitata
prin incarcarea lor cu sarcim electrice de acelagi fel, cand se creeaza o
bariera electrica. In acest scop, fie se adaugd in mediul de dispersie
peptizanti (electroliti), ai caror 1oni vor fi adsorbifi pe suprafata particulelor,
fie se modifica pH-ul mediului de dispersie, fapt ce va determina ionizarea
eruparilor functionale ale compusului dispersat.
+ Fascozitatea
Stabilitatea sistemelor disperse eterogene este influentata favorabil g1
de adaugarea unor agenti reologici care, prin cresterea vascozitatu fazei
externe, reduc migscarea particulelor dispersate si posibilitatea de unire a
acestora, diminuand astfel tendinta de separare a fazelor.
Modul in care vascozitatea mediului de dispersie, dar si alti factori

(diametrul particulelor dispersate 31 densitatile celor douwa faze),
influenteaza stabilitatea sistemelor disperse eterogene diluate, avand
particule sferice $i cadere libera, este relatia lui Stockes:
v= 2d? (Pine Per) &
on
in care V este viteza de sedimentare sau cremare, d este diametrul
particulelor fazei interne, pint este densitatea fazei interne, pax este
densitatea fazei externe, g este acceleratia gravitationala, iar 4 este
vascozitatea.
In aceasta relatie, indicatorul stabilitatii sistemului dispers fiind
scaderea vitezei de sedimentare, acest efect se obtine prin cresterea
vascozitatii fazei externe si prin reducerea diametrului particulelor fazei
interne $1 a diferentei dintre densitatile celor doua faze. Din aceasta relatie
reiese faptul ca actionand asupra vascozitatu, formulatorul poate stabiliza
sistemul dispers eterogen, deoarece acest factor influenteaz4 in cea mai
mare masura viteza de sedimentare_
Mai mult, vascozitatea g1 comportarea reologica a unor sisteme
disperse eterogene (emulsii, lotiuni, creme, unguente, suspensii parenterale)
prezinta importanta si in ceea ce priveste administrarea. Astfel, sistemele
pseudoplastice sau tixotrope, desi in repaus prezinta o consistenta crescuta,
care limiteaz4 considerabil viteza de sedimentare, la agitare sau frictiune se
fludifica $i curg sau se intind (la aplicare pe piele) cu ugurinta, facilitand
administrarea preparatelor, lasate in repaus, aceste sisteme revin la
consistenta initiala.
¢ Temperatura
Este un parametru tehnologic care conduce la instabilitate.
Cresterea temperaturii scade stabilitatea sistemelor disperse
eterogene prin:
- scaderea vascozitatu, cand cregte energia cinetica a particulelor
dispersate;
- modificari ale comportamentului substantelor: reduce eficacitatea
emulgatorilor, mareste solubilitatea particulelor solide intr-un
sistem polidispers-
Scaderea temperaturii poate produce reprecipitarea sau cresterea
cristalelor din mediul de dispersie.
I.4. Prepararea formelor farmaceutice sisteme disperse eterogene
Se realizeaza, in general, in trei etape principale:

1) divizarea fazei mterne in particule de marime adecvata fiecarei
forme farmaceutice, prin diferite procedee mecanice (ex.
macinare, pulverizare, porfirizare, micronizare etc.);
2) dispersarea omogena a fazei interne in faza externa, prin actiune
mecanica, combinata uneori cu incalzirea:
3) stabilizarea preparatului rezultat, prin metode fizico-chimice.
Aceste trei etape se pot realiza secvential sau simultan_
1) Divizarea fazei interne in particule de mdrime adecvata

Se realizeaza secvential la prepararea suspensiulor gi a altor forme
farmaceutice in care este prezent acest tip de sistem dispers (unguente,
supozitoare), a carei fazi internd este reprezentaté de un material solid. In
aceasta etapa, solidul este transformat intr-o pulbere fina, ale carei particule
au dimensiuni cuprinse intre 10 si 50 um, prin diferite procedee:
- mecanice, dintre care se pot mentiona: micropulverizarea, una
dintre cele mai rapide, convenabile gi ieftine procedee aplicate in
prezent, realizata cu ajutorul micronizatoarelor; uscarea prin
atomizare, care conduce la obtinerea unei pulberi microcristaline,
monodisperse, poroase, care se curge $1 se umecteaza cu usurinta.
- chimice, cum ar fi: precipitarea (condensarea, agregarea), care
consta in dizolvarea solidului intr-un solvent adecvat, urmata de
adaugarea unui alt solvent in care substanta nu este solubila;
cristalizarea controlata, in care o solutie suprasaturata a substantei
solide este racita rapid, sub agitare constant&é, obtindndu-se
numeroase cristale mici si uniforme de substanté medicamentoase;
barbotarea de azot lichid intr-o solutie saturata a substantei
medicamentoase inainte de inghetarea solventului; modificarea
pH-ului mediului, cand scade solubilitatea substantei in solvent si
are loc precipitarea acesteia; reactii chimice (de descompunere sau
de dublu schimb).
2) Dispersarea omogenda a fazei interne in faza externa

In cazul emulsiilor gi altor forme farmaceutice de tip emulsie (creme,
supozitoare), aceasta etapa se realizeaz4 simultan cu prima gi consta in
adaugarea de tensioactivi $i agitarea’triturarea amestecului, asigurandu-se
astfel atat reducerea dimensiuni particulelor fazei interne, cat 1 dispersarea
lor uniforma in faza externa. Uneori, pentru o dispersare omogena, este

necesara gi incalzirea separata a celor doua faze, apoasa $i uleioasa. La
sfarsitul acestei etape este necesara omogenizarea, atunci cand se mai
incorporeaza gi alti aditivi sau dupa racirea preparatului. La scara mica (in
laborator), omogenizarea se realizeaza cu ajutorul ultrasunetelor, iar in
industrie se folosesc cel mai frecvent mori coloidale.
In cazul prepararii suspensiilor, in aceasta etapa pulberea find,
obtinuta prin micronizare, se disperseaza in faza externa, adaugandu-se 1
un agent de umectare (tensioactiv, poliol). O varianta alternativa a
prepararii suspensiilor este aceea in care, ca si la emulsii, primele doua
etape au loc simultan.
3) Stabilizarea preparatului rezultat

Se realizeaza prin metode variate, care difera in functie de tipul
sistemului dispers obtinut (dispersie coloidala, emulsie, suspensie etc). In
general, aceasta etapa are loc concomutent cu dispersarea fazei interne in
faza externa.
Dispersit coloidaie 43
Tl. FORME FARMACEUTICE CA DISPERSII

ULTRAMICROETEROGENE.
DISPERSH COLOIDALE
IL.1. Generalitati
If1.1. Definitii si caracteristici
Dispersiile coloidale, denumite g1 solufii coloidale, pseudosolufii,

soli 3au soluri, sunt sisteme disperse ultramicroeterogene lichide, constituite
din cel putin doua componente aflate in orice stare de agregare 31 dispersate
una in cealalta, faza dispersata fiind formata din macromolecule, particule
mici, asociatiu de molecule sau de particule, dintre care cel putin una are
dimensiuni cuprinse intre 1 nm si cca 500 nm (0,5 um) sau chiar 1 um
(conform unor autori).
Denumirea de coloid (gr. Falla = clei $1 eidos = aspect, forma) a fost
introdusa in anul 1861 de chimistul englez Thomas Graham, care a atribuit-
o unor substanfe cu proprieta{i asemanatoare cleiului (ex. albumuina,
gelatina, amidonul, uni hidroxizi metalict).
Domeniul de marime coloidal are limita inferioard 1 nm gi cea
superioara 0,5 um, deoarece particulele sau moleculele dispersate trebuie 34
indeplineasca doua conditii: s& fie mai mari decat moleculele lichidulu,
astfel incat acesta s4 constituie faza continua; 4 fie suficient de mici pentru
aramdane dispersate omogen in faza continua (cand fortele termice depagesc
fortele gravitationale).
Marimea particulelor coloidale poate fi indicatéa gi de gradul de
dispersie coloidal, care se exprima prin aria suprafetei specifice a acestora.
Disperstile coloidale intalnite in farmacie sunt limpezi, transparente,
opalescente sau tulburi, in functie de natura gi de concentratia coloidului
(substanfa medicamentoasa). Majoritatea proprietatilor dispersilor
coloidale sunt influentate de marimea particulelor dispersate, astfel:
- proprietatile superficiale sunt mai accentuate decat in cazul
dispersiulor erosiere (emulsiu, suspensii), datorita dimensiunilor mai
reduse ale particulelor coloidale, care determina cresterea ariet
suprafetei specifice; energia libera de suprafaja a sistemelor
coloidale creste cu scaderea marimii particulelor;
- particulele coloidale sunt intotdeauna vizibile la mucroscopul
electronic si adesea la ultramicroscop;
= Dispersii coloidale, emulsii si suspensii farmaceutice
- particulele colojdale pot trece prin hartia de filtru obignuita, dar sunt
retinute prin dializa g1 ultrafiltrare:
- dispersule coloidale nu prezinta fenomene de sedimentare sau
cremare, deoarece particulele fazei dispersate se gasesc in continua
miscare browniana.
De asemenea, forma adoptata de particulele coloidale in dispersii
este importanta, deoarece cu cat particula este mai extinsa cu atat suprafata
sa specifica este mai mare gi posibilitatea aparifiei fortelor de atractie intre
particulele fazei dispersate gi cele ale mediului de dispersie este mai mare.
Ca urmare, modificarile formei particulelor coloidale pot afecta unele
proprietaji ale dispersiuilor respective (curgerea, sedimentarea, presiunea
osmotica), precum 31 actiunea farmacologica a substantei active (ex. acidul
cromoglicic este captat corespunzator in tractul respirator dupa imhalare
atunci cand particulele prezintaé o forma aciculara).
1.1.2. Aplicatiile coloizilor in domeniul farmaceutic
Importanta coloizilor in domeniul farmaceutic a crescut considerabil

in ultimele decent $1 se preconizeaza o crestere mai accelerata in vutor,
datorita numeroaselor benefici oferite de prezenta diferitelor substante de
interes farmaceutic in stare coloidala, astfel:
- unele substante medicamentoase sunt mai active in stare coloidala:
clorura sau iodura de argint, precum §1 compugii organici ai
argintului (protargol, colargol s1 argirol), prezita o actiune
antiseptica mai puternica si sunt mai bine tolerati decdt sarea
anorganica de argint (azotatul de argint); sulful coloidal este cea mai
activa forma a sulfului (este mai activ decat sulful brut pulverizat);
- aurul si mercurul sunt utilizati in terapie in stare coloidala;
- solutile coloidale ale unor coloranti (albastru de metilen,
fluoresceina, albastru Evans) se admunistreaza parenteral, iar alti
coloranti (violet de gentiana, rivanol etc.) se folosesc sub forma de
solutu coloidale pentru aplicatii topice, pe piele sau mucoase;
- Ufii compusi macromoleculari (dextrani gi gelatine modificate)
formeaza solutu coloidale folosite ca perfuzi inlocuitoare de plasma;
- substantele polipeptidice, introduse recent in terapeutica ca agenti
antitumorali, se administreazaé sub forma de solutii coloidale,
- majoritatea compusilor folositi ca stabilizanti sau excipienti la
prepararea diferitelor forme farmaceutice din grupa sistemelor
disperse eterogene, formeaza dispersi coloidale, de exemplu: agenti
Dispersti coloidale 45
tensioactivi folosifi atat pentru solubilizarea micelara a substantelor

medicamentoase creu solubile in apa, cat g1 ca emulgatori in emulsit;
compugit macromoleculari naturali, semisintetici sau sintetici in
concentratii mici formeaza solutu coloidale (mucilagii), care sunt
utilizate atat ca stabilizanti pentru emulsii $i suspensii, cat g1 ca
excipienti pentru granulate 31 comprimate, iar in concentratii mari
formeaza hidrogeluri, folosite ca excipienti pentru unguente,
supozitoare sau capsule gelatinoase; solutiile coloidale ale unor
polimeri sunt folosite pentru acoperirea comprimatelor sau pentru
prepararea unor forme moderne (comprimate cu matrita, comprimate
cu eliberare controlaté a substantei active):
sisteme coloidale ca latexuri, nanoparticule, lipozomi, microsfere 31
complecsi medicamentogi macromoleculari, reprezimta forme
farmaceutice noi utilizate ataét pentru eliberarea controlata sau la tinta
a substantelor medicamentoase, cat si pentru protectia acestora.
Aceste sisteme coloidale de eliberare a substantelor active se pot
administra pe diferite cai (orala, parenterala, topica, inhalatorie).
If.1.3. Clasificarea dispersiilor coloidale
Se poate realiza in functie de diferite criterii: starile de agregare ale

celor doua faze (tabelul I1.1.), natura mediulu de dispersie lichid,
reversibilitate, interactiunea coloidului cu mediul de dispersie (tabelul IT.2.).
Tabelul 11.1. Clasificarea dispersulor coloidale in functie de

starea de agregare a fazei dispersate $1 a mediului de dispersie.
Mediul de Faza dispersata Tipul dispersiei

dispersie coloidale
Solid Solid Sol solid
Solid Lichid Emulsie solida
Solid Gaz Spuma solida
Lichid Solid Sol gel
Lichid Lichid Emulsie
Lichid Gaz Spuma
Gaz Solid Aerosol solizi
Gaz Lichid Aerosol lichizi
Tabelul 11.2. Clasificarea dispersulor coloidale in functie de alte criteri.
Crifteriu de clasificare Tipul dispersiet coloidale

- hidrosoli:
. a - organosall:
Natura medi de - alcoolosoli (liosoli in alcool):
P - benzenosoli (liosoli in benzen);
- eterosoli (liosoli in eter);
- dispersit coloidale reversibile care, dupa desicare sau
precipitare, pot reface sistemul coloidal in prezenta
Reversibilitate mediului de dispersie lichid:
- dispersii coloidale ireversibile;
- dispersii liofile:
- dispersii hidrofile (mediul de dispersie este apa);
Interactiunea - dispersii lipofile (mediul de dispersie este uleios);
substanjei coloidale cu | - dispersii liofobe (hidrofobe, lipofobe):
mediul de dispersie - dispersii hidrofobe (mediul de dispersie este apa):
- dispersii lipofobe (mediul de dispersie este uletos):
- dispersii de asociatie (micelare).
Din categoria dispersiilor liofile si a celor liofobe, in tehnologia

farmaceutica se utilizeazd in principal dispersule coloidale hidrofile s1
respectiv hidrofobe, al caror mediu de dispersie este apa-
In prezent, grupa dispersiilor coloidale s-a extins prin includerea
urmatoarelor forme farmaceutice not:
latexuri, care sunt dispersi coloidale de polimeri insolubili in apa,
avand particule sferice, cu marimea de ordinul sutelor de nanometri
(pana la cca 500 nm);
microemulsii, care sunt dispersii coloidale transparente, avand
particule cu diametru cuprins intre 10 3i 100 nm; reprezinta o forma
intermediara intre dispersule micelare $1 emulsit;
lipozomi, cu structuri ordonate gi cu dimensiumi de 20-300 nm (mai
mari decat micelele);
nanoparticule (nanocapsule gi nanosfere), de forma sferica, avand
diametrul cuprins intre 50 gi 1000 nm (0,05 — 1 um).
Aceste forme farmaceutice noi sunt considerate sisteme coloidale
datorita dimensiunii particulelor $i unor proprietati specifice domeniului
coloidal.
Dispersii coloidale 47
II.2. Dispersii hidrofile. Mucilagii
Din categoria dispersiilor liofile, in tehnologia farmaceutica se

utilizeaza in principal dispersiile coloidale hidrofile, al caror medm de
dispersie este apa.
Dispersiile hidrofile, denumite 31 dispersii — hidrofile
macromoleculare sau solufii macromoleculare sunt hidrodispersi coloidale
sub forma de solutii adevarate, geluri sau dispersii de particule, obtinute
prin dizolvarea, umflarea sau dispersarea ca particule, in mod spontan in
apa a coloizilor macromoleculari (polimeri cu masa moleculara mare).
Dispersiile coloidale hidrofile se deosebesc de dispersiule coloidale
hidrofobe prin urmatoarele proprietati:
- sunt sisteme reversibile si stabile termodinamic:
- se formeaz4 spontan, datorita afinitaji dintre componente (faza
interna gi mediul de dispersie);
- allo concentratie constanta in timp.
Disperstile hidrofile macromoleculare nu constituie o forma
farmaceutica administrata ca atare pacientului, ci se utilizeaza ca vehicule
sau excipienti pentru formularea gi prepararea altor forme farmaceutice
lichide, semisolide sau solide (ex. siropuri, emulsii, suspensii, unguente,
capsule, comprimate etc.).
H.2.1. Clasificarea dispersiilor hidrofile
In functie de solubilitatea in apa a coloizilor hidrofili

macromolecular, se disting trei srupe de dispersii hidrofile:
- dispersii de coloizi solubili im apd, numite gi solufii
macromoleculare sau mucilagii;
- solufii gelificate sau hidrogeluri;
- dispersii de particule hidrofile solide, numite §1 dispersii
corpusculare sau hidrosoluri.
Caracteristicile fiecareia dintre cele trei tipuri de dispersu hidrofile
sunt prezentate in urmatorul tabel:
fa
oo
Dispersii coloidale, emulsii si suspensil_ farmaceutice
Tabelul II.3. Caracteristicile dispersilor hidrofile.
Tipul dispersiei hidrofile Caracteristici

Dispersii de coloizi - se obtin din polimert macromolecular solizi, liniari
solubili in apa sau tamuficafi, care se dizolva molecular in apa, in
(soluit macromoleculare, | concentrafi mici (0,5-2%);
mucilagii) - sunt solufii adevdrate, avdnd o singurd_fazd, deci
lipsite de suprafefe de separafia:
- sunt solutu coloidale deoarece moleculele dizolvate
ale polimerilor au dimenstuni de ordin coloidal (peste 5
sau 10 mm):
Solufii gelificate sau - se obtin tot din polimeri macromoleculari solizi, lintari
hidrogeluri sau tamuficafi, care se dizolva molecular in apa, insa
sunt utilizafi in concentratil mari (peste 5%) si/sau la
temperatura la care solubilitatea lor in apa este scazuta;
- sunt soluju adevarate, concentrate;
Dispersii de particule - se obtin din polimeri macromolecular solizi, cu

solide hidrofile (dispersii | lanturi reticulate, care nu se dizolva in apa, ci se umila
corpusculare, hidrosoluri) | 3i sunt peptizati in apa, mentinandu-se dispersati sub
forma de mici particule (corpusculs);
- nu sunt solutu adevarate.
In acest subcapitol vor fi prezentate o serie de aspecte referitoare la

solutule macromoleculare, denumite si mucilagu.
Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vascoase, limpezi,
transparente sau opalescente, obtinute prin dizolvarea simpld sau prin
dizolvarea extractivd (extractie) a uner substante macromoleculare in apd.
Mucilacsule prezinta cateva caracteristici1 generale prin care se
aseamana cu solutule adevarate (tabelul I1.3.), dar au $1 trasaturi specifice,
care le deosebesc de acestea $1 anume:
- dizolvarea in apa este precedata de imbibare;
- macromoleculele difuzeaza lent in apa;
- solutiule lor apoase au o vascozitate mare;
- macromoleculele nu trec prin membranele semipermeabile.
Aceste proprietati specifice sunt determinate de diferentele dintre
dimensiunile moleculelor mediului de dispersie lichid s1 ale coloidului
macromolecular.
Degi in F.R. X sunt inscrise numai patru exemple de mucilagi (de

guma arabica, de tragacanta, de metilceluloza g1 carboximetilceluloza
sodica), in practica farmaceutica se utilizeaza gi alte solutii
macromoleculare de polimeri hidrofili naturali, semisintetici sau sintetici.
If.2.2. Formuilarea dispersiilor hidrofile
La formularea mucilagulor se tine seama de urmatori factor:

- Ofiginea gi natura substanjei macromoleculare;
- principalele proprietati ale substanjelor macromoleculare (structura $i
configuratia lantulut macromolecular — filiforma, sferica sau
elipsoidala; gradul de polimerizare g1 de substitutie; solubilitatea in apa;
proprietatea de a forma combinatii complexe).
In functie de acesti factori se ales:
- concentratia substantei macromoleculare;
- metoda de dispersare (la rece sau la cald);
- substantele auxiliare (agenti de umectare, conservanti antimicrobient);
- recipientele de conditionare;
- conditiule de pastrare.
Principalele obiective ale formularu mucilagulor sunt:
e dizolvarea coloidala a compusului macromolecular hidrofil;
* asigurarea stabilitatu solutiulor macromoleculare obtinute;
* asigurarea caracteristicilor organoleptice (aspect, gust, culoare, miros);
* inocuitatea, toleranja gi lipsa imteractiunilor (cu toate celelalte
componente ale preparatului — substanfe medicamentoase, substante
auxiliare, materiale g1 recipiente de conditionare; cu mediul biologic).
J1.2.2.1. Dizolvarea coloidaldé a compusuiui macromolecular

hidrofil
Este un fenomen analog dizolvarii compugilor micromoleculari 3i
aste influentat de numerosi factori:
- natura gi structura chimica a catenei polimerice: sferocoloizu se dizolva
in mod similar micromoleculelor 31 imprima solutiilor o vascozitate
nesemnificativa; in schimb, polimerii limiart, filiformi se dizolva lent, in
doua etape, formand solujii cu vascozitate crescuta $i proprietati
specifice;
- starea amorfa sau cristalina a polimerului;
- natura gi energia fortelor intermoleculare: macromoleculele, fund

legate intre ele prin legaturi covalente, prezinta o mare stabuilitate
fizico-chimica $1 ca urmare, necesita o cantitate mare de energie pentru
dizolvare (desfacerea legaturilor polimer-polimer si formarea de noi
legaturi polimer-solvent);
- marimea gi comportarea catenelor laterale ale polimerului;
- proportia gruparilor hidrofile existente in structura polimerulut;
- masa moleculara a polimerului: cresterea acesteia diminueaza
muiscibilitatea macromoleculelor cu apa, incetinind dizolvarea;
- dimensiunea 31 forma macromoleculelor (gradul de dispersie al
polimerului): cu cat particulele polimerului sunt mai miuci, cu atat
umectarea se produce mai usor si mai rapid; daca sunt mari, particulele
polimerului se umecteaza intens numai la suprafata, formand un gel
vascos, care impiedica umectarea pulberti in profunzime, astfel incat
interiorul ramane uscat, vizibil cu ochiul liber;
- tendinta de umflare-;
- pH-ul mediului: influenteaza nefavorabil dizolvarea, producand
depolimerizarea macromoleculelor 31 ca urmare, scaderea vascozitatit;
- presiunea externa;
- temperatura: influenteaza nefavorabil dizolvarea polimerilor
neionogeni, dar maregste viteza gi gradul de umectare al celorlalte clase
de polimert;
- concentratia polimerului;
- prezenta unor electroliti;
- timpul de conservare al polimerului: pastrati timp indelungat, polimerii
igi pierd din capacitatea de umectare gi se hidrateaz4 mai preu.
9 Dizolvarea polimeriior liniari, filiformi

Este un proces lent, care are loc in doua etape:
1. Umectarea (imbibarea)-umflarea polimerului
In aceasta etapa, coloidul hidrofil absoarbe spontan o cantitate mare
de apa in reteaua sa, marindu-si considerabil volumul $i masa. Fenomenul
de umectare este caracteristic numai polimerilor, ale caror macromolecule,
avand dimensiuni foarte mari si o forma filiforma, se detaseaza foarte lent
de solid, sub forma de fire lungi. Acest proces se produce intr-un timp scurt,
datorita interactiuni puternice dintre moleculele polimerului si moleculele
apei, cu formarea de complecgi de hidratare foarte stabili, find favorizat de:
* factori care contribuie la dispersarea omogend a macromoleculelor in

apa, impiedicand aglomerarea particulelor, datorata hidratarii energice:
- adaugarea substantelor auxiliare cu grupari hidrofile — agenti
umectanti; se folosesc fie solventi organici miscibili cu apa, dar
in care polimerul nu este solubil (alcool, glicerol, propilenglicol,
in proportie de 3-4 p la 1 p polimer), fie substante solide
hidrofile (sorbitol, zahar, in concentratie micdé 5-10%) care se
disperseaza omogen cu pulberea de polimer, apoi se adauga apa;
- dispersarea pulberii de polimer in apé la temperatura la care
solubilitatea acestuia este scazuta:
*incalzire si agitare, cand este facilitata ruperea legaturilor dintre
moleculele de acelagi fel, cu cdteva exceptii (ex. metilceluloza,
hidroxipropilceluloza, polivinilpirolidona).
2. Dizolvarea propriu-zisd a polimerului

Consta in desprinderea macromoleculelor hidratate de la suprafata
retelei polimerului gi distribuirea lor omogena in apa, precum gi distributia
moleculelor de apa in interiorului retelei macromoleculare; aceasta etapa
este de durata mai mare.
Moleculele de apa patrund printre lanturile macromoleculare,
aranjate sub forma de ghem (stare solida), find atrase mai puternic de catre
eruparile 1onice de pe suprafata macromoleculelor gi mai slab de catre cele
polare hidrofile: astfel o parte din moleculele de apa vor fi retiute prin
legaturi coordinative (se formeaza complecsi chimict), iar altele prin forte
mai slabe (van der Waals, legaturi de hidrogen).
o Dispersarea particulelor solide in apd

Particulele solide (ex. bentonita, caolinul, celuloza microcristalina
etc.), avand un grad de dispersie coloidal crescut, se umfla 31 se rup spontan
in apa, rezultand particule de dimensiuni coloidale puternic hidratate. Daca
fortele de atractie dintre particulele individuale sunt puternice, dispersia
ocupa tot spatiul s1 continutul solid este scazut.
La fel se comporté gi unti polimeri cu lanturi reticulate (ex.
amidonurile modificate, croscarmeloza sodica, crospovidona etc.), care se
umifla in apa, in timp, dar nu se dizolva.
I. 2.2.2. Asigurarea stabilitdtii selutiilor macremolecuilare obtinute

Ca 31 solutiile adevarate, mucilagiile sunt sisteme stabile 31
reversibile, adica igi pastreazd neschimbate proprietatile atat timp cat
conditiile externe nu se modifica, iar dac& au suferit modificadri sub

influenta conditilor exterioare, trebuie sa revind la starea initiala odata cu
restabilirea acestora.
Mucilagiile prezinta o mare stabilitate, datorata, in principal,
existente1 invelisului de hidratare $1 prezenfei sarcimilor electrice la
suprafata macromoleculelor. Alaturi de acegti factori, influenta pozitiva
asupra stabilitajii mucilagiilor au gi alte caracteristici ale acestora (ex.
proprietatile dimensionale, cinetico-moleculare, reologice).
© Proprietatile dimensionale
Dimensiunile mari ale speciilor dizolwate
(macromolecule/macroiom), confera mucilagiulor o mare stabilitate
cinetica, miscarea browniana a particulelor find redusa.
* Proprietatile cinetico-moleculare
In mucilagii, datorita miscarilor neregulate efectuate cu segmentele
catenelor, compugsii macromoleculart cu catene lungi au aspectul unor
noduri sau gheme, al caror diametru depinde de afinitatea dintre polimer $1
solvent: daca afinitatea este redusa, nodul se strange, datorita unui proces de
desolvatare, iar daca afinitatea este mare, diametrul nodului se mareste,
datorita unei depliert puternice a moleculei. Prin urmare, cu cat procesul de
solvatare este mai puternic, cu atat deplierea este mai intensa, limitand
considerabil mobuilitatea macromolecule in solutie.
* Proprietatile electrice
In solutule macromoleculare, sarcinile electrice de la suprafata
coloizilor apar datorité urmatoarelor fenomene:
- disocierea electroliticé proprie in cazul macromoleculelor
ionogene, denumite $1 electrolifi polimerici sau polielectrolii;
- adsorbtia preferentiald de ioni din solufie (denumif{i joni
determinanji ai potenfialului) in cazul macromoleculelor
nNeélonagene.
In cazul macromoleculelor ionogene, natura propriilor grupari
functionale $1 pH-ul mediulu determina tipul de sarcina electrica clobala, in
functie de care se disting tre1 suberupe:
- mMacroanioni, care contin grupari carboxilice acide (- COOH),
ionizabile in mediu neutru spre alcalin (ex. guma arabica,
tragacanta, pectine, agar-agar, alginati, carboximetilceluloza
sodica, carbomer)-
- Macrocationi, care contin grupari bazice (- NH2), 1onizabile in

mediu acid (ex. chitozanul)-
- macroamfolifi, care contin atat grupari carboxil, cat gi grupari
functionale cu N (amino, guanidina, imidazol), iomizabile in
mediu acid sau alcalin (ex. proteinele).
Datorita sarciniu electrice de suprafata, macromoleculele ionogene
pot interactiona cu substantele medicamentoase, formand complecgi, dar si
cu unele saruri metalice, cand rezulta produgi insolubili (ex. mucilagul de
carboximetilceluloza sodica formeaza cu clorura de calciu o sare de calciu
insolubila in apa).
In general, coloizii moleculari hidrofili sunt mai putin sensibili fata de
electrolifi decat coloizii hidrofobi. De exemplu, se pot adauga cantitati
destul de mari de saruri anorganice la mucilagul de guma arabica fara ca
acesta 84 precipite.
© Proprietaftile reologice
Proprietatile reologice, mai ales vascozitatea solutulor
macromoleculare au o importanta deosebita pentru tehnologia farmaceutica,
deoarece se folosesc frecvent ca substante auxiliare (stabilizanti, agenti de
ingrogare) la prepararea altor forme farmaceutice omogene sau eterogene,
influentand caracteristicile acestora (stabilitatea fizica, biodisponibilitatea,
acceptabilitatea la pacient etc.).
Dispersiile hidrofile sunt considerate lichide cu vdscozitate de
structurd, vascozitatea lor depinzand de tensiunea de forfecare aplicata.
Solufiile foarte diluate de compusi macromoleculari filiformi sunt
lichide newtoniene, a caror vascozitate este putin mai mare decat cea a
mediulm de dispersie (apa). In schimb, solutiile diluate de compusi
macromoleculari filiformi sunt fluide menewtoniene cu comportare
pseudoplasticd, a céror vascozitate este mult mai mare decat cea a mediului
de dispersie si cregte cu concentratia coloidului.
Stabilitatea mucilagiilor este influentata in masura foarte scazuta de

unele caracteristici, care deriva din proprietatile prezentate mai sus (tabelul
II.4.).
Tabelul IL.4. Proprietati ale mucilagiilor a caror influenta asupra

stabilitati este mai redusa.
Proprietatea Solufii macromoleculare (mucilagti)

Proprietdti optice - Dependent de natura, concentratia $1 masa
moleculara a coloidului, aspectul mucilagulor poate
fi limpede, opalescent sau tulbure, deoarece difuzia
lumini prin ele este slaba.
- Fenomenul Tyndall este, de asemenea, foarte
redus.
Proprietdtile cimetico- | - Compugsii macromoleculari in solutie difuzeaza
moleculare foarte incet, sunt retinuti de membranele dializante
si de hartia de filtru, pot sedimenta prin
ultracentrifugare.
- Prestunea osmotica a mucilagulor este mare.
Proprietdtile electrice | - Datorita existentei sarcinilor electrice de suprafata,
macromoleculele pot fi separate din solutule lor prin
electroforeza (deplasarea unilaterala a
macromoleculelor incarcate electric spre unul din
electrozii plasati intr-un camp electric).
e Fenomene de instabilitate care pot surveni in dispersiile de

coloizi hidrofili
- Coagularea este procesul de modificare fizica a dispersiei coloidale
cu aparitia de flocoane, de formatiuni agregate sau gelificate de
macromolecule pana la starea de gel. Modificarile se produc prin interventia
unui electrolit, poliol, alta macromolecula sau nesolvent, cu pierderea
stratului stabilizator, puternic liofil (hidrofil) din jurul moleculei. Efectul de
gelificare produs de glicerol, sorbitol asupra unor macromolecule poate fi
utilizat pentru obtinerea unor baze de unguent de tip hidrogel.
- Coacervarea consta in separarea dintr-un sol liofil a unui strat
bogat in coloid sub actiunea deshidratanta a altui compus macromolecular
mai puternic solvatat sau in prezenta unor electroliti. Coacervarea
reprezinta o metoda de baza in procesul de microincapsulare, cand
substantele insolubile dispersate in solutia unor macromolecule vor fi
izolate cu un invelig protector prin interventia unui element deshidratant,
asigurandu-se fie protectia substantelor active fata de mediul extern, fie
prelungirea actiuni medicamentelor.
Dispersii coloidale
La
aA
Stabilitatea mucilagulor poate fi influentata negativ de diferiti factori
(tabelul 17.5).
Tabelul 11.5. Influenta negativa a unor factori asupra stabilitati

mucilagulor.
Factor de instabilitate Efectul asupra stabilitafii mucilagiilor

Temperatura - fierberea mucilagulor induce fenomenul de
coacervare, care consta in separarea lor in dou’ faze:
solventul gi un lichid vascos, bogat in polimer, denumuit
coacervat:
- temperaturile scazute determina gelificarea
mucilaguilor;
Concentrafia polimerului -in general, concentrafule crescute maresc
vascozitatea solutie: coloidale 31 pot conduce la
precipitarea polamerulu: sau la gelificare solutiet;
Adaugarea de electrolifi - electrolitii in concentrati mari produc fie
deshidratarea polimerilui, urmata de precipitare, fie
salefierea (coagularea polimerulut insofita de aparitia
de flocoane sau formarea de gel):
Adiugarea de solventi - in concentratii moderate induc o floculare incompleta
miscibili cu apa (ex. alcool, a polimerului, insofita de cresterea vascozitatu
acetond, propilenglical, mucilaguhut:
polietilenglicali lichizi) - in concentratil mari (peste 30-40%) produc flocularea
grosiera, insofita de scaderea vascozitatu, precipitare,
coagulare sau gelificare:
pH-ul -un pH acid sau alcalin produce depolimerizarea
macromoleculelor, avand ca urmare scaderea
vascozitatu solupulor, precipitarea sau gelificarea;
Agenfi microbiologici - mucilagule constituie medi favorabile dezvoltaru
microorganismelor gi fungilor, insotits de modificarea
culori, aparitia de filamente, scaderea vascozitati1,
formarea de gaze.
If.2.2.3. Asigurarea caracteristicilor organoleptice (aspect, gust,

culoare, miros)
Mucilagiile sunt lichide limpezi sau opalescente, incolore sau slab
galbui, vascoase, fara miros $i cu gust mucilaginos.
Eventualele wmpuritati prezente in mucilagu pot fi separate prin
filtrare prin vata si tifon.
46 Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_farmaceuiice
If. 2.2.4. Inocuitatea, toleranta si lipsa interactiunilor

Majoritatea compusilor macromoleculari utilizati pentru obtinerea
mucilacilor sunt indiferenti din punct de vedere fiziologic si compatibili cu
cele mai multe substanfe medicamentoase. Totugi, numerogi polimeri
hidrofili pot interacjiona cu substantele medicamentoase, cu substantele
auxiliare asociate in formele farmaceutice, cu materialele de conditionare,
formand complecsi, care fie pot modifica sau anula efectul terapeutic, fie au
efecte toxice pentru organism.
If. 2.3. Materii prime utilizate pentru prepararea mucilagiilor

Sunt reprezentate de:
- substante auxiliare macromoleculare hidrofile (coloizi hidrofil:);
- alte substante auxiliare: solventul (apa distilata), agenti de umectare,
conservanti antimicrobieni;
- materiale de conditionare.
II. 2.3.1. Substantele macromoleculare hidrofile (coloizi hidrofili)

Sunt substante anorganice sau organice naturale, de semisintez4 sau
de sintezé, ionice, neionice sau amfotere, formate din macromolecule sau
macroioni, cu masd moleculara mai mare de 10*-10° si dimensiuni in
domeniul coloidal.
Lantul macromolecular al coloizilor hidrofili este alcatuit din unitati
chimice mici, bifunctionale, denumite wnitdti structurale sau monomeri,
care pot fi de acelagi fel sau de natura diferita, se repeta de n ori 1 sunt
unite intre ele prin leeaturi covalente (valente principale) foarte stabile.
Dintre unitafile structurale (monomeri) utilizati pentru formarea
coloizilor hidrofili se pot aminti: glucoza, acidul manuronic, acidul
glucuronic, acidul galacturonic, etilena, etilenglicolul, clorura de vinil,
aminoacizii. Legarea moleculelor de monomeri in macromolecule se
realizeaza prin polimerizare, policondensare sau poliaditie, iar compusii
obtinuti se numese polimeri, policondensate sau poliaducti.
Gradul de polimerizare (n) este o valoare medie ce caracterizeaza
compusul macromolecular.
* Clasificarea substantelor macromoleculare hidrofile

Se poate face in functie de diferite criterii, dintre care cele mai
cunoscute sunt prezentate in tabelele II.6 1 IT.7.
Dispersii coloidale
Tabelul I1.6. Clasificarea coloizilor hidrofili in functie de provenenta.
Coloizi hidrofili naturali Coloiti hidrofili de Coloizi hidrofili de

Organici Anorganici senusinterd sintezd
Polizaharide: - bentonite; Dertvati de celuloza: - alcool polivinilic

- guma arabica: | - veegum: - metilceluloza (MC): (APV):
- tragacanta; - attapulgita; - carbozimetilceluloza - polividona
- pectine; - aerosil (bioxid | sodica (CMC sodica); (PVP);
- acid alginic: de silica - hidroxipropilceluloza - polietilenglicoli
- agar-agar; coloidal); (HPC): (PEG):
- amidon; - alucol - hidroxtetilceluloza (HEC); | - acid poliacrilic:
- chitina: (hidroxid de - etilceluloza (EC): - acrilati:
- chitosan. aluminiu - hidroxipropilmetilceluloza | - carbopoli.
coloidal). (HPMC).
Polipeptide:
- gelatine; Dertvati de acid alginic:
- colagenuri; - alginat de sodiu;
- careina: - alginat de caleiu:
- hidrolizate de - alginat de trietanolamina.
colagen.
Polizaharide:
- dextran 40;
- dextran 70.
Tabelul 11.7. Clasificarea coloizilor hidrofili in functie de disocierea

electrolitica.
. _ . . Polimeri ionogeni Polimeri

Polimeri neionogeni Antionici Cationici_ | _ amfoteri
- metilceluloza (MC); - guma arabica; - chitina; Proteine:
- hidroxipropilceluloza - tragacanta: - chitosan. | - gelatine:
(HPC): - pectine; - colagenuri;
- hidroxtetilceluloza (HEC); | - acid alginic: - hidrolizate
- etilceluloza (EC): - agaf-agar: de colagen.
- polividona (PVP); - alginat de sodiu;
- alcool polivimilic (APV); - alginat de calciu;
- amidon: - carboximetilceluloza
- dextram; sodica (CMC sodica);
- polietilenglicoli (PEG). - acid poliacrilic;
- carbopoli.
LA
s
Substantele macromoleculare hidrofile cu aplicatii in tehnologia
farmaceutica sunt:
- polimeri liniari, filiformi (constituiji dintr-o catend principala, fara
substituent) saw cu o catend usor ramificata, solubili in apa cu formare
de mucilagii in concentratii mici sau de geluri in concentratiu mart;
exemple de astfel de coloizi hidrofili sunt: polimeri naturali
(polizaharidele, colagenul, gelatinele, chitina); polimeri de semisinteza
(derivati de celuloza: MC, CMC sodica, HPC, HEC, HPMC; alginati);
polimeri de sinteza (APV, PVP, carbopol):
- polimeri liniari cu legdturi (lanfuri) reticulate (engl. cross-linked), care
se umflA excesiv in apa, in timp, dar nu se dizolva, fiind frecvent
utilizati la prepararea unor forme farmaceutice moderne; exemple de
astfel de polimeri: crospovidona (derivat de polividona), croscarmeloza
sodica (derivat de CMC sodica), amidonurile modificate etc.
Polimerii sintetici $1 intr-o anumita ma4sura cei semisintetici prezinta
avantajul ca au structura chimica 3i sradul de polimerizare cunoscute 31
constante, ceea ce face ca $i proprietatile lor fizico-chimice 84 fie constante.
Spre deosebire de acegtia, polimeri naturali pot avea o compozitie
variabila in functie de provenienta, mod de recoltare gi uscare. Uneori
contin enzime (ex. puma arabica), care contribuie la descompunerea
macromoleculei (depolimerizare) sau la aparitia unor incompatibilitati, prin
asocierea mucilacului cu substante medicamentoase (coloratii) sau pot fi
contaminate cu microorganisme. Totugi, produsele naturale au proprietati
coloidale i reologice avantajoase care justifica utilizarea lor curenta.
Coloizii macromolecular hidrofili de uz farmaceutic trebuie sa
corespunda condifiilor de calitate prevazute in farmacopee sau alte norme in
vigoare:
- $84 prezinte caracteristici structurale adecvate rolului pe care-l vor
exercita in forma farmaceutica;
- 84 aiba o masa moleculara adecvata scopului urmarit;
- 84 prezinte puritate ridicata:
- tmacromoleculele 34 aiba o conformatie sterica stabila;
- 88 fie stabili fizico-chimic $1 microbiologic;
- 88 fie stabili la sterilizare;
- 84 nu interactioneze fizic sau chimic cu celelalte componente ale
medicamentului (substante medicamentoase, alte substante auxiliare,
materiale de conditionare) sau cu mediul biologic.
Dispersii coloidaie 59
In continuare sunt prezentate cd4teva dintre principalele substante

macromoleculare utilizate sub forma de solutu coloidale la prepararea unor
forme farmaceutice (emulsii, suspensii, granulate, comprimate etc_).
Guma arabica (Gummi arabicum, FR. X; Acaciae gummi, Ph Eur.

VI; Acacia, BP 2009, USP30-NF25) este un produs natural de origine
vegetala, intarit s1 uscat la aer, obtinut prin exudatia naturalé sau provocata
prin incizia ramurilor si trunchiului arborelui Acacia senegal (L.)
Willdenow 31 a altor specii de Acacia (Mimosaceae).
Produsul brut se prezinta sub forma de fragmente neregulate de
dimensium diferite, globuloase, ovoide sau reniforme, alb-galbui, galbene
sau cu nuante rogiatice, opace, friabile, cu spartura neteda gi lucioasa;
prezinta uneori in centru o cavitate mica; fara muros, cu gust fad,
mucilaginos. Pulberea de ouma arabica este alba sau slab galbuie $1 prezinta
fragmente angulare neregulate, incolore gi stralucitoare, urme de fesuturi
vegetale sau granule de amidon: nu trebuie sA prezinte membrane
stratificate.
Guma arabica de uz farmaceutic se poate prezenta sub diferite
forme: particule ovoidale; fragmente sau granule mici; fulgi subtiri;
pulbere; pulbere uscata prin spray.
Guma arabica este partial solubila, in timp, in apa 1:2, lasand un
reziduu minim de resturi vegetale. Se formeaza un mucilag incolor sau
galbui, dens, vascos, adeziv, translucid, cu reactie acida (solutia apoasa 5%
are pH = 4,5 — 5,0), cu proprietati slab pseudoplastice (vascozitatea maxima
se obtine la pH = 7). Este solubila 1:20 in glicerol g1 in propilenglicol, in
amestecuri hidroalcoolice in care concentratia alcoolului este sub 60%, dar
este practic insolubila in alcool (95%), eter gi uleiuri fixe.
Compozifia chimica a gumei arabice include:
- complexul activ, solubil in apa, reprezentat de un amestec de saruri
de potasiu, calciu gi magneziu ale acidului arabic (sin. arabina), polizaharid
cu caracter acid, ale carui unitati structurale — D-galactoza, L-arabinoza, L-
ramnoza $i acidul D-glucuronic — formeaza o catena liniara, dar ramificata;
acest complex activ are o masa moleculara de aproximatirv 240000-580000
gi, datorita restului de acid D-glucuronic 31 numeroaselor grupari hidroxil,
confera caracter anionic gumei arabice:
- 1% substante insolubile, care insé, in prezenta apei formeaza un
gel:
- enzime, reprezentate de emulsina, amilaza gi mai ales peroxidaza,
ultima fiind responsabila de incompatibilitajile gumei arabice cu numeroase
60 Dispersti coloidale, emulsii si suspensii_farmaceulice
substante (ex. aminofenazona, aminofilina, morfinad, apomorfina, fenol,

timol, guaiacol, epinefrina, tanim, vanilina etc), incompatibilitati care se
manifesta prin aparitia de colorati. Totugi, peroxidaza poate fi inactivata
prin incalzire la cel mult 100°C, o perioadA scurté de timp. In consecinta,
pentru a evita acest inconvenient, la monografia ,,Gummi arabicum”, FR.
X prevede observatia ca in preparatele farmaceutice trebuie sd se
joloseascd numai gumd arabicd desenzimata.
Guma arabica desenzimata se prezinta sub forma de pulbere fina,
alba sau alb calbute, fara miros, cu gust mucilaginos $i fad; solubila in 2? ml
apa, practic insolubila in alcool, eter si glicerol.
Datorita existente: la suprafata particulelor de pulbere a sarcinilor
electrostatice gi a unui strat de aer adsorbit (in tumpul pulverizari), care
impiedica contactul cu apa, respectiv umectarea, se pot forma aglomerate la
adaugarea solventului (apa). Aceste aglomerate sunt sreu de dispersat,
deoarece particulele polimerului hidrofil se umecteaz4 intens numai la
supratata, formand un gel vascos, care impiedica umectarea pulberii in
profunzime, astfel incat interiorul ramane uscat, vizibil cu ochiul liber.
Pentru a impiedica formarea acestor aglomerate, se foloseste ca agent de
umectare alcool (0,5 p pentru 1 p guma arabica), glicerol sau propilenglicol
(3-5%), lichide in care guma arabica nu este solubila g1 ca urmare,
realizeaza un film izolator intre particule, facilitand dispersarea omogena a
pulberti $1 hidratarea coloidului la adaugarea vehiculului.
Guma arabica se foloseste la prepararea mucilagiilor in concentratie
de 30% (F_R. X), insa, conform altor farmacopei, se pot folosi concentratii
cuprinse intre 10 gi 50%. Mucilagile avand concentratii sub 40% au o
curgere newtoniana, iar peste 40% prezinta o curgere pseudoplastica.
Mucilacul de guma arabica se foloseste numai in preparatele de uz intern;
in cele de uz extern, este lipicios gi prin aplicare pe tegument, dupa
evaporarea apei, formeaza cruste.
Tragacanta (Tragacantha, FR. X, PhEur. VI; Tragacanth, BP.

2009, USP30-NF25), cunoscuta $i sub denumirea de gumad tragacanta, este
un produs natural de origine vegetala, intarit la aer g1 obtinut prin exudatie
naturala sau prim incizii provocate in ramurile gi tulpinile unor speci de
Astragalus (Fabaceae).
Produsul brut se prezinta sub forma de fragmente turtite,
vermiculare, adesea incovoiate in forma de secera sau de placi neregulate,
lunei pana la 7 cm gi late pana la 2 cm, cu striatii curbe sau ondulate,
concentrice, de culoare alba sau alb-calbuie; fara miros, cu gust

mucilaginos.
Pulberea de tragacanta, de culoare alba sau alb-salbuie, prezinta
numeroase fragmente de membrana mucilaginoase g1 granule de amidon
izolate sau in grupuri, al caror diametru trebuie 34 fie de cel mult 20 um.
Tragacanta este partial solubila in apa, cu care ins4 se imbiba rapid,
marindu-gi considerabil masa (de aproximativ 10 ori) 31 formand un gel cu
reactie acida; este practic insolubila in alcool, glicerol.
Din punct de vedere al compozitie: chimice, guma tragacanta este
constituita in principal dintr-un amestec de doua polizaharide:
- baserina, in proportie de 60-70%, polimer al acidului tragacantinic,
cu masa moleculara peste 100000, avand ca unitate structurala acidul
galacturonic liber sau esterificat (metoxilat); basorina reprezinta fractiunea
polizaharidica insolubila in apa, dar care se imbiba limitat cu apa, formand
un gel, datorita disocierii in grupari carboxil, ce ordoneazé moleculele de
apa;
- tragacantina, in proportie de 30 — 40%, un arabinogalactan
(polizaharid filiform), cu masa moleculara peste 20000, avand ca unitati
structurale L-arabinoza, L-fucoza, D-xiloza, D-galactoza si acidul D-
galacturonic; tragacantina este foarte ugor solubila in apa, formand solul
dispersat in masa gelului si avand o reactie ugor acida.
Guma tragacanta, sub forma amestecului celor doua polizaharide, are
o masa moleculara aproximativa de 840000.
In compozitia chimica a gumei tragacanta intra $1 mici cantitati (2 —
3%) de celuloza, amidon si proteine. Ca 31 guma arabica, tragacanta este un
polielectrolit anionic, dar, spre deosebire de aceasta, nu contine enzime.
Dizolvarea coloidului hidrofil in apa este un proces foarte lent, nu
datorita etapei de imbibare-umflare care este rapida, ci datorita celei de
hidratare, deoarece dintre toate gumele, tragacanta se hidrateaza cel mai
ereu; astfel, etapa de hidratare poate dura mai multe luni, daca dispersia nu
este omogenizata. Totusi, viteza de hidratare a gumei tragacanta poate fi
marita prin incalzirea dispersiei apoase $i este maxima la 40°C, temperatura
la care procesul se produce in 48 minute.
Dispersiile coloidale apoase de tragacanta prezinta o curgere
pseudoplastica, iar vascozitatea lor variaza in functie de sortul, provenienta
s1 concentratia polimerului, precum gi in functie de temperatura gi pH,
astfel:
- in concentrafii sub 0,1% tragacanta formeaza soluri cu o vascozitate

redusa;
- la concentrati de 0,2 — 2% tragacanta se obtin mucilagi (lichide
structural vascoase); de exemplu, vascozitatea dispersiilor apoase cu 1%
tragacanta poate varia intre 100 31 4000 mPa-s la 20°C;
- in concentratii mai mari, 2,5-5%, tragacanta formeaza geluri vascoase,
avand consistenta unguentelor:
- vascozitatea creste cu cregterea temperaturii 31 cu scaderea pH-ului 31
descregte cu cresterea pH-ului; vascozitatea maxima a dispersulor de
tragacanta se atinge la pH 8, cu toate ca stabilitatea cea mai mare se
obtine la pH 5.
Se considera ca dispersiile apoase de tragacanta prezinta o buna
stabilitate in domeniul de pH 4-8.
Dispersiule apoase contindnd tragacanta in concentrafi1 mici sunt mai
vascoase decat cele obfinute cu guma arabica in aceeagi concentratie, insa
nu sunt lipicioase.
Alginatul de sodiu (Natrii alginas, PhEur. V; B.P. 2009; USP30-

NF25), cunoscut gi sub denumirea de polimanuronat de sodiu gi
comercializat sub numele de Kelcosol, Keltone, Protanal, este un produs
macromolecular de semisinteza, ob{mut prin neutralizarea cu bicarbonat de
sodiu a acidului alginic, polimer liniar extras din algele marime brune (fam.
Phaeophyceae). Din punct de vedere structural, acidul alginic este un
bicopolimer liniar a doi acizi poliuronici, acidul B-(1—4)-D-manuronic 31
acidul a-(1—4)-L-guluronic, avand formula generala [(CsHsO),].
COOH H COONs H
H O H Oo H Oo H oO
H COOH u at
do ony ® OH OH oH oon ® oH OH
H H
H H H H
fl nl
a b
Figura II.1. Formula structurala a acidului alginic (a) $i a sari sale

de sodiu (b).
Acidul alginic are o masa moleculara cuprinsa intre 40000 31

250000, iar sorturile de alginat de sodiu utilizate in tehnologia farmaceutica
au gradul de polimerizare cuprins intre 100 s1 1000. Alaturi de alginatul de
sodiu, in domeniul farmaceutic prezinta aplicatii si alti algimati, cum ar fi:
alsinatul de potas, de magnezm, de calcu, de amon, de

dimetilaminoetanol gi de propilenglicol. Dintre acestia, doar alginatul de
calciu, ca si acidul alginic, este insolubil in apa, dar se umfla in prezenta
acesteia.
Alginatul de sodiu se prezinta sub forma de pulbere alba sau slab
galbuie, pana la brun, fara gust $i fara miros; higroscopic. Este solubil in
apa la rece, formand o solutie coloidala vascoasa; solubilitatea in apa cregste
odata cu scaderea lungimiu lantului macromolecular. Este practic insolubil
in etanol (96%), eter, cloroform si in amestecuri hidroalcoolice al caror
continut in etanol este mai mare de 30%; de asemenea, este practic insolubil
g1 in alti solventi organici, precum 1 in soluti apoase acide, al caror pH este
mai mic de 3.
Ca si acidul alginic, alginatul de sodiu este un polielectrolit anionic,
ins4 solutile sale apoase au o reactie aproape neutra.
Cele trei sorturi disponibile de alginat de sodiu difera prin gradul de
vascozitate: foarte slaba, slaba si medie.
Alginatul de sodiu se pastreaza in recipiente bine inchise, la loc
racoros, ferit de umiditate.
Pentru a facilita dispersarea alginatului de sodiu in apa, pulberea
coloidului se poate amesteca in prealabil cu un agent umectant (ex. alcool
pana la 5%; polioli — glicerol, propilenglicol, polietilenglicol 400 — in
cantitate de 2-4 ori mai mare decat cantitatea de alginat de sodiu; zahar),
care mareste s1 vascozitatea solutiei coloidale.
Dizolvarea alginatului de sodiu in apa se produce, ca gi in cazul
celorlalti polimeri hidrofili, in dowd etape (imbibarea-umflarea $1 hidratarea
completa sau dizolvarea propriu-zisa), la temperatura camerei gi este
completa in cateva minute. La cald, dispersarea polimerulu in apa are loc
mai rapid.
Alginatul de sodiu formeaza mucilagii in concentratii cuprinse intre
0,5-3%, peste ultima valoare obtinandu-se geluri-
Deoarece in timpul conservarii, mucilagiile de alginat de sodiu sunt
ugor invadate de microorganisme care produc alterarea lor, se impune
asicurarea stabilitatii microbiologice a acestor preparate, fie prin adaosul
conservantilor antimicrobient, fie prin sterilizare. Ca $i conservanti se pot
folosi: amestec de nipagin-nipasol (9:1) 0,2% sau benzoat de sodiu 1,5% in
preparatele de uz intern; clorocrezol 0,1%, cloroxilenol 0,1% sau parabeni
in preparatele de uz extern, acid benzoic daca mediul este acid. Ca metode
de sterilizare se recomanda sterilizarea cu oxid de etilen sau sterilizarea prin
64 Dispersii coloidale, emulsii si suspensti_farmaceutice
filtrare (filtre cu pori de 0,45um), deoarece in conditile respective nu este

atectata semmnificativ vascozitatea mucilagului.
Mucilagile de alginat de sodiu prezinta stabilitate maxima la pH
cuprins intre 4.0 31 10,0; sub pH 3,0 precipita acidul alginic. Dependent de
sortul utilizat la preparare, vascozitatea specifica a mucilagului de alginat
de sodiu 1% la 20°C variazi intre 20 si 400 mPa-s. De asemenea,
vascozitatea acestui mucilag depinde gi de alti factor:
- concentratia coloidului: vascozitatea creste logaritmic cu concentratia de
polimer (ex. cand se dubleaz4 concentratia , vascozitatea cregte de 10
ori, iar cand se tripleaza creste de 100 de ori);
- temperatura: prin expunere la diferite valori de temperatura, vascozitatea
mucilagului de alginat de sodiu 1% a scazut cu 20-40% din valoarea
initiala, dupa o perioada de pastrare de 2 amt;
- pH: vascozitatea scade la pH sub 3 si peste 10;
- prezenta unor ioni metalici.
Solutiile coloidale de alginat de sodiu prezinta o curgere
pseudoplastica.
Derivatii de celuloza
Sunt compusi macromoleculari de semisinteza cu cea mai larga
utilizare in tehnologia farmaceutica 31 se obtin prin diferite modificari
chimice ale celulozei. Dintre derivatii semisintetici a1 celulozei, unii sunt
oficializati in diferite farmacopei (ex. metilceluloza, carboximetilceluloza
sodica, hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza).
Metilceiuloza (Methyicellulosum, FR. X, PhEur. VI, BP. 2009,
USP30-NF25), cunoscuta sub numele de MC sau nlozd si comercializata
sub diferite denumiri (Methocel, Metholose, Senecel), este o
macromolecula neionica, cu catend liniara, filiforma, obtinuta prin
metoxilarea partiala a celulozei (aproximativ 25-33% din gruparile hidroxil
se gasesc sub forma de metil eter).
R=H. CH;
Figura I1.2. Formula structurala a metilcelulozei.

MC este polimetileterul celulozei, cu un grad de polimerizare (n)

cuprins intre 50 si 400 (FR. X) sau chiar pana la 1000, avand o masa
moleculara medie intre 10000 — 220000 Da.
Un alt parametru care, alaturi de gradul de polimerizare, influenteaza
proprietafile fizice ale derivatilor de celuloza (ex. solubilitatea in apa,
vascozitatea dispersiilor apoase), este gradul de substitutie (G.S_), numit si
numar de substitutie al gruparilor hidroxil; valoarea maxima a GS. este 3.
in cazul metilcelulozei oficinale, G.S. reprezinta numarul mediu de srupari
metoxi (CH3:0-—) atasate de fiecare unitate de anhidroglucoza din structura
lantului celulozei $1 are valori cuprinse intre 1,65 g1 1,93.
Metilceluloza se prezinta sub forma de pulbere granuloasa sau
fibroasa, alba sau alb-calbuie, fara miros 31 fara gust, higroscopica dupa
uscare; alte proprietati ale MC sunt prezentate in tabelul II.8.
Tabelul IL.8. Proprietati specifice metilcelulozei.
Proprieztatea specifica Metilceluloza

Grad de substitugie (G.5_) 1,65 — 1,93
Densitate 1,341 g/cm
Salubilitate Este solubila in apa racité la o temperatura cuprinsa intre
1°C 315°C, cu formarea unei dispersu coloidale vascoase,
limpezi sau opalescente; este solubila in acid acetic si in
amestec de volume egale de alcool 31 cloroform, practic
insolubila in apa incalzita la aproximativ 70°C, acetona,
alcool, glicerol, cloroform, eter, solutii de saruri saturate.
Tensiune superficiald Slaba: MC reduce tensiunea superficiala a apei de la 72,9
dynecm:
- la 53-59 dyne/cm in concentratie de 0.05% (m/v) si la
temperatura de 25°C:
- 1a 45-55 dyne'cm in concentrafie de 0,1% (nv) si la
temperatura de 20°C.
Vaéscozitate aparentd Dependent de gradul de polimerizare se cunosc mai multe
sortun de MC, caracterizate prin valoarea vascozitatu (ex.
100, 400, 600 31 1000).
Observafie. F RK. X (Methyicellulosum) prevede

urmatoarea observatie: ” pe eticheta recipientului trebuie
sa $¢ menfioneze denumurea substantei, vascozitatea
aparenta (in mPa-s) sau codul corespunzator vascozitatii,
concentratia solufie: (%> mm) $1 temperatura la care se
determina vascozitatea.”
Dizolvarea metilcelulozei in apa are loc in doua etape:

- Imbibarea-umflarea MC ca urmare a patrunderii apei intre
macromoleculele retelei polimerului, datoritaé prezentei grupari metoxi care
determina o slabire (relaxare) a acestei retele, int{iind procesul de hidratare_
in jurul particulelor de pulbere care se um/fla se formeaza un strat de solutie
coloidala concentrata, vascoasa, prin care difuzia ulterioara a apei este
foarte lenta, intarziindu-se astfel imbibarea MC. In absenta unui agent de
umectare, pentru a evita formarea de aglomerate de pulbere gi a prabi
difuzia apei in reteaua coloidului, pulberea se disperseaza in apa fierbinte,
sub agitare energica. Durata acestei etape este relativ scurta (aproximativ 10
minute).
- Dizolvarea propriu-zisd respectiv hidratarea completd a MC este
un proces lent, care se produce la temperatura scazutaé, prin fixarea
moleculelor de apa atat prin legaturi de oxoniu la oxigenul eteric al srupari
metoxi, cat gi prin forfe Van der Waals:
H OH
—CH);—O-CH;
Procesul de hidratare a MC dureaza mai mult timp decat umflarea

(aproximativ 40 minute) $1 este incheiat atunci cand dispersia se clarifica,
devenind transparenta.
Concentratia mucilagului de metilceluloza este 2%. Peste 3% se
obtin hidrogeluri translucide. In tabelul II.9 sunt prezentate cateva dintre
proprietafile mucilagului de metilceluloza.
Metilceluloza nu este un mediu prielnic pentru dezvoltarea
microorganismelor, dar prezenta apei sau a unor impuritati permite
dezvoltarea unor microorganisme sau mucegaiuri, care produc fermenti ce
distrug lanturile celulozice. De aceea, la prepararea dispersiilor apoase de
MC se recomanda adaosul de conservanti antimicrobieni (ex. nipaesteri
0.1%, alcool benzilic, alcool feniletilic, clorbutanol, borat fermlmercuric
1:50000 daca dispersiile apoase de MC sunt utilizate in preparate de uz
extern). Mucilagul de metilcelulozi preparat conform prevederilor
farmacopeei nu fermenteaza.
Mucilagul de metilceluloza 2% este indiferent din punct de vedere
farmaceutic si nu este iritant.
Tabelul 11.9. Proprietati specifice mucilagului de metilceluloza.
Proprietatea specifica Mucilag de metilceluloza

Salubilitate Este miscibil cu apa gi alcool 40% (V/V), nu este miscibil cu
alcool (96%) si eter.
Tensiune superficiala | Spumifica prin agitare.
pH 5,5 — 8,0 (solutia coloidala apoasa 1%: F_R. X)
Indice de refractie n, =1336 (solutia coloidala apoasa 2%)
Vascozitate aparenta | Vascozitatea solujulor coloidale apoase 2% poate fi cuprinsa

ji comportament intre 5 31 75000 mPa-s.
reologic Prezinta o curgere pseudoplastica.
Observafii, Vascozitatea variaza cu sortul de MC utilizat,
concentrafia, temperatura, pH-ul, prezenta unor substante
(electroliti).
Vascozitatea solufiuilor coloidale de MC:
- poate fi crescuta prin cresterea concentrafiei (peste 3%
se obtin hidrogeluri translucide);
- scade prin cresterea temperaturu, cand se produce
flocularea coloidulut, insa prin racire dispersia redevine
vascoasa (fenomenul este reversibil).
Stabilitatea mucilagului de MC 2% find strans legata de

vascozitatea sa, factorii care o afecteazi produc s1 modificari ale
vascozitatii, astfel:
este stabil si isi mentine vascozitatea intr-un domeniu larg de pH,
cuprins intre 2 si 12 (nu este afectat de solutii acide sau alcaline),
precum gi in prezenta unor concentrati mici de electroliti, a alcoolului
in concentratie de cel mult 40% $i a multor substante medicamentoase-;
sorturile cu grad inalt de polimerizare (Methocel 1500, Methoce!l 4000)
sunt stabile doar in prezenta de 5% alcool:
prin incalzire la temperaturi mai mari de 50°C, MC floculeaza (se
deshidrateaza), 1ar mucilagul se tulbura gi gelifica, din cauza distrugeri
legaturilor de oxoniu, mai putin stabile, care determina scaderea
gradului de hidratare a MC; acest proces este insa reversibil, astfel incat
prin racire, mucilagul se clarifica 1 revine la vascozitatea mutiala;
daca mucilagul se incalzeste la temperaturi mai mari de 90°C g1 timp
indelungat (ex. in autoclav), MC se deshidrateaza complet, determinand
scaderea vascozitatu mucilagulm; in aceste condi{il procesul este

ireversibil.
In timp, prin pastrare, mucilagul de metilcelulozd pierde apa si
formeaza un gel uscat (xerogel), sub forma de pelicula transparenta, cu
rezisten{a redusa, dar acest proces este reversibil.
Carboximetilceluloza sodicd (C.M.C-sodica) sau carmeloza sodica

(Carboxymethylcellulosum natricum, FR. X s1 USP30-NF25; Carmellosum
natricum, Ph.Eur. VI si B-P. 2009), cunoscuta si sub numele de gumd de
celulozd gi comercializata sub difertte denumiri (4kucell, Aquasorb,
Blanose, Tylose CB), este sarea de sodiu a policarboximetil eterului de
celuloza, cu un continut de 6,5-10,8% sodiu. Este un polimer hidrofil
amionic, cu catena limara, filiforma, avand un G.S_ cuprins intre 0,6 31 1 (cu
cat G.S. este mai mare cu atat solubilitatea in apa gi continutul in sodiu al
polimerului este mai mare, iar toleranta fafa de alte componente ale solutiei
— 6X. sdruri— este mai buna).
ao
CH,OCH)COONa
CH,OCH,COONa |,
Figura I1.3. Formula structurala a carboximetilcelulozei sodice

(cu G.S. 1,0).
In functie de gradul de polimerizare n, cuprins intre 100 si 2000,

masa moleculara a carmelozei sodice variaza intre 90000 31 700000.
Carmeloza sodica se prezinta sub forma de pulbere sranuloasa sau
fibroasé, alba sau alb-galbuie, fara muros, cu gust mucilaginos;
higroscopica; solubilitatea, densitatea aparenta, valoarea pK. $1 vascozitatea
C_M.C. sodice sunt indicate in tabelul IT.10.
Dispersii coloidale
Tabelul 11.10. Proprietati specifice carboximetilcelulozei sodice.
Proprietatea specifica Carboximetilceluozd sodica

Grad de substitufie (G.S_) 0,6 — 1,0
Densitate (aparenta) 0.52 g/cm
DE 4.30
Umiditate sub 10%
Observafie. Find higroscopica, poate absorbi cantitati

semmificative de apa (=30%) la temperaturi pana la 37°C
gi umiditate relativa de aproximativ 80%.
Salubilitate Se disperseaza ugor in apa atat la rece, cat si la cald,

formand solutu coloidale vascoase, lampezi sau
opalescente. Solubilitatea in apa creste odata cu cresterea
G8.
Este practic insolubilé in alcool, cloroform si eter, dar
solubila in amestecuri hidroalcoolice in care concentrafia
alcoolului nu depaseste 40% (V/V).
Faéscozitate aqparentd Dependent de gradul de polimerizare n, se cumosc mai

multe sorturi de C_MLC.-sodica, avand vascozitati diferite
in solufie apoasa 1% (m‘m) sau 2% (mm), la temperatura
prevazuta de producator astfel:
- sorturi cu vascozitate scazuta 25 — 50 mPa-s;
- sorturi cu vascozitate medie 400 — 600 mPa-s:
- sortur cu vascozitate inalta 3600 mPa-s.
In scop farmaceutic se utilizeaz’ sorturile cu vascozitate
scazuta in concentrafie de 1,5 — 4% sau cele cu vascozitate
medie in concentratie de 0,5 — 2%.
Observafii, FR. X (Carboxymerthvicellulasum natricum)

prevede urmatoarea observatie: “ pe eticheta reciprentului
trebuie sa se mentioneze denumirea substantei,
vascozitatea aparenta (in mPa-s) sau codul corespunzator
vascozitatii, concentratia solutie: (Yo m/m) $1 temperatura
la care se determina vascozitatea.”
Dizolvarea carboximetilcelulozei sodice in apa se produce in

aceleagi etape, ca gi in cazul metilcelulozei, insa cu unele deosebiri, astfel:
- Imbibarea-umflarea C.M.C.-sodice are loc mai rapid decat la MC,
atat la rece, cat gi cald, datorita prezentei sruparilor carboxil in
macromolecula. Totusi, fenomenul de umectare este favorizat, ca gi in cazul

MC, de incalzire (grabeste difuzia apei in reteaua polimerului) si de agitare
(previne formarea aglomeratelor de pulbere in absenta unui agent de
umectare).
- Dizolvarea propriu-zisd respectiv hidratarea completa a C.M.C.-
sodice este un proces lent, care se produce la temperatura camerei, insa
structurarea coloidului in apa este favorizata de temperaturile scazute.
La prepararea mucilagului oficinal se folosesc sorturi de C.M.C-
sodica cu vascozitate medie (de cel putin 100 mPa-s). Ca si in cazul MC,
concentratia de C.M.C-sodica necesara pentru obtinerea mucilagului este
2%, iar peste aceasta valoare se obtin geluri translucide. Proprietatile
mucilagului de carboximetilceluloza sodica sunt indicate in urmatorul tabel:
Tabelul I1.11. Proprietati specifice mucilagului de carboximetilceluloza

sodica.
Proprietatea specifica Mucilag de carboximetilcelulozad sodica

Solubilitate Este miscibil cu apa, glicerol 51 alcool 40% (V/V), nu
este miscibil cu alcool (96%) §1 eter.
pH 6,0 — 8,0 (se determina potentiometric, pe mucilagul

diluat cu un volum egal de apa proaspat fiarta si racita:
F.R. X)
Vascozitate aparenta Vascozitatea solutiulor coloidale apoase 1% variaza

gi comportament dependent de sortul de C_.M_C_-sodica si poate fi
reologic cuprinsa intre 5 s1 13000 mPa-s.
Solutule apoase de C_M.C.-sodicaé avand G.5. mic
prezinta tixotropie, iar cele care contin C.M.C.-sodica
avand G.S. mare prezinta o curgere pseudoplastica.
Observagit. Vascozitatea variaza in functie de sortul de

C.M.C.-sodica utilizat $1 concentratia acestuia,
temperatura, pH, prezenta unor substante (electroliti).
Vascozitatea solutiulor coloidale de C_M_C_-sodica:
- poate fi crescuta prin cresterea concentratiei (peste
2% se obfin hidrogeluri translucide):
- scade prin cresterea temperaturu, cand se produce
flocularea coloidului, ins daca pH-ul este cuprins
intre 6,5 $1 8.0 mucilagul este stabil la incalzire.
Datoritaé caracterului anionic al C.M.C.-sodice, mucilagul este

incompatibil cu substantele medicamentoase gi auxiliare cationice, care fie
produc flocularea sau precipitarea coloidului, fie formeaza saruri insolubile
cu acesta; in general, aceste fenomene sunt insotite de miucgorarea
vascozitati mucilagului. Vascozitatea solutilor coloidale de C_M.C-sodica
scade gi in mediu puternic alcalin (pH peste 10), sub actiunea luminii
ultraviolete gi in prezenta substantelor oxidante, care produc
depolimerizarea MC.
Hidroxipropilceluloza (Hydroxypropylcellulosum, Ph_Eur. VI; BP.

2009: USP30-NF25), cunoscuta si comercializata sub difertte denumiri
(HPC, hiproloza, celuloza oxipropilata, Klucel, Methocel, Nisso HPC), este
polihidroxipropileterul celulozei partial substituite, pentru care
farmacopeele admit un continut de cel mult 0,6% silice ($102). Este un
polimer hidrofil neionic, cu catena limara, filiforma, avand G_S. 2,5 gi 0
masa moleculara care variaza intre 50000 $1 1250000, in functie de gradul
de polimerizare (n).
CH,OR OR
oO
OR R
OR CHOR |n
R=H sau er
Figura II.4. Formula structurala a hidroxipropilcelulozei (cu G_S_ 2,5).
Hidroxipropilceluloza se prezinta sub forma de pulbere alba sau ugor

galbuie, fara gust, fara miros; higroscopica; alte proprietafi ale pulberi de
HPC sunt indicate in tabelul IT.12.
Tabelul I1.12. Proprietati specifice hidroxipropilcelulozet.

Proprietatea specifica Hidroxipropilceluloza
Grad de substitutie (G.S.) 24
Densitate (aparenta) 0,50 g/cm?
pEa 430
Uiniditate sub 10%
Observafie. Find higroscopica, poate absorh cantitati
variabile de apa din atmosfera, cantitati care depind de
continutul initial in umiditate, de temperatura 31 umiditatea
relativa a aerului ambiant. Astfel, valorile umiditapu de
echilibru la 25°C sunt de 4% (mm) la umuditate relativa
de 50%, respectiv 12% (m'm) la 84% umuditate relatrva.
Salubilitate Este usor solubila in apa (1:2) la rece (sub 38°C), formand
soluti coloidale vascoase, limpezi. Este insolubila in apa
calda, precipitand sub forma de flocoane la temperaturi
intre 40-45°C. Este solubila in acid acetic glacial.
Este solubila atat la rece, cat s1 la cald, in multi solvent
ofganici ca metanol (1:2), alcool 96% (V/V) (1:2,5),
propilenglicol (1:5), amestec de propilenglicol-clorura de
metilen 10:90, dimetilformamida, dimetilsulfoxid,
formand solutiu coloidale. Este putin solubila sau preu
solubila in acetona, dependent de G.S. Este practic
insolubila in glicerol, hidrocarburi alifatice 31 aromatice,
tetraclorura de carbon si uleiuri vegetale g1 minerale.
Tensiune superficiald Slaba: HPC reduce tensiunea superficial a apei de la 72,9
dyne/cm:
- la 49.1-49.7 dyne/cm in concentratie de 0,1% (m/v) s1 la
temperatura de 20°C:
- la 46,3 dyne’cm in concentratie de 1,0% (mv) sila
temperatura de 20°C.
Vascozitate aqparenta Dependent de gradul de polimenzare n, se
comercializeaza patru tipuri de HPC, avand vascozitati
diferite in solufie apoas’ de o anumuta concentratie (1, 2, 5
sau 10%), la temperatura prevazuta de producator astfel:
- sorturi cu 1 foarte scazuta (HPC-SL) 3 — 5,9 mPa-s;
- sorturi cu 1 scazuta (HPC-L) 6 -— 10 mPa-s
- sorturi cu n medie (HPC-M) 150 — 400 mPa-s;
- sorturi cu y inalts (HPC-H) 1000 — 4000 mPa-s.
Observapit, Ph_Eur. VI (Aydroxvpropricellulasum) prevede ca
pe eticheta recipientului sa se mentioneze:
- denumirea substantei;
- Vascozitatea aparenta (in mPa-s) a sclutie: 2% (mm);
- pentru sorturile cu vascozitate scdzuta, concentratia solutiei
care trebuie utilizata 31 vascozitatea aparenta a acesteia (in
mPa-s).
Dizolvarea hidroxipropilcelulozei in apa este similara MC, avand loc

in aceleagi etape $i find favorizata de aceleagi conditii tehnologice, astfel:
in prima faza, care dureaza aproximativ 10 munute, fenomenele de
imbibare-umflare sunt favorizate prin incalzirea vehiculului la aproximativ
90°C gi agitarea energica, iar a doua faza, care este mai lenta (dureaza
aproximativ 40 minute), necesita racirea dispersiei la temperatura camerei
sau chiar la temperaturi mai scazute (1-5°C) pentru a facilita dizolvarea
propriu-zisa, respectiv hidratarea completa a coloidului.
Hidroxipropilceluloza se utilizeaza in concentrati cuprinse intre 0,5-
2% pentru obtinerea de mucilagii, iar la concentrafii mai mari formeaza
geluri transparente. Solutiile coloidale de hidroxipropilceluloza sunt
limpezi, transparente 31 vascoase (tabelul II.13).
Tabelul 11.13. Proprietati specifice mucilagului de hidroxipropilceluloza.
Proprietatea specifica Mucilag de hidroxipropilceluloza

Solubilitate Este miscibil cu apa, alcool (96%), propilenglicol,
metanol, glicerol in concentrati scazute. Nu este
muscibil cu eter, toluen, uleturi vegetale 31 minerale.
Densitate specifica 1.0064 g/cm?
Indice de refractie n,, =1,3353 (solutia coloidala apoasa 2%)
pH 5,0 -— 8.5 (solutia coloidala apoasa 1%; se determina

potentiometric; Ph Eur. VI)
Pascozitate aparenta Vascozitatea solutulor coloidale apoase 0,5-2%

§1 comportament variaza dependent de sortul de HPC s1 poate fi
reologic cuprinsa intre 3 s1 4000 mPa-s.
Solutile apoase prezinta o curgere pseudoplastica.
Observayiit. Vascozitatea variaza $1 in functie de
concentrajia de HPC, temperatura, pH, prezenta unor
substante (electroliti).
Vascozitatea solutulor coloidale de HPC poate fi
crescuta prin cresterea concentratiei (peste 2% se
obtin hidrogeluri translucide).
Hidroxipropilceluloza, avand un caracter neionogen ca gi MC,

mucilasul de HPC 2% prezinta mare stabilitate fizica gi chimica.
Stabilitatea optima se inregistreaza in domeniul de pH 6-8 gi in absenta

luminii, caldurii $1 a microorganismelor.
Alcoolul polivinilic (Polyalcohol vinylicus, Ph.Eur. VI; B-P. 2009;

USP30-NF25) este un alcool polihidroxilic macromolecular, comercializat
sub diferite denumiri (Alcotex, Gelvatol, Polyvinol, Palyviol, Vinaral etc.)
g1 avand formula moleculara (C2H:O), in care n = 500-5000, iar masa
moleculara echivalenta fiind cuprinsa intre 20000-200000. Este un polimer
sintetic inalt, termoplastic, liniar, neionogen gi hidrosolubil, in care radicalii
— CH: — gi— OH alterneaza regulat (figura II5).
Figura 11.5. Formula structurala a alcoolului polivinilic: a) obtinut prin

hidroliza completa; b) obfinut prin hidroliza partiala.
Se obtine prin polimerizarea acetatului de vinil, urmata de hidroliza

partiala sau aproape completa a polivinilacetatului, in prezenta alcaliilor sau
acizilor minerali ca $1 catalizatori (Ph Eur. VI; B-P. 2009). Industria fabrica
diferite sorturi de APV, ale caror proprietati fizice (solubilitate in apa,
vascozitate) si masa molecular’, difera in functie de gradul de polimerizare
s1 cel de hidroliza (tabelul I1.14): sorturile de APV de uz farmaceutic sunt
produsi de hidroliza partiala (figura II.5b), in care relatia dintre m si n este
0<"<035.
MH
Dispersii coloidale Ay
Tabelul 11.14. Masa molecular $1 vascozitatea sorturilor de APV.
re
Sortul cu vascozitate inalta ~ 200000 40.0-65,0
Sortul cu vascozitate medie ~ 130000 21,0-33,0
Sortul cu vascozitate scazuta ~ 20000 4.0-7.0
Alcoolul polivinilic se prezinta sub forma de pulbere sranulara alba

pana la galbuie, higroscopica sau granule translucide, fara miros gi fara
sust; densitatea specifica 1,19-1,31 (la 25°C). Este solubil in apa, glicerol,
glicoli 3i amestecuri hidroalcoolice, putin solubil in etanol 96% 31 insolubil
in solventi organici. Solubilitatea in apa scade odata cu cregterea sradului
de polimerizare $i scaderea numarului de grupari acetil: polimerti inferiori
gl cei cu grupari acetil sunt mai ugor hidrosolubili decat polimerii inalti 1
aproape complet hidrolizati.
APV se pastreaza in recipiente bine inchise, la loc uscat gi racoros.
PhEur. recomanda ca pe eticheta recipientului contindnd APV, s4 se
mentioneze vascozitatea solutiei 40 o/1.
Dizolvarea alcoolului polivinilic in apa are loc, ca gi in cazul
celorlalti polimeri hidrofili, in doua etape: 1) imbibarea (umectarea)-
umflarea, initiata prin dispersarea solidulu: in vehicul la temperatura
camerei sau la rece (4°C), sub agitare; 2) dizolvarea completa care este
favorizata de incalzirea amestecului, pe baie de apa si sub continua agitare,
la aproximativ 90°C timp de 5-30 minute gi se definitiveaza prin racirea
solutiei la temperatura camerei, agitand.
In scopul obtinerii de mucilagii, alcoolul polivinilic se utilizeaza in
concentrati1 cuprinse intre 1-10%, deoarece in concentratii mai mari
formeaza hidrogeluri. Cateva dintre proprietatile specifice mucilagulu de
alcool polivinilic sunt prezentate in tabelul IT.15.
Ca si celelalte soluti de coloizi hidrofili, solutia de APV necesita
adaosul de conservanti antimicrobieni daca se pastreaza un timp mai
indelungat; se pot folosi nipaester1 0,1%, propionat de sodiu 0,1-0,5%, borat
de fenilmercur 1:50000.
Dispersii coloidale, entulsii si suspensii Jarmaceulice
Tabelul 11.15. Proprietati specifice mucilagulu de alcool polivinilic.
Proprietatea specificd Mucilag de alcool polivinilic

Solubilitate Este miscibil cu apa, glicerol, glicoli, precum 31 cu
alcool in concentratii scazute. Nu este miscibil cu
solventi organici, ler vegetale 51 minerale.
Densitate specifica 1,02 g/cm? (solutia coloidala apoasa 10%, la 25°C)
Indice de refractie np =1,49-153

pA 4.5 —6,5 (solutia coloidala apoasa 4%; se determina
potentiometric; Ph Eur. VT)
Observapiz. pH-ul mucilagului de APV variaza in

funetie de gradul de hidroliza al polimerului (prezenta
sau absenta gruparilor acetil). Prin incalzire
indelungata (cateva ore), pH-ul scade.
Tensiune superficiald Slabé: APV reduce tensiunea superficiala a apei de la

72,9 dyne/cm la 46,0-62,0 dyne/cm in concentratie de
2%.
Fascozitate aparenta Vascozitatea solutulor coloidale apoase de APV

Fi comportament variaza in functie de sortul utilizat la preparare
reologic (tabelul 11.14), de concentratia de APV, temperatura,
pH, prezenta unor substante (electroliti).
Solutiule apoase de APV sunt lichide nenewtoniene,
prezentand o curgere pseudoplastica,
Solutiile diluate de APV sunt termorezistente s1 suporta sterilizarea

in autoclay timp de 30 munute. Totugi, stabilitatea gi vdscozitatea
mucilagului de APV pot fi afectate de temperaturile crescute gi de timpul de
pastrare astfel:
- incalzirea prelungita (chiar 3i a solutilor diluate) produce separarea unui
polimer insolubil, rezultat prin descompunerea termicé a APV (este
lenta la 100°C gi rapida la 200°C);
- vascozitatea solutiei de APV scade pe masura ce creste temperatura 31
cregte in timp, mai ales daca este pastrata la temperaturi scazute;
- dupa uscare in strat subtire, formeaza xerogeluri.
Mucilagul de APV este stabil fata de lumina.
Dispersii coloidale
Polividona (Polyvidonum, F.R. X; Povidonum, PhEur. VI;

Povidone, BP. 2009; USP30-NF25; sinonime uzuale: polivinilpirolidona,
povidona, PVP) este un polimer sintetic, neionogen, solwbil, cu catend
liniard, a carei unitate structurala este 1-vinil-2-pirolidona, avand formula
moleculara (CsHsNO), gi masa moleculara medie cuprinsa intre 2000 31
1500000, in functie de gradul de polimerizare (n).
Khe
|
—CH—CH,—
“nN-c=0
|
fl
Figura 1.6. Formula structurala a polividonei $i sruparea care ii confera

proprietati hidrofile.
Polividona este comercializata sub numele de Kollidon sau

Plasdone, fabricate in cinci sorturi solubile, care difera prin gradul de
polimerizare, masa moleculara medie gi vascozitatea solutie! apoase,
exprimata prin valoarea K (tabelul II.16); conform F.R. X, waloarea K este
cuprinsa intre 10 3195.
Tabelul 11.16. Denumurile 31 caracteristicile sorturilor solubile de Kollidon.
. Masa Fascotitatea A-ul solufiei

Denumirea | Valoarea gizentard solufiei 10% (g/ml) apoase 5% Conf
produsului x medie la 20°C (mPavs) Ph.Eur. VI)
Kollidon 12 PF’ | 11-14 2000-3000 13-23 3-5
Kollidon 17 PF* | 16-18 7000-11000 1,5-3,5 3-5
Kollidon 25 24-27 28000-34000 35-55 3.5
Kollidon 30 28-32 44000-54000 55-85 3-5
Kollidon 90 F _
85-95 1000000-
1500000 300-700 4-7
* PF = fara substante pirogene
Polividona se prezinta sub forma de pulbere find alba sau alb-

ealbuie, fara miros sau cu muros slab caracteristic i fara gust. Sorturile de
PVP cu kK <= 30, find uscate prin atomizare, se prezinta sub forma de sfere,
iar sorturile de PVP cu K = 90, find uscate cu ajutorul uscatoarelor cu
oo Dispersii coloidale, emulsii si suspensti_ farmaceutice
valturi, se prezinta sub forma de lamele. Este o pulbere foarte ugoara

(densitate aparenté 0,29-0,39 g/cm*) si foarte higroscopicé (absoarbe
cantitati importante de apa la valori scazute ale umuditatii relative). PVP se
pastreaza in recipiente bine inchise, la loc racoros, ferit de umiditate. Pe
eticheta recipientului trebuie s& se mentioneze denumirea substante1,
valoarea K sau masa moleculara medie vascozimetrica.
Polivinilpirolidona este solubila in alcool, apa, metanol, gliceral,
propilenglicol, cloroform gi acizi' Este putin solubila in acetona 41
insolubila in eter, hidrocarburi $1 ule1 mineral. Concentratia PVP dizolvata
in apa este limitata doar de vascozitatea solutiei respective, care depinde de
valoarea K.
Dizolvarea polividone: in apa este rapida gi se efectueaza la
temperatura camerei, prin adaugarea pulberii in apa, in portiuni mici $1 sub
agitare energica. Sorturile de PVP cu masa moleculara mica se dizolva in
apa mai rapid decat cele cu masa moleculara mare.
Concentratiile in care polividona este utilizata de obicei pentru
obtinerea de solutu coloidale (mucilagii) variaza intre 3,5-5-10%, in functie
de vascozitatea dorita s1 de forma farmaceutica in care se incorporeaza.
Acest interval de concentratii poate fi extins chiar pana la 60%, cand se
obtin tot solutii coloidale, mai vascoase, dar nu geluri ca in cazul celorlalti
coloizi hidrofili.
Deoarece solutiile apoase de PVP pot fi invadate de mucegaiuri,
pentru a asigura stabilitatea microbiologica a mucilagului de PVP in cazul
pastrarii timp mai indelungat, se adauga conservanti antimicrobient.
Solutile coloidale de PVP, fiind stabile la un ciclu scurt de incalzire
la temperatur: de 110-130°C, suporta sterilizarea la autoclav, insa nu sunt
stabile la incalzire la 150°C timp indelungat, suferind modificari ale
aspectului gi scaderea vascozitatu, deoarece in aceste conditit PVP se
brunifica datorita oxidarii gi devine insolubila in apa prin formarea de
legaturi reticulate (incrucigate) in lantul polimeric. Sunt stabile in domentul
de pH 4-8.
Vascozitatea mucilagulor de PVP depinde de masa moleculara a
sortului folosit (tabelul 11.16), de concentratia polimerului gi de
temperatura. Creste cu cresterea masei moleculare g1 a concentratiei gi scade
cu cresterea temperaturii. Vascozitatea solufiulor apoase de polividona este
influentata de pH numai in cazuri extreme, de exemplu: acidul clorhidric
concentrat maregte vascozitatea solutilor de PVP, iar bazele tari precipita
polimerul, insa la diluare cu apa acesta se redizolva.
Mucilaciule diluate de PVP prezinta o curgere newtoniana, iar cele

cu concentratia de 10% sau mai mare, au un comportament pseudoplastic.
Carbomerii (Carbomera, PhEur. VI; Carbomers, B.P. 2009;
Carbomer, USP30-NF25), denumiti g1 acizi poliacrilici, polimeri de
carboxivinil sau rezine de carbopol, sunt comercializati sub diferite
denumiri, dintre care cea mai cunoscuta este cea de Carbopo!. Carbomertii
sunt polimeri sintetici ai acidului acrilic, reticulati (legati incrucisat) cu alil-
sucroza sau cu alil-eteri ai pentaeritritolului. Acesti homopolimeri de
carboxivinil au caracter anionic, o masa moleculara mare, cuprinsa intre 7 -
10° -—4 - 10° s1 contin 56-68% grupari carboxil.
HH
tt
# C=0
on |n
Figura 11.7. Acidul acrilic ca monomer prezent in rezinele de carbopol.
In prezent sunt disponibile numeroase sorturi de carbomeri care se

deosebesc prin masa moleculara, gradul de reticulare, structura 31 solventul
rezidual; in functie de acesti parametri, fiecare sort de carbomer prezinta
caracteristici reologice, de manipulare si aplicati specifice (tabelul II.17).
Carbomeri de uz farmaceutic se prezinta sub forma de pulberi albe,
foarte fine, foarte ugoare, acide, cu muros slab caracteristic; higroscopice;
densitatea si solubilitatea acestor compusi sunt indicate in tabelul de mai
jos. Se pastreaza in recipiente bine inchise, pe eticheta carora se
mentioneaza vascozitatea aparenta nominala (Ph-Eur. VI). Alte proprietati
specifice MC sunt prezentate in tabelul IT.18-
oo
= Dispersii coloidale, emulsii si suspensii farmaceutice
Tabelul 11.17. Denumirile $i unele caracteristici ale diferitelor sorturi de

rezine de carbopol (homopolimeri).
Denumirea Vascotitatea : syst

produsului solupiet 0,3% | Solvent rezidual Caracteristici
(#1Pa-s)
Carbopol 907 1-3000 benzen < 0.5% Foarte solubil in apa; are
vascozitate foarte redusa;
este lubrifiant.
Carbopol 910 NF 3000-7000 | benzen = 0,2% Buna toleranta la 1om1;
eficient la concentrati
mici (ppm).
Carbopal 934 NF 30500-39400 | benzen = 0.2% Stabilitate excelenta 31
Carbopol 2984 45000-80000 | cosolvent < 0.45% | vascozitate mare; util ca
Carbopal 5984 25000-45000 | cosolvent < 0.45% | agent de ingrogare in
emulsii, suspensil, geluri.
Carbopol 940 NF 40000-60000 | benzen = 0.2% Este foarte eficient ca
Carbopol 980 NF 40000-60000 | cosolvent=0,3% | agent de ingrogare, avand
Carbopol EDT 45000-65000 | cosolvent = 0,45% | o vascozitate mare $1
2001 prezinta o claritate
exceptionala.
Carbopol 941 NF 4000-11000 | benzen < 0.2% Este mai eficient decat
Carbopol 981 NF 4000-10000 | cosolvent=0,3% | sorturile de carbopol 934,
Carbopol EDT 3000-15000 | cosolvent =< 0.45% | 2984 91 5984, fund utilizat
2050 in concentrafii mici $1
moderate. Prezinta buna
toleranfa la ion.
Este emulgator 51
stahilizant penira
suspensii la vascozitati
relatiy mici.
Carbopel 971 P NF | 4000-11000 | acetat de Proprietati sumilare cu
etil<0,05% cele ale carbopolului 941.
Carbopel 1342 NF | 9000-26500" | benzen = 0,2% Stabilitate in sisteme
Carbopal 1382 25000-45000 | cosolvent < 0.45% | apoase ionice.
Carbopol EDT 32000-77000 | cosolvent =< 0.45%
2020
Cosolvent = amestec de ciclohexan-acetat de etil; ° solutia apoasa 1% (mv).
Dispersii coloidale $1
Tabelul I1.18. Proprietati generale, specifice rezinelor de carbopol.
Proprietatea specifica Rezine de carbopol fcarbomeri)

Densitate (aparentd) 1,76-2,08 g/cm?
Densitate specifica 141
Liniditate In mod obisnuit, carbomerii contin pana la 2% apa,

insé datorité higroscopicitatii, umiditatea specifica
de echilibru este de 8-10% la 25°C 51 umuiditate
relativa de 50%. Continutul in umiditate al
carbomerilor nu le influenteaza proprietatile de
ingrogare, insa cresterea acestuia creeaza dificultati
la prelucrarea lor, reducand viteza de dispersare.
Solubilitate Sunt solubili in apa dupa neutralizare, in alcool

(96%). in glicolt (glicerol, propilenglicol,
polietilenglicoli lichizi), precum si in amestecuri de
cosolventi ca: apa-alcool (pana la 20-80); apa-glicol:
(pana la 10:90).
Dizolvarea carbomerilor in apa are loc, ca gi in cazul celorlalti

coloizi hidrolifi, in doua etape:
- imbibarea (umectarea), cand, in prezenta apei, moleculele
impachetate (incolacite) de carbomer se desfac, datorita hidratarii partiale si
se umfla foarte mult (figura II.8), rezultdnd o dispersie apoasa cu
vascozitate scazuta si pH acid (2,7-3,5). Datorité dimensiuniu reduse a
particulelor, pulberea de carbomer se umecteaza rapid, insa, ca gi alte
pulberi de polimeri hidrofili, prezinta tendinta de a forma aglomerate atunci
cand este dispersata la intamplare in solventi polari. Pentru a evita formarea
aglomeratelor de pulbere si pentru a mari viteza de solvatare a
carbomerului, adaugarea pulberi in mediul de dispersie se efectueaza lent 31
sub agitare (folosind un agitator electric). Unele dintre dificultatile care apar
la dispersarea pulberii de carbomer in solventi apogi au fost rezolvate prin
introducerea sorturilor de Carbopo! EDT 31 Ultrez 10, care ofera avantajul
cA initial se umecteazaé rapid, degi in continuare procesul de hidratare este
lent, formand dispersit apoase cu o vascozitate mai scazuta decat cea a
celorlalte sorturi de carbomeri.
- dizolvarea propriu-zisd care se produce prin neutralizarea
oo
dispersiei apoase de carbomer cu o baza, cand se formeaza sarea solubila a

polimerului acid (figura IL8). Ca agenti neutralizanti ai rezinelor de
carbopol se pot utiliza: aminoacizi, baze anorganice (hidroxid de sodiu,
hidroxid de potasiu, hidroxid de amoniu), saruri bazice anorganice (ex.
tetraborat de sodiu) s1 baze organice (trietanolamina, diusopropanolamina).
Dintre acestia, cei mai frecvent folositi sunt hidroxidul de sodiu si
trietanolamina.
ONH:
Figura 11.8. Reprezentarea schematicé a molecule de Carbopol: a) lantul

polimeric impachetat (inainte de neutralizare); b) lantul polimeric desfacut
(dupa neutralizare).
Cantitatea de baz4 necesara pentru neutralizarea dispersiulor apoase

de carbomeri se stabileste in functie de numarul gruparilor functionale acide
(— COOH), prezente in lantul polimerului (de masa moleculara a
carbomerulu1) 1 de obicei, este indicata in literatura de specialitate.
Pentru obtinerea de soluti coloidale (mucilagii), carbomerii sunt
utilizati in concentratii care variaza intre 0,1-0,25-0,5%, dependent de sortul
utilizat si de vascozitatea dorita. In concentratii peste 0,5-1% carbomerii
formeaza, dupa neutralizare, geluri transparente.
Desi carbomeri ca atare nu favorizeaza dezvoltarea fungilor 31
mucegaiurilor, solutule lor apoase constituie medi prielnice cregterii
acestor microorganisme, necesitand adaosul conservantilor antimicrobieni
(ex. clorocrezol 0,1%, amestec de p-hidroxibenzoat de metil 0,18% cu p-
hidroxibenzoat de propil 0,02%, tiomersal 0,1%). De asemenea, solutule
coloidale apoase gi hidrogelurile de carbomeri pot fi sterilizate prin
autoclavare.
Mucilagiile de carbomeri sunt stabile timp indelungat, mentinandu-3i
vascozitatea in urmatoarele conditii:
- prin pastrare atat la temperatura camerei, cat $1 la temperaturi mai
ridicate, insé in acest ultim caz numai daca se feresc de lumina sau
contin un agent antioxidant;
- intr-un domeniu larg de pH, cuprins intre 3 si 12; vascozitatea acestor

sisteme este maxima la pH 6-11.
If. 2.3.2. Alte substanfe auxiliare

- Solventul (vehiculul sau mediul de dispersie) folosit la prepararea
mucilaculor este apa distilatd, in care coloizi se umfla 31 se dizolva,
formand solutii.
- Agenfii umectanfi se utilizeaza pentru dispersarea omogend a
particulelor coloizilor hidrofili 31 pentru evitarea formarii de aglomerate
(grunji) care impiedica hidratarea gi dizolvarea completa a coloidului. Ca
agenti de umectare se pot folosi: glicerol, alcool, propilenglicol, sirop
simplu, sorbitol, zahar, in concentratii de 5-10%.
- Conservanfii antimicrobieni, a caror prezenta este obligatorie,
deoarece mucilagiile sunt usor invadate de microorganisme 31 fungi,
dezvoltarea acestora find favorizata de componentele lor principale
(coloidul hidrofil gi apa). Ca $i conservanti antimicrobieni in cazul
mucilagiulor se pot utiliza: amestecul nipagin — nipasol 3:1 in concentratie
de 1%, acid benzoic 0.2%, benzoat de sodiu 1,5%, clorocrezol 0,1%, acid
sorbic 0,1%, alcool benzilic 1%, amestecul nipagin — acid sorbic — E.D.T.A.
disodic in concentratie de 0,2-0,2-0,05%. Conservantul antimicrobian se
dizolva in apa distilata folosita ca vehicul, inainte de dispersarea coloidului
hidrofil.
If. 2.3.3. Materiale si recipiente de conditionare

Mucilagiile preparate in farmacie se pastreaza in recipiente de sticla,
de capacitate mica (cel mult 100 ml), bine inchise.
Mucilagiile preparate in industrie pot fi pastrate timp scurt in vase de
ofel inoxidabil, inchise cu capac.
If.2.4. Prepararea mucilagiilor

Se efectueaza conform regulilor generale de preparare a solutilor, cu
unele particularitafi specifice.
fn farmacie, mucilagiile se prepara parcurgand urmatoarele etape:
® cantarirea substante1 macromoleculare hidrofile:
* dispersarea acesteia cu agentul umectant;
* adaugarea vehiculului (in care s-au dizolvat conservantii
antimicrobieni) cald sau rece, sub agitare energica;
oo
ae
® completarea cu vehicul (apa distilata) la masa prevazuta

(mm);
« filtrarea solutiei coloidale:
® conditionarea primara;
® pastrarea.
© Cantdrirea substanf{ei macromoleculare hidrofile

Se efectueaza utilizand o balanta farmaceutica din clasa B.
e Dispersarea substantei macromoleculare hidrofile cu agentul
umectant
Pulberea de coloid hidrofil se disperseaza initial cu agentul umectant
intr-un recipient uscat, prin usoara agitare/triturare (intr-un pahar Berzelius
cu o bagheta sau intr-un mojar cu ajutorul pistilului), timp de cateva
secunde.
e Addugarea vehiculului (in care s-au dizolvat conservanfii
antimicrobieni)
Peste dispersia de coloid hidrofil si umectant se adauga, in portiuni $1
sub agitare energica, vehiculul (solutia apoasA a conservantului
antimicrobian) rece sau incalzit la temperaturi de 50-60°C, in functie de
natura $i proprietatile fizico-chimice ale polimerului. Dupa adaugarea
vehiculului, dispersia se mentine o anumita perioada de timp (30 minute-1
ora), la temperatura camerei, la cald pe baia de apa sau la rece pe baia de
gheata, pentru dizolvarea completa a coloidului.
* Completarea cu vehicul (apd distilatd) la masa prevdzutd (m/m)
e Filtrarea solufiei coloidale
Se efectueaza daca este necesar, prin tifon sau vata. Pentru a facilita
aceasta operatie, se recomanda atunci cand este posibil, filtrarea solutiei
calde, a carei vascozitate este mai mica decat la rece.
© Conditionarea primara
In vederea conservarii pana la utilizare, mucilagiile se conditioneaza
in recipiente de sticla, de capacitate mica (cel mult 100 ml), prevazute cu
sistem de inchidere.
e Pdstrarea
Mucilagiile se prepara la nevoie $1 se pastreaza in recipiente bine
inchise, la loc racoros, ferit de lumina.
In industrie, mucilagiule se prepara intotdeauna inaintea formei

farmaceutice $1 urmand aceleasi etape ca in farmacie, ins intr-o cantitate
mai mare, necesara unei sarje de medicament. Dispersarea coloidului se

realizeaza in tancuri din otel inoxidabil, cu pereti dubli pentru incalzire,
prevazute atat cu sisteme de agitare de diferite forme, cat $1 cu un sistem de
realizare a vidului, pentru indep4artarea aerului inclus in solutia coloidala in
timpul agitari energice.
Pastrarea mucilagiilor in vederea incorporarii intr-o forma
farmaceutica se efectueaza in containere din otel inoxidabil, prevazute cu
capac, bine inchise.
JI.2.5. Caracteristicile si controlul calitdétii mucilagiilor

Mucilagiile sunt lichide limpezi sau opalescente, vascoase, incolore
sau slab salbui, fara miros, cu gust mucilaginos, cu pH acid sau alcalin, in
functie de natura compusului macromolecular.
Controlul calitati dispersiilor compugilor macromolecular hidrofili
consta in evaluarea proprietatilor lor organoleptice, fizice 31 chimice prin
diferite probe, indicate fie in farmacopei in cazul mucilagiilor oficinale, fie
in literatura de specialitate. Astfel, pentru controlul calitaéti celor patru
mucilagii inscrise in F.R. X, sunt prevazute mai multe determinari 1
anume:
- aspect;
- densitate relativa:
- aciditate-alcalinitate:
- pH,
- Vascozitate aparenta;
- solubilitate;
- oxidaze $1 peroxidaze;
- reziduu prin evaporare;
- dozare.
Unele dintre aceste determinari se efectueaza in general pentru orice
mucilag (ex. aspect, solubilitate, pH, vascozitate aparenta, dozare), in timp
ce altele sunt specifice, evidentiind o anumita proprietate a mucilagului
respectiv (ex. oxidaze $1 peroxidaze in cazul mucilagului de guma arabica).
Determinarea caracterelor reologice (comportament la curgere si
vdiscozitate)
Se efectueaza conform prevederilor FR. X (IX.C.12. — Vascozitate)
gi Ph_Eur. VI (cap. 2.2.8-Vascozitate; cap. 2.2.10-Metoda vascozimetrului
rotational).
Astfel, mucilagile find fluide nenewtoniene, a caror vascozitate este

dependenta de viteza de forfecare aplicata, pentru determinarea vascozitatu
lor se folosesc vascozimetre rotationale (cu cilindrii coaxiali sau cu con $i
placa), daca nu se prevede altfel. Acestea permit determinarea fortei de
forfecare ce actioneaz4 asupra unui corp solid care se rotegte intr-un lichid,
forta care este proportionala cu vdascozitatea acestuia. Mai precis,
vascozimetrele rotationale masoara marimea cuplului de forte necesare
pentru a invinge rezistenta la rotire a unui cilindru sau a unui disc in
interiorul fluidului analizat.
b)
Figura I1.9. Vascozimetre rotationale cu cilimdri coaxiali: a) Brookfield; b)
Haake Rotavisko.
Conform prevederilor farmacopeelor, cu ajutorul acestui tip de

vascozimetre, se masoara vdscozitatea aparentd a mucilagulor, deoarece se
efectueaza o determinare la o singurd vitezd de forfecare.
Prin reprezentarea grafica a rezultatelor determinarii (viteza de
forfecare functie de tensiunea de forfecare g1/sau vascozitatea functie de
viteza de forfecare) se obtin reogramele 31 curbele de vascozitate
corespunzatoare, care furmizeaza imformatii privind comportamentul
reologic al mucilagului analizat. Dependent de natura compusului
macromolecular hidrofil dizolwat, mucilagiile pot prezenta un
comportament pseudoplastic (ex. gumele, derivatu de celuloza), plastic (ex.
carbopolii) sau tixetrap (ex. bentonita).
Determinarea vitezei de curgere reprezinta o alta proba reologica ce

poate fi efectuata in cadrul controlului calitatii mucilagiulor, desi nu este
prevazuta in farmacopee.
Aceasta determinare este utila in cazul mucilagulor care au o

vascozitate mai ridicata.
Proba se executa in eprubete cu diametrul de 2 cm gi cu 3 gradatii
distantate diferit: prima gradatie la 35 mm de jos, a doua la 70 mm, iar a
treia la 100 mm fata de a doua gradatie.
Modul de lucru este urmatorul:
- mucilagul se aduce cu o pipeta pana la prima gradatie fara a uda
peretele eprubetei;
- sé inclina usor eprubeta pe un suport (la aproximativ 10°):
- se determina cu cronometrul timpul de curgere intre gradatia a doua
si a treia (se face media a 10 determinari).
II.3. Dispersii de asociatie (micelare)
11.3.1. Generalitati
Dispersiile micelare, numite $i solufii micelare sau de asociatie sunt
preparate farmaceutice obtinute prin dispersarea intr-un solvent hidrofil sau
lipofil a unor substante organice, avand molecule mici (micromolecule) 31
structura amfifila, in anumite concentratii, la care moleculele se leaga intre
ele in asociati1 numite micele prin fenomene fizice s1 forte slabe (Van der
Waals).
Concentratia peste care moleculele individuale mici ale substantelor
organice amfifile se organizeaza in micele este numuta concentrafie
micelard criticd (C.M.C.) $1 are o valoare care variaza intre 0,05-0,1 N.
Deoarece micele, avand dimensiuni de 5-30 um, pot fi considerate
particule coloidale, substantele organice amfifile care se aranjeaza in astfel
de asociatil, se numesc coloizi de asociarie sau coloizi micelari.
Coloizii de asociatie sau micelari fac parte din categoria coloizilor
liofili, deoarece in contact cu solventul se disperseaza spontan pana la nivel
molecular, iar o parte dintre molecule se asociaza in micele, astfel incat
intre micele si moleculele libere dizolvate se stabileste un echilibru.
Datoritaé acestui comportament, dispersiile micelare fac trecerea de la
dispersiile liofile la dispersiile liofobe.
Coloizii micelari sunt reprezentati in practica farmaceutica de:
- substantele tensioactive, utilizate ca substante auxiliare cu diferite
roluri in formularea formelor farmaceutice (ex. solubilizanti,
umectanti, emulgatori, azenti de suspendare etc.):
oo
oa
substanfe medicamentoase solubile in apd (ex. coloranti sintetict,

unele antihistaminice, analgezice, antibacteriene etc.);
polimeri biodegradabili, constituiji din segmente hidrofile 31
hidrofobe, care pot forma, in solventi selectivi, micele polimerice;
acestea sunt structuri micelare nanoparticulate, cu un nucleu
hidrofob compact (diametru sub 100 nm) gi un invelis hidrofil, avand
oO mare capacitate de incapsulate a substantelor medicamentoase greu
sOlubile si amfifile, datorita careia reprezinta potentiali transportori
coloidali 1 de cedare la tinta a acestora.
I.3.2. Dispersii de coloranti (solujii de coloranti)

Solutule de coloranti sau dispersule de coloranti sunt preparate
farmaceutice lichide, obtinute prin dizolvarea in apa a colorantilor sintetici,
cand se formeaza solutii moleculare sau dispersit micelare, colorate,
destinate administrari externe (pe piele $i mucoase) sau pe cale parenterala.
Colorantii sintetici prezinté urmatoarele caracteristic1:
au o structura amfifila:
sunt solubili in apa, in timp;
in apa, in concentratii mici formeaza solutii moleculare, iar in
concentratii mai mari decaét C_M.C., moleculele se asociazaé in micele
sferice, formate dintr-un numar redus de molecule (aproximativ
100).
Clasificarea solutiilor de colorangi este prezentata in urmatorul
tabel:
Tabelul 11.19. Clasificarea solutiilor de coloranti.
Criteriu de clasificare Tipul dispersiet liofobe

- solutii de coloranfti acizi (au in molecula lor grupari
sulfonice — SO3H, hidroxil — OH, carboxil — COOH;
ex. fluoresceina sodica, indigocarminul, iodftaleima
Structura chimicd a
colorantului etc.):
- solutii de coloramfi bazici (au in molecula lor
srupari amino — NH2: ex. albastrul de metilen,
lactatul de etacridina, metilrozanilina):
- solutii aplicate pe piele (solufii cutamate):
Calea de administrare | - solufit aplicate pe mucoase:
- solufil parenterala.
If.3.2.1. Formularea solutiilor de coloranti

Principalele obiective ale formulari solutulor de coloranti sunt:
- asigurarea omogenitati preparatelor;
- asigurarea stabilitatu fizice s1 chimice a solutiei micelare in timp;
- toleranta, mocuitatea 3i eficacitatea terapeutica.
Pentru realizarea acestor obiective, la formularea solutulor de
coloranti se va tine seama de:
- proprietatile fizico-chimice ale colorantilor sintetic1;
- forma farmaceutica ce trebuie preparata;
- factorii care influenteaza stabilitatea solutilor de coloranti (tabelul
11.20.).
Tabelul I1.20. Factori care influenteaza stabilitatea solutilor de coloranti.
Factorul de stabilitate Eject

Factori care actioneazd in timpul
prepardrii
® Concentratia * Solujule diluate sunt mai stabile
decat cele concentrate.
® Temperatura (incalzirea) * Solutiule preparate la cald sunt mai
stabile.
Factori care acfioneazé dupd
preparare
e Lumina ® Degradarea fotochimici a unor
coloranti sintetici.
e Asocierea cu agenti oxidanti s1| * Influenteaza nefavorabil stabilitatea
reducaton, substante acide sau 51 calitatea preparatelor.
alcaline
® Timpul de pastrare (imbatranirea) | *® Ca 51 in cazul coloizilor liofobi,
sufera fenomenul de simereza, urmat
de separarea substantei din solutie
sub forma de sediment, care nu se
redizolva prin incalzirea solutiet.
If3.2.2. Materii prime utilizate pentru prepararea solutiilor de

coloranfti sunt reprezentate de:
- substante medicamentoase: coloranti sintetici (coloizi micelari);
90 Dispersii coloidale, emulsii si suspensit farmaceufice
- substante auxiliare: solventi, vehicule; adjuvanti (ex. sisteme tampon

$1 izotonizanti in formularea solutiulor injectabile gi a colirelor);
- imiateriale si recipiente de conditionare.
Colorantii sintetici sunt substanje amfifile, care au in molecula o

erupare hidrofild si una hidrofoba. In functie de structura chimica, acesti
coloranti se clasifica in doua grupe:
- coloranfi acizi, in molecula carora sunt prezente grupari acide
sulfonice (- SO3H), hidroxil (- OH), carboxil (- COOH), ca
fluoresceina sodica, indigocarmin, iodftaleina, albastru Evans,
benzopurina;
Nao;
Indigocarmin
NaQ oO oO
CI
CI CoONa
Fluoresceina sodica
- colorangi bazici, care au in molecula grupari amino (— NH2), ca

de exemplu lactat de etacridina, clorhidrat de acriflavina, clorura
de metiltionimiu, violet de gentiana.
NH; +
TOIL TL
H;C —CH —coo
a
OH
| *
H
lactat de etacridina (rivanol)

N +
“=
H3C, a £ H3 _
N s cl
! %
H;C CH;
clorura de metiltioniniu (albastru de metilen)
FAC. _CHs + HC. “AT __CHs +
Oo |] c
HC. cr — FC CT yes
Sy |
cry daz, da, CH
a b
Violet de gentiana — amestec de clorura de pentametilpararozanilina (a, sin.
violet de metil) g1 clorura de hexametilpararozanilina (b, sin. cristal violet)
Ca solvenfi se utilizeaza:
- apa distilata, pentru prepararea solutiilor de uz extern;
- apa distilata pentru preparate injectabile, pentru prepararea solutulor
sterile (solutu injectabile, picaturi pentru ocht).
If.3.2.3. Prepararea solufiilor de coloranti

In farmacie se prepara numai solutii de coloranti destinate
administrarii pe piele sau pe mucoase (soluti cutanate, solutiu pentru
badijonaje faringiene, colire), respectand regulile generale de preparare
descrise la monografia formei farmaceutice respective, inscrisa in FR. X
(Solutiones, Oculoguttae) sau in Suplimentul 2004 al FR. X (Preparate
bucofaringiene, Preparate lichide pentru aplicafii cutanate, Preparate
oftalmice).
In industrie, in blocul steril se fabricd solutiile injectabile de
coloranti si colirele, conform regulilor generale descrise la monografiile
9? Dispersii coloidale, emulsii si suspensii farmaceutice
inscrise in FR. X (niectabilia, Oculoguttae) sau in Suplimentul 2004 al

F.R. X (Preparate oftalmice, Preparate parenterale).
Etapele prepardrii soluftiilor de coleranti in farmacie sunt
urmatoarele:
9 pregatirea spatiului de preparare, a veselei gi ustensilelor;
© cantarirea colorantului sintetic (coloidul micelar)-
o dizolvarea acestuia in vehicul (apa distilata);
© filtrarea solutie: micelare;
90 completarea cu apa distilata (vehicul) la masa prevazuta (m/m);
9 condifionarea primara, etichetarea;
9 controlul organoleptic;
© pastrarea;
o eliberarea la pacient.
0 Pregatirea spatiului de preparare, a veselei si ustensilelor

Solutile de coloranti se prepara intr-un spatiu ferit de curenti de aer,
pe o suprafata protejata (cu o coala de hartie care se arunca dupa preparare);
colirele se prepara in boxa sterila_
Pentru prepararea solutulor de coloranti se utilizeaza vesela gi
ustensile destinate numai realizarii medicamentelor cu coloranti.
0 Cantdrirea colorantului sintetic (coloidul miceiar)

Se efectueaza conform regulilor descrise la solutu, folosind balante
electronice de precizie sau alte instrumente de masura adecvate. Datorita
puteri tinctoriale mari, colorant sintetici nu se cantaresc direct pe platanul
balante1, ci pe o rondela de celofan, pe hartie cerata sau pe o sticla de ceas.
Dupa cantarire, platanul balantei si lingurifa se sterg cu un tampon de vata
imbuibat cu alcool.
0 Dizolvarea colorantului sintetic in vehicul (apa distilata)

Se efectueaza sub agitare, fie la temperatura camerei, fie prin
incalzire. Dizolvarea colorantulu la temperatura camerei este lenta,
prelungind timpul de preparare a solutiei. De aceea, este preferata
dizolvarea colorantului in apa prin incalzire, cand viteza procesului creste,
iar solutile micelare obtinute sunt mai stabile decat cele preparate prin
dizolvare la rece.
o Filtrarea solufiet micelare

Solutiile de coloranti se filtreaza daca este necesar, prin hartie de filtru,
tifon, vata sau filtre speciale (ex. Jena G4).
o Completarea cu apd distilata la masa prevdzutd (mm)
o Condifionarea primard, etichetarea

Solutiile de coloranti sintetici se conditioneaza in recipiente din
sticla incolora sau bruna, adecwate formei farmaceutice preparate-
o Pastrarea
Solutiile de coloranti preparate in farmacie sau in industrie se
pastreaza un timp limitat, in recipiente bine inchise, la temperaturi mai mari
de 4°C (la temperaturi mai scazute separa colorantul), la loc uscat, ferit de
lumina.
I_3.2.4. Caracteristicile si controlul calitatii seluftiiler de coloranti

Solutiile de coloranfi sunt lichide limpezi, avand culoarea, mirosul 31
gustul caracteristice colorantului continut; prezinta vascozitate $1 tensiune
superticiala reduse.
Controlul calitatiu solutulor de coloranti consta in:
* evaluarea parametrilor specifici inscrigi in F.R. X 31 Suplimentul
2004 al acesteia la monografia formei farmaceutice respective:
Salutiones, respectiv Preparate lichide pentru aplicafil cutanate $1
Preparate bucofaringiene; Iniectabilia, respectiv Preparate
parenterale, Oculoguttae, respectiv Preparate oftalmice;
* evaluarea caracteristicilor preparatelor lichide:
- aspect, culoare, miros;
- pH (determinat potentiometric);
- densitate, indice de refractie, vdascozitate, tensiune
superficiala;
- masa totala pe recipient (m/m);
- identificarea s1 dozarea componentelor.
Solutule de coloranti trebuie s& corespunda conditulor de calitate
prevazute de monografiile formelor farmaceutice respective.
Preparatele care prezinta sedimente nu se mai folosesc.
94 Dispersii coloidale, emulsif si suspensii_farmaceutice
IL3.2.5. intrebuintarile dispersiilor de coloranti

Solutiile apoase ale unor coloranfi bazici (ex. rivanol, albastru de
metilen, violet de gentiana) se utilizeaza extern, ca antiseptice, sub forma de
aplicatii pe piele sau mucoase.
Uni coloranti se utilizeaza sub forma de soluti injectabile sau
oftalmice pentru explorari functionale (ex. fluoresceina sodica se foloseste
atat in oftalmologie pentru depistarea ulceratiulor corneei, cat gi pentru
determinarea timpului de circulatie 1 a valoru irigatie1 sanguine; iodftaleina
sodica se foloseste la examenul radiologic al vezicule: biliare) s1 intoxicafii
(ex. albastrul de metilen se utilizeaza in intoxicatia cu monoxid de carbon).
I1.4. Dispersii liofobe
IL. 4.1. Generalitati

Dispersiile liofobe, denumite 1 dispersoizi sau soluri de coloizi
liofobi, sunt preparate farmaceutice constituite dintr-un sistem dispers
bifazic, sub forma de lichide opalescente, tulburi, incolore sau colorate,
destinate administrarii orale, parenterale (iv.) sau topice (pe piele 31
mucoase).
In cazul dispersiilor liofobe, componentele sistemului dispers bifazic
sunt:
- faza dispersatd, reprezentata de particule solide, liofobe de substanta
medicamentoasa coloidala:
- mediul de dispersie, faza dispersanta sau vehiculul care poate fi
hidrofil sau lipofil.
Daca vehiculul acestor sisteme este apa, ele se numesc dispersii
hidrofobe, iar daca este uleios, se obtin dispersii lipofobe.
Clasificarea dispersiilor liofobe
Dispersule de coloizi liofobi se pot clasifica in functie de diferite
criterii (tabelul I1.21.).
Dispersii coloidale
Lan
‘i
Tabelul 11.21. Clasificarea dispersiilor liofobe.
Criteriu de clasificare Tipul dispersiei liofobe

Natura mediului de - saluri de caloizi hidrafobi;
dispersie lichid - soluri de caloizi lipafabi:
- soluri de caloizi hidrofobi anorganici: sulf, aur, 10d,
clorura si iodura de argint:
- soluri de coloizi liofobi anorganici, asociati cu coloizi
hidrofili protectori: compusi coloidali de argint, bismut,
sulf stabilizati cu gelatine, albumine, produsi de
hidroliz’ partiala (lizalbuminat de sodiu, colagen),
Natura coloidului
gume, pectine, polimer sintetici; saruri de fier protejate
cu zahar sau glicerol;
- soluri de coloizi liofobi organici: solufii coloidale
alcaline ale unor alcaloizi (chinima $1 cocama);
- latexuri naturale, sintetice 31 artificiale
(pseudolatexuri);
- Soluri de coloizi liofobi eu particule fncdrcate pozitiv:
Sarcina electricd a sulf, sulfuri, rezine, metale nobile:
particulei coloidale - soluri de coloizi liofobi cu particule incdrcate negativ:
hidroxizi unor metale:
- picaturi pentru nas;
- picatuni pentru ochi;
- solutu coloidale pentru clisme;
- soluti coloidale injectabile:
Forma farmaceuticd
- soluti coloidale orale;
- latexuri injectabile:
- latexuri oftalmice:
- latexuri pentru aplicati cutanate.
If.4.2. Formularea dispersiilor liofobe
Stabilirea componentelor dispersiilor liofobe se va face in functie de

forma farmaceutica 31 calea de admunistrare, precum gi de proprietatile
coloidului liofob. Astfel, in functie de aceste criterii se aleg mediul de
dispersie hidrofil sau lipofil, substantele auxiliare (stabilizanti, peptizantt,
conservanti antimicrobieni), metoda de dispersare a coloidului, procedeul
de preparare a formei farmaceutice, aparatura, recipientele de conditionare
primara si ambalare, precum gi conditile de pastrare.
Formularea dispersilor liofobe are ca obiective principale:
- dispersarea substantei medicamentoase (faza interna) in particule de
marime coloidala s1 stabilizarea sistemului:
- asigurarea stabilitati fizice, chimice $1 microbiologice a dispersiei

liofobe in timp;
- asigurarea caracterelor subiective:;
- toleranta, inocuitatea si eficacitatea terapeutica.
In plus, pentru fiecare forma farmaceutica se va tine seama gi de
factorii de formulare specifici acesteia.
II.4.2.1. Dispersarea substantei medicamentoase (faza interna) in

particule de mdrime coloidald si stabilizarea sistemului
A) Dispersarea substan{ei medicamentoase sub forma de particule
coloidale
Spre deosebire de coloizu liofili, coloizii liofobi se prepara prin
metode speciale:
a) metode de dispersare, in care dimensiunile particulelor grosiere sunt
reduse la domeniul de m&rime coloidal prin diferite muloace
(mecanice, cu ultrasunete, chimice, electrice)-
b) metode de condensare (agregare), in care particulele coloidale se
obtin prin agregarea particulelor mai mici (molecule sau atom), pe
cale fizica sau chimica.
a) Metode de dispersare aplicate in tehnologia farmaceutica pentru
obtinerea particulelor coloidale:
© dispersarea mecanicd, degi are eficacitate scazuta, se realizeaza
- prin pulverizare la mojar, in cazul unor cantita{i mici de
material (in farmacie):
- cu mori coloidale, in cazul unor cantitati mari de material (in
industrie); in morile coloidale, asupra materialului plasat in
spatiul ingust dintre doua piese (stator gi rotor), actioneaza
forte de forfecare generate de rotirea piesei mobile (rotorul).
e dispersarea cu ultrasunete, consta in trecerea ultrasunetelor prin
mediul de dispersie lichid care confine substanta de pulverizat;
ultrasunetele sunt produse de generatoare ultrasonice de inalta
intensitate, care opereaza la frecvente de 20000-50000
cicluri'secunda. Metoda se aplica pentru pulverizarea materialelor moi
ca sulf, talc, orafit.
¢ dispersarea chimicd (peptizarea): la un precipitat proaspat preparat
din substanta de dispersat se adauga o cantitate mica de electrolit, care
va conferi particulelor de precipitat sarcini de acelasi semn, datorita
carora particulele se vor indeparta unele de altele, ramandnd

dispersate omogen, iar precipitatul va trece in starea de sol. Aceasta
metoda se aplica la obtinerea coloizilor de aur, argint g1 metale grele
(ex. hidroxid feric coloidal).
¢ dispersarea electrica (metoda Bredig), consta in producerea unui arc
electric intr-un lichid, cand, datorita caldurii puternice generate de
acesta, o parte din metalul care constituie unul din electrozi (catodul)
trece in stare de vapori, care condenseaza in mediul de dispersie
alcalin si la temperatura scazuta; masa electrodului scade proportional
cu cantitatea de metal transformata in sol. Metoda se aplica in
industrie, pentru obtinerea hidrosolurilor de aur, argint $i mercur.
b) Metode de condensare (agregare)

Conditiile necesare pentru obtinerea coloizilor liofobi prin
condensare sunt: suprasaturarea initial a mediului de dispersie cu
substanta, urmata de formarea s1 cresterea nucleelor. Condensarea se poate
realiza prin metode fizice si chimice, astfel:
e metode fizice, in care suprasaturarea se creeaza fie prin modificarea
solventului, fie prin reducerea temperaturi. Astfel, se pot obtine
salut coloidale din solutiile apoase saturate ale unor substante prin
adaugare de solventi miscibili cu apa gi volatili (alcool sau acetona),
sau invers, din solutule alcoolice sau acetonice saturate prin adaugare
de apa. De exemplu, daca o solutie saturata de sulf in alcool sau
acetona este turnata incet in apa fierbinte, alcoolul sau acetona se
evapora, iar in solutia suprasaturata se formeazd numerogi nuclei
mici, care cresc rapid, determinand formarea unei dispersii fine de
sulf coloidal in ap&. Metoda se aplica la multi compusi organici,
inclusiv la polimeri care formeaza latexuri $i pseudolatexuri (forme
farmaceutice not).
® metode chimice, bazate pe reactii chimice care au loc intr-un mediu
de dispersie apos (reducere, oxidare, hidrolizi, descompunere);
uneori, reactiile chimice se produc in prezenta unui agent stabilizator,
denumit g1 coloid de protectie, ca gelatina, cazeina, albumina,
lizalbuminat sau protalbuminat de sodiu. Particulele coloidale
obtinute prin condensare pe cale chimica prezinta sarcina electricé de
suprafata, care contribuie la stabilizarea dispersie1. Exemple de reactii
chimice care conduc la obtinerea unor dispersii apoase de coloizi
hidrofobi:
Oo
oo
- reducerea sarurilor unor metale (aur, argint, cupru, mercur,

platina, paladiu), in mediu neutru sau slab alcalin, cu
formaldehida, pirogalol, hidrazina, hidroxilamina,
hidrochinona sau clorura stanoasa, genereaza atomi metalici
prin agregarea carora rezulta particule metalice in stare
coloidala (hidrosoluri);
- reducerea azotatului de argint in solutie apoasa cu tanin 1% in
mediu de carbonat $1 citrat de sodiu (ca peptizator), in prezenta
de lizalbuminat de sodiu, pentru obtinerea argintului coloidal
(colargol);
- reducerea azotatului de argint in solutie apoasa cu sulfat feros
in mediu de citrat de sodiu si in prezenta de protalbuminat de
sodiu sau vitelina, pentru obtinerea proteimatului de argint
(protargol) sau a vitelinatului de argint (argirol);
- oxidarea hidrogenului sulfurat pentru obtinerea sulfului
coloidal:
- hidroliza sarurilor de fier (IID), aluminiu sau crom, prin
fierbere sau prin adaugarea unei baze, cu formarea unui sol de
hidroxid de fier, aluminiu sau crom:
FeCl: + HO > Fe(OH)3| + 3HC1
AIC + HO > Al(OH)3|+ 3HC1
- reactia de dubla descompunere dintre iodura sau clorura de
sodiu gi azotatul de argint, cu formarea sarurilor coloidale
insolubile de iodura sau clorura de argint:
NaCl + AgNO; — AgCl| + NaNO:
- reactia de dubla descompunere dintre hidrogenul sulfurat si
dioxidul de sulf, cand se obtine sulf coloidal:
228 + $02 >35+2H20
- descompunerea sulfurilor sau sulfatilor cu acid sulfuric sau
clorhidric in exces, cu formarea sulfului coloidal:
3 NaiS20;3 + HSO4—- 454+ 3 NarSO4+ Hi0
Wa2$203 + 27HC]— § + 2NaCl + H28Os
Supratata particulelor de sulf coloidal obtinut in urma reactulor

chimice este incaércataé negativ din cauza anionului pentationat adsorbit
preferential (acidul pentationic, H253;Os, este un produs secundar de

reactie).
Separarea gi purificarea coloizilor objinufi se efectueaza prin dializa,
ultrafiltrare sau electrodializa.
&) Stabilizarea sistemului dispers

Solurile de coloizi liofobi sunt stabile un timp limitat, deoarece
particulele fazei interne pot ramane dispersate coloidal in vehicul, fata de
care nu prezinta afinitate, doar in anumite condifii. Comparativ cu solutiile
adevarate gi mucilagiile, dispersile de coloizi liofobi au o stabilitate mai
scazuta.
Pentru stabilizarea dispersiilor de coloizi liofobi este foarte
importanté cunoasterea proprietatilor lor, deoarece actionand asupra
acestora se poate mari stabilitatea sistemelor_
¢ Proprietatile dimensionale
Dimensiunea_ particulelor de coloizi liofobi conditioneaza
proprietatile sistemului dispers si se poate modifica sub actiunea diferitilor
factori:
- concentratia coloidului: dispersiile diluate sunt mai stabile decat cele
concentrate, pentru ca ciocnirile dintre particulele coloidale sunt mai
rare $1 agrecarea este putin probabila in primul caz; in dispersuile
concentrate, in absenta unui agent stabilizant (peptizant sau coloid
protector), capacitatea de agregare a particulelor este mai mare;
- agenfi fizico-chimici (temperatura ridicata, lumina, oxigenul, pH-ul);
- imbdtrdnirea coloidului protector.
Forma particulelor de coloizi hidrofobi este diferita s1 neregulata
(globulara, fibroasa, poliedrica), influentand in mare masura
comportamentul reologic al sistemului dispers.
¢ Proprietdtile optice
Particulele de coloizi hidrofobi nu sunt vizibile cu ochiul liber sau la
microscop, dar sunt vizibile la ultramicroscop (se observa particule
luminoase in stare de miscare browniana) 3i la microscopul electronic.
Dispersiile liofobe au un aspect tulbure, prezentand efectul Tyndall
(imprastierea unui fascicul luminos la trecerea acestuia prin dispersia
coloidala), a carui intensitate depinde de marimea gi numarul particulelor
coloidale.
100 Dispersii coloidale, enulsii 51 suspensil farmaceutice
¢ Proprietdtile electrice
Se refera la-
- proprietatile electrice ale interfetei (existenta sarcinii electrice la
suprafata particulei coloidale si formarea stratului electric dublu);
- existenta stratului de solvatare in jurul particulelor;
- fenomenele electrocinetice (electroforeza, electroosmoza, sedimentarea
etc.).
Dintre acesti factori, primi doi sunt importanti pentru stabilitate.
In dispersiile liofobe, aparitia sarcinii electrice la interfata particula-
mediu de dispersie este posibila prin urmatoarele mecanisme: disocierea
coloidului in 10m; absorbtia moleculelor polare de apa, urmata de disocierea
acesteia; adsorbtia preferentiala a anumitor ioni din mediul de dispersie.
Fenomenele care conduc la aparitia sarcini electrice de suprafata, la
formarea stratulu electric dublu, precum 1 semmificatia potentialelor zeta $i
Nernst, sunt prezentate in capitolul I (subcapitolul Proprietdtile electrice
ale interfetelor).
Aspectele teoretice din cadrul capitolului mentionat pot fi aplicate de
exemplu, in cazul dispersiei coloidale de iodura de argint, obtinuta prin
condensare pe cale chimica, pe baza unei reacti de dublu schimb dintre
azotatul de argint $i iodura de sodiu:
Ag NO; + Na I- > Agl+ Na + NO;
Daca se adauga o solutie diluata de iodura de sodiu la o solutie de azotat de
argint, reactia avand loc in prezenta unui exces de sare de argint, particulele
coloidale de iodura de argint vor avea sarcina pozitiva, datorita adsorbtiei
ionilor de Ag*, aflati in exces. Daca se procedeaza invers, deci se foloseste
iodura de sodiu in exces, pe suprafata particulelor coloidale de iodura de
argint se vor adsorbi toni de I-, rezultand particule incarcate negativ (fig.
11.10).
NO; Ag*| Ag* NO; Na‘ I” I” Na*
a) Exces Ag “NO; LA ree wre tr
Figura IT7.10. Kepartizarea sarcinilor electrice la suprafata particulelor insolubile

de iodura de argint, dependent de concentratia reactantilor (azotat de argint 31
iodura de sodin).
In acest ultim caz, stratul dublu electric (Helmholtz) va avea

urmatoarea componenfa (fig. IT.11):
- stratul Stern alcatuit din ioni de Ag*, adsorbiti la suprafata particulei,
ca ioni determinanti de potential; 1on1 de NO; ca gi contraioni, atragi
puternic de sarcina pozitiva de suprafata; molecule de apa strans
legate de suprafata particules;
- stratul Gouy-Chapman confine ioni de NOz in exces 31 molecule de
solvent.
Suprafata Strat dublu

particule Apa
J] strat leaati
Strat Gouy-Chapman ———-
©) ©
©@) 5°
i Plan plisant
0
o Distanta de la suprafata particule’
Figura I.11. Stratul dublu electric de la suprafata unei particule de 1odura de

argint incarcata negativ $1 potenfialul zeta corespunzator.
102 Dispersit coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceufice
Datorité existentei sarcinilor electrice, coloizii liofobi sunt mai

stabili in solutii diluate. In solutiile concentrate, particulele coloidale se
influenteaza reciproc, igi descarca sarcinile electrice si precipita.
In concluzie, stabilitatea agregativa a dispersiilor liofobe este
asigurata de sarcina electrica de suprafataé a particulelor coloidale si de
stratul de solvatare (planul de forfecare) din jurul acestora, deoarece
impiedica lipirea particulelor intre ele.
Ca urmare, adaugarea de electroliti in dispersitle de coloizi liofobi
poate destabiliza aceste sisteme; efectul destabilizant depinzand de tipul de
particula, de numarul, tipul gi natura sarcinilor electrice prezente in solutie.
Particulele coloidale pot avea o incarcatura electrica pozitiva sau
negativa. Coloizu pozitivi sunt reprezentati de hidroxizii unor metale, uni
coloranti bazici, iar coloizii negativi au ca reprezentanti sulfuri, sulf, sume,
rezine, metale nobile etc.
Proprietdtile electrocinetice
Se refera la faptul ca dispersile apoase de coloizi liofobi incarcati cu
sarcini electrice, conduc curentul electric, insé conductibilitatea electrica a
acestora este redusa. Degi nu influenteaza stabilitatea dispersiulor liofobe,
aceasta proprietate este utild deoarece permite evidentierea existentei
sarcinilor electrice la suprafata particulelor coloidale, deci masurarea
potentialului zeta, prin diferite fenomene ca: electroforezd (deplasarea
unilaterala a particulelor coloidale incarcate, spre unul din electrozi de
curent continuu - anod sau catod); electroosmozd (fenomen opus
electroforezei, in sensul ca lichidul se deplaseaza fata de particulele
coloidale solide incarcate electric, acestea find imobile); potential de
sedimentare (fenomen invers electroforezei, constand in crearea unui camp
electric — potential —, atunci cand particulele sedimenteaza4); potential de
curgere (difera de electroosmoza prin faptul ca se creeaz4 un camp electric
cand lichidul este forjat s4 curga dea lungul unei suprafete stationare,
incarcate electric — ex. un tub de sticla sau un ,pat de pulbere”).
+ Proprietdtile cinetice
Se refera la migcarea particulelor in mediul de dispersie. Fenomenele
cinetice induse termic in dispersiile de coloizi liofobi sunt reprezentate de
migcarea browniana, difuziunea $1 osmoza.
Miscarea browniand, caracteristica particulelor coloidale, este o
deplasare rapida gi haotica in zigzag a acestora, ca urmare a ciocnirilor lor
intamplatoare cu moleculele mediului de dispersie, cu alte particule $1 cu

peretii recipientului.
In dispersiile coloizilor liofobi miscarea browniand este mai
accentuata decat in cazul coloizilor liofili, deoarece acestia din urma sunt
solvatati. Totusi, in ambele cazuri particulele coloidale tind s4 ramana
dispersate omogen (nu sedimenteaza), deoarece fortele browniene sunt mai
puternice decat fortele cravitationale.
Difuzia este rezultatul miscarii browniene gi consta in deplasarea
particulelor coloidale dinspre regiunile cu concentratie mare spre cele cu o
concentratie mai mica pana la egalizarea concentrafiei in intregul sistem
dispers. Difuzia particulelor coloidale liofobe este lenta comparativ cu cea a
moleculelor sau ionilor, deoarece este invers proportionala cu raza
particulei. De aceea, in cazul solutiilor coloidale, deci gi al celor liofobe,
difuzia influenteazA in masura foarte redusa dispersarea g1 stabilitatea
coloidului.
Osmoza este un fenomen similar difuziei, iar rezultatul sau este
presiunea osmoticd. In cazul solutilor coloidale, presiunea osmoticd este
mica, deoarece concentratia particulelor este scazuta. Astfel, nici acest
factor nu influenteaza stabilitatea dispersiulor liofobe decat foarte putin.
¢ Proprietatile superficiale
Dintre proprietatile superficiale ale sistemelor disperse (adsorbtie,
electrocapilaritate, umectare, tensiune interfaciala), in cazul dispersilor
liofobe este importanta adsorbtia, implicata in realizarea sarciniu electrice $i
a stratului de solvatare de la suprafata particulelor.
Coloizii hofobi nu modifica deloc sau foarte slab tensiunea
superticiala a mediului de dispersie, deci aceasta proprietate nu intervine in
stabilitatea sistemului dispers.
¢ Proprietatile reologice
Ca si in cazul tenstunu superficiale, vascozitatea dispersiilor de
coloizi hidrofobi difera in masura foarte de redusa fata de vascozitatea
mediului de dispersie $i ca urmare, nu constituie un factor de stabilitate al
sistemului.
Dispersiile de coloizi liofobi se comporta ca lichide newtoniene,
prezentand fluiditate ca gi solutule moleculare, datorita mobuilitafi
particulelor.
# Fenomene de instabilitate
In dispersiile de coloizi liofobi se pot produce urmatoarele fenomene
de instabilitate:
- Agregarea, care consté in aglomerarea (adunarea) particulelor
coloidale sub forma unor grupuri, denumite agregate;
- Flocularea, care consta in asocierea particulelor in flocoane, care
prezinta un aspect afanat, linos, neomogen s1 in care particulele pastreaza o
anumita distanta unele de altele: este un fenomen reversibil:
- Coagularea, care este un proces fizic complex de agregare,
compactare si inchidere a particulelor agregate, urmata de depunerea
acestora sub forma unui sediment greu de redispersat, datorita pierderii
stratului de solvatare din jurul particulelor gi neutralizarii sarcinilor electrice
ale acestora. Coagularea este un fenomen ireversibil.
¢ Modalitati de stabilizare a dispersiilor liofobe

Stabilizarea solurilor de coloizi hidrofobi se poate realiza prin
urmatoarele procedee:
a) adaos de electroliti (respmgere electrostatica);
b) adsorbtie de tensioactivi;
c) adsorbtie de polimert.
a) Stabilizarea prin adaos de electrolifi (respingere electrostaticd)

Se bazeaza pe existenta celor doua tipuri de forte de interactiune
posibile intre particulele liofobe (forte de respingere electrostatica gi forte
de atractie van der Waals) 31 descrisa de teoria DLVO (prezentata in cap. I).
Fortele de respingere electrostatica pot preveni apropierea particulelor a
caror suprafata este incarcata cu sarcini electrice de acelasi semn, anihiland
fortele de atractie interparticulare (van der Waals) sau coagularea si
stabilizeaza astfel dispersia. Atata timp cat bariera energiei potentiale, Vmax,
este mai mare decat energia cinetica, particulele coloidale nu se pot apropia
unele de altele suficient de mult pentru a se atrage (prin forte de atractie van
der Waals), ci se resping datorita efectelor sterice sau electrostatice. De
obicei, o energie potentiala pozitiva neta de aproximativ 20 k - T este
suficienta pentru a tine particulele la distanta unele fata de celelalte, ceea ce
face ca dispersia sa fie permanent stabila (k este constanta lui Boltzmann,
iar T este temperatura absoluta: la T = 298°K, 20 k - T= 1 - 10°” erg). In
concordanta, dispersia prezinta o stabilitate fizica moderata cand potentialul
zeta este cuprins intre 30-60 mV g1 buna pana la excelenta cand valoarea
potentialului zeta este cuprinsaé intre 60-100 mV. Efectul potentialului zeta
devine mai putin important atunci cand particulele dispersate au dimensiuni
mai mari de 1 um $i o densitate peste 1 g/cm?.
Prin urmare, stabilizarea prin respingere electrostatica, numuta $i
peptizare sau decoagulare, se produce atunci cand in mediul de dispersie se
adauga cantitati mici de electroliti (denumiti $i agenfi peptizanti sau
peptizatori), ai caror ioni se adsorb pe suprafata particulelor coloidului
hidrofob, conferindu-le sarcini electrice de acelasi semn. Astfel, se
realizeaza stabilizarea coloidului prin forte de respingere electrice, iar
potentialul zeta al sistemului este adus la o valoare corespunzatoare
stabilitati dorite (moderata, bund sau excelenta).
Adaugarea electrolitului in cantitati mai mari decat cea necesara
acoperin complete a suprafetei particulelor coloidale, conduce la
acumularea ionilor de semn contrar 31 reduce potentialul zeta sub valoarea
sa critica.
5) Stabilizarea prin adsorbtie de tensioactivi

Are la baza fenomenul de adsorbtie fizicd de orientare, care este
datorat caracterului lor am/fifil s1 consta in adsorbtia moleculelor de
tensioactiv la interfata particula solida/apa, astfel incat lantul hidrocarbonat
din structura tensioactivului este in contact cu suprafata solidulw, iar
eruparile polare vin in contact cu faza apoasa.
Daca se utilizeaza tensioactivi neionici, solubili in apa (de obicet,
polietoxilati), prin adsorbtia orientata a acestora la interfata particula solida
hidrofoba/apa, suprafata particulei va fi inconjurata de un strat hidrofil de
lanturi de polietilenglicol hidratate, care va constitu: o bariera sterica
(stabilizare stericd), ce previne contactul intre particule si ca urmare
coagularea.
In cazul utilizarii tensioactivilor ionici, prin adsorbtia lor orientata la
interfata particula solida hidrofoba/apa se produce gi cresterea densitatii
sarcinii gi a potentialului zeta al particulei, conducand la stabilizarea
dispersiei fata de coagulare.
c) Stabilizarea prin adsorbtie de polimeri

Se bazeaza pe faptul ca, atunci cand un polimer puternic hidratat este
adsorbit la suprafata unei particule solide hidrofobe aflata intr-un mediu
apos, afinitatea polimerului fata de apa poate fi mai mare decat fortele de
atractie dintre particulele suspendate.
106 Dispersti coloidale, emulsii si suspensii farmaceutice
Polimeru hidrofili care, prin adsorbjie la suprafata particulelor

coloidale, stabilizeaza dispersule, impiedicand coagularea, sunt cunoscuti 31
sub numele de coloizi protectori. Acesti polimeri contin in molecula atat
grupari hidrofobe care le limiteaza solubilitatea in apa (ex. lanturi
hidrocarbonate), cat gi grupari hidrofile (ex. hidroxil, carboxil, amino etc.)
care au un efect invers asupra solubilitatu lor in apa. Datorita celor doua
tipuri de srupari, polimeru hidrofili au un caracter amfifil gi activitate de
suprafata, care se reduce cu cresterea numarului de grupari ionice in
molecula lor.
In consecinfaé, un polimer hidrofil poate stabiliza o dispersie
hidrofoba, prin adsorbtia sa la interfata apa-coloid hidrofob solid, numai
daca are un caracter amfifil g1 activitate de suprafata minima. Ca g1 coloizi
protectori se pot folosi: gume; derivaji de celuloza - metilceluloza,
carboximetilceluloza sodica, hidroxipropilceluloza; polietilenglicoli cu
masa moleculara mare 1 proteine.
Moleculele polimerilor hidrofili sunt adsorbite la interfata apa-coloid
hidrofob solid sub diferite forme 31 anume: incolacite (forma de ghem sau
nod), cand sunt mai mult proiectate in faza apoasa decat plasate culcat pe
supratata substratului solid; desfacute, cand portiuni ale moleculelor cu lant
hidrocarbonat lung sunt adsorbite pe suprafata particulelor (forma de lant),
in timp ce alte parti ale moleculei se extind in mediul de dispersie (forma de
coada). Efectul stabilizant este asigurat de prezenta shemurilor sau a unor
,,cozi” suficient de lungi.
De obicei, polimeri hidrofili adsorbiti la interfata formeaza filme
multimoleculare.
Stabilizarea dispersiilor hidrofobe prin adsorbtie de polimeri se poate
realiza prin:
o adaugarea unor cantitati mici de polimer neutru sau de polielectrolit,
care pot fi adsorbifi simultan pe doua particule solide gi formeaza
punti intre acestea;
o adaugarea unui polimer, avand acelasi semn ca gi particulele liofobe
gi a unui polielectrolit, care completeaza puntile formate de polimer;
oa adaugarea polimerului neionic in cantitati mari, suficiente pentru a
acoperi complet particulele hidrofobe; acest fenomen se numeste efect
de coloid protector sau stabilizare stericd $1 previne coagularea
solurilor hidrofobe.
Se disting dowd mecanisme de stabilizare sterica: stabilizarea
entropica/entalpica 1 respingerea osmotica.
Stabilizarea entropicd/entalpicd poate fi explicata prin schimbarile

de energie libera, care au loc atunci cand polimerul acopera particulele ce
interactioneaza. Aceste schimbari se produc conform legii a IIl-a a
termodinamici, care stabileste o legatura intre spontaneitatea unui proces $1
modificarile entropiei componentelor participante la procesul respectiv prin
intermediul energie: libere de suprafata:
AG = AH—T-AS
unde AG este energia libera Gibbs, AH este entalpia procesului, respectiv

diferenta energulor de legatura (de atractie) dintre produgi 31 reactanti, AS
este entropia sistemului (modificarile entropiei componentilor in timpul
procesului), iar T = temperatura absoluta.
Pentru ca dispersiile liofobe s4 fie stabile, AG trebuie s4 aiba o
valoare pozitiva, care poate aparea fie atunci cand atat AH, cat si AS sunt
negative, dar T-AS > AH, fie cand atat AH cat $1 AS sunt pozitive, dar
T-AS < AH.
In primul caz, entropia ajutd la stabilizarea dispersiei, fenomenul
fiind denumut stabilizare entropicd. Stabilizarea entropica se produce cand
straturile opuse de polimer, adsorbite la suprafata a doua particule adiacente
se suprapun, determinand comprimarea gi intrepatrunderea segmentelor
lanturilor polimerice, a caror miscare in zona respectiva este astfel limitata,
conducand la modificarea entropiei spre valori negative (fenomenul nu este
spontan). De aceea, va avea loc fenomenul invers, de desfacere (descalcire)
a celor dowa straturi adsorbite, fenomen care este mai favorabil din punct de
vedere energetic (figura II.12a).
In al doilea caz, entalpia contribuie la stabilizarea dispersiei,
fenomenul find numit stabilizare entalpicd. Acest mecanism apare daca in
structura polimerulu stabilizant se gasesc lanturi polioxietilenice, care sunt
puternic hidratate in mediu apos. Moleculele de apa legate de aceste lanturi
vor fi eliberate dupa comprimarea si intrepatrunderea lanturilor, conducand
tot la scaderea entropiei (fenomenul se produce cu absorbtie de caldura).
Totusi, in acest caz entropia sistemului este pozitiva, deoarece scaderea de
entropie in zona de interactiune este depasita de cresterea entropiei
configurationale, generata de moleculele de apa eliberate, al caror grad de
libertate este mai mare decat al celor in stare legata. De asemenea, entalpia
fiind mai mare decat entropia, nu mai are loc fenomenul de desfacere al
straturilor de polimer suprapuse intre cele doua particule (figura II.12b).
Stabilizarea entropica/entalpica predomina in cazul in care

concentratia polimerului in stratul adsorbit este scazuta.
Figura I1.12. Mecanisme de stabilizare sterica a particulelor coloidale

liofobe: a) stabilizare entropica; b) stabilizare entalpica; c) stabilizare prin
respingere osmotica. (Attwood D., Florence A.T. — 2008; Burgess DJ. —
2007)
Mecanismul de respingere osmotica survine in cazurile in care la

interfetele apa-particule hidrofobe sunt adsorbite mai multe segmente de
polimer, care se vor aglomera in regiunile de suprapunere, determinand o
crestere locala a presiunil osmotice si ca urmare, un influx de apa care
impinge particulele, mentinandu-le la distan{é unele fata de altele (figura
II.12¢).
Comparativ cu stabilizarea prin respingere electrostatica, stabilizarea
prin respingere sterica prezinta avantajul ca este foarte putin sensibila la
adaugarea de electroliti 31 in plus, contribuie la stabilitatea dispersilor
hidrofobe printr-un efect auxiliar: cregterea semmnificativa a vascozitafii
medtului de dispersie.
Daca se foloseste ca 1 coloid protector un polielectrolit, stabilizarea
sterica se combina cu stabilizarea prin respingere electrostatica, realizandu-
se o stabilizare ..electro-sterica”.
+ Sensibilizarea dispersiilor hidrofobe

Este fenomenul invers stabilizarii sterice $1 reprezinta scdaderea
stabilitatii dispersiilor de coloizi hidrofobi la adaugarea unui agent
sensibilizant.
Ca agenti sensibilizanti pot actiona coloizi hidrofili (polimeri sau
polielectroliti) sau hidrofobi, in cantitaji mici si avand sarcina de semn
contrar celei de la suprafata particulelor hidrofobe sau sarcina de acelagi
semn cu solul.
Agenti sensibilizanti din prima categorie scad potentialul zeta sub
valoarea critica (de obicei cuprinsa intre 20-50 mV), datorité neutralizari
sarcinilor electrice ale particulelor, conducand la coagularea (precipitarea)
particulelor. Asocierea a doua dispersi coloidale cu sarcina electrica de
semn contrar, conduce la precipitarea lor reciproca, datorita neutralizarii
sarcinilor electrice.
Actiunea de sensibilizare a coloizilor hidrofili cu sarcini de acelagi
semn cu solul, se manifesta prin fenomenul de floculare, in care particulele
coloidului sunt legate prin punti de polimer. Acest efect este rezultatul
faptului ca, la concentratii foarte mici de polimer hidrofil, nu sunt suficiente
molecule de polimer pentru a acoperi complet particulele solide, conditu in
care o macromolecula poate fi adsorbita de douaé sau chiar trei particule,
realizind punti in spatiile libere dintre ele. Aceste punti atrag particulele,
care se apropie foarte mult unele fata de altele, formand flocoane (figura
11.13).
Figura 11.13. Sensibilizarea unui coloid hidrofob prin formare de punti de

polimer hidrofil.
Sensibilitatea dispersiilor de coloizi hidrofobi fata de electroliti se

mareste prin adaugarea de solventi miscibili cu apa (alcool, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicoli lichizi), care scad constanta dielectrica a
mediului de dispersie, reducdandu-se astfel grosimea stratului electric dublu
de la suprafata particulelor coloidale, precum $1 valoarea potentialulut zeta.
IE.4.2.2. Asigurarea stabilitafii fizice, chimice si microbiologice a

dispersiei liofobe in timp
Se realizeaza prin evitarea factorilor care influenteaza nefavorabil
stabilitatea solutiulor de coloizi liofobi (tabelul I1.22.).
Tabelul I1.22. Factori de instabilitate a dispersilor liofobe.
Factorul de instabilitate Efect

Factori care acfioneazd fn timpul
prepardrii
* Adaugarea altor substante | « Neutralizeaz’ sarcinile electrice ale particulelor
(acizi, baze, electrolifi) coloidale, conducand in final la puierderea
stabilitati sistemulu dispers (coagulare):
« Triturarea saul agitarea | « Spumificare abundenta, datorita rupert filmului
putermica a solurilor de coloizi de coloid protector gi implicit, separa
hidrofobi (ex. sarun de argint metalulu: de proteima (care spumufica la
coloidal) agitare):
* Temperatura nidicata | * Coagularea coloidului protector (ex. proteima in
(incalzirea) cazul sarurilor de argint coloidal), precipitarea
si depunerea metalului:
Factori care actioneard la scurt
timp dupd preparare
* Temperatura de conservare « La temperatura scazuta — inghetarea mediulu
de dispersie si separarea coloidului liofob-:
« La temperatura ridicata — imbatranirea s1
coagularea coloidului liofob;
« Lumina $1 oxigenul « Degradarea fotochimicad (ex. sarurile de argint
coloidal se transforma in oxid de argint, de
culoare neagra);
* Microorganismele * Fermentaju, alteran, degajarea de gaze s1
(mai ales fungi) aparitia de filamente (proteinele constitue
medi prielnice pentru dezvoltarea
mucroorganismelor);
* Timpul de pastrare « imbdtrdnirea sau maturizarea dispersiei liofobe
sé matitesta prim scaderea contmua a
numarului de particule coloidale 31 a gradulu
de dispersie a acestora, urmata de coagulare:
* Simereza se manifesta prin pierderea in timp,
partiala sau totala a fazei lichide, ayungandu-se
pana la uscare: se produce spontan sau sub
influenta unor substante, mai ales electroliti,
care scad solubilitatea coloidului.
I1.4.2.3. Asigurarea caracterelor subiective (aspect, culoare, miras,

gust)
Dispersiile de coloizi liofobi pot fi lichide incolore, opalescente sau
colorate, cu miros $i gust caracteristice componentelor.
In general dispersiile de coloizi hidrofobi (ex. ale sarurilor coloidale
de argint) nu se filtreaza. Totusi, daca este necesar, separarea eventualelor
impuritati se poate efectua prin filtrare, utilizand materiale filtrante cu pori
de dimensiuni mai mari decat ale particulelor coloidale (0,5-5 um), pentru
ca acestea s nu fie retinute pe filtru. In acest scop se pot utiliza atat filtre de
sticla (diametrul porilor intre 4-100 um), filtre ceramice, sau filtre de
portelan poros de tip Seitz, Schot-Jena, cat gi vata hidrofila care asigura o
filtrare rapida.
I1.4.2.4. Inocuitate, toleranf{d, eficacitate terapeuticd

Dispersiile hidrofobe, ca gi celelalte tipuri de dispersu coloidale,
trebuie 34 fie netoxice 1 bine tolerate.
Eficacitatea lor terapeutica se va evidentia prin teste in vivo.
If.4.3. Materii prime utilizate pentru prepararea dispersiilor liofobe

Sunt reprezentate de substantele medicamentoase (coloizi lofobi),
substante auxiliare (vehicule gi adjuvanti) si materiale g1 recipiente de
conditionare.
© Coloizi liofobi
Din aceasta srupa, in terapeutica se utilizeaza coloizii hidrefobi
reprezentati de sdrurile de argint coloidal, care sunt combinati
metaloproteinice:
- proteinatul de argint (protargolul):
- argintul coloidal (colargolul);
- vitelinatul de argint (argirolul).
In compozifia sarurilor de argint coloidal se disting:
a componenta hidrofoba (coloidul hidrofob), reprezentata de argint
metalic adus la dimensiuni coloidale:
9 componenta hidrofila (coloidul hidrofil protector), reprezentata de o
protema (ex. protalbuminat, lizalbumimat, respectiv vitelina), care
prin sruparile R-NH- si R-COO se adsorb pe suprafata particulelor
de argint coloidal, formand un film protector.
Datorita acestui aranjament structural, la adaugarea sarurilor de

argint coloidal in apa nu se formeaza solutii adevarate, ci dispersii
hidrofobe stabile de particule insolubile cu dimensiuni ultramicroscopice (<
10 nm).
Tabelul I1.23. Caracteristicile sarurilor de argint coloidal, folosite frecvent

in practica farmaceutica.
Proteinat de argint Argint coloidal Vitelinat de argint

Caracteristici (argens oa Oey) (Arsene yD
sin. protargol sin. colargol sin. argirol

Confinut in dg 7,8 — §,3% 70% 20%
Coloidul hidroyil Protalbuminat Lizalbuminat Vitelina
protector de natura
proteica
Pulbere fina, Lamele cu luciu Fragmente sau
aderenta, galben — metalic sau pulbere lamele lucioase,
Proprietiii bruna sau bruna, fara | granuloasa, cenugie, albastru inchis sa
. miros, cu gust Hegru — verzuie sau VEIZi Megricioase sau
organoleptice amarmui metalic. albastru inchis, cu pulbere neagra, fara
miros slab caracteristic | miros.
gi gust metalic.
Se dizolva lent in apa | Se dizolva lent in apa Este solubil in apa gi
(1:2), este solubilin =| (1:2,5) gi in alcool in glicerol, se dizolva
glicerol, practic diluat, este practic lent 31 complet in
Solubilitate insolubil in alcool, insolubil in alcool, eter | alcool diluat, este
cloroform gi eter. gi acetona. greu solubil in
cloroform, practic
insolubil in alcool 31
eter.
Stabilitate Fotosensibil Fotosensibil Fotosensibil
Higroscopicitate Putin higroscopic Higroscopic Higroscopic
pA-ul solugiei | Slab alcalin Slab alcalin Alcalin (pH = 9,0)
coloidale apoase
volute co loidale Redusa, insa putin mai mare decat a apei (datorita componentei
gnoase proteice)
aAcfiunea - Antiseptica (bacteriostatica 31 bactericida)

ferapeutica - Ugor antiflogistica
Toleranja, Este bine tolerat; nu este corosiv, iritant sau astringent ca azotatul de
inocuitate argint.
« Substanfte auxiliare
Ca vehicul (mediu de dispersie) se utilizeaza apa distilata, iar din
srupa adjuvantilor (aditivi) se pot adauga conservanti antimicrobient (ex.
borat de fenilmercur 0,002-0,01%, clorocrezol 0,05%, nipaesteri) $i agenti
antioxidanti.
« Materialele si recipientele de condifionare

Sunt specifice fiecarei forme farmaceutice.
Il.4.4. Prepararea dispersiilor hidrofobe

Se efectueaza conform regulilor generale descrise la monografia
formei farmaceutice respective, inscrisa in FR. XM (niectabilia,
Oculoguttae, Rhinoguttae, Solutiones) sau in Suplimentul 2004 al F_R. X
(Preparate lichide pentru uz oral, Preparate nazale, Preparate oftalmice,
Preparate parenterale).
Etapele prepardrii dispersiilor cu sdruri de argint coloidal in
farmacie sunt urmatoarele:
9 cantarirea coloidului hidrofob;
o dispersarea acestuia in vehicul (apa distilata), prin metoda .,per
descensum”:
o filtrarea dispersiei hidrofobe;
o completarea cu apa distilata (vehicul) la masa prevazuta (m/m);
9 conditionarea primara, etichetarea;
9 controlul organoleptic;
9 pastrarea;
9 Cantarirea coloidului hidrofob (sarea de argint coloidal)
Se efectueaza conform regulilor descrise la solutu, folosind balante
electronice de precizie sau alte instrumente de masura adecvate.
0 Dispersarea coloidului hidrofob in vehicul (apa distilata)

Se efectueaza prin mefoda ,,per descensum”, bazata pe urmatoarele
fenomene:
a) imbibarea coloidului hidrofob cu solvent (apa distilata);
b) difuziunea stratului de lichid saturat, prin formarea de curenti de
convectie de sus in jos, datorita diferentei de densitate dintre cele
doua straturi de lichid si fortet gravitationale;
c) deplasarea de jos in sus a straturilor inferioare de solvent, in care

se va dispersa o noua cantitate de coloid hidrofob;
d) omogenizarea dispersiei prin ugoara agitare.
Practic, dispersarea sarurilor de argint coloidal in apa distilata prin
metoda ,.per descensum” se realizeaza in urmatorul mod: substanta cantarita
se plaseaza (se presara) la suprafata apei, intr-un vas cu deschidere larga
(tarat in prealabil), care se acopera apoi cu o sticla de ceas; se lasa in repaus
15-40 minute, timp in care dispersia se agita ugor prin migcarea circulara a
recipientului sau cu ajutorul unei baghete de sticla.
0 Filtrarea dispersiei hidrofobe

In general, dispersiile apoase de saruri de argint coloidal nu se
filtreaza. Totugi, daca este necesar, filtrarea acestor dispersii hidrofobe se va
efectua prin materiale filtrante cu pori de dimensiuni mai mari decat ale
particulelor coloidale (0,5-5 um), pentru ca acestea sA nu fie retinute pe
filtru (prin fenomene de adsorbtie s1 capilaritate).
De obicei, in farmacie filtrarea dispersiilor de sdruri de argint
coloidal se efectueazd prin vatd hidrofild.
o Compiletarea cu apa distilatd (vehicul) la masa prevdzutd (m/m)
Aplicarea metodei ,.per descensum” la dispersarea sarurilor de argint
coloidal in apa asigura stabilitatea acestor compugi in vehicul, deoarece
permite evitarea unor factori care, in general, maresc viteza de
dispersare/dizolvare a substantelor in apa, insa, in cazul de fata, ar influenta
negativ stabilitatea dispersilor, astfel:
* triturarea compusului hidrofob cu apa sau agitarea energicd a
lichidului determina ruperea filmulu de coloid protector, urmata
de depunerea (aparitia unui sediment) de argint metalic $i 0
spumificare intensa;
+ incdlzirea conduce fie la coagularea proteinelor in timpul
preparari dispersiei, urmata de depunerea argintului metalic, fie
la imbatranirea in timp a coloidului, care se va depune pe peretii
flaconului de conditionare.
In plus, pentru a asigura stabilitatea dispersiilor cu saruri de argint
coloidal, la prepararea lor trebuie sa se evite g1 alti factori care influenteaza
negativ aceasta caracteristica, actionand in diferite modurt:
+ addugarea de electroliti (ex. clorura de sodiu) poate produce
tulbureala, coagularea $1 sedimentarea particulelor coloidale; din
acest motiv, erinele $1 colirele care contin saruri de argint coloidal

nu se izotonizeaza:
+ lumina si oxigenul produc degradarea fotochimica, respectiv
oxidativa a sarurilor de argint coloidal;
* mediul acid sau alcalin:
* concentratiile mari de coloid.
o Condifionarea primard, etichetarea

Dispersiile apoase cu saruri de argint coloidal se conditioneaza in
recipiente din sticla bruna sau din plastomer opac, de capacitate mica (10-
15 ml); in cazul erinelor gi colirelor, recipientele vor fi prevazute $1 cu
sistem de picurare.
Pe recipiente se aplica eticheta pe care se mentioneaza calea de
administrare (..Intern”, ,.Extern” etc.) $1 modul de utilizare, precum gi alte
etichete cu recomandari speciale, atentionari privind conditiile de
conservare (ex. ,A se pastra la loc racoros” gi ,A se pastra ferit de
lumina”).
In cazul preparatelor magistrale, pe eticheta recipientului se inscriu
urmatoarele informatii generale: antetul farmacie1, modul de administrare —
intern sau extern, numarul de ordine din registrul de copiere al retetelor,
data prepararii, semnatura farmacistului preparator, data limita de utilizare a
preparatului.
De asemenea, Suplimentul 2004 al F.R. X face precizarea ca pe
eticheta recipientului de conditionare trebuie s4 se mentioneze, daca este
cazul, denumirea tuturor conservantilor antimicrobieni adaugati.
o Controlul organoleptic
Se verifica aspectul preparatului; acesta trebuie sa fie limpede, de
culoare brund, cu reactie slab alcalinad, cu vascozitate 1 tensiune
superticiala reduse_
o Pastrarea
Dispersitle magistrale sau oficinale, continand saruri de argint
coloidal gi preparate in farmacie, se prepara la nevoie $i se pastreaza in
recipiente bine inchise, la loc racoros, ferit de lumina, o perioada scurta de
timp in vederea eliberarii la pacient.
o Eliberarea la pacient
In momentul eliberarii preparatului, farmacistul este obligat s4 mai
verifice inca o data aspectul preparatului (daca este limpede, daca nu s-au
116 Dispersii coloidale, emulsii si suspensil_ farmaceutice
produs modificari), eticheta, recipientul gi 34 dea indicatu privind modul $i

calea de administrare, cat gi conditiile de conservare a medicamentului.
IL.4.5. Caracteristicile si controlul calitdfii dispersiilor hidrofobe

Degi dispersiile hidrofobe nu sunt oficinale ca forma farmaceutica,
controlul calitati lor consta in:
* evaluarea parametrilor specifici inscrigi in FR. X gi Suplimentul
2004 al acesteia la monografiile urmatoarelor forme farmaceutice:
Solutiones, respectiv Preparate lichide pentru uz oral; Rhinoguttae
respectiv Preparate mazale; Iniectabilia, respectrv Preparate
parenterale, Qculoguttae, respectiv Preparate oftalmice;
* evaluarea caracteristicilor preparatelor lichide-
- aspect, culoare, miros;
pH (determinat potentiometric);
densitate, indice de refractie, vascozitate, tensiune superficiala;
masa totala pe recipient (m/m);
identificarea $i dozarea componentelor.
If.4.6. Aspecte biefarmaceutice

Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase administrate sub
forma de dispersii hidrofobe depinde de urmatori factori:
- dimensiunea particulelor dispersate, care este mai mare decat cea a
moleculelor;
- vascozitatea preparatului, care poate scadea viteza de difuziune a
substantei active, afectand viteza de cedare a acesteia:
- particularitatile specifice cai de administrare.
Totusi, s-a dovedit cA unele substante active sunt mai eficiente sub
forma coloidala decat dispersate molecular, deoarece prezinté o suprafata
specifica mai mare.
Enuilsii 117
Ill. FORME FARMACETUTICE CA DISPERSII GROSIERE

MICROSCOPICE (MICROETEROGENE)
Formele farmaceutice din categoria dispersiilor erosiere

microscopice (microeterogene) sunt formate, ca si dispersiile coloidale, din
cel putin doua faze: faza dispersatd, numita gi internd sau discontinud
(substanta sau componenta activa) si faza dispersantd, externd sau continud
(mediu de dispersie, vehicul sau excipient). Marimea particulelor fazei
interne a dispersiilor microeterogene este cuprinsa intre 500 nm (0,5 um) si
100 pm.
Dispersiile grosiere microscopice sunt, in principal, imstabile sau
metastabile, deoarece energia potentiala la nivelul fiecdrei interfete (limita
dintre faze) fiind mare, ele au tendinta de a trece in forme mai stabile, cu
interfete cat mai mici posibile, deci cu energie potentiala cat mai redusa.
Starea de agregare a dispersiilor microeterogene este determinata de
cea a mediului de dispersie.
In continuare, vor fi prezentate principalele forme farmaceutice din
srupa dispersiilor srosiere microscopice (microeterogene) lichide: emulsii
$1 suspensil.
II.1. EMULSIL EMULSIONES
TIl.1.1. Generalitati
Din punct de vedere fizic, emulsiile sunt sisteme disperse

microeterogene, instabile termodinamic, constituite din cel putin doua faze
lichide nemiscibile, dintre care una este dispersata (faza dispersatd, internd
sau discontinud) sub forma de picaturi mici in cealalta (denumita faza
dispersantd, continud, externd sau mediu de dispersie) 31 stabilizate cu
ajutorul unui emulgator (agent de emulsionare).
La formarea emulsiei, emulgatorul se localizeaza la interfata dintre
cele doua faze nemiscibile, astfel incat in timpul agitari energice a celor
doua faze determina amestecarea temporara a acestor lichide, asigurand
stabilitatea sistemului pe o anumita perioada de timp.
In general, diametrul particulelor fazei dispersate a unei emulsii este
cuprins intre 0,1 $1 10 um, dar in unele preparate se pot g4si gi particule cu
diametru mai mic (pana la 0,01 um) sau mai mare (pana la 100 um).
118 Dispersii coloidalz, emulsii si suspensiil farmaceutice
Emulsile pot fi considerate sisteme disperse monomorfe, deoarece

forma particulelor dispersate este in general, sferica, chiar daca ordinul de
marime al picaturilor este diferit. Daca particulele dispersate sunt sferice 31
monodisperse, atunci faza interna nu poate ocupa in general, mai mult de
74% din volumul total al emulsiei. In schimb, daca particulele sferice nu
sunt monodisperse (ca in majoritatea emulsiilor) sau daca particulele sunt
poliedrice, atunci concentratia volumica a fazei interne poate ajunge pana la
95%.
In emulsii, una dintre cele doua faze lichide este hidrofild (notata
prescurtat cu H), respectiv apoasd (vechea prescurtare .4), iar cealalta este
lipofild (notata prescurtat cu LZ), respectiv uleioasd (vechea prescurtare U).
Faza hidrofila este reprezentata de lichide polare ca: apa, solutii apoase,
amestecuri hidroglicerinate sau hidroalcoolice, soluti hidroglicerinate,
soluti hidroalcoolice, etc. Faza lipofila este reprezentata de lichide nepolare
ca: uleiuri vegetale, uleiuri minerale, amestecuri de uleiuri cu mono-, di- $i
trigliceride sintetice, etc.
Tipul de emulsie (LH sau H’L), numit si semnul emulsiei (tipul fazei
externe) este determinat de cativa factori, dintre care mai importanti sunt:
raportul volumic dintre faze; emulgatorul. Astfel, atunci cand una dintre
faze se afla in proportie mult mai mare decat cealalté (mai mult de 95%),
prima va constitui faza externa, deci tipul emulsiei este determinat de
raportul volumic dintre faze. Totugsi, in general, proportia dintre faze este
mai moderata, caz in care tipul emulsiei este determinat de emulgator
(regula lui Bankroft: emulgatorul emulsioneazd faza in care nu este solubil)
gi nu de raportul volumic dintre faze.
F.R. X defineste emulsile ca preparate farmaceutice lichide, mai
mult Sau mai putin vascoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din
doud faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul emulgatorilor si destinate
ddministrdrii interne sau externe (Emulsiones).
In cadrul acestei monografii, FR. X mentioneaz4 cA emulsiile pot fi
emulsii ulei in apa si emulsii apa in ulet $1 prevede ca pentru administrarea
interna sa se foloseascd numai emulsiile de tip ulei in apa. In fiecare dintre
cele doua faze se pot include una sau mai multe substante active, precum $i
diferiti adjuvanti (conservanti antimicrobieni, vascozifianti, coloranti,
edulcoranti, aromatizanti, antioxidanti).
De asemenea, la aceasta monografie, F.R. X defineste s1 /inimentele
ca emulsii in compozitia carora intra sapunuri sau alte substante cu actiune
emolienta, analgezica sau revulsiva 31 care sunt destinate aplicarii pe piele.
Emulsii 119
In Suplimentul 2004 al FR. X gi in Ph.Eur. VI, emulsiile sunt

incluse impreuna cu solutule gi suspensiile in categoria preparatelor lichide
pentru uz oral (Praeparationes liquidae peroraliae). De asemenea,
emulsiile lichide sunt incluse ca sisteme disperse $i in cadrul altor forme
farmaceutice lichide de uz extern (linimente — preparate aplicate pe piele;
picaturi $1 spray-uri nazale — Preparate nazale, Nasalia; picaturi $1 spray-uri
auriculare — Preparate auriculare, Auricularia; picaturi bucofaringiene,
spray-uri bucofaringiene gi spray-uri sublinguale -— Preparate
bucofaringiene, Praeparationes bucales) sau parenterale (preparate
injectabile si preparate perfuzabile — Preparate parenterale, Parenteralia).
Pe langa aceste forme farmaceutice lichide, existé $1 preparate
semisolide (creme) sau solide (supozitoare) sub forma de emulsii, care sunt
formate din picaturi dispersate intr-un mediu mai mult sau mai putin
consistent.
Se constata ca, in prezent, emulsile sunt formulate de fapt pentru
toate caile principale de administrare a medicamentelor gi ca pe piata
farmaceutica exista numeroase preparate dermatologice, orale s1 parenterale
sub forma de emulsie.
Avantajele si dezavantajele emulsiilor farmaceutice

In general, formularea ca emulsii a substantelor sau componentelor
active terapeutic constituie o modalitate, uneori unica, de rezolvare a unor
probleme create de solubilitatea lor limitata in apa sau de nemuscibilitatea
lor cu vehiculul; de exemplu:
- admunistrarea substanfelor medicamentoase putin solubile sau greu
solubile in apa sub forma de solutie nu este practica, deoarece pentru
dizolvarea lor in concentratii eficiente terapeutic este necesar un
volum mare de solvent sau daca se utilizeaza cosolventi, ele pot
precipita la diluare cu alte forme lichide;
- doua lichide nemiscibile sau substantele medicamentoase solubile
intr-un lichid nemiscibil cu un al doilea lichid, nu pot fi administrate
impreuna, deoarece nu formeaza amestecuri omogene $1 stabile, care
s4 asigure exactitatea dozajului.
La acest avantaj major, care justifica de fapt utilizarea emulsilor ca
forma farmaceutica, se adauga o serie de alte avantaje specifice diferitelor
tipuri de emulsii, astfel:
e Emulsiile de uz intern (de tip L/H)
- constituie o forma convenabila pentru administrarea orala, in scop
laxativ sau nutritiv, a unor lichide uleioase (ulei de parafina, ulei de
ricin sau ulei de peste) sau a unor substante active solubile in ulei
(ex. vitamine liposolubile), al caror gust neplacut este mascat de
catre faza externa apoasa, indulcita gi aromatizata; ca urmare,
acceptabilitatea pacientului fata de aceste componente active este net
imbunatatita, reprezentand motivul cel mai important pentru care
emulsiile orale au inca o utilizare larga;
asigura, datorita dimensiuniu reduse a picaturilor de faza dispersata, o
biodisponibilitate mai buna a substantelor medicamentoase lipofile,
dizolvate in faza interna, decat solutiule lor uleioase administrate ca
atare (ex. unele vitamime — vitamina A, peptide, polimeri sunt mai
bine absorbite dupa administrare orala sub forma de emulsie decat
sub forma de solutie uleioasa; absorbtia gastrointestinala a
eriseofulvinei administrata sub forma de emulsie L/H este mai mare
comparativ cu cea obtinuta dupa admimistrarea altor forme orale ca
suspensii, comprimate sau capsule):
maresc absorbtia substantelor active $1 prin insasi faza uleioasa, care
scade motilitatea gastrointestinala, intarzie eliminarea lor.
« Emuisiile parenterale
emulsiile tnjectabile L‘H, care pot fi administrate pe toate caile
parenterale importante, precum gi emulsiile injectabile H/L, rezervate
in general administrarii pe cale im. 31 s.c., asigura un efect prelungit
al substantelor active incorporate in faza interna a emulsiei (ex.
emulsiile H’/L contindnd antigene hidrosolubile intensifica 1
prelungesc stimularea antigenica $1 cresc titrul anticorpilor; emulsiile
H’L continand agenti antitumorali in faza apoas4, asigura eliberarea
prelungita a acestora dupa admimistrare im. sau intratumorala);
emulsiile perfuzabile de tip L/H, continaénd substanje nutritive
(grasimi, carbohidrati, proteine, vitamine), dizolvate in una din cele
doua faze, sunt utilizate pe scara larea pentru alimentarea
organismului pe cale artificialA si se administreaza iv_ la pacienti
subnutriti sau in imcapabilitatea (temporara) de a se hrani pe cale
orala (in caz de voma incoercibila, operatii pe tractul digestiv, stare
de inconstienta, coma); la formularea gi prepararea emulsiilor
perfuzabile se tine seama de faptul ca picaturile fazei interne lipofile
trebuie sa aiba un diametru mediu de 1 wm (cat mai apropiate de
dimensiunile chilomicronilor de 0,5-2 um), dar nu mai mare de 5
um: exemple de emulsii pentru alimentatie parenterala: Intralipid® si
Lipovenos® (Fresenius), Liposyn® (Abbott), Lipofundin® si
Emutlsii 131
Lipofundin N® (Braun) etc.

in unele cazuri, emulsi parenterale s-au dovedit a fi mai putin
dureroase la administrare decat preparatele solubilizate (ex. emulsile
cu diazepam gi cu clarittromicia) gi mai putin toxice (ex. emulsia
continand amfotericind B).
emulsile radicopace sunt utilizate in scop diagnostic, ca mediu de
contrast in examinarea cu raze X, precum gi in tehnici mai moderne
(tomografie, ultrasunete, rezonanté magnetica nucleara);
emulsiile L/H, continand hidrocarburi perfluorurate ca faza interna,
sunt utilizate ca substituenti de sange artificiali, eluminand
problemele care survin la administrarea sangelui provenit de la
donatori (incompatibilitati de grupa sanguima, boli sanguine).
* Emulsiile dermatologice si cosmetice (de uz extern), de tip L/H 31

AL
Reprezinta cel mai mare grup de emulsii utilizate curent in farmacie,
fiind intalnite sub diferite forme farmaceutice (linimente, lotiuni, aerosoll,
creme), cu urmatoarele avantaje:
ambele tipuri de emulsii LH gi H’L sunt frecvent aplicate pe piele in
scop terapeutic gi cosmetic;
tipul emulsiei (L/H sau H’L) utilizate depinde de: natura agentului
terapeutic, efectul urmarit (de suprafata sau de profunzime, emolient
sau de inmuiere), starea pielii; astfel, pe pielea intacta se aplica de
obicei emulsiu de tip H’L, care realizeaza un film uniform, avand o
capacitate emolienta mai buna decat emulsiile de tip L/H, deoarece
suprafata piel este acoperita cu un strat subtire de sebuum, tar
filmul de emulsie format este mai greu indepartat prin spalare cu
apa; emulsiile H’L sunt utilizate pentru tratarea infectulor pielii, iar
in cosmetica au actiune emolienta, ocluziva sau de curatire asupra
pielii uscate; emulsiile L/H, fiind lavabile, se utilizeaza frecvent ca
vehicule pentru substantele analgezice, antihistaminice, steroizi, iar
in scop cosmetic ca lofiuni de curajare, demachiante pentru tenul
normal sau gras;
faciliteazd permeatia substantelor medicamentoase in $1 prin piele,
datorita efectele lor ocluzive gi/sau promotorilor de penetrare din
compozitia lor;
diminueaza efectul iritant cutanat al unor substante active prin
dispersarea lor in faza interna care, spre deosebire de faza externa,
nu vine in contact direct cu pielea;
122 Dispersii coloidale, emulsit si suspensii_ farmaceutice
emulsiile aerosolizate permit obtinerea rapida a spumelor dupa

eliberarea emulsiei din recipientul presurizat, datorita evaporarii
propulsorului care constituie faza dispersata a sistemului_
Emulsiile farmaceutice prezinta gi cateva dezavantaje:

sunt instabile termodinamic, avand o stabilitate fizica mai mica decat
a solutiilor;
stabilitatea lor chimicad este redusd, datorita autooxidarii faze
lipofile;
stabilitatea microbiologica este de asemenea scazuta, emulsile de tip
L/H find mai susceptibile la actiunea microorganismelor, datorita
continutului mare de faza apoasa;
uneori, prepararea emulsiilor este dificild, mecesitand procese
tehnologice de fabricare speciale 31 emulgatori adecvatt.
Aceste dezavantaje pot fi diminuate printr-o formulare
corespunzatoare, care se refera la stabilizarea fizicd a sistemelor 1 la
adaugarea unor agenti stabilizanti (antioxidanti lipofili, conservanti
antimicrobieni).
TIL.1.2. Clasificarea emulsiilor
In functie de marimea picdturilor fazei dispersate, se disting

urmatoarele tipuri de sisteme emulsionate:
macroemulsii (emulsii grosiere sau emulsii clasice), care sunt opace
gi contin picaturi cu dimensiuni de ordinul micrometrilor (> 0,4 um),
vizibile la microscop;
emulsii multiple (emulsti de emulsti, emulsti duble sau emulsii triple,
de tipul H’/L/H sau L/H/L), sunt sisteme mai complexe, in care
particulele dispersate sunt ele insasi emulsionate;
microemulsii (emulsii transparente, emulsii micelare sau sisteme
solubilizate), sunt dispersii omogene de lichid in lichid, transparente,
care contin cantitaji foarte mici de ulei, apa $i tensioactivi, iar
marimea picaturilor dispersate este de ordinul nanometrilor (10-100
nm): sunt considerate o stare intermediara intre dispersiile micelare g1
emulsii:
miniemulsii, care sunt dispersii de lichid in lichid, alb-albastrui, avand
particule cu dimensiuni cuprinse intre 100 g1 400 nm (0,1 1 0,4 pm):
lipozomi, vezicule sferice, a céaror membrana este formata dintr-un
strat dublu fosfolipidic si un compartiment central apos, iar diametrul
Emulsii 133
lor este cuprins intre 25 nm gi caéfiva micrometri (3-10 um); sunt

vectori de a doua generatie, utilizati ca sisteme de transport la tinta a
substantelor active.
Macroemulsiile (emulstile clasice) se pot clasifica in functie de
diferite criterii (tabelul IIT.1).
Tabelul I11.1. Clasificarea emulsulor.

Criteriu de Tipul dispersiei coloidale
clasificare
Tipul emulsiei - emulsii de tip L“H, denumite $1 emulsii directe (fig. II1.1a);
(determinat de - emulsit de tip AL, numite 31 emudsii tuverse (fig. I.1b);
polaritatea fazelor) | - emulsii triple de tip AL’ sau L/‘Fi’L, in care faza intema este
o emulsie de tip H’L sau L/H dispersata sub forma de picaturi
in faza externa apoasa sau uleioasa (fig. II1.2.a gi b);
- emulsit mixte sau multiple (cu mai multe faze), numite 51
emulsii polifazice, formate din patru sau cinci faze alternative $1
suprapuse.
Concentrafia fazei | - emulsii diluate, care confin 0,1% (wiv) faza intema;
dispersate - emulsit concentrate:
- monodisperse, care contin cel mult 74% (wiv) faza
interna, dispersata sub forma de particule sferice
regulate, aranjate romboedric sau cubic (fig. II1.3a);
- polidisperse, care prezinta o mare eterogenitate
globulara (fig. IIT_3b)-
- emulsii de concentratie inaltd, mumite $1 emulsii semisolide
vdscoase (creme), in care picdaturile dispersate sunt deformate s1
devin poliedrice, fiind separate prin filmul creat de mediul de
dispersie (fig. IIT.3c):
- emulsii solide sau uscate, denumite 31 emulgate, de tip L/H,
find folosite pentru administrare orala ,.ex tempore” prin
diluare prealabila cu apa sau alt lichid asemanator;
- emulsit adsorbite, sub forma de pulbere care se comprima sau
se introduce in capsule gelatinoase.
Calea de - emulsii orale sau de uz intern, de typ L/H;
administrare - emulsii topice (pentru aplicatii cutanate): dermatologice,
linimente, cosmetice, de tip L’H si H'L;
- emulsii administrate pe mucoase: rinofaringiene, otice,
bucofaringiene, rectale, vaginale:
- emulsii parenterale: imjectabile (1.m.) de typ L/H s1 HL;
perfuzabile (1.v.) de typ L/H.
Rolul si acfiunea - emulsit medicamentoase orale, tapice (aplicate pe piele sau
Jjarmacologica pe mucoase) $1 parenterale:
- emulsit cosmetice cu rol emolient, fotoprotector, de
intretinere, demachiante etc.
faza “pons (L) faza hidrofila (H)
6 @ oo
@ e . @
® ®@
fazihidrofila(H) —q) fazalipofila(L) —)

Figura III.1. Emulsi simple (clasice): a) emulsie de tip L/H (emulsie
directa); b) emulsie de tip H’'L (emulsie inversa).
Le
faza hidrofila (H)
® 9
o® aL:
faza lipofila (L) a) faza lipofila (L)
b)
Figura ITI.2. Emulsii triple: a) emulsie de tip H/L/H; b) emulsie de tip
L/HIL.
2 @ ©
Figura II1.3. Emulsii concentrate: a) emulsie monodispersa cu aranjare
cubica; b) emulsie polidispersa; c) emulsie semisolida vascoasa (crema)
(Popovici L., Lupuleasa D. — 2008)
Emulsii 134
TIT.1.3. Formularea emulsiilor
In scopul formularii unei emulsii sunt necesare trei componente de

baza (faza hidrofila, faza lipofila si emulgatorul), care, in functie de calea
de admuinistrare gi de scopul urmarit, se asociazi cu diverse alte
componente, ca: substante medicamentoase gi substante auxiliare
(stabilizanti, conservanti antimicrobieni, antioxidanti, vascozifianti,
edulcoranti, aromatizanti, agen{i de parfumare, coloranti etc).
Datorita compozitiei complexe gi stabilitati reduse a emulsiilor,
formularea, respectiv alegerea componentelor acestora si a cantitatilor
necesare, este dificila si trebuie sa tina seama de proprietatile fizico-chimice
ale substantelor care se vor asocia (structura, punct de topire, solubilitate in
diferite medi, stabilitate, incompatibilitati chimice); in functie de aceste
proprietati se va selecta tipul de emulsie dorit, consistenfa emulsiei,
tehnologia de fabricajie, modul de condifionare primar’, conditule de
stocare.
Obiectivele formularii emulsiilor sunt urmatoarele:
e emulsionarea celor dowa faze lichide si stabilizarea emulsiei formate;
* asigurarea stabilitatu fizice, chimice g1 microbiologice a emulsiei in
timp;
* asigurarea proprietatilor organoleptice (aspect, gust, miros, culoare):
* asigurarea inocuitatii, tolerantei 31 eficacitaji terapeutice.
TI1.1.3.1. Emuisionarea celor doud faze lichide si stabilizarea

emulsiei formate
Reprezinta cele doua etape prin care se obtine o emulsie, ca dispersie
microeterogena.
A) Emuisionarea (formarea emulsiei)
Este un proces de dispersare a fazei interne, sub forma de picaturi, in
faza externa, prin acttunea unor forte de forfecare asupra ambelor faze
nemiscibile, cu formarea unui sistem fizic instabil termodinamic.
Procesul de emulsionare este redat in figura II.4 g1 decurge astfel:
prin agitare, cele doua lichide se intrepatrund, insA aceasta intrepatrundere
fiind instabila, din fiecare lichid se desprind picaturi care separa in celalalt
lichid, etapa in care in sistemul instabil sunt prezente simultan ambele tipuri
de dispersii L/H gi H’L: in continuare, datoritaé coalescentei picaturilor uneia
dintre cele doua faze, aceasta se va reface, devenind faza externa a emulsiei
126 Dispersii coloidale, enuulsii $i suspensii_farmaceutice
finale instabile. Tipul emulsiei finale care se formeaza, L/H sau H’L,
depinde de viteza coalescentei picaturilor fiecdrei faze. Astfel, lichidul ale
carui picaturi prezinta o coalescentaé rapida va constitui faza continua
(externa) a emulsiei $i in general, predomina cantitativ pentru ca, in acest
caz, numarul mare al picaturilor conduce la crestea probabilitatu de
coliziune gi coalescentéa (fig. II. 4). Daca volumele celor doua lichide
nemiscibile (ex. ulei 31 apa) sunt apropiate de 50%, tipul emulsiei finale este
determinat de alti factori ca de exemplu, ordinea $1 viteza adaugarii fiecarei
faze.
Emulsie finala de tip L/H

Vz>Vy
Etapa initiala: Etapa intermediara:

cele dowa faze dispersii L/Hsi H/L
lichide separate prezente simultan
in sistem
Emulsie finala de tip H/L

Vy =V;
Figura III.4. Etapele formar emulsiilor prin agitarea a doua faze lichide
nemiscibile gi efectul vitezei de coalescenta a picaturilor fazei dispersate
asupra tipului de emulsie. (Vi — viteza de coalescenta a emulsie1 LH; V2 —
viteza de coalescenta a emulsiei H/L) (Swarbrick J. — 2005).
Instabilitatea fizicd a sistemului rezultat este datorata faptului ca

prin agitarea fazelor nemiscibile, in absenta altor aditivi, la interfa{a apare o
energie libera mare, generata de cregterea arie1 totale a suprafetei de
contact, existand tendinta de trecere spontana intr-o stare mai stabila
termodinamic, cu o arie totala minima a interfetei, adica de revenire la
starea initiala, de doua faze separate (vezi cap. I, Proprietdtile de suprafatd
si fenomene interfaciale).
Emuisii 127
Conform ecuatiei
AG =i - AA,
in conditile in care tensiunea interfaciala se mentine constanta, stabilizarea
sistemului este asigurata de reducerea suprafetei interfaciale si se produce
in doua etape succesive: in prima etapa, moleculele fazei dispersate
migreaza de la suprafata spre interiorul lichidului, iar picaturile adopta
forma sferica ce confera cea mai mica suprafatA pentru un volum dat; in
etapa a doua, se produce coalescenta (fuziunea) a doua sau mai multe
picaturi de faza dispersata, care vin in contact. Fenomenul de coalescen{a a
picaturilor fazei dispersate, este spontan g1 continua pana cand se refac cele
doua faze lichide initiale (starea cu energia libera de suprafata minima); de
asemenea, explica si faptul ca la incetarea lucrului mecanic (agitarii) cele
doua lichide se vor separa in doua faze distincte.
In concluzie, se poate considera cA emulsionarea este rezultatul a
doua procese competitive 1 anume: a) dispersarea sau divizarea fazelor
lichide una in cealalta sub forma de picaturi fine gi b) recombinarea
(coalescenta) picaturilor pentru formarea celor doua faze lichide initiale,
separate gi stabile.
B) Stabilizarea emutsiei formate

Pentru obtinerea unei emulsii stabile trebuie s4 se tind seama de
procesele care contribuie la formarea unei emulsii si de faptul ca obiectivul
emulsionarii este tocmai cresterea sradului de dispersie al uneia dintre
fazele nemiscibile, deci marirea ariei totale a interfetei. Prin urmare,
stabilizarea acestui sistem dispers, adica reducerea energiei sale libere de
supratfata (AG), in condijiile in care suprafata de separatie interfazica (AA)
se mentine crescuta, se poate realiza prin micgorarea tensiunii interfaciale
(yt) cu ajutorul unui emulgator din grupa substantelor tensioactive
(surfactanti), care se va acumula la interfata, reducand interactiunea
intermoleculara in aceasta zona.
In plus, surfactantul intervine in stabilizarea emulsiei si prin
formarea unui film monomolecular in jurul picaturilor fazei dispersate, film
care actioneaza ca o bariera mecanica, prevenind contactul intre picaturi $i
coalescenta lor sau reducand viteza coalescentei la valori negliabile.
Emulgatori din alte grupe decat cea a surfactantilor, reduc foarte
putin sau deloc tensiunea interfaciala, stabilizind emulsia in principal, prin
formarea filmului interfacial.
Pentru ca filmul de emulgator sa constituie o bariera eficienta, el

trebuie s4 indeplineasca urmatoarele conditii:
- 88 fie destul de rigid pentru a avea rezistenta;
- 84 fie suficient de elastic pentru a echilibra deformarile
survenite la amestecare si turnare:
- 84 nu fie subtire:
- sa aiba capacitatea de a se regenera (reface) rapid prin agitare,
daca se rupe din diferite cauze.
Aceste consideratii, precum gi principalele proprietati ale
emulgatorilor (proprietatile superficiale, electrice, hidrofile 1 lipofile), stau
la baza celor mai importante teorii ale emulsionarii, ce explica mecanismele
prin care emulgatorii din diferite clase intervin in stabilizarea emulsuilor.
5.1.) Teorii ale emuisiondrii
1) Fenomenul Marangoni, caracteristic emulgatorilor adevarati

(substanfe tensioactive), apare in stadiul dinamic al formarii emulsiet,
respectiv in faza incipienta de preparare a acesteia. Acest fenomen consta in
adsorbtia sau impingerea moleculelor de emulgator la interfata imediat dupa
adaugarea sa in faza externa, proces insotit de scAderea concentratiei sale in
mediul de dispersie; ca urmare, se produce si difuzia unui curent de faza
externa din interiorul solutie: la interfata picaturilor de faza interna.
2) Teoria (regula) lui Bankroft

Conform acestei teorii, stabilitatea emulsiet depinde de coerenja
filmului interfacial de tensioactiv, iar tipul emulsiei depinde de natura
surfactantului si de solubilitatea sa; ca regula generala: emulgatorul
emulsioneazd faza in care se dizolvd cel mai purin.
Teoria lui Bankroft, emisé in 1913, se bazeaza pe urmatorul
principiu: prin adsorbtia orientatad la interfafd, emulgatorul tensioactiv
formeazd un film interfacial, care se constituie ca o a treia fazd, mumitd
jfazd interfaciald, ce separd faza internd de faza continud. Se considera ca
tensiunea interfaciala este diferita pe cele doua parti ale filmului interfacial
(una faja de apa $i alta fata de ulei), astfel incat partea pe care tensiunea este
mai mare se va contracta, avand tendinta de a devem concava $1 permitand
incorporarea celeilalte faze care va devem faza interna. Astfel, in cazul
emulgatorilor mai solubili in apa decat in ulei (ex. sapunuri alcaline,
polisorbati, lecitine), tensiunea interfaciala ulei/film > tenstunea interfaciala
apa’film $i se formeaza o emulsie de tip L/H (ulei in apa) (fig. III.5a), iar in
Emuisii 129
cazul emulgatorilor mai solubili in ulei (ex. sapunuri ale metalelor bi- 31
trivalente, colesterol), tensiunea interfaciala apa/film > tensiunea
interfacialé ulei/film, filmul se curbeaza in jurul fazei hidrofile gi se obtine
o emulsie de tip H’L (apa in ule1) (fig. IIT.5b).
o, Apa Tensiune intertaciala

Tensiune - mai mare
interfacial’
mai mich
Apa
Tensiune
interfaciall
U lel mai mica
Tensiune interfacial’ :
mai mare a) U lei b)
Figura III.5. Reprezentarea schematica a teoriei lui Bankroft: a) formarea

unei emulsii de tip L/H cu stearat de sodiu; b) formarea unei emulsii de tip
HIL cu stearat de calctu (Popovici L, Lupuleasa D. — 2008)
3) Teoria lui Harkins (a “icului” sau a “penei”)

Se bazeazi pe urmatorul principiu: moleculele de emulgator
tensioactiv se orienteazd la interfata conform polaritajii lor (cu partea
polard spre faza apoasd, iar cu partea nepolard spre faza uleioasd) si,
datorita tendinfei de a se grupa cat mai strdns, formeazd un strat
monomolecular curbat, cu o ordonare de tip palisadic. Directia curburii
depinde de structura emulgatorului, mai precis de volumul $i numdrul
grupdrilor polare si nepolare din molecula sa.
Astfel, daca emulgatorul este hidrofil, gruparile polare sunt
voluminoase gi se hidrateaza puternic in apa, in timp ce eruparile nepolare,
formate din resturi de acid gras, ocupa un volum mic $i se orienteaza spre
faza lipofila. Datorita acestu1 comportament, moleculele de emulgator au
aspect de pana (ic) gi, din cauza stransei impachetari, formeaza un strat
(film) monomolecular, a carui curbura incorporeaza faza uleioasa, rezultand
o emulsie de tip L/H. De exemplu, sdpunurile metalelor alcaline (Na, K),
care au volum ionic mare gi doar un radical de acid gras, actioneaza prin
acest mecanism, favorizand formarea emulsiilor de tip L/H (fig. III.6a).
Daca emulgatorul este lipofil (slab polar), sruparile polare au volum
redus, deci gi gradul de hidratare este mic, in timp ce gruparile nepolare,
formate din radicali de acid gras, ocupa un volum mai mare. Stratul
monomolecular este format 31 in acest caz din molecule cu aspect de pana,

insA se curbeaza in directie imversa, cu gruparile polare spre interior,
incorporand faza apoasa 31 determinand formarea unei emulsit de tip H/L.
In plus, dacd emulgatorul hidrofil sau lipofil este ionogen, la
stabilitatea emulsiei va contribui gi sarcina electricaé a filmului interfacial de
emulgator. De exemplu, in acest mod actioneazaé: sdpunurile metalelor
alcalino-pdmdntoase si ale metalelor trivalente (Ca, Mg, Al, Zn), care,
avand volum atomic redus si doi sau trei radicali de acid gras, formeaza
emulsii de tip HL (fig. IIL.6b); uni alcooli grasi superiori cu molecula slab
polara (ex. colesterolul) care formeaza tot emulsii de tip H/L (fig. IIL.6c).
Qe Emulzator tudrofil o< Emulgator lipofil

Co uri un
CJ Apa a) capa b)
Colesterol
uri
Lo) Apa
Figura IIL.6. Reprezentarea schematica a teorie1 lui Harkins: a) formarea une1

emulsii de tip L/H cu stearat de sodiu: b) formarea unet emulsi de tip H’L cu
stearat de calciu; c) formarea unei emulsii de tip H’L cu colesterol.
(Voigt R. — 2000)
Aceste trei teor1 pot fi extinse gi pentru o serie de substante naturale
care actioneaza ca emulgatori tot prin formarea unui film monomolecular
Emuisii 131
(ex. lanolina s1 ceara de albine ca emulgatori de tip H/L 31 lecitina ca

emulator de tip L/H).
4) Teoria filmuiui monomolecular complex

Explica mecanismul prin care amestecurile de doi sau chiar mai
multi emulgatori tensioactivi actioneaza ca stabilizanti ai emulsiilor.
Astfel, combinarea unui surfactant hidrofil, solubil in apa, cu unul
lipofil, solubil in ulei, capabili s4 stabileasca intre e1 legaturi secundare (van
der Waals 31 dipol-dipol) 1 s4 se impacheteze strans unul cu altul, formand
asociatii moleculare dense, conduce la formarea unui film monomolecular
complex, condensat, cu rezistenfa mecanica g1 stabilitate mare, precum si la
o reducere mai accentuata a tensiunii interfaciale, decat se obtine cu fiecare
emulgator separat. In plus, daca surfactantii sunt ionogeni, filmul
monomolecular complex va prezenta si sarcina electrica, stabilizand
emulsia $1 printr-un mecanism de respingere electrostatica a picaturilor.
Ca urmare a acestor efecte, emulsia rezultataé prezinta o stabilitate
mai mare decat cea obtinuté doar cu unul dintre cei doi surfactanti,
componenti ai amestecului. De aceea, in prezent, in practica, la prepararea
emulsiilor se prefera utilizarea unui amestec de doi emulgatori tensioactivi
in locul unuia singur.
Tipul emulsie1 care se obtine, H’/L sau L/H, depinde in principal, de
valoarea HLB a amesteculum de emulgatori, adica de solubilitatea fiecarui
emulgator si de proportia sa in amestec. Astfel, daca surfactantul
predominant hidrofil se gasegte in amestec in proportie mai mare decat
surfactantul predominant lipofil, va rezulta o emulsie de tip L/H, faza
hidrofila devenind faza externa (regula lui Bankroft); in caz contrar, se va
obtine o emulsie de tip H’L.
Bazele teoriei filmului monomolecular complex au fost puse in anul
1940, cand Schulman gi Cockbain au dovedit pentru prima data, prin studii
experimentale, necesitatea prezentei unui emulgator predominant hidrofil in
faza apoasa gi a unuia predominant lipofil in faza uleioasa, pentru a se
obtine un film monomolecular complex la interfata. In studiul efectuat, cei
doi cercetatori au folosit trei amestecuri de cate doi emulgatori, a caror
aranjare la interfaté este redata in figura IIL.7. In cazul amestecului de
cetilsulfat de sodiu si colesterol, la interfata se formeaza un film complex,
rigid gi stabil, obtinandu-se o emulsie excelenta, foarte stabila (fig. ITI.7a).
Al doilea amestec, obtinut prin inlocuirea colesterolului cu alcool oleic, un
alcool gras nesaturat, nu formeaza un film condensat, strans impachetat,
deoarece dublele legaturi prezente in molecula alcoolului oleic genereaza
un efect steric, care impiedica structurarea fazei interfaciale; ca urmare

emulsia rezultata este putin stabila (fig. ITI.7b). In cel de al treilea caz (fig.
IIL. 7c), amestecul de oleat de sodiu gi alcool cetilic formeazi un film
compact, dar complexarea este neglijabila (se stabilesc foarte putine
legaturi secundare intre moleculele celor doi compusi), ceea ce conduce la o
emulsie mai stabila decat in al doilea caz, dar mai putin stabila decat in
primul caz.
~ a * sulfat
e Cetilsulf d sod
at de dir
film complex
emulsie execelenta (a) Wei —e* oe ® Colesterol
a
a
- Apa &
“ . sL . at ‘|d
Cetilsulf di
soci
E it
|
c=]
i
film necondensat
emulsie putin stabila (b) @-<- Ulei - ' Alcool ober
I
~ y Apa
z | - o Alcool cetilic
film condensat, Tile; —— © Oleat de sodin
complexare neglyabila (¢) =.
emulsie putin stabila SY \\ye? Oe
Figura II1.7. Reprezentarea aranjarii combinatiulor unor perechi de

emulgatori la interfata ulei — apa a unei emulsii.
Amestecurile formate din emulgatori de tip H/L gi L/H sunt

denumite complecsi de emulgatori $1 uneori, ceruri autoemulgatoare.
Selectarea celor mai eficiente amestecuri de emulgatori se efectueaza prin
observarea stabilitati emulsiei preparate cu diferite combinafii.
Emulsiule foarte stabile, preparate in mdustrie, au in compozifie
diferite amestecuri de emulgatori hidrofili gi lipofili, ca de exemplu:
Emuisii 133
polisorbat 3i Span (Tween 40 si Span 80); stearat de sodiu gi colesterol;

laurilsulfat de sodiu $i monostearat de gliceril; laurilsulfat de sodiu $i alcool
cetilstearilic (ceara autoemulgatoare anionica); cetilsulfat de sodiu si alcool
cetilstearilic; bromurd de hexadeciltrimetilamoniu (Cetrimid) s1 alcool
cetilstearilic (ceara autoemulgatoare cationica); Cetomacrogol si alcool
cetilstearilic (ceara autoemuleatoare neionica); tragacanta $i Span.
5) Teoria filmului muitimolecular

Teoria filmului multimolecular explica stabilizarea emulsiulor de tip
L/H. Se aplica in cazul in care emulgatorul este un polimer hidrofil, care,
spre deosebire de tensioactivi, nu prezinta proprietati superficiale
semmificative, dar poate stabiliza emulsia datorita capacitatu sale de a se
adsorbi la interfaja, unde jformeazd un film interfacial coerent,
multimolecular, vdscoelastic si rezistent la coalescenjd printr-un efect
steric (prin intrepdtrunderea ramificatiilor compusului macromolecular).
In plus, moleculele de polimer hidrofil neadsorbite la interfajd, determind
cresterea vdscozitdfii fazei externe, contribuind astfel la stabilitatea
emulsieéi.
Daca polimerul hidrofil este un polielectrolit (ex. gelatina, alginatul
de sodiu, carboximetilceluloza sodica), stabilitatea emulsiei creste, deoarece
filmul multimolecular adsorbit la interfaté va prezenta, pe langa
caracteristicile enumerate mai sus, $i sarcind electricd, deci un anumit
potential zeta, protejand picaturile fazei interne fafa de coalescenta printr-un
mecanism de respingere electrostatica.
6) Teoria filmului de particule solide fin pulverizate
Particulele unor substante solide fin pulverizate, cu dimensiuni mai
mici decat picaturile fazei dispersate, pot actiona ca emulgatori daca sunt
umectate partial atat de apa cat gi de ulei, caz in care raman adsorbite la
interfata (‘Y wei/spa > ‘Vsolid'ulei + Yzolid/apa), fara a fi dispersate complet in vreuna
dintre faze 31 formeaza un film rezistent in jurul picaturilor dispersate,
prevenind coalescenta acestora_
Efectul stabilizant al particulelor solide fin divizate este optim daca
ele sunt umectate in mod egal de ambele faze (apoasa si uleioasa). Ca $1 in
cazul celorlalte grupe de emulgatori (surfactanti, polimeri hidrofili), daca
particulele solide prezinté sarcini electrice la suprafata, se formeaza o
bariera electrica in jurul picaturilor fazei interne, stabilizind astfel emulsia
$1 prin respingere electrostatica.
134 Dispersii coloidale, emulsii si suspensil_farmaceutice
Tipul emulsiei obfinute cu ayutorul particulelor solide fin pulverizate,

depinde de afinitatea particulelor fata de fiecare fazaé; de exemplu, daca
particulele sunt umectate preferential de faza apoasa (‘Vzolid/apa < Ysolid/ulei), S€
formeaza o emulsie de tip L/H. Invers, daca particulele solide fin divizate
sunt umectate mai mult de faza lipofilA (Yeolidulei < Yeolid/aps), emulsia
rezultata va fi de tip HL.
Stabilizarea emulsilor farmaceutice prin acest mecanism se poate
realiza cu ajutorul unor compusi anorganici insolubili, folositi ca substante
auxiliare cum sunt: silicat de aluminiu coloidal (Aerosil), hidroxid de
aluminiu coloidal, hidroxid de magneziu coloidal, bentonita, caolin pentru
emulsii de tip L/H; talc sau carbune pentru emulsii de tip H’L.
In concluzie, stabilizarea emulsiilor se poate realiza cu trei tipuri de

emulgatori (surfactanti, compusi macromoleculari hidrofili si particule
solide fin pulverizate), care actioneaza prin mecanisme diferite (fig. III.8).
Acesti emulgatori se pot utiliza singuri sau in combinatie ca de exemplu:
surfactantii se pot asocia cu polimeri hidrofili; pulberile fin divizate se pot
utiliza in combinatie cu surfactanti si’sau cu polimeri hidrofili.
a) Surfactant
Film
Inonomole cular
QB QO Film Z
@ @ ere b) Polimer hidrofil
@ @
@ ®@ Film dle
particule solide
Emulsie LH
Ej Ulei UL)
[Apa
c) Pulbere insolubila,
/, fin divizata
Figura III.8. Tipuri de filme formate de diferiti emulgatori la interfata

ulei — apa. (Swarbrick J. — 20045)
Emulsii 135
B.2.) Formarea barierei electrice la suprafata picdturilor fazei

interne
Dupa cum s-a mentionat pe scurt la fiecare dintre mecanismele

descrise, prezenta sarcint electrice de acelasi semn la suprafata picaturilor
de faza interna contribuie la stabilizarea emulsiei, determinand respingerea
picaturilor apropiate.
In cazul emulsiilor, sarcina electrica de la suprafata picaturilor poate
aparea ca rezultat al urmatoarelor fenomene: adsorbtia moleculelor de
emulgator, ionizarea emulgatorului sau dispersarea faze1 interne.
Stratul electric dublu de la interfata este format din sarcina de la
suprafata picaturilor fazei interne gsi stratul electric de contraion: atrasi din
faza externa.
Intr-o emulsie de tip L/H stabilizaté cu un emulgator anionactiv, de
exemplu un sApun de sodiu, sruparile polare (- COOH) ale lantului de acid
gras vor fi ionizate (- COO") si, datorité adsorbtiei emulgatorului la
interfata conform polaritatii, vor acoperi picaturile de ulei, conferindu-le
sarcina negativa, care, impreuna cu contraionii din apropierea interfetei
(Na*), formeaza dublul strat electric. Ca urmare, la interfataé apare un
potential electric de respingere, care va impiedica apropierea picaturilor de
ulei, deci si coalescenta lor, favorizand astfel stabilitatea emulsiei (fig.
111.9).
Figura III.9. Reprezentarea schematica a stratului dublu electric de la

interfata ulei-apa intr-o emulsie de tip L/H stabilizata cu un surfactant
anionic.
In mod asemanator, intr-o emulsie de tip L/H stabilizata cu un

emulgator cationactiv, suprafata picaturilor de ulei va fi incarcata cu sarcina
pozitiva, care, impreunad cu contraioni din apropierea interfetei, va forma
stratul dublu electric, generand un potential electric de respingere la
interfata $1 impiedicand astfel coalescenta picaturilor (fig. III.10).
50,
~~) © © a~
~—O © —-—~
~e Ko
CLEL © @ oN REACTANT IONIC
SSO © Cee
~~ NG) © © Co
Figura 1.10. Respingerea electrostatica a doua picaturi de ulei incarcate

electric pozitiv, prin adsorbtia unui tensioactiv cationic.
Intr-o emulsie de tip H’L stabilizata cu un surfactant neionic (ex.

colesterol, alcooli grasi superiori sau ester ai acestora), suprafata picaturilor
de apa va fi incarcaté cu sarcina electrica negativa, datorita adsorbtiei
ionilor hidroxil (OH-) din mediu, acegtia find mai puternic polarizati decat
ionii H*.
Pentru a descrie influenta fortelor electrostatice asupra floculari g1
stabilitati une emulsii simple de tip L/H, realizata cu emulgatori ionogeni
(surfactanti sau polimeri hidrofili), se utilizeaza, intr-o forma adaptata,
teoria DLVO, care a fost dezvoltata de fapt pentru analiza cantitativa a
influentei unor forte similare asupra stabilitatii particulelor de coloizi
liofobi. Conform aceste1 teori, la suprapunerea straturilor electrice duble
identice, forfele de interactrune dintre picaturi sunt date de suma dintre
fortele de atractie van der Waals (Va) si fortele de respingere electrostatica
(VR), iar energia potentiala totala de interactiune (Vr) dintre doua picaturt,
ca functie de distanta dintre suprafetele lor, este data de suma
Wr=WVat Vr
In figura III.11a este reprezentata schematic energia potentiala de

interactiune in functie de distanta dintre doua picaturi. Se poate observa ca
la distante mari, atractia dintre picaturi este slaba, ceea ce corespunde
minimului secundar, iar la distanfe mici fortele de atractie sunt foarte
puternice, fapt indicat de picul foarte coborat al minimului primar. La
distanfe intermediare, predomina fortele de respmgere electrostatice
generate de stratul electric dublu, ceea ce corespunde maximului curbei de
energie potentiala. Flocularea se produce in zona minimului secundar, unde
Emulsii 137
fortele de atractie sunt relativ slabe, iar flocoanele sunt separate cu usurinta
sub actiunea unei energii de agitare scazute. Odata floculate, picaturile nu
se apropie $i mai mult unele de altele datorita bariere1 energetice potenttale,
insa, daca energia lor depasegte aceasta bariera de potential, incepe
fenomenul de coalescenta datoritA apropierii picaturilor. In zona minimului
primar, distanta dintre agregatele de picaturi formate este mica, stabilitatea
lor fata de coalescen{a este determinata de rezistenta la rupere a filmului
interfacial.
a) b)
—_ ai @ 2I0., oe eva — - —
206@ So eo 6° Oey \ f ey. moe )

f-
| Ui @O8— Ue | | Ue EY ae Ulei
\ BE 3) )
6 ©
oe ®
CE / \ SPR yy
Respmgere
a
¥
/
.’
-
-
mm
‘
—~ . ~~ Bariera energetica ¥r}

f Ms a \ sy,
j “a | m,
i = - T
- \
+ Munim -- ° Mirum secundar '\ “ ———
| primar
- i; ao Fy "
§ \/ / c
])\/o: é
i i
i ! v,
! i
i
Distanta de separare Distanta de separare
Figura IIL.11. Energia potentiala totala de interactiune, VT, in functie de distanta

de separatie, h, pentru doua picaturi de ulei intr-o emulsie L/H:
a) stabilizare electrostatica prin intermediul unui strat monomolecular de
surfactant ionic; b) stabilizare sterica prin intermediul unui strat monomolecular
de surfactant netonic. (Va: forte de atractie van der Waals: Vr: forte de respingere
electrostatice: Vs: forte de respingere sterice) (Burgess D_J. - 2007)
138 Dispersii coloidale, emulsii si suspensti_farmaceufice
Inaltimea picului barierei energetice este decisiva (critica) pentru

stabilizarea emulsiei si depinde de starea de ionizare a emulgatorului.
Majoritatea surfactantilor se utilizeazi la valori de pH la care e1 sunt
complet iomizati, astfel incat potentialul de suprafata gi implicit bariera
energetica aferenta sunt ridicate. Ca gi in cazul disperstilor de coloizi
liofobi, potentialul de suprafata poate fi estimat prin masurarea
experimentala a potentialului zeta.
Stabilitatea emulsiulor L/H obtinute cu emulgatori ionogeni poate fi
srav afectata prin adaugare de electroliti sau prin modificarea pH-ului,
datorita compresiei stratunlor electrice duble, ceea ce conduce la
micsorarea potentialului zeta gi a barierei energetice, permitand picaturilor
sa se mute in minimul primar.
Teoria DLVO nu explica stabilitatea emulsulor de tip H’L 31 a celor
realizate prin absorbtia surfactantilor $1 polimerilor neionici, a caror
contributie electrica este adesea nesemnificativa. In cazul acestor emulsii,
apropierea a doua picaturi similare este impiedicata de fortele sterice gi de
hidratare, care apar in urma adsorbtiei la interfata a straturilor de polimer
hidrofil sau a lanturilor hidratate de surfactant neionic (fig. II].11b). Aceste
forte devin importante la distante foarte mici intre picaturi 31 sunt puternic
influentate de temperatura gi de gradul de hidratare al lanturilor
surfactantului.
B.3.) Alegerea emuigatorului
In formularea emulsiilor, pentru alegerea emulgatorului se porneste

de la premisa ca o substanta poate indeplini acest rol (de emulgator) numai
daca are:
- structura amfifila:
- afinitate pentru interfata dintre cele doua faze nemiscibile;
- capacitatea de a forma un film condensat, adsorbit la interfata
dintre faza dispersata gi mediul de dispersie (in jurul picaturilor de
faza dispersata).
In prezent, desi mecanismele prin care emulgatorii stabilizeaza
emulsiile sunt mai clare, existA putine metode stiintifice, care s4 permita ca
din numarul foarte mare de emulgatori disponibili pe piata sa se aleaga
emulgatorul (-11) adecvat (-t1) pentru o anumita emulsie.
Cele mai cunoscute sunt metodele semiempirice, bazate pe
caracteristicile structurale si interfaciale ale emulgatorilor. Pentru selectarea
g1 calcularea cantitaju de emulgator sau amestec de emulgatori, aceste
Emuilsii 139
metode utilizeaza: sistemul HLB, valoarea TIF $i diagramele de faze

ternare.
a) Sistemul ALB
Conceptul de balanta hidrofil-lipofila, HLB (abreviere de la engl.
Aydrofile Lipophil Balance) 31 aditivitatea acestuia au fost introduse de
Griffin in anul 1949 pentru alegerea gi calcularea cantitafii de emulgatori
neionici cu grupari hidrofile polioxietilenice, necesari pentru a forma o
emulsie stabila. In decursul anilor, aceasta metoda empirica a fost aplicata
cu succes gi pentru alte gcrupe de surfactanfi, 10nici $1 neionict, 1ar astazi este
inca larg utilizata.
Balanta hidrofil-lipofila este o caracteristica a substantelor
tensioactive, reprezentand echilibrul care se stabilegte intre partile hidrofile
g1 lipofile ale moleculei gi condifioneaza proprietatile acesteia.
Prin urmare, valoarea HLB este un numar care exprima raportul
existent in molecula tensioactivului intre proportia grupelor hidrofile si a
celor lipofile (lantul hidrocarbonat lipofil); deci, este maxima cand
predomina partea hidrofila g1 este scazuta in cazul moleculelor lipofile.
Scara cifrica a valorilor HLB a fost stabilita intre 1 $1 50, punctul de
echilibru la care hidrofilia este egala cu lipofilia fiind 10, adica tensioactivii
cu valoarea HLB pana la 10 sunt predominant lipofili, iar ce1 cu valori HLB
peste 10 sunt predominant hidrofili. Substantele tensioactive neionogene au
valori HLB pana la 20, iar unii tensioactivi anionici prezinta HLB mai mare
decat 20 (ex. laurilsulfatul de sodiu are HLB = 40). Substantele cu valoare
HLB inferioara cifre1 1 sau superioara lui 50, sunt, fie solubile in ule, fie
solubile in apa, deci nu au structura amfifila.
Valoarea HLB reflecta o serie de proprietati ale substantelor
tensioactive: solubilitatea in apa sau in ulei (tabelul 111.2), constanta
dielectricaé, tenstunea interfaciala. De asemenea, permite sesizarea
domeniului de utilizare a fiecarui tensioactiv (figura III.12).
Tabelul 111.2. Comportamentul tensioactivilor in apa, in functie de

valoarea HLB.
HLB Comportamentul tensioactivulul in medi apos
intre 1-3 Nu se disperseazd
intre 3 — 6 Dispersare slaba
intre 6-8 Dispersie laptoasd obfinutd prin agitare energicd
intre 8-10 Dispersie laptoasd mai stabila
intre 10-13 | Dispersie translucida péand la lichid limpede
peste 13 Solutie clara
Lipofil Hidrodispersabil Hidrofil

at » a a *
Oo 5 10 135 z0
L ! | l ! l ! ! ! ! ! L ! l ! ! l | ! l
‘ Emulgatori L/H °
—p —_—F a —___—_
Antispumanti Emvulgaton H’L Umectanti Detergenfi Solubilizanti
Figura III.12. Reprezentarea sistemului HLB s1 domeniile de utilizare ale

surfactantilor in functie de valoarea HLB.
Din figura [11.12 se constata ca sunt utilizate ca emulgatori

substantele tensioactive cu valori HLB intermediare, deoarece prezinta
afinitate mai echilibrata pentru ulei si apa (nu sunt excesiv de lipofile sau
hidrofile) si tind s4 se concentreze la interfata apa-ulei pentru a forma
filmul monomolecular stabilizator in jurul picaturilor fazei dispersate.
Astfel, emulgatorii cu valoarea HLB < 7 (4-7) sunt solubili preferential in
faza lipofila, favorizand formarea emulsiulor de tip apa in ulei (H’L), tar
emulgatorii cu valoarea HLB > 7 (8-18) sunt solubili preferential in faza
hidrofila, favorizand formarea emulsulor de tip ulei in apa (L/H).
In literatura, valorile HLB ale substantelor tensioactive sunt indicate
in tabele (tabelul ITT.3).
Daca nu se cunoasgte valoarea HLB a unui emulgator, aceasta se
poate calcula prin diferite metode (ex. ecuatia hu Griffin pentru tesioactivi
anionici, a caror parte hidrofila este un lant polioxietilenic: utilizarea
numarului de grup propus de Davies J.T.; ecuatia lui Moore gi Bell pentru
tensioactivi neionici polioxietilenici etc.)_
Faloarea HLB optima, criticd sau necesard (HLBz, R este abrevierea
de la engl. required = necesar, cerut) reprezinta valoarea HLB a
emulgatorului ceruta de o substanta lipofila sau de un amestec de substante
lipofile, pentru a forma, impreuna cu apa $i emulgatorul (sau amestecul de
emulgatori), o emulsie laptoasa, cu picaturi de aproximativ 0,5um, fluida g1
cu stabilitate fizicé maxima.
Valoarea HLBr reprezinta un alt critertu de selectie a unui emulgator
sau amestec de emulgatori 31 se determina experimental sau se calculeaza
teoretic. Valorile HLBr sunt diferite, deoarece gi diversele substante lipofile
asociate in emulsile farmaceutice au polaritate diferita (tabelul TIL4).
Enmuilsii i141
Tabelul II1.3. Valorile HLB g1 alte caracteristici ale unor emulgatori.
Denumirea chimica Denumirea Consistenta | HLB Solubilitate

comerciala in apa
Distearat de etilenglicol Distearat de solid 0,5 -
glicol
Alcool cetilic tan ee solid I ”
Alcool oleic Ocenol lichid 1 -
. . Span 85, lichid 1.8 -
Trioleat de sorbitan Arlacel 85
Tristearat de sorbitan Span 65 solid 21 -
Mono- 31 distearat de Monostearat solid 2,8 -
etilenglicol de glicol
Mono- s1 dioleat de gliceril Tegin O (A) lichid 3 -
Colesterol solid aprox. 3 -
Mono- 1 dioleat de etilenglicol oleat de iichid 3.2 -
glicol
Mono- si distearat de gliceril Tegin O solid 3,3 -
Monostearat de propilenglicol solid 3,4 -
Mono-si distearat de gliceril Tegin M solid 3,5 -
Distearat de sorbitan solid 35 -
Mono- 31 dioleat de gliceril Tegin © (90) moale 3,6 -
(90%)
Sesquioleat de sorbitan Arlacel C solid 3,7 -
Mono- si distearat de gliceril Tegin 515 solid 3,8 -
Monooleat de sorbitan Span 80 lichid 43 -
Mono-si distearat de Tegin P senusolid 44 -
propilenglicol
Monostearat 31 monopalmuitat Tegin 90) semisolid 45 -
de ghiceril (90%
Monolaurat de propilenglicol semisolid 44 -
Monostearat de sorbitan ee solid 47 -
Acid oleic lichid 48 -
Eter oleic de polioxietilenglicol Bry 92 lichid 49 -
Eter stearilic de Bry 72 solid 49 -
polioxietilenglicol
Mon- s1 distearat de etilenglicol Tegin G solid 4 -
Eter cetilic de Bry 32 solid 53 -
polioxietilenglicol
Monostearat de gliceril Tegin solid 55 -
(autoemul gator)
Tabelul III.3. (continuare)

comerciala in apa
Monopalmitat de sorbitan Span 62 semisolid 5,9 -
Monolaurat de etilenglicol semisolid 6,1 -
Monopalimitat de sorbitan Span 40 semisolid 6,7 -
Distearat de zaharoza solid 7,0 +
Dioleat de zaharoza semisolid 72 +
Dipalmuitat de zaharoza solid 74 +
Gum arabica solid 8 +
Stearat de polioxipropilen solid g +
Monolaurat de sorbitan perer semusolid 8.6
Monostearat de polietilenglicol Tween 61 lichid 96 +

(4) sorbitan
Eter lauric de polioxtetilen Bri 30 hichid 7 +
Gelatina solid 98 +
Monooleat de polietilenglicol Tween 81 lichid 10 +
(5) sorbitan
Polietilenglicol 4-tert-octilfeml | Triton X-45 solid 10,4 +
eter (octilfenol etoxilat)
Metilceluloza 15 Methocel 145 solid 10,5 +
Tristearat de polietilenglicol Tween 65 lichid 10,5 +
(20) sorbitan
Trioleat de polietilenglicol (20) Tween 85 lichid 11 +
sorbitan
Monostearat de polietilenglicol Myr 45 solid 11,1 +
Monostearat de zaharoza solid 11.2 +
Monooleat de zaharoza solid 11,2 +
Trioleat de gliceril polioxietilen | Tagat TO lichid 11,3 +
Monopalmitat de zaharoza solid 11,7 +
Oleat de trietanolamina solid 12 +
Monomuristat de zaharoza solid 13.3 +
Monostearat de gliceril Tagat 5) pasta 12.4 +
polioxietilen
Monooleat de gliceril Tagat O; lichid 12.4 +
polioxietilen
Eter stearic de polioxtetilen Bry 76 solid 12.4 +
Monolaurat de zaharoza solid 13,0 +
Tragacanta solid 13,2 +
Cremophor semisolid 13,3 +
Ricinoleat de polietilenglicol
Ei
Emulsil
Tabelul
III.3. (continuare)

comerciala in apa
Triricinoleat de polietilenglicol Cremophor semisolid 133
Monolaurat de polietilenglicol Tween 71 lichid 13,3 +
(4) sorbitan
Monolaurat de gliceril Tagat L; lichid 13,4 +
polioxietilen
Monolaurat de gliceril Tagat L3 lichid 14 +
polioxietilen
Monostearat de polietilenglicol Tween 60 lichid 14.9 +
(20) sorbitan
Monooleat de polietilenglicol Tween 80 lichid 15 +
(20) sorbitan
Monooleat de gliceril Tagat QO; lichid 15 +
polioxietilen
Monostearat de gliceril Tagat 5, semisolid 15 +
pohoxietilen
Monostearat de polioxtetilen Myr 49 solid 15 +
(20)
Eter oleic de polioxietilen Brij 98 lichid 5 +
Monopalmitat de Tween 40 lichid +
polietilenglicol (20) sorbitan
Monoricinoleat de gliceril Tagat Ry lichid 15,7 +
pohoxietilen
Eter cetilic de polioxietilen Bri 58 solid 15,7 +
Monostearat de polioxietilen Myr 51 solid 16 +
(30)
Monooleat de glicerl Tagat lichid 16,4 +
pohoxietilen
Monostearat de gliceril Tagat 8 lichid 16.4 +
pohoxietilen
Monolaurat de polietilenglicol Tween 20 lichid 16,7 +
(20) sorbitan
Monostearat de polioxietilen Myr 52 solid 16,9 +
(40)
Monolaurat de gliceril Tagat L lichid 17 +
pohoxietilen
Polimer de oxid de etilen 51 Pluronic solid 17 +
oxid de propilen F-68
Monostearat de polioxtetilen Myr 53 solid 17,9 +
(50)
Tabelul IIL.3. (continuare)

comerciala in apa
Oleat de sodiu solid 18 +
Monostearat de polioxietilen Myr 59 solid 18.8 +
(60)
Oleat de potasiu semisolid 20 +
Laurilsulfat de potasiu Duponol solid 40 +
Laurilsulfat de sodiu = > solid oO
Tabelul III.4. Valorile HLBr ale substantelor lipofile utilizate frecvent la

prepararea emulsilor farmaceutice.
. . Valorile HLB» pentru emulsii de tip

Substanta lipofila HL LH
Acid oleic 6 15-17
Acid lauric - 16
Acid stearic 6 17
Alcool cetilic - 13-16
Alcool lauric - 14
Alcool stearilic 7 14-16
Ceara de albine 45 9-11
Ceara de Carnauba - 12-14
Cerun de parafina 4 10
Lanolina anhidra & 12-14
Mysgliol - 10
Mhiristat de izopropil - 95
Parafina 4 9-10
Parafina lichida 7 10
Ulei de bumbac 6-§ 10
Ulei mineral ugor 4 12
Ulei mineral greu 4 10-10,5
Ulei de metilsilicona - 11-12
Ulei de ricin - 14
Ulei vegetal 5 10 (7-12)
Unt de cacao - 6
Squalen - 95
Vaselina 4-5 (6) 10.5 (12)
Enuilsii 145
Daca valoarea HLBr a substantei (componente1) lipofile este

necunoscuta, farmacistul o poate calcula pe baza coeficientului de partitie
dioxan-apa, Ka, al substanfei, coeficient care ofera o medie a hidrofiliei
sale. In acest scop, se pot utiliza formulele de calcul propuse de Bonadeo:
HLB =12-10,27-K,,, atunci cand Ka < 0,37

HLB =5,75+6,6-K,,, atunci cind Ka > 0.37
Datorita faptului ci valoarea HLB este o proprietate aditiva,
valoarea HLBr a unui amestec de substanfe lipofile (HLBritaza liposilay) poate
fi calculata tinand seama de proportia (procentul) fiecarei componente din
totalul fazei lipofile (XL) g1 de valoarea HLBr a acesteta:
ALBpeca anig = DX * HEB,

Analizand valorile HLB s1 valorile HLBr indicate in tabelele IIL3 si
IIL4, in majoritatea cazurilor se constata cA un singur emulgator nu poate
oferi o valoare HLBr doriti. De aceea, in multe cazuri se utilizeaza
amestecuri (combinatii) de doi sau mai multi emulgatori, care formeaza o
emulsie superioara calitativ, prin realizarea valor HLBz 31 formarea unui
film interfacial muixt, stabil si condensat in jurul picaturilor de faza
dispersata. In general, se asociazA un emulgator hidrofil si unul lipofil.
Pe baza unui rationament similar celui de mai sus, valoarea HLB a
amesteculult de emulgatori poate fi calculata cu ajutorul unei formule
asemanatoare:
ALB oypectee
= >, X 4° LB,
in care Xa 31 HLBa reprezinta fractia de masa $i valoarea HLB a fiecarui

emulgator.
Cantitatile de emulgatori dintr-un amestec se calculeaza cu formula:
HIB. = P,-HLB,+P,-HIB,
2 = HE
t+
P,+P,
in care HLBr este valoarea HLB optima a emulsiei care se prepara; Pa s1 Ps

reprezinta masa (in @) a tensioactivului A, respectiv B; HLBa si HLBs
reprezinta valoarea HLB a tensioactivulu A, respectiv B.
Pentru a calcula proportiile in care se asociaza emulgatorii in scopul
obtineri valorii HLBr se foloseste o formula asemanatoare:
_ 100(HLB, — HLB )
vod
HLB ,-HLB,
unde A este tensioactivul hidrofil cu valoarea HLBa, B este tensioactivul
lipofil cu valoarea HLBs, %A reprezinta proportia (%m/m) a
tensioactivului A in amestec, iar %B = 100 —%A.
Daca nu se cunoaste valoarea HLB a unui emulgator dintr-un
amestec de emulgatori, aceasta se poate calcula cu ajutorul ecuatiet:
ALB, — (ALB,
... cmeste: >)
FILB yin amestec =
N
in care HLBw din amestee este valoarea HLB necunoscuta a unuia dintre
emulgatorii componenti ai amestecului; HLBs din ameztee este valoarea HLB
cunoscuta a celuilalt emulgator component al amestecului; S este proportia
(in %m'm) emulgatorului cu valoare HLB cunoscutaé in amestecul de
emulgatori; N este proportia (in %m’m) emulgatorului cu valoare HLB
necunoscuta in amestecul de emulgator1.
Ca metoda de selectie a emulgatorului, sistemul HLB prezinta
dezavantajul cA nu tine seama de interactiunile dintre componentele
amestecului de emulgatori, de influenta modificarilor de temperatura sau de
prezenta celorlalte componente in emulsie. In consecinta, nu toate
amestecurile de emulgatori avand valoarea HLBr optima conduc la
obtinerea unei emulsii stabile.
b) Valoarea temperaturii de inversare a fazelor (TIF)

O metoda complementara de selectare a emulgatorulm utilizeaza
temperatura de inversare a fazelor, TIF (abv. engl. PIT — phase inversion
temperature), care este o proprietate caracteristica emulsiei, deosebindu-se
de valoarea HLE care, asa cum s-a mentionat mai sus, caracterizeaza doar o
componenta a emulsie1, emulgatorul.
Temperatura de inversare a fazelor, introdusa de Shinoda in 1983,
reprezinta temperatura la care proprietatile hidrofile si lipofile ale
emulgatorului sunt in echilibru $1 ca urmare, constituie o masura a valorii
HLB a emulgatorului, fiecare emulgator avand o temperatura optima la care
actioneaza.
Aceasté metoda se aplica in cazul emulsiilor de tip L/H sau HL,
continand tensioactivi neionici.
Emulsit 147
Ca reeula generala, se considera ca emulgatorul selectat produce o

emulsie stabila daca valoarea TIF este cu 20 pana la 65°C mai mare decat
temperaturile intalnite in conditiule de depozitare a emulsiilor. Aceasta
regula se bazeaza pe observatia ca stabilitatea emulsie1 scade prin cresterea
temperaturii sau prin adaugarea de saruri, datorita descregterii gradului de
hidratare a filmului interfacial. Astfel, inversarea unei emulst, din tipul L/H
in tipul H’L sau invers, la o anumuta temperatura (TIF), se produce din
cauza modificari solubilitatii preferentiale in apa sau in ulei a filmului de
emulgator $i anume: filmul de emulgator predominant solubil in apa la
temperatura scazuta, deci puternic hidratat, devine predominant solubil in
ulei la temperatura ridicata, deci foarte putin hidratat.
In consecintaé, amestecurile de emulgatori cu valor1 HLB identice
produc emulsu cu valor TIF diferite, deoarece prezenta aditivilor 31
interactiunile dintre componentele emulsiei afecteaza TIF, dar nu si HLB.
c) Diagrame de faze ternare

Cantitatea optima de emulgator tensioactiv se poate calcula gi cu
ajutorul diagramei de faze ternare, reprezentata de un triunghi echilateral:
fiecare latura a acestuia corespunde proportiei intre 0 g1 100% a unuia dintre
componentele emulsiei (faza apoasa H, faza uleioasa L gi surfactantul $8).
Suprafata din interiorul triunghiului reprezinta toate combinatile posibile
din cele trei componente H, L gi 8 (fig. II.13).
eresle > H
Figura T1113. Diagrama triunghiulara pentru sisteme ternare apa-ulei-

surfactant $1 proportule celor tre1 componente ale unui anumit sistem din
interiorul diagramet.
Pentru un anumit amestec ternar, indicat de punctul x in interiorul

triunghiului, proportiule celor trei componente se calculeaza ducand paralele
din acest punct la cele trei laturi. Astfel, paralela la latura HL, opusa
varfului S, care intersecteaza punctul x, este echivalenta cu 15% S$
(surfactant); deci sistemul ternar confine 15% surfactant g1 85% apa g1 ule.
Pentru celelalte doua componente se aplica un rationament similar: paralela
la latura HS, opusa varfului L, care intersecteaza punctul x, va fi echivalenta
cu 30% L (ule1), iar paralela la latura SL, opusa varfului H, intersecteaza
punctul x, indicdnd o concentratie de 55% H (apa), ceea ce confirma
rezultatul obtinut prin rezolvarea ecuatiei:
A(apays =100 - (8 +L)

H(apa)% = 100 — (15 +30)
H(apa% = 55
In practicd, se realizeazi mai multe amestecuri ale celor trei
componente apa-ulei-surfactant (amestec de surfactanti) in proportii
diferite, se noteaza caracteristicile preparatului obf{inut, iar rezultatele se
inseriu in triunghiul echilateral, procedand intr-un mod similar celui descris
mai sus; fiecare grup de trei paralele se vor intersecta in interiorul
triunghiului intr-un punct x, care va reprezenta amestecul ternar respectiv.
Locul geometric al punctelor x, in care amestecul celor trei componente
formeaza o emulsie stabila, corespunde unei suprafefe din interiorul
triunghiului, suprafata stabilita experimental 31 care poate fi delimitata de
un patrulater (fig. ITI.14).
Surfactant neionic
(HLB 8,5)
Emulsii fine
Solutii Emulsii grosiere

micelare Emulsii instabile
Emulsii
translucide
Apa
Figura II1.14. Diagrama triunghiulara pentru sisteme ternare apa-ulei-

surfactant: zone de emulsi. (Le Hir A. - 2001)
Emuilsii 149
B.4.) Factori care influenteazd stabilitatea emulsiilor

Desi prezenta emulgatorului este esentiala pentru stabilizarea unei
amulsii, exista $i alti factori care intervin in stabilitatea acestor sisteme $i
care trebuie luati in considerare la formularea lor:
- raportul de volum dintre cele doua faze nemiscibile;
- densitatea fazelor nemiscibile:
- dimensiunea picaturilor fazei interne;
- vascozitatea mediului de dispersie;
- metoda de preparare a emulsiei (ordinea si viteza de adaugare
a fazelor):
- unii parametri tehnologici (temperatura la care se amesteca
cele doua faze, tunpul de amestecare);
- prezenta electrolitilor.
¢ Raportul de volum dintre cele doud faze nemiscibile

Alegerea celor doua faze nemiscibile ale emulsiei depinde de natura
substantelor medicamentoase $i auxiliare asociate, calea de administrare $i
scopul terapeutic urmarit. Raportul de concentratie a fazelor este determinat
de cativa factori:
- tipul de emulsie;
- cantitatea in care sunt asociate celelalte componente;
- solubilitatea substantelor medicamentoase care trebuie sa se
gaseasca in concentratie terapeutica;
- consistenta dorité: se obtin emulsi fluide la o concentratie
mica a fazei interne.
De obicei, raportul de concentratie a fazelor se exprimd prin
procentul de volum al fazei dispersate in raport cu volumul total al
emulsiei.
Raportul de concentratie a fazelor influenteaza in mare masura
stabilitatea emulsilor, dar si alte caracteristici ale acestora, cum ar fi
vascozitatea si tipul de emulsie_
In general, stabilitatea unei emulsii este cu atat mai mare cu cat
raportul faza interna/faza externa este mai mic decat 1, deoarece in
emulsiile mai diluate coliziunile dintre picaturi sunt mai reduse_ Astfel, se
considera ca emulsiile cele mai stabile au o concentratie a fazei dispersate
cuprinsd itntre 30-60%: emulsiile in care concentratia fazei interne
depaseste 74% au o stabilitate redusa, datorita usurintei cu care se poate
produce fenomenul de inversare a fazelor.
Totugi, in practica se realizeaza emulsii stabile in care concentratia

fazei dispersate variaza in limite destul de largi, ca de exemplu: in emulsia
uleioasa, emulsie de tip L/H, concentratia fazei interne, uleiul de floarea-
soarelui, este de 10%; in emulsia L/H cu ulei de parafina, concentratia fazei
interne este de 30 — 50%; in emulsia L/H, de uz intern, cu ulei de ricin,
concentratia acestuia este de 30 — 40%; in emulsia L/H cu ulei de peste,
concentratia acestuia este de 40%; in emulsiile de tip L/H cu uleiuri
volatile, concentratia fazei interne (uleiul volatil) este de 1%, ayungand pana
la 10% prin diluare cu ulei de floarea-soarelui; in lintmentul amoniacal,
emulsie de tip L/H, de uz extern, faza interna este in concentratie de 75%,
in timp ce in linmmentul de calciu, emulsie de tip H’L, proportia celor doua
faze este de 50%; in unele preparate cutanate ca emulsii vascoase sau
unguente emulsii (creme), concentratia fazei interne poate ajunge pana la
95%. Obtinerea emulsilor mai concentrate este posibild, datorita diversitatii
picaturilor in ceea ce priveste forma, marimea $i elasticitatea.
In general, vdscozitatea unei emulsii este proportionald cu procentul
de faza internd, ajungdndu-se ca, la o concentratie de 80% apd dispersatd
in ulei, sd se obfind o emulsie semisolidd (crema).
In ceea ce privegte tipul de emulsie, frecvent, faza care se afla in
concentratia cea mai mare are tendinta de a deveni faza externa, insa tipul
emulsiei este determinat de emulgatorul selectat 31 de metoda de preparare
aplicataé; teoretic, atunci cand faza dispersata se afla in concentrafii
cuprinse intre 26 §i 74%, sunt posibile ambele tipuri de emulsie.
Influenta urmatorilor trei factori asupra stabilitati emulsiilor este
indicatéa de relafia lui Stokes, relafie care redd viteza de sedimentare a
particulelor tntr-un mediu lichid diluat:
y a2? (1 = P1)-€
97
unde: V este viteza de sedimentare a picaturilor fazei dispersate (cm - s!); r
este raza particule dispersate (cm); p1 este densitatea fazei interne (@/cm?*):
p2 este densitatea fazei externe (g/cm*); o@ este acceleratia (forta)
eravitationala (980 cm-s~); 1 este vascozitatea fazei externe (Pa-s).
Tinand seama de aceasta relatie, pot fi analizati urmatoru factor:
*® Densitatea fazelor
Conform relatie: lui Stokes, viteza de sedimentare a picaturilor fazei
dispersate este direct proportionala cu diferenta dintre densitatile celor doua
Emuisii 1451
lichide nemiscibile. Ca urmare, cu cat diferenta dintre densitatea celor doua

faze este mai mare, cu atat stabilitatea emulsiei este mai mica, deci viteza
de sedimentare este mai mare.
In functie de densitatile celor doua faze si de semnul diferentei dintre
ele, se poate prevedea comportamentul ulterior al sistemului. Astfel, daca
densitatea faze interne este mai mare decadt cea a fazei externe (p1 > pz),
diferenta este pozitiva si are loc sedimentarea picaturilor fazei mterne;
invers, daca densitatea fazei interne este mai mica decat cea a fazei externe
(pi < p2), diferenta este negativa, picaturile se ridica la suprafata emulsiei,
avand loc fenomenul de cremare; daca cele doua lichide au densitati egale
(p1 = p2), picaturile fazei interne plutesc in faza externa si emulsia este
stabila.
De aceea, atunci cand este posibil, se limiteaza diferenta de densitate
dintre cele doua faze prin modificarea compozitie1 emulsie1, astfel incat sa
se apropie sau 84 se egalizeze densitatile celor doua lichide nemiscibile. De
exemplu, intr-o emulsie de tip L/H, densitatea apei poate fi micgorata in
raport cu faza uleioasa, prin adaugare de alcool in concentratie pana la 10%,
deoarece peste aceasta valoare, alcoolul actioneazi ca deshidratant,
distrugand emulsia_ In mod asemanator, in cazul emulsiei de uz intern,
continand bromoform ca faza dispersata, densitatea mare a bromoformului
(2,814-2.816) poate fi micsorata $i apropiata de densitatea fazei externe
(apa, p = 1) prin diluare cu ulei de floarea-soarelui (p = 0,91; 1g bromoform
se dilueaza cu 5 ¢ ule: de floarea-soarelui).
© Diametrul picdturilor fazei dispersate

Relatia lui Stokes arata ca viteza de sedimentare a picaturilor fazei
interne este direct proportionala cu patratul razei acestora, deci scade cu
reducerea dimensiunii picaturilor. Prin urmare, emulsia este cu atat mai
stabila cu cat diametrul picaturilor dispersate este mai mic, ceea ce se
realizeaza prin divizarea fazei interne. Efectul favorabil al dimensiunii
reduse a picaturilor fazei interne asupra stabilitatii emulsiei se explica
astfel: asupra picaturilor de lichid emulsionate in faza continua, actioneaza
doua forte verticale de sens contrar (forta prestuni hidrostatice, care solicita
particula in sus si forta gravitajionala, care atrage particula in jos); cu cat
diametrul picaturilor va fi mai mic, cu atat actiunea celor doua forte va fi
mai redusa.
Totusi, divizarea fazei interne este limitata, putandu-se efectua pana
cand se ajunge la diametrul critic la fazei dispersate, 0,1 um, care nu poate
fi depagit, deoarece se trece la starea coloidala, caracterizata prin alte

proprietati decat cele ale emulsiilor-
¢ Vascozitatea mediului de dispersie

Din relatia lui Stokes se constata ca viteza de sedimentare este invers
proportionala cu vascozitatea mediului de dispersie. Cu cat vascozitatea
fazei externe este mai mare, cu atat viteza de sedimentare a picaturilor fazei
interne este mai mica $1 deci emulsia va fi mai stabila.
Vascozitatea fazei externe poate fi marita prin folosirea agentilor de
vascozitate ca: polimeri hidrofili (tragacanta, derivati de celuloza, alcool
polivinilic, carbomer etc.) in cazul emulsiilor de tip L/H sau substante
lipofile solide (parafina solida, ceara, alcooli gragi superiori etc.) in cazul
emulsilor de tip H’L. Totugi, marirea vascozitatu fazei continue a unei
emulsii se realizeaza pana la o anumita valoare, astfel incat poata fi
prelevata rapid din recipient g1 etalata sau administrata convenabil.
De asemenea, vdscozitatea fazei continue a emulsiei se poate creste
$1 prin depozitarea preparatului la o temperatura scazuta, dar nu mai mica
decat punctul de inghetare. Aceasté modalitate de crestere a vascozitatii
fazei externe este utila doar pana in momentul vanzariu produsului, deoarece
dupa aceea nu mai poate fi urmarita-
e Metoda de preparare a emulsiei

Stabilitatea emulsilor este influentata indirect de metoda de
preparare, care poate actiona asupra vascozitati emulsiei $1 a dimensiunilor
picaturilor fazei interne.
In general, metodele de preparare a emulsiilor se bazeaza pe
amestecarea celor doua faze, la temperatura ambianta sau dupa o prealabila
incalzire, emulgatorul fiind dizolvat in una dintre faze. Metoda de
amestecare a fazelor poate varia in ceea ce priveste ordinea gi viteza de
adaugare a fazelor, influentand dimensiunea picaturilor fazei interne, iar
viteza de racire a emulsiei obtinute ii poate afecta atat stabilitatea cat s1
omogenitatea, actionand asupra vitezei de cristalizare a unor componente cu
masa moleculara mare (ex. stearina, alcoolul cetilic, ceara, monostearatul de
gliceril).
© Parametri tehnologici (temperatura la care se amestecd cele doua

faze, timpul de amestecare)
Temperatura este un factor tehnologic care influenfeaza in mare
masura obtinerea unei emulsii stabile.
Emulsii 143
Cresterea temperaturii afecteaza stabilitatea emulsilor, actionand la

diferite niveluri:
- in general, scade vascozitatea sistemului gi maregte mobilitatea
picaturilor fazei interne, iar prin aceste efecte, poate intarzia
emulsionarea $i favorizeaza coalescenta:
- modifica solubilitatea preferentiala in apa sau in uwulei a
emulgatorului tensioactiv, determindnd inversarea fazelor (vezi
temperatura de inversare a fazelor, TIF):
- poate conduce la evaporarea componentelor volatile incluse intr-o
emulsie:
- in cazul emulsiilor parenterale, la temperatura de sterilizare se
poate produce descompunerea emulgatorului.
Scaderea temperaturii poate produce precipitarea emulgatorului si ca
urmare, ruperea filmului interfacial, conducand la separarea fazelor. De
asemenea, la temperaturi scazute are loc inghetarea fazei apoase, care
determina tot separarea fazelor, deci ruperea emulsiei.
Timpul de amestecare a fazelor influenteaza semmificativ stabilitatea
emulsilor, intervenind in procesul de emulsionare. Astfel, in prima etapa a
emulsionari, favorizeaza formarea picaturilor, insa daca agitarea continua,
frecventa ciocnirilor intre picaturi creste, ceea ce face posibila coalescenta
lor. De obicei, timpul de agitare necesar emulsionarii se determina
experimental; cele mai bune rezultate se obtin prin agitari intermitente,
pentru ca emulgatorul $4 aiba timpul necesar distribuirii intre cele doua faze
g1 adsorbtiei la interfata apa-ulei, formand filmul interfacial.
* Prezenfa electrolitilor
in general, electrolitii in concentratii mici actloneaza ca agenti
stabilizanti ai emulsiilor, conferind sarcini electrice de acelasi semn
picaturilor fazei interne.
Totusi, unii electroliti pot interactiona cu emulgatorul sau cu alte
componente ale emulsiei, producdnd separarea fazelor prin efectul de
salefiere sau inversarea tipului de emulsie prin formarea unui alt emulgator
in urma unei reactii chimice (ex. sarurile de calciu adaugate in emulsiile de
tip L/H stabilizate cu sapunuri monovalente, formeaza sapunuri de calciu
insolubile in apa, care vor determina formarea tipului invers de emulsie,
adica H’L).
Pentru a evita astfel de interactiuni, emulsiile care contin cantitati
mari de electroliji (10-15%) vor fi stabilizate cu emulgatori neionici.
f11.1.3.2. Asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a

emulsiei in timp
Din prezentarea diferitelor criteri1 importante pentru formularea
emulsiilor, se desprinde ideea ca dificultatea cea mai mare nu consta in
prepararea emulsiei, ci in obtinerea unei emulsii stabile.
O emulsie este considerata stabila pe toata durata de pastrare g1
utilizare daca:
- picaturile fazei interne isi pastreaza caracteristicile muitiale 31
raman uniform distribuite in faza continua, asigurand un
aspect omogen;
- se mentin proprietatile fizice conferite la preparare (culoare,
muros, gust, consistenta etc.).
La scurt timp de la preparare, in emulsii pot aparea fenomene de
instabilitate care afecteaza stabilitatea fizica, stabilitatea chimica sau
stabilitatea microbiologica a acestor sisteme.
4a) Stabilitatea fizicd a emulsiilor

Reprezinta una dintre cele mai importante caracteristici ale
emulsilor farmaceutice 1 este limitata, deoarece, find sisteme disperse
eterogene, emulsile tind in timp spre o stare mai stabila termodinamic, la
care se ajunge prin modificarea marimii $1 a numarului particulelor fazei
interne. Aceste schimbari ale starii initiale a sistemului reprezinta
rezultatele urmatoarelor fenomene de instabilitate fizicd, ce se pot manifesta
in emulsii: flocularea, colescenta, cremarea sau sedimentarea,
dezemulsionarea, inversarea fazelor. Fenomenele de instabilitate fizica a
emulsiilor sunt fenomene nedorite, dar spontane, care se pot manifesta in
diferite grade gi care se pot influenta sau pot coexista.
® Cremarea sau sedimentarea

Sunt dou& fenomene prin care debuteaza instabilitatea fizica a
emulsiilor. Aceste fenomene apar in timpul depozitarii emulsiilor gi constau
in concentrarea picaturilor de faz4 interna in stratul superior sau in cel
inferior al emulsiei, formand un strat de emulsie mai concentrata. Sub
influenta fortei gravitationale, intr-o emulsie are loc unul sau altul dintre
aceste fenomene, dependent de densitatea fazei continue, fapt relevat 31 de
relatia lui Stokes:
pal?
he- 2):
on
Emuisit 1
LA
La
in care V este viteza de cremare sau sedimentare a picaturilor fazei
dispersate (cm - s-!); r este raza particulei dispersate (cm); pi este densitatea
fazei interne (g/cm*); p2 este densitatea fazei externe (g/cm*); g este
acceleratia (forta) sravitationala; 1 este vascozitatea fazei externe.
Cremarea (iv. crémage sau engl. creaming = smantaénire) consta in
deplasarea in sus sau separarea ascendentd a picaturilor de faza interna,
cand rezulta doua emulsi, dintre care una este mai concentrata in picaturi
dispersate decat cealalta si este denumita cremd (fig. III.15a). Cremarea se
produce cand densitatea fazei interne este mai mica decat cea a fazei
externe, deci viteza de sedimentare este negativa (cazul emulsiilor de tip
L/H, de exemplu laptele in care smantaéna, o emulsie concentrata in
erasime, separa la partea superioara a sistemului).
Sedimentarea consta in deplasarea in jos sau separarea descendenta
a picaturilor de faza interna (fig. III.15b) si are loc in cazul emulsiilor a
caror faza interna prezinta o densitate mai mare decat densitatea fazei
externe, deci viteza de sedimentare este pozitiva (cazul emulsiulor de tip
HIL).
Figura II1.15. Reprezentarea schematica a fenomenului de cremare (a) sau

sedimentare (b).
Cremarea sau sedimentarea nu reprezinta o rupere definitivd a

emulsiei, ci este o stare fizicd reversibild, prin agitare energica emulsia
revenind la starea inifiala; uniformizarea este posibila, deoarece particulele
sunt inca inconjurate de un strat de emulgator.
Totusi, datorita faptului ca determina formarea de picaturi cu
dimensiuni mai mari decat cele initiale, aceste fenomene pot fi considerate
faze premergdtoare dezemulsiondrii (distrugerea emulsiei); de asemenea,
156 Dispersii coloidale, emuulsii si suspensii_farmaceutice
daca picaturile sunt apropiate unele de altele in crema, se mdreste

posibilitatea de producere a coalescenfei.
Din punct de vedere farmaceutic, cremarea sau sedimentarea nu sunt
fenomene dorite, deoarece afecteaza omogenitatea emulsiilor, care nu mai
corespund in ceea ce priveste aspectul si nu asigura un dozaj exact al
substantelor active incorporate. De aceea, in mod obignuit, se urmareste
evitarea sau intarzierea acestor doua fenomene de instabilitate, actiondand
asupra factorilor indicati de relatia lui Stokes in difertte modurt:
- reducerea dimensiunii picaturilor fazei interne;
- micsorarea diferentei dintre densitatile celor doud faze nemuiscibile;
- cresterea vascozitatiu fazei externe:
- controlul concentratiei fazei interne.
Aceste modalitati de crestere a stabilitatii unei emulsii au fost
prezentate mai sus.
In concluzie, viteza de cremare sau sedimentare poate fi redusd pana
la o valoare la care se considera ca are un efect neglijabil, printr-o
formulare judicioasa $i prin aplicarea unei tehnologu de preparare
corespunzatoare.
*® Flocularea
Este un proces lent 3i reversibil, care consta in formarea de agregate,
denumite flocoane, prin asocierea picaturilor fazei interne care igi pastreaza
individualitatea, deoarece filmul interfacial este intact (fig. III.16). Spre
deosebire de cremare, flocularea este rezultatul interactiuni fortelor de
atractie gi de respingere dintre picaturi. Prin usoara agitare, flocoanele se
desfac si emulsia devine omogena.
Figura II1.16. Reprezentarea schematica a fenomenului de floculare.

Emuisii 1457
Desi in flocoane, picaturile individuale igi pastreaza identitatea,

fiecare agregat de picaturi se comporta, fizic, ca o entitate (picatura). De
aceea, mai ales in emulsiile diluate, flocularea poate accelera viteza de
cremare sau sedimentare a picaturilor fazei interne.
In general, flocularea precede coalescenta, insa uneori intervalul de
timp in care se produce coalescenta poate fi prelungit aproape la infinit prin
adsorbtia unui emulgator, obtinandu-se astfel o emulsie stabila din punct de
vedere cinetic. Totusi, datorita faptului ca in flocoane picaturile de faza
interna sunt foarte apropiate unele de altele, daca filmul interfacial de
emulgator se subtiaza sau prezinta intreruperi, fenomenul de floculare poate
fi urmat de cel de coalescenta.
Fenomenul de floculare poate fi prevemit prin:
- marirea vascozitati mediului de dispersie, deoarece viteza de
floculare este invers proportionala cu acest factor, realizand astfel o
bariera mecanica:
- cregterea potentialului zeta prin adaugarea unor cantitati mici de
electroliti sau surfactanti ionici, care creeaza o bariera electrica,
marind respingerea electrostatica dintre picaturt.
* Coalescenta
Este un fenomen de instabilitate ireversibil 31 mult mai grav decat
cele descrise mai sus. Coalescenta urmeaza fenomenului de floculare si
consta in contopirea (unirea) picaturilor fazei interne, cu formarea unor
picaturi mai mari (fig. II].17). Acest fenomen se produce atunci cand
bariera mecanica sau electrica de la interfaté nu este suficienta pentru a
preven formarea picaturilor tot mai mari de faza interna sau cand filmul
interfacial este distrus. Unirea completa a picaturilor fazei interne, conduce,
in final, la separarea celor doua faze nemiscibile, aceasta find starea cea
mai stabila din punct de vedere termodinamic.
Coalescenta apare mai ales in emulsiile concentrate.
sae ~ 280
oe
Floculare Coalescenta
Figura 1.17. Reprezentarea schematica a fenomenului de coalescenta aparut in
continuarea flocularii.
Coalescenta a dowa picaturi de emulsie se realizeaza in mai multe

etape, reprezentate schematic in figura IIL.18 g1 anume: apropierea celor
doud picaturi la distante foarte mici (cd4teva sute de A) si aplatizarea
progresiva a suprafetei lor adiacente (a); eluminarea filmului de lichid (faza
externa - apa) existent intre cele dowa filme interfaciale (b), apropierea $i
subtierea filmelor interfaciale (c) 31 ruperea filmelor mterfaciale de
emulgator insotita de eliberarea gi unirea continutului picaturilor fazei
dispersate (d).
YN
apa 7
Figura ITI.18. Reprezentarea schematica a etapelor fenomenului de

coalescenta a doua picatur de ulei dintr-o emulsie de tip L/H.
(Puisieux F. — 1983)
Fenomenul de coalescenta poate fi prevenit prin:

- adfugarea de coloizi macromoleculari care formeaza un film
multimolecular in jurul picaturilor de faz4 interna (bariera mecanica)
$1 maresc vascozitatea fazei externe;
- asocierea de pulberi insolubile foarte fine, ale caror particule se
adsorb la interfata, realizand tot o bariera mecanicé ce confera
emulsiei un grad mare de rezistenta la coalescenta.
« Dezemulsionarea
Denumité $i ruperea sau desfacerea emulsiei (engl. cracking sau
breaking), dezemulsionarea reprezinta fenomenul de separare completa a
celor doua faze ale emulsie1 ca urmare a distrugerii (rupert) filmului
interfacial.
In consecinta, orice agent care distruge filmul interfacial, va rupe
emulsia. In continuare, sunt prezentati cativa dintre factor care pot cauza
ruperea unei emulsit:
Emuisii 149
- adaugarea unui compus chimic, care este incompatibil cu

emulgatorul; acest compus va anula capacitatea de emulsionare a
emulgatorului. Ca exemple se pot aminti: surfactanti cu sarcina opusa
emulgatorului deja prezent in emulsie (introducerea cetrimidului, emulgator
cationic, intr-o emulsie stabilizata cu oleat de sodiu, emulgator anionic);
substante in structura carora se gasesc iomt mari, avand sarcina opusa
emulgatorului (adaugarea sulfatului de neomicina, compus cationic, la o
crema stabilizata cu un emulgator anionic); electroliti in cantitati mari
(adaugarea sarurilor de calciu si magneziu la o emulsie stabilizata cu un
surfactant anionic, ex. sapun); acizi tari, minerali sau organici (in emulsiile
de tip H’/L $i L/H stabilizate cu sapunuri, acestea se descompun sub
actiunea acizilor, rezultand acizi grasi $1 sarurile alcaline corespunzatoare,
lipsite de proprietati emulgatoare).
- prezenta microorganismelor: surfactan{ii neionici, materialele
proteice $1 compusi1 macromoleculari naturali constituie medi foarte bune
pentru dezvoltarea microorganismelor;
- modificarile de temperatura: cregterea temperaturii poate induce
denaturarea emulgatorilor de natura proteica sau modifica solubilitatea
surfactantilor neionici in cele doua faze ale emulsiei. Majoritatea emulsiilor
sunt distruse prin incalzire la temepraturi de peste 70°C. De asemenea,
inghetarea determina ruperea emulsiei, datorita ghetii formate, care
intrerupe filmul interfacial din jurul picaturilor.
In plus, viteza de separare a fazelor emulsiei depinde gi de o serie de
factori care au fost deja prezentati $i anume:
- selectarea incorecté a emulgatorilor;
- dimensiunea picaturilor fazei interne;
- vascozitatea fazei externe:
- raportul de concentratii al fazelor (emulsii diluate sau concentrate):
- schimbarea caracteristicilor stratului electric dublu al picaturilor
fazei interne:
- concentratia emulgatorului.
Dezemulsionarea se produce in doua etape, reprezentate de doua
dintre fenomenele de instabilitate prezentate mai sus si anume flocularea
(etapa reversibila) 31 coalescenta (etapa ireversibila)_
Deoarece flocularea $1 coalescenta apar consecutiv, viteza cu care se
produce dezemulsionarea depinde, in general, mai ales de factorii care
afecteaza primul fenomen, care este si cel mai lent.
160 Dispersii coloidale, enuulsii si suspensii_farmaceutice
In cazul emulsiilor diluate, viteza de separare este determinati de

factorii care influenteaza flocularea, in timp ce la emulsiile concentrate
prezinta importanta factor care afecteaza coalescenta.
« Inversarea fazelor
Este o forma particulara de instabilitate, manifestata prin schimbarea
brusca a tipului de emulsie (transformarea emulsiei H’/L in emulsie L/H sau
invers).
Fenomenul de inversare a fazelor unei emulsii poate avea loc in
diferite situatii:
- schimbarea cationului unui sApun emulgator prin adaugarea unui
electrolit, de exemplu: o emulsie de tip L/H stabilizata cu un sapun
monovalent (ex. stearat de sodiu) se inverseaza prin adaugarea unui exces
de clorura de calciu, datorita formarii sapunului bivalent (stearatul de
calciu), emulgator de tip H’/L (fig. IIL.19). In acest caz, mecanismul
inversarii fazelor este urmatorul: picaturile fazei interne se alungesc treptat,
pana la un punct critic, cand si faza externa hidrofila ia o forma simulara,
apoi incepe inversarea fazelor gi formarea emulsiei de tipul invers, faza
continua initiala devenind faza dispersata.
Be gan er
CT pe — a ee Ubei
Film pe a
-_ i?
Figura II1.19. Reprezentarea schematica a fenomenulu de inversare a une

emulsii de tip L/H in H’L prin adaugare de clorura de calciu in exces.
- neutralizarea sarcinilor electrice, urmata de flocularea picaturilor 31

inversarea fazelor;
- schimbarea raportului concentrafiilor emulgatorilor in cazul
emulsiilor preparate prin asocierea a doi emulgatori, de exemplu: o emulsie
H'L, stabilizata cu ajutorul amestecului colesterol (emulgator H’/L) 31
lecitina (emulgator L/H), se poate inversa daca procentul lecitinei devine
predominant, peste 80%;
Emudsit 161
- schimbarea raportului de volum al fazelor, de exemplu: la

prepararea emulsiei uleioase prin metoda gumei uscate, emulsia primara,
initiala, este de tip H’/L, deoarece volumul de apa este mic, apoi prin diluare
treptata cu apa se formeaza emulsia inversa, de tip L/H;
- cregterea temperaturit care determina fie schimbarea solubilitatii
preferentiale a surfactantului in apa si in ulei (vezi temperatura de inversare
a fazelor, TIF), fie reducerea gradului de hidratare a filmului interfacial;
- modificarea pH-ului emulsiet;
- dezvoltarea bacteriilor care produc fermentarea, determinand
scaderea pH-ului.
In figura III.20 sunt prezentate, in ansamblu, diferitele fenomene de
instabilitate care pot aparea in emulsii.
Inversarea fazelor
Dezemulsionare Coalescenta Dezemulsionare
Figura II1.20. Reprezentarea schematica a diferitelor fenomene de

instabilitate fizica a emulsiilor.
b) Stabilitatea chimicd a emuisiilor

Componentele unei emulsii, reprezentate de substante
medicamentoase gsi substante auxiliare (faza hidrofila, faza lipofila,
emulgatori, aditivi), pot interactiona unele cu celelalte sau pot fi degradate
sub actiunea unor factori de mediu (oxigen, lumina).
Interactiunile dintre substantele auxiliare sunt variate 51 afecteaza
stabilitatea emulsiei in diferite moduri, de exemplu:
- incompatibilitatea reciproca dintre emulgatorii anionici gi cei
cationici, precum $i incompatibilitatea dintre emulgatori ionici 31
uni aditivi ca acizi tari, baze tari sau electroliti, determina ruperea
emulsiei:
- interactiunile dintre surfactan{i neionici derivati de polioxietilen gi
umii conservanti antimicrobieni (ex. nipaesteri) pot determina
pierderea capacitati de emulsionare a surfactantilor gi reducerea
actiuni antimicrobiene a conservantilor.
Efectul terapeutic al multor substante medicamentoase dispersate in
emulsii este anulat ca urmare a descompunerii lor fie prin autooxidare sau
oxidare sub actiunea oxigenului atmosferic gi a luminii, fie prin hidroliza in
prezenta fazei apoase.
Unni emulgatori sunt descompusi cu usurinta prin hidroliza, de
exemplu: surfactantii cu grupari ester hidrolizeaza in mediu acid sau
alcalin; compusii macromoleculari hidrofili se depolimerizeaza.
Unele dintre componentele fazei lipofile (ex. uleimrile vegetale 31
erasimile naturale nesaturate) sunt foarte sensibile la autooxidare prin
expunere la aer, cand rancezesc 31 formeaza produsi care au gust, miros $1
aspect neplacut si sunt iritanti pentru piele si mucoase. In emulsii,
rancezirea componentelor lipofile este mai intensa decat in alte sisteme
disperse eterogene, deoarece pe de o parte, prin emulsionare, creste
suprafata specifica a fazei uleioase dispersate, deci creste gi suprafata de
contact a acesteia cu oxigenul, iar pe de alta parte, in timpul prepararii se
poate introduce aer in emulsie.
In consecinta, stabilitatea chimicd a unei emulsii se poate asigura
prin:
- selectarea corecta a emulgatorilor, astfel incadt acegtia sa fie
compatibili fizie g1 chimic cu celelalte componente ale emulsie1;
- alegerea unor componente lipofile care nu rancezesc ugor;
- adaugarea unui agent antioxidant.
Emuilsii 163
Alegerea agentului antioxidant depinde de diferiti factori, cum sunt:

stabilitate, eficacitate, proprietati oorganoleptice (gust, muros),
compatibilitate cu celelalte componente ale emulsiei, modul de administrare
a emulsiei (intern, extern, parenteral), coeficientul de partitie intre cele doua
faze ale emulsiei.
De obicei, antioxidantii se folosesc in concentrati scAzute, cuprinse
intre 0,001 31 0.1%. Pentru a le mari eficacitatea, in practica se utilizeaza
combinatii de antioxidanti cu actiune sinergica sau substante chelatante ale
urmelor de metale grele, care pot diminua sau chiar anula actiunea
antioxidantilor.
c) Stabilitatea microbiologica a emulsiilor

Se refera la evitarea sau minimalizarea contamimarin emulsulor cu
microorganisme gi este o caracteristica importanta, deoarece poate influenta
stabilitatea fizica 1 chimica a acestor sisteme disperse.
Datorita compozitiei lor, emulsiile farmaceutice constituie foarte
frecvent, medi prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor, astfel:
- coloizi hidrofili naturali, semisintetici 1 sintetici dispersati in faza
hidrofila a emulsiei, sunt medi excelente pentru cresterea
microorganismelor;
- surfactantii anionici $i neionici permit, de asemenea, dezvoltarea
microorganismelor;
- simpla prezenta a celor faze lichide, apa gi uleiul, permite cresterea
microorganismelor.
Emulsile sunt sensibile mai ales la contaminarea cu fungi
(Aspergilus niger, Candida albicans etc.) $1 drojdi, dar pot fi invadate 31 de
alte microorganisme (ex. diferite speci de Pseudomonas, imclusiv
Pseudomonas aeruginosa, specii de Salmonella, Staphylococcus aureus;
Escherichia coli etc.). Acegti contaminanti microbieni se pot dezvolta in
ambele faze ale emulsie1, preferand insa faza hidrofila_
Daca agentii microbieni prezenti in emulsie sunt 31 patogeni, atunci
administrarea preparatului la pacient este foarte riscanta.
Contaminarea cu fungi $i microorganisme poate afecta proprietatile
fizico-chimice ale emulsiilor farmaceutice, manifestandu-se prin:
- producerea de gaze;
- modificari ale culorii, gustului $1 mirosului;
- hidroliza grasimilor g1 uleturilor;
- modificarea pH-ului fazei hidrofile;
- modificarea (cel mai frecvent scdderea) vascozitatii emulsiei:
of
— Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceutice
&
- dezemulsionare.
Numeroasele surse de contaminare microbiana gi fungica a
emulsiilor sunt repartizate in diferite etape ale vietii acestor preparate, de
exemplu: in timpul fabricar — utilizarea de materii prime contaminate,
spati de productie, echipamente de fabricatie 31 recipiente de conditionare
insuficient curatate sau protejate; pe toata durata de stocare gi utilizare —
produsul poate fi contaminat de utilizator.
Stabilitatea microbiologica a emulsulor poate fi asigurata prin:
- evitarea surselor de contaminare a emulsiilor in timpul fabricarii
(utilizare de materii prime necontaminate, echipamente de fabricatie
curatate riguros, recipiente de condifionare curatate adecvat etc.) 31 pe
toata durata de stocare gi utilizare;
- adaugarea de conservanti antimicrobieni adecvati, care impiedica
dezvoltarea microorganismelor in preparatele fabricate in conditi
septice saul cu materii prime contaminate si limiteaza contaminarea
microbiana a preparatelor multidoza in conditiu normale de utilizare;
- sterilizare prin autoclavare sau preparare pe cale aseptica in cazul
emulsiulor parenterale.
Alegerea conservantilor antimicrobieni

Conservantu antimicrobient selectati pentru formularea unei emulsit,
trebuie 34 prezinte urmatoarele caracteristict:
- 84 prezinte inocuitate in concentratia utilizata (ex. mipaesteri 31
acidul boric sunt iritanti pentru mucoasa nazala);
- 84 aiba un spectru larg de activitate, care s4 cuprinda atat bacteru,
cat gi levuri $1 mucegaiuri:
- sa fie eficienti in concentratii mici;
- sa prezinte actiune bactericida $i nu bacteriostatica;
- 84 fie stabili gi eficienti intr-un domeniu larg de pH;
- sa fie stabili la cald:
- sa aibaé o solubilitate mare in apa, deoarece microorganismele se
dezvolta in faza hidrofila:
- sa fie compatibili cu celelalte componente ale emulsiei (ex.
nipaesterii gi fenolii sunt incompatibili cu emulgatorii neionici,
prin formare de complecsi sau prin solubilizare in micelele
tensioactivului, conditii in care scade concentratia conservantului
in faza apoasa).
In cazul emulsiilor, datorita prezentei celor doud faze (hidrofila si
lipofila), concentratia conservantului antimicrobian va fi stabilita astfel
Emuisii 165
incat acesta s fie disponibil in concentratu eficiente in ambele faze, mai

ales in faza apoasa.
Prin urmare, la stabilirea concentratiei conservantului antimicrobian
se va tine seama atat de actiunea sa asupra microorganismelor, cat si de
factorii susceptibili sA scada cantitatea de conservant activ (disponibil, in
forma libera nedisociata), cum sunt: coeficientul sau de partitie ulei/apa,
pH-ul fazei externe, prezenta polimerilor hidrofili $i a emulgatorului. Acesti
factori determina implicarea conservantului in diferite fenomene de partitie
(fig IIT.21), astfel:
- partitia conservantului intre cele doua faze lichide ale emulsiei
(apa gi ulei), dependent de coeficientul sau de partitie ulei/apa (fig. III.21a).
De exemplu, chiar daca se foloseste un conservant lipofil in concentratie
corespunzatoare, eficienta sa este diminuata, datorita faptului ca el se
repartizeaza in cantitate insemnata in faza lipofilA $i ca urmare, scade
concentratia sa in faza apoasaé, in care se dezvolta preferential
microorgamismele. Concentratia conservantului antimicrobian in faza
apoasa a unei emulsii (CH) se poate calcula cu ajutorul urmatoarei formule:
Cy, =C; _ Fr +h
Ki_-R, +1
in care Cr este concentratia totala a conservantului, Ry raportul de volum al
fazelor emulsiei, iar Kin este coeficientul de partitie ulet/apa al
conservantului;
- prin modificarea pH-ulut, in prezenta electrolitilor sau a sistemelor
tampon, se poate produce ionizarea conservantului, care va exista in doua
forme: forma nedisociata activa $1 forma disociata mactiva (fig. I1.21b);
- emulgatorul poate actiona ca solubilizant prin includerea (partitia)
conservantului in micele (fig. IIT.21c):
- polimerit hidrofili, utilizati ca vascozifianti ai fazei apoase, pot
interactiona cu conservantul, formand complecsi (fig. IIL.21d).
Cunoasterea gi controlul acestor factori prezinta o importanta
deosebita, iar efectul lor de scadere a concentratie: disponibile a
conservantului se compenseaza prin adaugarea unui exces de conservant,
egal de obicei cu cantitatea extrasa de faza lipofila, micelele surfactantulut,
polimerul hidrofil etc.
i
, Polimer hidrofil
a Gig HA ty
- _ (d)
al te (b)
a hk =e ———= HA =——= A
* po
—] Cc
*. i (a)
ge et ™
Micela
Faza apoasi Picatura de ulei
Figura I1.21. Reprezentarea schematica a fenomenelor de partitie existente intr-o

emulsie L/H intre picaturile fazei uleioase, faza externa apoasad, micelele
surfactantului emulgator, polimerul hidrofil (ex. metilceluloza, polividona) si
forma activa nedisociata a unui conservant antimicrobian cu caracter slab acid.
(Jones D. — 2008)
Datorita faptului ca, in general, un conservant nu se poate distribui

eficient in ambele faze ale unei emulsii, in practica se asociaza cel putin doi
conservanti, unul solubil in faza hidrofila gi celalalt solubil in faza lipofila,
asigurandu-se astfel concentratii corespunzatoare de conservant in ambele
faze ale emulsiei (ex. amestecul nipagin-nipasol este cel mai potrivit pentru
majoritatea emulsulor, deoarece esterul metilic este solubil in apa, iar
esterul propilic este mai solubil in medii lipofile).
JI1.1.3.3. Asigurarea proprietatilor organoleptice (aspect, gust,

miros, culoare)
Ca obiectiv al formularii emulsiilor, asigurarea proprietatilor lor
organoleptice (aspect, gust, culoare, miros), deci a ,elegantei farmaceutice”,
este importanta, deoarece contribute g1 la marirea acceptabilitatiu produsului
de catre pacient, indiferent de calea de administrare (intern sau extern, pe
piele 31 mucoase), favorizand astfel si biodisponibilitatea preparatulm, deci
efectul terapeutic.
Pentru obtinerea caracterelor organoleptice dorite, in emulsii, pe
langa faza hidrofila, faza lipofila s1 emulgatori, se adauga gi aditivi ca:
edulcoranti, aromatizanti, coloranti, agenti de parfumare pentru emulsiile
dermatocosmetice. Principaliu aditivi utilizati la prepararea emulsiilor vor fi
prezentati in cadrul materiulor prime.
Emuisii 167
JI1.1.3.4. Asigurarea inocuitatii, tolerantei si eficacitatii terapeutice

Toate componentele incluse in formularea unei emulsii trebuie 34 fie
lipsite de toxicitate $i sa corespunda conditilor de calitate inscrise in
farmacopee sau in fisa de fabricatie eliberata de producator.
Selectarea componentelor unei emulsii se efectueaza, in primul rand,
in functie de calea de administrare, de toxicitatea si toleranta acestora. In
plus, materialele selectate trebuie s& fie lipsite de cust si miros neplacut,
stabile si compatibile intre ele $1 cu recipientele de conditionare primara.
Datorita faptului ca, in general, substantele medicamentoase, faza
hidrofila gi faza lipofila sunt cunoscute, in formularea unei emulsii stabile gi
eficiente accentul se va pune pe selectarea emulgatorilor adecvati. Asttfel,
din multitudinea de emulgatori disponibili pentru prepararea emulsulor,
formulatorul va alege, findnd seama de calea de administrare a emulsiei
(intern, extern, parenteral), un emulgator lipsit de toxicitate 31 bine tolerat.
De exemplu, pentru emulsiile orale se folosesc surfactanti neionici, care
sunt mai putin toxici si iritanfi decadt cei ionici (anionici gi cationici);
surfactantit cationici, fiind in general toxici chiar si in concentrati mici,
sunt utilizati limitat in emulsiile de uz extern, mai ales pentru proprietatile
lor antiseptice; sapunurile alcaline, surfactan{i anionici cu caracter alcalin,
se utilizeaza numai in emulsiile cutanate aplicate pe pielea nelezata; in
cazul emulsilor parenterale, numarul emulgatorilor care pot fi utilizati este
foarte redus (ex. lecitine, polisorbat 80, gelatina, metilceluloza, pluronici).
Eficienta terapeutica a emulsulor farmaceutice se dovedeste prin
teste ,, in vivo” de evaluare a biodisponibilitatii.
Til.1.4. Materii prime utilizate pentru prepararea emulsiilor
Materiile prime utilizate pentru prepararea emulsiulor sunt

reprezentate de:
- substante medicamentoase;
- substante auxiliare: faza hidrofila, faza lipofila, emulgatori 31
adjuvanti;
- materiale gi recipiente de conditionare.
JIf.1.4.1. Substante medicamentoase

Substantele medicamentoase utilizate la prepararea emulsulor
trebuie s4 corespunda conditulor de calitate prevazute in farmacopee sau in
alte normative in vigoare. In scopul formularii sub forma de emulsii,
substantele medicamentoase se aleg in functie de calea de administrare gi de

scopul terapeutic urmarit, de exemplu:
- pentru admimistrare interna se pot folosi: antibiotice (ex.
cloramfenicol palmitat); sulfamide (ex. sulfametoxazol):
benzodiazepine (ex. diazepam); uleiuri cu actiune laxativa s1
purgativa (ex. ulei de parafina, ulei de ricin);
- pentru admuinistrare externa (pe piele $1 pe mucoase) se pot utiliza:
antihistaminice, derivati cortizonici, antibiotice $i antimicrobiene,
antiinflamatoare etc.
Substanta medicamentoasa se dizolva preferential in una dintre cele
doua faze lichide nemiscibile sau, daca nu este solubila, se suspenda.
JIf.1.4.2. Substanfe auxiliare
A) Faza hidrofild (H) este reprezentata de lichide polare ca:

- apa distilata;
- polioli: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, a caror
capacitate de dizolvare este mai mare decat cea a apei;
- solutii medicamentoase in solventii indicati mai sus sau in
amestecuri ale acestora;
- solutii extractive apoase;
- ape aromatice.
B) Faza lipofild (L)
Se alege in functie de calea de administrare a emulsiei (oral,
parenteralé, cutanaté sau transmucozala), de consistenta emulsiei gi de
toleran{a.
Uleiurile vegetale (de floarea-soarelui, de ricin, de masline, de
germeni de porumb, de susan, de bumbac etc.), find lipsite de toxicitate, se
folosesc mai ales pentru emulsiile administrate oral, dar $1 parenteral sau
extern. In plus, cele obtinute prin presare sunt bogate in proteine, vitamine
s1 elemente minerale, care completeaza efectele terapeutice ale preparatelor
respective. Aceste uleiuri vegetale prezinta ins dezavantajul ca rdncezesc
ugor, afectand stabilitatea fizica $1 chimicaé a emulsiilor.
Dintre uwleiurile minerale se folosesc: ulerul de parafina, atat in
emulsii de uz intern, cat gi in cele de uz extern (dermatologice 31
cosmetice); uleturi de siliconi pentru prepararea emulsiilor administrate pe
piele.
Emuisii 169
Unele dintre aceste uleturi au actiune terapeutica 31 concentratia lor

in emulsie este preponderenta (ex. uleiul de ricin, uleiul de ficat de peste,
uleiul de arahida, parafina lichida).
In compozitia fazei lipofile pot intra si alte substante ca: gliceride
sintetice (ex. miristat de izopropil, adipat de izopropil), ceruri (ex. lanolina,
ceara de albine, cetaceu), hidrocarburi (ex. vaselina), alcooli gragi $1 acizi
eragi superiori.
C) Emuatlgatori
Emulgatoru utilizati la prepararea emulsilor farmaceutice trebuie sa
indeplineascaé urmatoarele conditu de calitate:
- $8 alba actiune de suprafa{a g1 s4 reduca tensiunea superficiala sub 10
dyne/cm;
- sa se adsoarba ugor la suprafata picaturilor dispersate sub forma unui
film condensat, neaderent, care s4 previna coalescenta acestora;
- sa confere particulelor dispersate un potential electric corespunzator
astfel incat acestea s4 se respinga reciproc;
- 84 mareasca vascozitatea emulsiei:
- 88 fie eficienti in concentratii relativ scazute;
- sa fie compatibili cu celelalte componente ale emulsiet;
- sa nu afecteze stabilitatea si eficacitatea substantei medicamentoase;
- sa nu fie toxici:
- 88 fie lipsiti de gust $1 miros neplacut;
- 3a fie economici.
In practica, este putin important faptul cA nu existé emulgatorul ideal
care sA indeplineascaé toate aceste conditii, dar este esential ca emulgatorul
s4 prezinte primele patru proprietati enumerate, prin care acesta stabilizeaza
emulsia. In general, calitatile cerute pentru un potential emulgator depind
mai ales de caracteristicile celor doua lichide nemiscibile ale sistemului
dispers, de tipul emulsiei etc.
in prezent, sunt disponibile numeroase gi diverse substante care
indeplinesc aproape toate aceste conditu de calitate $1 ca urmare, pot fi
utilizate ca emulgatori la prepararea emulsilor farmaceutice.
Datorita faptului ca cel mai important critermu de clasificare a
emulgatorilor este mecanismul lor de actiune (tabelul IIL5), ei vor fi
prezentati in functie de aceasta clasificare.
170 Dispersii coloidale, emulsii si suspensil farmaceutice
Tabelul 1.5. Clasificarea emulgatorilor in functie de modul de actiune.
Tipuri de ipl de
emulgatori Exemple coaulsie
1. Surfactanfi (tensioactivi) semisintetici gi sintetici
® anionici - Sapunuri
- de metale alcaline si de amoniu, L/H
- ale metalelor bi- s1 trivalente, H'L
- de amine; L'H
- sulfaji de eter alcool (laurilsulfat de sodiu, L/H
cetilsulfat de sodin):
- sulfati de alchil; L/H
- sulfosuccinafi (dioctilsulfosuccinat de sodiu): L/H
* cationici - compusi de amonru cuaternari L/H

* amfoterici | - dertvati de alchil betaine (lecitine) LH 3 HL
- sulfaji de aminoacizi gragi L/H
- derivati de alchil trietanolamina ai acizilor grasi L/H
* neionici - polisorbati (tween-uri) L/H

- ester de sorbitan (span-uri) H'L
- poloxameri (pluronici) L/H
-estert ai glicerine 1 glicolului (monostearat de H'L
gliceril, monostearat de dietilenglicol)
- aminoacizi grasi polioxietilenati L/H
- estert ai acizilor grasi polioxietilenati (Myr, L/H
Cremophor)
- alcool eter de acizi grasi poliometilenati LHsHL
(cetomacrogol 1000)
- alcool polivinilic L/H
- carbomerti (carbopoll) L/H
2. Produsi naturali $i derivagii lor
- polizaharide (guma arabica, tragacanta, pectine, L/H
alginat de sodiu etc.)
- saponine: L/H
- produse animale (gelatina, chitozanul, cazeima); L/H
- polizaharide semisintetice (MC, CMC-Na, L/H
Avicel-RC-391):
- substante naturale care conjin steroli (ceara de H'L
albine, lanolina, alcooliu de lan’, colesteral etc.)
3. Solide anarganice, insolubile, fin divizate
- bentonite L/H 3 HL
- veegum L/H
Emuisii i7i
1. Surfactanti (tensioactivi) semisintetici si sintetici

In functie de sarcina electrica a parti structurale active, care
participa la stabilizarea emulsie1, surfactant semusintetici gi simtetici se
impart in patru srupe: (a) anionici; (b) cationici; (c) neionici gi (d) amfoteri.
a) Surfactanfi anionici (anionactivi)

Sunt substante tensioactive care disociaz4 in mediu apos, formand
iomi orgatici incarcati negativ (anioni) $i responsabili de capacitatea de
emulsionare. Acegti anioni organici sunt constituit{i dintr-un pol hidrofil
redus, incarcat negativ si un pol lipofil voluminos.
Surfactanti anionici se folosesc pe scara larga, fiind ieftini, dar din
cauza toxicitatu, intra doar in formularea preparatelor de uz extern; sunt
eficienti la pH > 8.
Sdpunuri
Se obfin prin saponificarea materilor grase, de origine vegetala sau
animala, cu ajutorul alcalilor.
Cele mai importante provin de la urmatoru acizi grasi: lauric (C12),
muristic (Cis), palmitic (Cis), stearic (Cis), oleic (Cis, 1 dubla legatura),
linoleic, ricinoleic.
Sunt emulgatori eficienti, utilizati numai pentru obtinerea emulsiilor
de uz extern datorita alcalinitatii, gustului neplacut gi efectului cataritic.
¢ Sdpunurile de metale alcaline si de amoniu (sdpunuri
monovalente, alcaline sau solubile)
Sunt saruri de sodiu, potasiu $1 amoniu ale acizilor gragi saturati, ca
de exemplu acid lauric (C12), acid muristic (Ci4), acid palmitic (Cis), acid
stearic (Cis), precum gi nesaturati, precum acidul oleic (Cis). Au formula
generala
R-COO Me*
in careR = radical al unui acid gras cu 12 — 18 C, Me = Na, E, NHa; de

exemplu:
CyHysCOONa CH;-(CH))-CH=CH-(CH));COONa™
stearat de sodiu oleat de sodiu
Sapunurile monovalente cu peste 18 atomi de C in molecula sunt

practic ineficiente, fiind insolubile in apa, iar cele cu numar mic de atomi de
C sunt prea hidrofile. Polaritatea moleculei, solubilitatea in apa s1
proprietatile emulsive ale acestor surfactanti pot fi martte prin introducerea

in molecula a unor grupari hidrofile (- OH), a dublei legaturi (cazul acid
oleic) sau a eruparii sulfurice.
Cele mai utilizate in scop farmaceutic sunt sapunurile de sodiu, de
potasiu gi de amoniu care produc emulsii stabile de tip L/H. Capacitatea lor
de emulsionare este mai puternica daca se formeaza chiar in timpul
prepararii emulsiei — metoda de producere a sdpunului ,,in situ”. In aceasta
metoda, sapunul se formeaza chiar la interfata ulei/apa, prin amestecarea
fazelor cand are loc reactia dintre hidroxid alcalin existent intr-o solutie
apoasa 1 acizii gragi liberi continuti in uleturile vegetale; astfel,
concentratia sapunului emulgator la interfata va fi maxima.
Cand cantitatea de acizi gragi liberi in uletual vegetal este prea mica,
se poate adauga in ule1, inainte de emulsionare, acid oleic. Uneori se
recomanda un exces de acizi grasi liberi, care are rolul de stabilizator al
emulsie1. Cantitatile de acizi gragi gi de alcalii necesare pentru obfinerea
sapunurilor se pot determina prin calcul stoechiometric, dar in majoritatea
cazurilor sunt indicate in tabele.
Sapunurile monovalente sunt rezistente la atacul microorgamsmelor,
dar sunt descompuse de acizi, cand se pun in libertate aciziu gragi liberi,
insolubili; sunt incompatibile cu sarurile de Ca 31 Mg, cand se formeaza
sarurile respective insolubile in apa; sunt sensibile fata de electroliti; se
disperseaza in apa, formand solutii coloidale in care micelele au efecte
solubilizante.
e Sdpunurile metalelor bi- si trivalente (sdpunuri metalice sau
insolubile)
Au formula generala
(R — COO),Me
in care R = lant hidrocarbonat cu 12-18 atomi de C, iar Me = Ca, Mg, Zn,
AL
Din aceasta grupa, in practica se utilizeazi cel mai frecvent
sApunurile de calciu (stearatul gi oleatul de calciu).
[C HysCOO],Ca™
stearat de calciu
Sapunurile metalice divalente sunt insolubile in apa s1 in solventi

*
polari, dar solubile in uleturi gi solventi nepolari. De aceea, formeaza
Emulsii 173
emulsii H/L, folosite exclusiv extern. Comparativ cu sapunurile

monovalente, sapunurile metalice sunt mai putin alcaline gi mai putin
sensibile in mediu acid. Sunt sensibile fata de electroliti.
® Sdpunurile de amine (sdpunuri organice)
Sunt saruri ale acizilor gragi (oleic, stearic, lauric) cu amine aciclice
(mono-, di- 31 trietanolamina, triizopropanolamina) sau ciclice (morfolina);
de exemplu:
(CH)—CH)-0H
CHs—(Cih)is°COO” “HsN—CH)-Ch-OH
CH,-CH,-0H
stearat de trietanolamina
Sapunurile de amine formeaza emulsi de tip L/H, utilizate numai

extern $i care sunt mai stabile, au un grad de dispersie superior g1 sunt mai
putin iritante pentru piele decat emulsiile obtinute cu sApunuri alcaline_
Cele mai frecvent utilizate sapunuri organice sunt: oleatul de etanol-
gi trietanolamina pentru stabilizarea emulsulor L/H lichide 3:1 foarte stabile;
stearatul de trietanolaminad in emulsii vascoase si creme; lauratul de
monoetanol s1 dietanolaminad.
Ca $i celelalte sapunuri, se obtin de obicei ,,in situ’, prin reactia
dintre trietanolamina $1 un acid gras (acid stearic), in raport de 1:2; astfel,
pentru a emulsiona 100 ¢ ulei sunt necesare 6-10 ¢ sapun de trietanolamina.
Sapunurile de amine spumifica puternic; de aceea, la prepararea
emulsiilor se evita agitarea energica, evitand incorporarea aerului in
emulsie. Sunt mai putin sensibile decat sapunurile alcaline la actiunea
acizilor, sarurilor de calciu sau in prezenta electrolitilor. Totugi, sunt
sensibile fata de lumina; din aceasta cauza se recomanda pastrarea
emulsiilor la intuneric sau in recipiente colorate pentru a evita modificarea
culorii acestor preparate.
Derivati sulfatati (derivati sulfurici sau aichilsulfati)

Sunt saruri ale esterilor sulfurici ai alcoolilor superiori primari $i au
formula generala:
CH3;—(CH))—-O—SO;Me™
in care Me = sodiu sau trietanolamina.
Se obtin prin esterificarea alcoolilor superior: (lauric, cetilic,
stearilic) cu acidul sulfuric:
174 Dispersii coloidale, emulsii si suspensiil farmaceutice
R-OH + HO—SO;H ——*» R—O—SO;H + HO

Sunt solubili in apa gi produc emulsii de tip L/H, utilizate extern. Au
comportament asemanator sApunurilor, insA au reactie neutra, formeaza
saruri de calcu idrosolubile g1 sunt putin sensibile fata de electroliti.
Din aceasta clasé de surfactanti anionici, cei mai cunoscuti sunt:
CH3—(CH3) p-CH,-O—SO3Na CH3;-(CHz)14-CH;-O—S03Na

laurilsulfatul de sodiu cetilsulfatul de sodiu
CH;—(CH,),.-CH,—O —SO;Na
stearilsulfatul de sodiu
Laurilsulfatul de sodiu (Natrii laurylsulfas, FR. X), comercializat

sub numele de Dupono! C, find neiritant g1 neutru in concentratu de 0,7 —
2%, este folosit ca emulgator de tip L/H, pentru obtinerea unor preparate de
uz extern (emulsi fluide, linimente, creme). Prezintaé o mare capacitate de
spumificare $1 proprietati muiante, fiind utilizat la obtinerea sampoanelor;
proprietati similare prezinta si laurilsulfatul de amoniu, laurilsulfatul de
trietanolamina.
Prin asociere cu alcooli superiori, derivati sulfatati formeaza ceruri
autoemulgatoare anionice, care permit obtinerea unor emulsii mai stabile
(ex. alcoolul cetilstearilic emulgator, oficinal in FR. X, contine 90% alcool
cetilstearilic $1 10% cetilstearilsulfat de sodiu).
Derivati sulfonati
Sunt saruri ale derivatilor sulfonati ai acizilor grasi (C12 — Cis). In
domeniul farmaceutic se utilizeaza:
- sulfosuccinati de dialchil, cu formula generala
R—OOC—CH—SO;Me_
R—OOC—CH,
in care R = radical de acid gras, iar Me = sodiu.
Cel mai frecvent utilizat este dioctilsulfosuccinatul de sodiu, cunoscut sub
numele de docusat de sodiu, Aeroso] OT sau Manoxal OT,
CH;-(CH,)--00C CH —SO;Na
CH;—(CH,};,
OO0C CH,
Emuisii 174
care este solubil atat in apa cat si in ulei, formand micele in ambele faze;
este un excelent agent de umectare pentru diferite substante
medicamentoase dispersate in diferite forme farmaceutice.
- alchilarilsulfonafi, cu formula generala
R—Ar-SO;Me
in care R = radical de acid gras, Ar = rest aromatic, iar Me = sodiu.
Din aceasta clasa se utilizeaza dodecilbenzensulfonatul de sodiu:
Cy9H>;—C,H,—SO;Na
Derivatu sulfonati stabilizeaza emulsi de tip L/H utilizate extern, nu

hidrolizeaza atat de repede ca si derivati sulfatati gi sunt compatibili cu
concentratii mari de saruri de calciu.
b) Surfactanti cationici (cationactivi)

Sunt substante tensioactive care contin in molecula un cation cu lant
lung, responsabil de capacitatea de emulsionare; sunt denumite 31 sdpunuri
cationice sau sdpunuri inverse. Sunt activi la valori de pH cuprinse intre 4
$1 6.
Principalu reprezentanti ai acestei clase sunt sdrurile cuaternare de
amoniu, care in mediu apos furnizeaza un cation voluminos, hidrofil prin
sarcina sa gi lipofil prin substituentu (alchil, aril) grefati pe atomul de azot
cuaternar; au formula generala:
ROR
WN
|" x
Ry R)
in care R, Ri, Ra, Rs = rest alifatic scurt (CH; —, CxHs —, CsH7 —) sau
aromatic (C6Hs —, CéHs — CH -), iar X- = anion anorganic (C1, Br, 3
I,
SO.") sau organic scurt (CH; — COO ).
Se folosesc ca emulgatori de tip L/H in emulsu de uz extern, avand
$1 proprietati antiseptice. Din cauza toxicitatiu lor, sapunurile cationice se
folosesc in cosmetica doar pentru formularea emulsilor s1 cremelor
antiseptice.
Solutile lor apoase sunt neutre sau slab alcaline gi spumifica
abundent la agitare. Sapunurile inverse sunt incompatibile cu agentii
tensioactivi anionici gi sunt instabile in mediu alcalin: sunt stabile in
176 Dispersii coloidalz, emulsii $1 suspensii_ farmaceutice
prezenta ionilor de calciu si a electrolitilor, dar sunt inactivate de sdnge, ser

sau alte substante organice.
Cel mai utilizat compus din aceasta clas este bromura de
cetiltrimetil amoniu (Cetrimid, Cetavion):
CH3~(CHi)is—N —CH;
ep Br
CH;
ce) Surfactanti neionici

Sunt cei mai utilizati pentru formularea si prepararea emulsulor
farmaceutice, datorita avantajelor pe care le prezinta: sunt compatibili cu
majoritatea substantelor medicamentoase:; sunt putin toxici g1 iritanti,
utilizandu-se pentru stabilizarea emulsiilor orale gi parenterale; sunt stabili
(comparativ cu tensioactivii ionici, sunt mai stabili in prezenta electrolitilor
si/sau la modificari de pH); formeaza4 emulsu de ambele tipuri, L/H gi H/L;
sunt eficienti intr-un domeniu larg de pH, cuprins intre 3 s1 10.
Sunt substante bipolare neutre, care nu disociaza in ioni in mediu
apos.
In general, se utilizeaza combinatii de doi emulgatori neionici (unul
hidrosolubil, iar celalalt liposolubil) pentru a forma un film interfacial
complex, care s4 asigure stabilitatea emulsiet.
Din punct de vedere structural, partea lipofila a moleculei este
reprezentata de un rest de acid gras sau alcool gras (cu 12-18 atomi de C),
iar parte hidrofila este reprezentata de grupari hidroxil (- OH) s1/sau
etilenoxid (- QO —- CH2 —- CH? -).
Alcoolii grasi superiori
Fac parte din grupa agentilor de emulsionare auxiliari, cunoscuti si
sub numele de agent: stabilizanti ai emulsiet.
Datorita caracterului lipofil, participa la formarea emulsiilor de tip
H'L ca agenti stabilizanti, prin marirea vascozitati fazei externe lipofile.
Cei mai utilizati compusi din aceasta clasa sunt: alcoolul cetilic,
alcoolul stearilic, alcoolul cetilstearilic (cetosterol, ceara Lanette O ),
alcoolul lauric.
CH;—(CHz)14—CH,-0H CH;—(CHz)15—CH,-0H
alcool cetilic alcool stearilic

Emulsii 177
e Sterolii
Au proprietati tensioactive datorita structuri lor, in care se distinge o
parte polaraé micaé, reprezentata de gruparea OH — de la C3 gi o parte
nepolara, reprezentata de nucleul ciclopentanofenantrenic, a carui lipofilie
este marita de restul alchil de la Civ.
Avand un caracter puternic lipofil, se folosesc ca emulgatori de tip
H/L, in emulsii de uz extern.
Cel mai utilizat este colesterolul:
Esterii parfiali ai glicerinei, glicolului sau aiter polioli cu acizi

grasi
Datorita lipofilie: crescute, sunt utilizati pentru stabilizarea
emulsiilor de tip H’'L. Daca se folosesc in asociere cu sapunurile sau alti
emulgatori L/H, amestecurile rezultate sunt autoemulgatoare, formand
emulsii de tip L/H.
Cel mai cunoscut este monostearatul de gliceril, ester partial al
elicerolului cu acidul stearic:
CH)-O—CO
(CHa) 6° CH
H—OH
CH-O#
Are capacitatea emulgatoare slaba, ins4 prin asociere cu mici
cantitati de surfactanfi anionici (ex. sapunuri de sodiu, de potasiu, de
trietanolamina sau laurilsulfat de sodiu), cationici sau neionici, formeaza
produsul monostearat de gliceril autoemulgator (engl. gliyceril
monostearate self emulsifying, GMSSE) de tip L/H; de exemplu:
- monostearat de gliceril autoemulgator anionic (ex. Tegin), utilizat
in emulsii gi creme neutre sau alcaline, de tip L/H; este
incompatibil cu acizi, cu surfactantii cationici g1 cu electroliti;
- monostearat de gliceril autoemulgator cationic contine un compus
cuaternar de amoniu; stabilizeaza emulsii de tip L/H gi este
incompatibil cu compusi anionici;
- monostearat de gliceril autoemulgator meionic contine un
178 Dispersii coloidale, emulsii si suspensii Jarmaceutice
emulgator neionogen, datorité caruia este mai stabil la variatii mari

de pH 1 in prezenta electrolitilor.
Ca exemple de alti esteri polihidroxilici se pot mentiona:
monostearat de etilenglicol, monooleat de gliceril, oleat de propilenglicol.
Esteri ai polietilenglicolilor cu acizi grasi (esteri de macrogoli)

Se prepara prin reactia dintre un acid gras $1 oxidul de etilen:
R—COOH+ nC — CH —_» R—COO-{CH:—CH:—0}H

oO monoester de macrogal
R—COO4CH:—CH2—O}-C—R
oO
diester de macrogol
Valoarea HLB a acestor surfactan{i variaza in functie de lungimea

lantului R si de numérul no de molecule de oxid de etilen. Sunt
comercializati sub diferite denumuri, precum Myrj (firma ATLAS),
Cremophor (firma BASF).
Au caracter predominant hidrofil si se utilizeaz4 ca emulgatori de tip
L/H.
Esterii de macrogoli utilizati mai frecvent la prepararea emulsulor
farmaceutice sunt prezentati in tabelul IIT3.
Eterii polietilenglicolilor cu alcooli superiorii (eteri de macrogoli)

Sunt produgi de condensare ai polietilenglicolilor cu alcooli gragi, in
special alcoolul cetilic sau cetostearilic:
R—OH + —(CH)—CH)—0),— ——»* R—O—(CH;—CH;—0),H
Ca gsi in cazul esterilor de macrogoli, valoarea HLB a eterilor de
macrogoli variaz4 dependent de lungimea lantului alifatic R si de numarul n
de molecule de oxid de etilen. Sunt comercializati sub diferite denumitri,
precum Brij (firma ATLAS), Cremophor A (firma BASF).
CH;—(CH,)x-CH;—(O—CH)-CH3),—OH
x= 14. 16
Cremofor A6
Se folosesc ca emulgatori de tip L/H si H’L, singuri sau in asociere

cu alti surfactanti, cand formeaza complecgi de emulgatori. De exemplu,
Emulsii 179
derivatul cetomacrogo! 1000, eterul monocetilic al polietilenglicolului, este

un emulgator de tip L/H, insa, datorita hidrofiliei crescute, se asociaza cu un
emulgator auxiliar lipofil: astfel se obtine produsul cetomacrogol ceard
emulgatoare, care confine cetomacrogol 1000 g1 alcool cetilstearilic.
Cei mat utilizati eteri de macrogoli sunt prezentati in tabelul T1.3.
Esterii acizilor grasi cu sorbitanul

Sunt comercializati sub diferite denumiri: Span, Arlacel, Crill,
Crilex.
Se obtin prin esterificarea uneia sau mai multor grupari hidroxil ale
sorbitanului cu acid lauric, oleic, palmitic sau stearic; sorbitanul este un
amestec de mai multe anhidride provenite din deshidratarea sorbitolului
(1,5-anhidrosorbitol: 1,4-anhidrosorbitol: 1,4,3,6-dianhidrosorbitol).
Reactiile prin care se obtin ester1i de sorbitan sunt urmatoarele:
CH)-OH
H—C— 0H
HO—C—H
H—C—0H
H—C_ 0H
CH.OH
Sorbitol
-HO
o OH OH OH
CH)0H o ba ds, . 9 .
HO OH CT =” Lr
OH HO OH HO °
1-5 anhidrosorbitol 1-4 anhidrososbitol 14 - 3,6 dianhidrosorbital
Sorbitan
| +HOOC_R | +HOOC_R | +HOOC_R
-H 0 -H70 -H}0
o OH oO ooc_R
CH)00C—R o dar _ cat 00C_R
HO OH
OH HO OH HO
Span
oo Dispersii coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceutfice
oo
Span-urile se prezinta sub forma de lichide uleioase, colorate in

galben-brun pana la rogu-brun, cu miros caracteristic $i gust lesios. Avand
caracter lipofil (HLB = 1,8-8,6), se folosesc pentru stabilizarea emulsiilor
de tip H’/L. Frecvent, span-urile se utilizeazi in amestec cu polisorbatii
(produsgi hidrofili), producand emulsi de tip H’L sau L/H.
In tabelul III.3 sunt prezentati cel mai cunoscuti derivati din aceasta
clasa.
Derivafit de polioxietilen ai esterilor acizilor grasi cu sorbitanul

(polisorbati)
Polisorbafii sunt eteri ai spanurilor cu polietileglicolii, cunoscuti si
sub numele de tween-uri. Se obtin prin eterificarea uneia sau mai multor
erupari hidroxil libere ale span-urilor cu polietilenglicol, ceea ce se
realizeaza practic prin actiunea oxidului de etilen asupra span-urilor:
CHOOCHR aCH,—CH, ——» CHOOCTE

HO oH yf H-{OH,C:}-0 O{C:HLO}H
OH 0+4C:H,0+H
Span Polisorbat (Tween)
Gruparea oxid de etilen este mai putin hidrofila decat gruparea

hidroxil, dar prin cresterea numarului de astfel de molecule, exista
posibilitatea transformarii span-ului hidrofob in tween hidrofil. Polisorbatii
au valori HLB diferite (9,6-16,7), deci g1 solubilitati in apa $1 in ule: diferite,
in functie de tipul de acid gras si numarul de grupari de oxid de etilen din
catenele polietilenglicolului.
Polisorbafii au caracter hidrofil gi sunt utilizati atat ca emulgatori de
tip L/H, cat si ca solubilizanti g1 umectanti. Stabilizeaza emulsiile atat prin
scaderea tensiunii interfaciale, cat $1 prin realizarea la interfata ulet/apa a
une bariere mecanice, constituita din lanturile hidratate de oxid de etilen.
Datorita toxicitatil scazute, intra in compozitia emulsulor orale 31
parenterale, dar se folosesc $1 in emulsu de uz extern. In cazul emulsiilor de
uz intern, concentratia polisorbatilor nu trebuie s& depaseascA 3 %,
deoarece au un gust neplacut si faciliteaza absorbtia substantelor toxice in
organismul uman.
Derivatii din aceasta serie sunt mai putin sensibili fata de electroliti
gi la variatu de pH decat tensioactivii ionogeni.
Cele mai utilizate tween-uri sunt prezentate in tabelul II1.3.
Emulsii 181
Poloxalcoolii (poloxameri sau pluronici)

Sunt copolimeri ai polioxietilenulu si polioxipropilenului, cu
formula generala-
HO— (CpH4y0)3— (C3H6O)g— (CH40),
Poloxameru sunt ugor solubili in apa, au HLB = 29 31 include un
numar mare de produgi folositi pentru stabilizarea emulsiilor parenterale
iv., de tip L/H; de exemplu, Pluronic F-68.
Carbopolii
Sunt polimeri de sinteza, anionactivi, cu masa moleculara mare, cu
legaturi reticulate, pe baza de acid acrilic, numiti gi polimerii de
carboxivinil sau carbomeri; au formula generala:
CH.—CH
HO’ “o
c a
fl
In formularea emulsiilor de tip L/H care se administreazi pe cale

orala $1 pe mucoase sau topic, se utilizeaza produsele din doua grupe de
carbopoli $1 anume: rezine de carbopoli homopolimeri g1 copolimeri de
carbopol cu emulgatori polimerici PEMULEN.
Rezinele de carbopoli homopolimeri (ex. Carbopol 941 NF,
Carbopol 981 NF, Carbopol ETD 2050, Carbopol 1342 NF, Carbopol ETD
2020) sunt pulberi solubile in apa dupa neutralizare cu o substanta alcalina
(hidroxid alcalin, trietanclamima). Sunt utilizati ca agenti de emulsionare
auxiliari (agenti stabilizanti), marind vascozitatea fazei externe a emulsiilor
de tip L/H.
Copolimerii de carbopol cu emulgatori polimerict PEMULEN (ex.
PEMULEN TR-I 31 PEMULEN TR-2) sunt emulgatori polimerici primar,
actionand ca formatori de emulsii. Produsul Pemulen TR-J se foloseste
pentru concentrajii de pana la 30% ulei, iar Pemulen TR-2 pentru
concentratu de faza lipofila pana la 65-80%. Ambele produse se utilizeaza
in concentrati mici de 0,2-0,4%, chiar 51 la temperaturi ridicate, formand
emulsii stabile fara adaosul altor surfactanti; emulsiile obtinute pot fi
lichide sau vascoase, dependent de concentratia de carbomer utilizata.
Neutralizarea carbopolilor cu baze anorganice este recomandata in
cazul unor concentrafii relativ reduse ale fazei apoase (sub 30%). Prin dubla
~
neutralizare, folosind o baz organica (trietanolamina in cantitate egala cu

cea de carbopol) $1 o baza anorganica (hidroxid de sodiu 0,3 ¢ pentru 1 g de
carbopol), este favorizata formarea emulsiei, deoarece gruparile carboxil
neutralizate cu amind sunt solubile in faza uleioasa, iar cele neutralizate cu
hidroxid sunt solubile in faza apoasa.
Vascozitatea emulsiilor stabilizate cu carbopoli este maxima la pH =
6 g1 scade odata cu cregterea pH-ului peste aceasta valoare.
Esterii zaharozei cu acizi grasi

Sunt mono- si diesteri ai zaharozei cu acizi gragi precum acidul
lauric, palmitic, stearic gi oleic. Se ob{in in urma reactiei dintre zaharoza $i
esterul metilic al acidului gras, in prezenta carbonatului de potasiu ca gi
catalizator:
CH,-OH
H H
H CH,-0H
H = oO A
OH oO HO + CH,0-O0C—E
CH,-0H .
OH ester metlicde
OH acid
zaharoca eras
R—CO—O —CH;
H H
Eco,
— H CH,- 0H H
-CH,0OH H oO
OH 0 HO
OH CH,- 0H
OH H
monoester
de zaharoza
R—CO—0O—CH;
H Oo H
H CH,-0H
INGE oF
OH Ee CH;-0O-— OC—R
OH H
diester
de zaharoza
Hsterii zaharozei sunt tensioactivi datorita structuri lor, in care

partea hidrofila este reprezentata de zaharoza, iar parte lipofila de restul sau
resturile de acid gras.
Au caracter predominant hidrofil, cu HLB variund intre 7-7,4 pentru
monoesteri $1 11,2-13 pentru diesteri; sunt utilizati ca emulgatori de tip L/H.
Emudsii 183
d) Surfactanti amfoteri (amfolitici)

Sunt substante care poseda in molecula doua sau mai multe srupari
functionale care, dependent de condifiile de mediu, se pot iomiza in solutie
apoasa, conferind compusului caracter de agent de suprafata amonic sau
cationic. Astfel, la valori de pH scazute sunt cationici, incarcdndu-se cu
sarcimi pozitive, iar la valori mari de pH au caracter anionic, incarcandu-se
cu sarcini negative.
Sunt compatibili in orice proportie cu celelalte clase de surfactantt,
sunt putin iritanti pentru piele gi ochi. Proprietatile lor se datoreaza
structurii moleculare; prezinta anumite particularitati in apropierea
punctului izoelectric (solubilitatea 31 principalele lor proprietati tensioactive
sunt minime la punctul izoelectric).
Lecitinele (fosfatidiicoline)
Sunt esteri ai acizilor fosfatidici cu diferiti alcooli secundari. Acizii
fosfatidici sunt digliceride ale acizilor grasi, in care gruparea hidroxil libera
a glicerolului este esterificata cu acid fosforic; ca urmare, acizi fosfatidici
pot fi considerati tot ca trigliceride.
Pentru obtinerea lecitinelor, acidul fosforic din molecula acizilor
fosfatidici poate fi esterificat cu diferiti alcooli secundari. De exemplu, prin
esterificare cu colina se obtine fosfatidilcolina sau lecitina.
CH;—0O—OC—R)
I
Ry>—CO—O—CH OH
C#—0- POH Ri = rest de acid palmitic, oleic, linoleic:

o Ra = rest de acid oleic, linoleic 51
acid fosfatidic linolenic
CH;— O0OOC—(CH;),—CH;
H,C—(CH)),-CH=CH—(CH,},—00C—¢ o ;
CH. 0— b_o_(CH,),—_ N_CH,
ll 5
oO CH;
lecitine (formula generala)
Caracterul amfoter al lecitinelor, datorat prezentei functiei acide

libere a acidului fosforic si functiei bazice (amoniu cuaternar) a colinei,
permite formarea emulsilor de ambele tipuri, L/H si H’L. Astfel, daca
proportia de faza apoasi este mare, formeaza emulsi de tip L/H.
Lecitinele utilizate in practica farmaceutica sunt emulgator natural,
de origine vegetala (ex. soia) sau animala (galbenusul de ou). Find bine
tolerate gi lipsite de toxicitate, lecitinele sunt utilizate frecvent pentru
prepararea emulsilor perfuzabile (numai de tip L/H); emulsiile rezultate
sunt foarte stabile datorita potentialului zeta negativ gi a dimensiunii reduse
a picaturilor fazei interne.
Lecitinele sunt foarte sensibile la oxidare, datorita prezentei acizilor
nesaturati; sunt foarte higroscopice; pot fi degradate de microorganisme;
sunt sensibile fata de lumina (se brunifica); hidrolizeaza (emulsiile au o
stabilitate redusa).
2) Produsi naturali si derivatii lor

Din aceasta grupa fac parte majoritatea emulgatorilor folosifi pentru
prepararea “ex tempore” a emulsiilor. Multi dintre produgii naturali sunt
considerati agenti de emulsionare auxiliari, actionand ca stabilizanti ai
emulgatorilor primari.
© Polizaharidele
Sunt compusi macromoleculari naturali care, fiind solubili in apa,
formeaza un film multimolecular in jurul picaturilor fazei interne,
impiedicand coalescenfa acestora si maresc vascozitatea fazei externe
apoase.
In prezent, polizaharidele naturale sunt putin folosite ca emulgatori
din cauza urmatoarelor dezavantaje-
- nu au compozitie chimica constanta;
- sunt usor invadate de microorganisme $1 fungi;
- sunt incompatibile cu multe substante medicamentoase gi auxiliare;
- sunt sensibile la variati de pH;
- pot fi usor descompuse prin hidroliza;
- nu se pot utiliza pentru preparatele care trebuie s4 alba o perioada
mare de valabilitate.
Dintre polizaharidele utilizate la prepararea emulsiilor farmaceutice
se pot mentiona:
Guma arabica este un polielectrolit anionic, solubil in apa gi
formeaza emulsi de tip L/H, actionand prin formarea unui film
multimolecular in jurul picaturilor fazei lipofile $i in mica masura prin
cresterea vascozitatu fazei apoase. Este emulgatorul cel mai eficient pentru
prepararea ,.ex tempore”, in farmacie, a unor cantitati mici de emulsii de tip
L/H, de uz intern, stabile (prin metoda sumei uscate sau a sume umede).
Guma arabica este eficienta in concentrafii relativ mari (2 — 5%) comparativ
Emulsii 185
cu alte polizaharide. Nu se utilizeaza in emulsile de uz extern, deoarece

preparatele sunt lipicioase $1 prin evaporarea ape1 formeaza cruste.
Tragacanta este tot un polielctrolit anionic, dar cu o capacitate de
emulsionare inferioara gumei arabice, actionand ca agent de stabilizare a
emulsiei prin marirea vascozitati. Find solubila in apa, formeaza tot
emulsii de tip LH; se foloseste in concentratii de 0,5 — 1%, cel mai frecvent
in asociere cu guma arabica (1 ¢ tragacanta la 10 g guma arabica).
Pectinele, polielectroliti anionici, formeazi emulsu de tip L/H,
actionand tot ca pseudoemulgatori, prin marirea vascozitatu fazei externe.
Se utilizeaza 1g pectina pentru 40 ¢ ulei fix g1 pot inlocui guma arabica in
emulsii; prezinta dezavantajul ca emulsiile obtinute au pH acid (3-4).
Alginatul de sodiu este tot un polielectrolit anionic, care formeaza tot
emulsii de tip L/H, actiondnd ca pseudoemulgator, prin marirea vascozitatii
fazei externe. Se utilizeaza in concentratu de 1-2-5%, sub forma de pulbere
sau mucilag, pentru prepararea emulsiilor cu uleiuri vegetale sau ulei de
peste, iar asociat cu guma arabica, pentru emulsionarea uleiului de ricin gi a
uleiului de parafina.
Agar-agarul (geloza), polielectrolit anionic, formeaza emulsii de tip
L/H, actiondnd tot ca pseudoemulgator, prin marirea vdscozitatu fazei
externe. Se utilizeaza sub forma de mucilag 0,25-1% pentru prepararea
emulsiilor cu ulei de parafina, iar in asociere cu guma arabica 1 tragacanta
pentru stabilizarea emulsiei cu ulei de peste.
¢ Saponinele (saponozide)
Sunt substante de origine vegetala, de natura glicozidica, avand
structura sterolica sau triterpenica; solutiile lor apoase produc prin agitare o
spuma abundenta 31 persistenta. Saponinele reduc tensiunea interfaciala,
actionand ca emulgatori primari, de tip L/H. Din cauza actiunii hemolitice,
saponinele se utilizeaza numai pentru stabilizarea emulsiilor de uz extern.
* Produsele de origine animala

Gelatina este o protema utilizata de mult timp ca emulgator la
obtinerea emulsiilor de tip L/H. sunt disponibile doua sorturi de gelatina,
avand puncte izoelectrice diferite, dependente de metoda de preparare:
gelatina de tip A (Pharmagel A), preparata in mediu acid, avand un pi = 7 —
9 gi actiune de suprafata la pH = 3 cand este incarcata negativ; gelatina de
tip B (Pharmagel B), preparata in mediu alcalin, avand un pi = 5 $1
actiondnd ca emulgator la pH ~ 8 la care este incarcata pozitiv.
in scopul evitarii incompatibilitatilor, gelatina se va asocia in emulsii

numai cu emulgatori care prezinta sarcim de suprafata de acelasi semn (ex.
tragacanta, suma arabica sau agar-agarul se vor asocia numai cu gelatina de
tipA, la pH acid).
Prezinta dezavantajul ca determina formarea unor emulsti prea
fluide, a céror vascozitate se reduce suplimentar in timpul conservari1.
Chitozanul este un copolimer de N-acetil-D-glucozamma gi D-
elucozamina, rezultat in urma hidrolizei alcaline a chitinei, polizaharida
naturala large raspandita, intrand in constitutia organismelor vii (mai ales
crustacee, insecte g1 unele ciuperci). Sortul folosit in domeniul farmaceutic
este chitosanul dezacetilat in proportie de 70-100%, avand GM cuprinsa
intre 10000-1000000.
CH,OH
OH Oo
NH a
chitozan
Chitozanul este solubil in solutii apoase de acizi minerali sau

organici (clorhidric, acetic, glutamic, lactic), formand saruri, polizaharide
solubile, incarcate pozitiv (amoniu cuaternar).
Formeaza emulsi de tip L/H, actionand prin cresterea vascozitafii
fazei hidrofile.
® Polizaharidele semisintetice
Sunt frecvent utilizate in prezent pentru stabilizarea emulsiilor de tip
L/H, datorita urmatoarelor avantaje:
- au o compozitie chimica constanta $i cunoscuta;
- formeaza solutu coloidale omogene, vascoase, actiondnd ca
stabilizatori ai emulsiilor, in mediu neutru, slab acid sau slab
alcalin;
- permit emulsionarea diferitelor produse lipofile precum: uleiuri
vegetale, uleiuri volatile, ulei de parafina, ceruri, produse
organice lichide.
Cel mai utilizati derivati semisintetici sunt: metilceluloza (MC),
carboximetilceluloza sodica (C.M-C. sodicaé), hidroxipropilceluloza,
Emuisii 187
amestecul de celuloza microcristalina $1 15-20% C.M_C. sodica (Avicel RC-

591) etc.
Toti acesti derivati, find solubili in apa, acfioneaza ca agenti de
stabilizare a emulsulor de tip L/H, prin cregterea vascozitati fazei externe
hidrofile. In plus, MC are gi o slaba actiune de scadere a tensiuni la
interfata ulei/apa. Se folosesc in concentratii de 0,5-2%, sub forma de
mucilagi.
* Substantele naturale care contin steroli

Se utilizeaza numai pentru prepararea emulsulor de uz extern gi sunt
reprezentate de ceara de albine, lanolina g1 alcool de lana.
Datorita caracterului puternic lipofil, aceste produse formeaza
emulsii inverse, de tip H’L, actionand ca emulgatori primari, prin formarea
unui film monomolecular la interfata apa/ulet.
Ceara de albine este un produs natural, neionic, care contine in
principal ester: ai acidului palmitic gi cerolic, acizi gragi liberi, alcooli
superiori liberi g1 fitosterma. Se asociaza in emulsii gi creme cu borax sau
trietanolamina, care neutralizeaz4 acizii gragi liberi din compozitia sa,
formand sapunuri. Astfel, actioneaza ca agent de emulsionare auxiliar,
contribuind alaturi de sapunul format la stabilizarea emulsiulor de tip H/L.
Lanolina, datorita colesterolulu din compozitia sa, este utilizata ca
emulgator de tip H’'L in emulsiile de uz extern, mai ales creme.
3) Solide anorganice, insolubile, fin divizate

Actioneaza ca emulgatori primari prin formarea unui film de
particule solide in jurul picaturilor fazei interne, producand emulsi cu
stabilitate fizica mare, dar cu aspect grosier.
Cele mai utilizate in tehnologia farmaceutica sunt solidele ale caror
particule sunt umectate preferential de apa, formand emulsii de tip L/H; de
exemplu: argilele coloidale (bentonitele, hectorita, veegum), hidroxizi de
aluminiu gsi magneziu, hidroxid de silictu coloidal (aerosil), silicat de
aluminiu, silicat de magneziu.
Bentonitele se prezinta sub forma de pulberi albe sau gri, fara gust 1
fara miros; in prezenta apei formeaza dispersii translucide, dar cu pH peste
9. Permit obtinerea ambelor tipuri de emulsii, L/H si H’L, dependent de
ordinea de amestecare a fazelor si de proportia acestora. Astfel, daca se
doreste prepararea unei emulsi de tip L/H, bentonita se disperseaza in apa
pentru hidratare, apoi se adauga uletul, in porfiuni mici gi sub agitare; faza
hidrofila find in exces, se obtine o emulsie de tip L/H. Emulsia de tipul
invers (H’L) se obtine prin dispersarea bentonitei in ulei, urmata de

adaugarea fazei apoase, treptat si sub agitare.
Veegum-ul se foloseste mat ales in cosmetica la prepararea lotiunilor
si cremelor, in concentratie de 1%. Se poate asocia cu surfactant anionici $i
cationici.
4) Agenti de emulsionare auxiliari (agenti stabilizanti ai emulsiei)

Actioneaza ca agenti de crestere a vascozitatiu (agenti de ingrogare),
contribuind astfel la stabilizarea emulsiei si la obtinerea anumitor
caracteristici reologice. Se aleg produse care sunt eficiente in concentratii
minime si confera emulsiei un comportament tixotrop (in repaus, sistemul
prezinta o viscozitate mare care ii asigura stabilitatea, iar la utilizare, prin
agitare, se fluidifica).
Ca agenti de emulsionare auxiliari se pot folosi o serie de produse
prezentate la diferite grupe de emulgatori 31 anume:
- monostearat de gliceril;
- alcooli gragi superiori (alcool cetilic, alcool cetilstearilic);
- stearina:
- polietilenglicoli;
- alcool polivinilic;
- compusi macrolmoleculari hidrofili naturali: tragacanta, pectine,
alginat de sodiu; agar, carrageenan;
- compusi macrolmoleculari hidrofili (polizaharide) semisintetici:
MC, CMC-Na;
- ceara de albine;
- solide fin divizate: bentonitaé, hectorita, caolin, silicat de aluminiu
sau de magneziu, hidroxid de aluminiu sau de magneziu.
- eiclodextrine.
JIL. 1.4.3. Adjuvanti si aditivi
Se aleg in functie de toxicitatea si eficacitatea lor, de calea de

administrare a emulsiei, de compatibilitatea lor cu celelalte componente ale
emulsie1.
Dependent de rolul pe care il au in formularea emulsiilor, din
categoria adjuvantilor $1 aditivilor fac parte:
- Antioxidantii, utilizati de obicei in concentrati de 0,001-0,1% g1
reprezentati de o gama larga de compusi ca: acid ascorbic,
metabisulfit de sodiu, clorhidrat de cisteina, galati de alchil, palmitat
Emulsii 189
de ascorbil, butilhidroxianisol (BHA), bultilhidroxitoluen (BHT),

hidrochinona, o-tocoferol, acid citric, EDTA.
- Umectantii, folositi in concentratie de aproximativ 5% pentru a
reduce evaporarea apel in tumpul stocarii emulsulor; exemple:
elicerol, propilenglicol, sorbitol sub forma de solutie apoasa 70%.
- Conservanjii antimicrobieni: acizi organici 31 s4rurile lor (acid
benzoic 0,1% $1 acid sorbic 0,1-0,2% in emulsii orale); esteri ai
acidului p-hidroxibenzoic (nipagin, nipasol in concentratu de 0,1-
0.2% in emulsi de uz intern gi extern); alcooli (clorocrezol 0,1% 31 2-
fenoxietanol 0,5-1% in emulsii de uz extern, bronopol 0,02-0,05% in
emulsii orale); saruri cuaternare de amoniu (clorhexidina, clorura de
benzalconiu, clorura de cetilpiridiniu, bromura de cetiltrimetilamoniu
in concentrati de 0,02-0,01% in emulsii de uz extern, mai ales topic):
s4ruri organice de mercur (acetat 31 borat de fenilmercur, precum $1
tiomersal in concentratie de 0,01% emulsii de uz extern, sub forma de
unguente sau colire). Pentru a se objine un spectru larg de actiune, se
utilizeaz4 amestecuri (asocieri) de conservanti antimicrobient.
- Antispumantii, folositi pentru a evita spumificarea in timpul agitarii
emulsulor, datorata surfactantilor cu rol de emulgatori; ca
antispumanti se poate utiliza alcoolul etilic sau uleiul de silicone.
- Edulcorantii, aromatizanfii, coloranfii adaugati de obicei in cazul
emulsiilor de uz intern pentru a masca gustul sau mirosul neplacut al
unor substante medicamentoase, precum $1 agenfii de parfumare in
cazul emulsulor cosmetice, carora le confera un aspect placut; in
emulsiile dermatologice nu se adauga agenti de parfumare. Ca
edulcoranti, aromatizanti $i coloran{i pentru emulsiile orale se pot
utiliza substantele gi produsele admise in cazul solutiilor orale (ex.
ape aromatice, siropuri de fructe, zahar, zaharina, ciclamat de sodiu,
sorbitol, glicerol, glucoza, esente de fructe etc.) in emulsiile
cosmetice se pot adauga uleiri volatile (de anason, eucalipt,
levantica, menta, trandafir) sau aromatizanti sintetici, la care se
asociaza coloranti.
- Promotorii de abserbtie in cazul emulsiilor de uz extern: acesti
aditivi favorizeaza sau maresc penetratia substantelor active prin
stratul cornos al pielii. Ca promotori de absorbtie se pot utiliza:
dimetilsulfoxid (DMSO), dimetilformamida (DMFA) 81
dimetilacetamida (DMA), 1-metil-2-pirolidona, azona, uleiuri
volatile.
JIf.1.4.4. Materiale si recipiente de condifionare
Recipientele de conditionare primara pentru emulsii sunt

confectionate din sticla, materiale plastice, portelan, aluminiu sau ofel
inoxidabil, iar pentru ambalare se folosesc materiale ca hartia s1 cartonul
tratate cu lac; complecgi de hartie cu plastomeri sau alumuniu.
TI1.1.5. Prepararea emulsiilor
Principalele obiective ale prepararii emulsiilor sunt:

- obtinerea unor produse omogene, in care substantele medicamentoase
sa fie repartizate uniform, asigurandu-se astfel un dozaj exact gi
eficacitatea terapeutica;
- realizarea unor produse cdt mai stabile, timand seama de faptul ca cele
mai bune emulsii din punct de vedere al stabilitatii g1 texturii, sunt cele
ale caror picaturi de faza interna au diametrul mediu cuprins intre 0,5 31
2.5 wm:
- asigurarea unei protecfii perfecte fafa de contaminarea microbiand in
toate etapele de fabricare si pana la conditionare, din cauza
componentelor care sunt sensibile in prezenta microorganismelor.
Dimensiunea picaturilor fazei interne g1 distributia acesteta,
vascozitatea gi implicit stabilitatea emulsiei finale sunt influentate de diferiti
factori tehnologici ca:
- faza in care se incorporeaza emulgatorul;
- metoda (ordinea) de amestecare a fazelor si viteza de adaugare a
acestora:
- viteza de agitare (eficacitatea dispozitivului care dezvolta actiunea
mecanica necesara emulsionarit) $1 timpul de agitare;
- temperatura fiecare1 faze;
- viteza de racire dupa amestecarea fazelor.
JIf.1.5.1. Metode de preparare a emutsiilor

Referitor la prepararea emulsulor, FR. X (Amulsiones) prevede ca
,emulgatorul se dizolva in faza externa $i in aceasta se disperseaza, printr-o
metoda adecvata, faza interné; emulsia formatéa se completeaza cu faza
externa la masa prevazuta (m/m)”.
In general, inainte de amestecarea celor dowd faze, celelalte
componente ale formulari (substanje medicamentoase, emulgatort,
Emulsii 191
conservanti antimicrobieni, antioxidanti, edulcoranti, aromatizanti, coloranti

etc.) se dizolva in una dintre faze, in functie de solubilitatea lor (substantele
solubile in apa se vor dizolva in faza apoasa, iar substantele miscibile sau
solubile in ulei se vor dizolva in faza uleioasa). Este foarte dificil s4 se mai
adauge componente in faza interna dupa ce s-a format emulsia.
Componentele solubile in faza externa pot fi eventual, adaugate si dupa
preparare, dar aceasta metoda nu se aplica decat in cazuri rare (ex.
adaugarea uleturilor volatile la sfargit intr-o emulsie de tip H’L pentru a se
evita volatilizarea acestora).
Dependent de ordinea de amestecare a fazelor, se disting patru
metode principale de preparare a emulsiilor:
1. Addugarea fazei externe la faza interna numita $1 metoda
continentald (deoarece a fost propusa de farmacigtii germani $i preferata de
europemi), metoda gumei uscate (engl. dry gum method), metoda de
inversare a fazelor sau metoda prin suspendarea emulgatorului.
Se aplica numai in farmacie pentru prepararea emulsilor de tip L/H,
folosind ca emulgator un compus macromolecular hidrosolubil si cu o
capacitate mare de umflare (guma arabica, tragacanta, derivati de celuloza,
alcool polivinilic).
Metoda gumei uscate se bazeaza pe fenomenul de inversare a fazelor
gi consta in adaugarea fazei hidrofile, externe, la faza lipofila, interna, in
care s-a dispersat (suspendat) emulgatorul hidrofil. Astfel, initial se
formeaza o emulsie de tipul invers, H/L, deoarece faza lipofila predomina
cantitativ, insa dupa adaugarea treptaté a fazei hidrofile aceasta devine
predominanta, determinand inversarea tipului de emulsie in L/H.
2. Addugarea fazei interne la faza externd, numita 31 metoda
englezd (deoarece a fost propusa de farmacistii englezi, find preferata gi de
americani), metoda gumei umede (engl. wet gum method, daca emulgatorul
este un polimer hidrofil) sau metoda prin dizolvarea emulgatorului.
Este cea mai eficienta metoda de preparare a emulsiilor, find
aplicata atat in farmacie, cat si in industria farmaceutica $1 cea cosmetica
pentru prepararea ambelor tipuri de emulsii LH 31 H’/L, folosind emulgatori
primari sau secundari. De asemenea, aceasta metoda este oficializata si in
F.R. X (Emulsiones) ca metoda generala de preparare a emulsiilor.
Metoda gumei umede are la bazé conditia ca in formulare si in
timpul (in toate etapele) prepardrii sd existe un exces de fazd externd care,
alaturi de emulgator, contribuie la formarea tipului de emulsie dorit.
Aceasté metoda consta in adaugarea fazei interne, treptat, in portium: mici $1

sub agitare, la faza externa in care s-a dizolvat emulgatorul sau amestecul
de emulgatori.
3. Amestecarea celor doud faze incdizite
Se aplica daca faza lipofila contine produse semisolide sau solide
(ex. vaselina, lanolina, ceruri, stearina, unt de cacao etc.) care, pentru a se
amesteca, trebuie fluidificate prin topire la cald.
Datorita faptului ca, in majoritatea cazurilor, emulgatorul este un
sapun care se formeaza ,,in situ”, in urma reactiei dintre componente,
aceasta metoda se mai numegte si metoda sdpunului nativ sau metoda de
preparare prin formarea emulgatorului in timpul emulsiondrii.
Aceasté metoda se aplica in farmacie gi in laborator, dar mai ales in
industria farmaceutica $i cosmetica, pentru prepararea ambelor tipuri de
emulsii, L/H si H’L, reprezentate in principal de linimente, unguente 31
creme.
La aplicarea metodei sApunului nativ se procedeaza in urmatorul
mod: componentele fazei lipofile si emulgatorul lipofil se topesc g1 se
amesteca, la o temperatura cu 5-10°C peste punctul de topire al
componentului cu temperatura cea mai mare, deci la aproximativ 70-80°C;
separat, componentele hidrosolubile se dizolwa in faza apoasa, incalzita la o
temperatura cu 3-5°C mai mare decat temperatura fazei uleioase; cele doua
faze se amesteca sub agitare pana la racire, evitandu-se, astfel, cristalizarea
cerurilor si obtinerea unui produs granulos. In practicd, se adauga faza
hidrofila peste cea lipofila g1 se agita pana la racire, dar aceasta ordine nu
este obligatorie-
4. Addugarea alternativd a celor doud faze la emuigator
Prezinta avantajul ca in stadiul initial emulgatorul se gaseste in
concentratie mare, care faciliteaza emulsionarea prin agitare (emulsia
primara se obtine mai usor) $1 realizeaza o vascozitate mare, conducand la o
emulsie cu picaturi mici.
In general, metoda se aplicé in industria farmaceutica si cosmetica,
la prepararea emulsiilor de tip L/H stabilizate cu amestec de emulgatori
(unul lipofil, celalalt hidrofil) sau cu sapunuri.
In aceasta metoda, emulgatorul lipofil se amestecd cu o portiune de
faz lipofila, apoi la amestecul rezultat se adauga, sub agitare, o portiune
egala de faza hidrofila care contine emulgatorul hidrofil; in continuare, la
Emulsit 193
emulsia formata se adauga alternativ, portrumi de ulei g1 apa, pana la

obtinerea preparatului final.
Pentru prepararea emulsiilor in farmacie gi in laborator se pot aplica
s1 alte metode ca:
* Metoda flaconului (metoda Forbes)
Este utila pentru prepararea ,,ex tempore” a emulsiilor de tip L/H cu
uleiuri volatile sau substante oleaginoase cu vascozitate scazuta, folosind de
obicei ca emulgator guma arabica in stare uscata (metoda sume uscate) sau
sub forma de mucilag (metoda gumei umede).
Aceasta metoda se realizeaza practic prin urmatoarea tehnica: intr-un
flacon curat si uscat, se adaugd pulberea de guma arabica si 2 p faza
uleioasa care confine componenta activa; se inchide flaconul cu un dop gi se
agita pentru amestecare: peste amestecul omogen se adauga, in portiuni, o
cantitate de faza apoasa aproximativ egala cu cantitatea de ulei, agitand
energic dupa fiecare adaugare; emulsia primara astfel obtinuta se dilueaza,
treptat s1 sub agitare, cu restul de faza apoasa. Aceasta agitare nu trebuie sa
fie prea puternica sau de lunga durata deoarece se poate produce contopirea
globulelor $i apoi separarea fazelor.
Daca emulsionarea se realizeaza prin metoda gumei umede, este
important ca peretii flaconulut sa fie bine umectati cu faza apoasa inainte de
a incepe adaugarea fazei uleioase.
Metoda flaconului nu este recomandata pentru emulsionarea
uleiurilor vascoase, deoarece agitarea lor in flacon, impreuna cu pulberea de
euma arabica, este dificila din cauza vascozitatu crescute_
* Metoda maionezei
Se aplica exclusiv la prepararea emulsiulor de tip L/H, folosind ca
emulgator un surfactant hidrofil. Acesta se dizolva in faza apoasa $1 apoi se
adauga, in porfiuni mici gi sub agitare, faza uleioasa. Emulsia obfinuta poate
fi trecuta printr-un omogenizator de mana pentru a fi mai stabila.
Ji7.1.5.2. Prepararea emuisiilor in farmacie

In camera de receptura sau in laboratorul farmaciei se prepara
emulsii magistrale si emulsii elaborate in cantitati mai mari.
In continuare sunt prezentate echipamentul necesar prepararii
emulsiilor in farmacie gi recipientele de conditionare.
A) Echipamentui de emulsionare
a) Ustensilele folosite pentru prepararea emulsiilor in farmacie 31 in
laborator sunt:
- sticlarie de laborator: pahare Berzelius gi Erlemayer, cilindri gradatt,
sticle de ceas, cartele de celuloid, baghete de sticla, lingurite;
- mojare cu pistil, confectionate din sticla sau portelan (fig. II1.22) 31
avand o capacitate de trei-patru ori mai mare decat volumul emulsiei
care se va prepara. Mojarul trebuie sa prezinte pereti putin inclinati,
suprafata interioara poroasa si fundul plat, iar pistilul trebuie sa aiba
capul aplatizat, pentru a realiza o suprafata de forfecare cat mai mare.
in timpul triturarii si amestecarii, miscarea pistilului poate fi circulara
(in sens invers acelor de ceas), in forma de trefla sau in forma de opt
(fig. 111.23).
b)
d)
Figura 07.22. Mojare cu pistil folosite pentru prepararea emulsiilor in farmacie $1
in laborator: a) din portelan: b) din sticla; c) moyjar de forma joasa (pentru emulsii
vascoase, creme); d) mojar de forma inalta (pentru emulsi fluide) (Popovic: L.,
Lupuleasa D. — 2008)
: a) é b) x c)
Figura II1.23. Miscarea pistilului in mojar in timpul prepararu unei emulsii: a)
circulara; b) in forma de trefla; c) in forma de opt. (Popovici L., Lupuleasa D. —
2008)
Emuilsit 195
b)
Aparatura de emuisionare, adecvata pentru obfinerea unor
emulsii de calitate, este reprezentata de: agitatoare de diferite tipuri
(mecanice sau electrice, cu elice, palete sau turbina), amestecatoare
mecanice sau mixere electrice. In general, cu ajutorul acestor dispozitive de
agitare se obfin emulsii grosiere, avand picaturi ale caror dimensiuni sunt de
10-50um; pentru reducerea suplimentara a dimensiunu picaturilor fazei
interne se pot utiliza omogenizatoare de diferite trpuri (omogenizatoare de
mana, omogenizatoare electrice, dispozitive de ultrasonare).
ir ie, Ss
i)
Figura II1.24. Tipurt de omogenizatoare folosite pentru omogenizarea
unor cantitati mici de emulsii: a) omogenizator de mana; b) omogenizator
electric cu diferite accesorii. (Allen L.V jr. — 2005)
Toate ustensilele $i aparatura vor fi mentinute intr-o stare de

curatenie perfecta gi de functionare corecta.
B) Recipientele de condifionare
Emulsile preparate in farmacie, find mat mult sau mai putin
vascoase, se pot conditiona, ca 1 solutiile, in diferite tipuri de recipiente:
- flacoane din sticla, imcolore sau colorate, de capacitafi diferite;
- recipiente din plastomeri, transparente sau opace.
Acestea se spala cu apa potabila, se clatesc cu apa distilata gi se
usuca inainte de introducerea emulsiei. Recipientele trebuie sa aiba o
capacitate mai mare decat volumul emulsie1, pentru a permite agitarea
inainte de utilizare.
196 Dispersii coloidale, enuslsii si suspensit_farmaceutice
Dupa umplerea cu emulsie, pe recipiente se aplica fie subcapace gi

capace din plastomer, fie dopuri din plastomer sau mox, care se inchid prin
ingsurubare.
Pe eticheta recipientelor cu emulsie se noteazi modul de
administrare, mentium privind conditule de pastrare gi ,,.4 se agita inainte
de intrebuintare”’.
JI1.1.5.3. Fabricarea emuisiilor in industrie

Prepararea emulsilor la scara industriala se efectueaza conform
prevederilor inscrise in F.R. X gi Suplimentul 2004 al FR. X, in ghidul
national Reguli de bund practicd de fabricatie 31 in figa de fabricatie, iclusa
in dosarul fiecarui produs industrial.
Procesul tehnologic de fabricare a emulsilor lichide, mai mult sau
mai putin vascoase, se preteaza la automatizare $1 computerizare.
A) Spatiile de productie
Cuprind, ca si in cazul altor forme farmaceutice lichide (solutii,
siropuri etc_), urmatoarele compartimente: compartimentul de depozitare a
materiilor prime si articolelor de conditionare; compartimentul de
preparare; compartimentul de condifionare.
Aceste compartimente trebuie s4 fie curate, in perfectaé stare de
functionare, conform normelor de buna practica de fabricatie (GMP) 31
prevazute cu echipament de fabricare adecvat.
B) Echipamentul de productie
Fiecare compartiment din spatiile de productie este dotat cu
echipamentul specific activitati desfasurate.
Compartimentul de depozitare a materiilor prime si articolelor de
condifionare este echipat cu: sisteme de manipulare gi transport pentru
materiile prime; balante de cantarire; sisteme de masurare a lichidelor;
incarcatoare, descarcatoare, conducte, vane, pompe de transfer; sistem de
refrigerare, in functie de natura materulor prime.
Compartimentul de preparare este dotat cu: balante de cantarire;
recipiente (containere, tancuri) din otel inoxidabil, cu capacitate de la 15 la
15000 litri, pentru stocare sau pentru preparare; omogenizatoare; sisteme de
dezaerare a produsului finit.
Atat recipientele pentru stocare, cat $1 cele pentru preparare, pot fi cu
incalzire directa sau cu pereti dubli prin care circula aer cald sau vapori de
apa, pentru fluidificarea componentelor (fig. III.25). Aceste recipiente au
Emuilsii 197
forme gi marimi diferite, pot avea ferestre pentru a se observa confinutul

interior gi pot fi implantate pe sol sau pe platforme sau pot fi mobile (pe
rotile).
Figura II1.25. Recipiente (tancuri) de incalzire: a) directa; b) cu manta

dubla. (Popovici L., Lupuleasa D. — 2008)
Tancurile pentru preparare sunt prevazute cu:

- dispozitive de agitare adecvate pentru amestecarea componentelor
31 objinerea gradului de dispersie dorit;
- dispozitive care realizeaza pomparea contmutului din vasul de
amestecare;
- raclete pentru detagarea produsului de pe peret.
Alegerea sistemului de agitare depinde de cativa parametri: starea de
agregare a produselor care se amesteca (lichide, moi, solide); proprietatile
lor fizico-chimice (ex. miscibilitate sau nemiscibilitate): vascozitatea
amestecului.
Pentru fabricarea emulsiilor, este disponibila o gama larga de
amestecatoare/agitatoare mecanice cu mobile variabile gi omogenizatoare.
a) Agitatoarele mecanice cu mobile variabile, denumite 31 mixere
mecanice (engl. mixer, tr. mélangeur = aparat de amestecat, mixer) pot fi de
diferite tipuri care se diferentiaza prin migcarea de agitare s1 viteza, de
exemplu:
- Agitatoare mecanice simple, care actioneaza prin lovire 31
realizeaza o dispersare grosiera a fazei interne, impunand omogenizarea
emulsiei astfel obtinute. In general, agitatoarele mecanice simple sunt
constituite din recipiente cilindrice cu fund emisferic gi un agitator cu palete
de diferite forme. Din aceasta grupa de agitatoare se utilizeaza:
- agitatoare (amestecatoare) cu miscare axiala lenta (300-400 rpm)
(fig. III.26a) pentru sarje mici de emulsi, preparate din lichide cu
vascozitate mica sau medie:
198 Dispersii coloidale, emulsii 51 suspensii_ farmaceutice
- amestecatoare mobile cu miugcare planetara, care asigura o

dispersare mai eficienta a lichidelor, datorita paletei care se roteste
atat in jurul propriei sale axe, cat $1 de-a lungul unei circumferinte,
imitand miscarea unei planete (fig. III.26b g1 fig. 27):
- amestecatoare mobile cu miscare radiala care genereaza un curent
perpendicular pe axul de agitare 31 sunt utilizate pentru
amestecarea lichidelor sau produselor usor vascoase (fig. ITI.28a);
- agitatoare cu migcare in sens contrar, prevazute cu un set de bare
incrucigate care se rotesc in sens opus, producand o amestecare
buna; sunt folosite pentru amestecarea produselor cu vascozitate
mare (fig. III.28b);
- Agitatoare cu turbind, numite gi mixere cu turbind, care actioneaza

prin presare, fortand produsele sa treaca prin dispozitive de tip rotor/stator,
constituite dintr-un ax conectat la un motor gsi prevazut la cealalta
extremitate (care se introduce in lichidul de amestecat) cu o turbind (rotor);
turbina este reprezentata de un disc interschimbabil de diferite forme,
prevazut cu palete turnante sau cu orifici (perforatii); viteza de rotatie a
turbine este de 1000-17000 rpm. Mixerele cu turbina pot fi de doua tipurt:
- mixere cu turbind de tip deschis, a caror turbina are palete drepte,
inclinate sau incovoiate (fig. IT1.29a);
- mixere cu turbind de tip inchis, care au turbina cu palete instalate
in interiorul unui inel, denumit $1 stator (fig. III.29b); statorul este,
in general, perforat. In aceste mixere, lichidele sunt supuse la o
forfecare intensa, cauzata initial de paletele rotative $i apoi de
descarcarea fortata, care se produce prin perforafiile statorului.
- Agitatoare combinate, care actioneazd prin efecte combinate

(lovire, forfecare, ciocnire etc.), realizand dispersarea avansata a fazei
interne (picaturi de 5 um) concomitent cu omogenizarea. Aceste mixere
sunt constituite din recipiente cilindrice verticale, in care sunt asociate mai
multe sisteme de agitare care se rotesc in diferite sensuri (ex. agitator
planetar si turbina); tancurile sunt prevazute cu pereti dubli 51 cu opritoare
verticale (fig. III.30).
- Agitatoare statice, tubulare, in formd de ,,N”, care actioneaza prin
frecare, producand o forfecare energicd a celor doua faze; in aceste
dispozitive, amestecul se obtine prin efectul de divizare a fluxului de lichide
§1 nu printr-o amestecare axiala, ca in celelalte cazuri. Agitatoarele statice
sunt dispozitive centrifugale, al céror element de agitare este un mele
Emulsii 199
(surub) (fig. III.31); forma in ,,N” a melcului creeaza patru fluxuri separate,
care impreuna participa la amestecarea produselor, care se introduc de la
inceput impreuna in amestecator.
S by tu
8 ©,
Figura ITII.26. Agitatoare (amestecatoare) mecanice simple: a) cu miscare
axiala lenta; b) cu miscare planetara. (Popovici I., Lupuleasa D. — 2008)
OO \
Se)
On
a)
Figura ITII.28. Agitatoare (amestecatoare) mecanice simple: a) cu miscare
radiala; b) cu migscare in sens contrar. (Popovici I., Lupuleasa D. — 2008)
Figura IIL29. Reprezentarea schematica a agitatoarelor cu turbina: a) de

tip deschis; b) de tip inchis. (Popovici L., Lupuleasa D. — 2008)
Figura ITI.30. Diferite tipuri de amestecatoare cu miscare combinata.

(Popovici 1, Lupuleasa D. — 2008)
Figura T1131. Amestecator static, tubular, in forma de ,.N”-

Emuilsii 201
b) Omogenizatoarele sunt dispozitive de agitare $1 amestecare, ce

functioneaza cu viteza foarte mare gi realizeaza redispersarea emulsilor
erosiere obtinute cu ajutorul agitatoarelor, rezultand emulsii fine 31 stabile.
Este important de retinut faptul ca omogenizatoarele functioneaza in
exteriorul tancului de preparare; prin urmare, initial componentele emulsiei
sunt amestecate in tancul de preparare, apoi fluidul obtinut (emulsia
grosiera) este trecut in omogenizator.
Omogenizatoarele pot fi utilizate pentru produse avand vascozitati
cuprinse intr-un domeniu destul de larg 31 reprezentand, pe langa emulsii, 31
alte forme farmaceutice ca suspensii, paste, unguente, supozitoare.
Omogenizatoarele funcfioneaza pe baza urmatorului principiu:
forteaza produsul (ex. emulsia) sa treaca prin orificu foarte fine, prin
aplicarea unei forte de forfecare foarte puternice, pentru a reduce
dimensiunile picaturilor la marimi foarte mici. Practic, emulsia este
descarcata, sub prestune, in interstitule fine, formate cu ajutorul unor
suprafete metalice strains tasate, pentru a obfine o actiune de forfecare
intensa.
Daca dimensiunea picaturilor fazei interne trebuie s4 se incadreze in
limite foarte stricte, va fi necesara omogenizarea produsului de mai multe
ori (in mai multe etape). Aceasta se poate realiza cu douad sau mai multe
omogenizatoare dispuse in serie, care asigura trecerea de la o etapa la alta
sau care realizeaza reciclarea produsului printr-un singur omogenizator.
Din grupa omogenizatoarelor fac parte urmatoarele dispozitive:
- Morile coloidale, frecvent utilizate in tehnologia farmaceutica
pentru prepararea emulsiilor relativ vascoase, a suspenstilor, dar in special
pentru pulverizarea solidelor in mediu lichid. Morile coloidale actioneaza
printr-o agitare energica, combinand uneori operatia de amestecare cu cea
de omogenizare. Principiul de functionare al morilor coloidale este
urmatorul: fazele lichide nemiscibile ale unei emulsii, amestecate in
prealabil, sunt fortate s& treaca printr-un spatiu (fanta) foarte ingust,
localizat intre un con rotativ numit rofer $i un con fix, numit stafor, in
interiorul caruia este potrivit perfect rotorul (fig. III.32). De obicei, viteza
de rotatie a conului rotativ este de 3600 rpm, iar spatiul dintre rotor 31 stator
poate fi reglat cu ajyutorul unui filet existent pe cele doua parti ale statorulu,
care se insurubeaza. Reglajul fantei are o importantaé majora pentru calitatea
emulsiei finale. Morile coloidale prezinté dezavantajul cé au un consum
energetic mare $i un randament de productie scazut.
202 Dispersti coloidale, emulsii 51 suspensii_ farmaceutice
STATOR
STATOR
b)
Figura II1.32. Moara coloidala: a) sectiune: b) principiu de functionare.
- Omogenizatoarele cu piston, sunt prevazute cu o pompa cu piston,

care produce omogenizarea lichidelor, rezultand dispersi1 foarte fine (0,1
um in cazul emulsilor). Dependent de sistemul prin care sunt fortate sa
treaca lichidele, se disting:
- omogenizatoare cu filiere, in care emulsia grosiera este fortata sa
treaca, la presiune inalta, sub actiunea unui piston, prin spatiul
ingust existent intre filierele (canale 31 ingustari) obturatorului gi
filetul corpului omogenizatorului; pistonul, comandat de un motor
electric, culiseaza periodic, de la stanga la dreapta, in cilindrul
omogenizatorulut (fig. III.33):
fi | |
| | Tane cu
‘iy hy ‘
Tub de iegire @ifecireulare, } a Vid
injurubat la pompa cu piston yeh
Obturator Pomp \ piace

cu fibere Fenomene de forfecare yi cavitatie b)
clindncd
a)
Figura III.33. Omogenizator cu filiere: a) reprezentare schematica; b)

principiu de functionare. (Rossetto Y. — 1998)
Emulsii 203
- omogenizatoare cu clapetd, in care emulsia se aduce, cu ajutorul

unei pompe cu piston, in fata unei clapete metalice, apoi este
fortata $4 treaca prin orificiul ingust, sub clapeta (fig. IIT.34);
Figura ITI.34. Omogenizator cu clapeta. (Popovici L, Lupuleasa D. — 2008)
- omogenizatoare cu valvd, functioneaza la presiune inalta, forjand

emulsia s4 treaca, sub presiune, printr-un spatiu inelar ingust
localizat intre valva omogenizatorului gi lacagul valvei (fig. II.35);
sunt cele mai eficiente 31 mai moderne dispozitive de omogenizare,
dar nu pot fi utilizate in cazul produselor cu vascozitate mare.
b)
Figura IIL.35. Omogenizator cu valva: a) reprezentarea schematica a principiului
de funcfionare; b) omogenizator cu valva tip Gaulin. (Singh 8 EK. - 2007)
- omogenizatoare combinate, care folosesc diferite efecte, fiecare

dintre acestea realizand, in etape, divizarea suplimentara a
picaturilor, pdnd la omogenizare completi. In prima etapa,
produsul este fortat s4 treaca printre doua rotoare speciale, care il
204 Dispersii coloidale, emulsii si suspensti farmaceutice
proiecteaza in directie opusa, intr-o mica incinta; in etapa a doua,

produsul este supus unei actiuni de presare sau vibrare de inalta
frecventa.
- Omogenizatoarele cu ultrasunete, actioneazA asupra produsului

prin cavitatia generata de undele sonore cu frecventa inalta (peste 20 KHz)
s1 functioneaza pe baza principiului .fluierului lichid™ al lui Pohlman:
amestecul lichidelor nemiscibile, care trebuie emulsionate, este adus sub
forma de jet puternic, prin trecere la presiune de 10 atm printr-un orificiu
ingust, numit duza; jetul de lichid cade pe suprafata unei lame metalice,
fixata la un capat gi libera la celalalt, cufundata in apa si care vibreaza la
frecventa ei de rezonanta (30-40 KHz) (fig. ITI.36);
Figura III.36. Reprezentarea schematica a principiului de functionare a

omogenizatoarelor cu ultrasunete. (Popovici I., Lupuleasa D. — 2008)
a a
i Wh EB yt)
Fall tt |) 3
Y | » YY )
c
Asi B: recipiente; C: robinet cu 3 cai de acces;
Ty pompa: E: omogenizator cu ultrasunete.
(Popovici I. — 2008)
(Bettiol F. — 1995)
Figura I11.37. Omogenizator de laborator cu ultrasunete MINISONIC.
Comparativ cu omogenizatoarele care actioneaza mecanic (ex.

morile coloidale, omogenizatoarele cu filiere), omogenizatoarele cu
ultrasunete prezintaé avantajul ca nu produc degajare de caldura, ce poate
afecta calitatea produselor finite.
Emulsii 205
In timpul operatiilor de amestecare/agitare si de omogenizare trebuie

84 se evite introducerea aerului, care va ramane in emulsie $1 va afecta
stabilitatea acesteia, actionand prin: reducerea vascozitatiu; oxidarea
componentelor emulsiei, datorita oxigenului pe care il contine; favorizarea
dezvoltarii microorganismelor. Incorporarea aerului in emulsie poate fi
evitata prin respectarea unor conditi de preparare $1 anume:
- in timpul amestecarii, tia agitatorului 34 fie scufundata in lichid
suficient de addnc, pentru a evita tulburarea suprafete1 lichidului
sau chiar stropirea in exterior;
- agitatorul sa aiba o astfel de inclinatie in vas, incat sA se evite
varteyurile;
- ca alternative, prepararea 34 se efectueze intr-un contamer cu vid
sau amestecarea initiala a componentelor sa se efectueze cu viteza
mica, apoi in urmatoarea faza, cu o vitezi mai mare #1 in absenta
aerului.
In spatiul de preparare se afla si un compartiment unde sunt curafate,
spalate s1 uscate toate componentele echipamentelor de preparare
(recipiente, pompe, sisteme de agitare etc.). Toate instalatule trebuie 38 se
desfaca gi s4 se curete ugor gi rapid 31 34 fie in perfecta stare de functionare_
Compartimentul de condifionare este izolat de cel de preparare 31
este format din una sau mai multe lini: de conditionare automate, separate
intre ele prin pereti despartitor1. La inceputul fiecarei lin: de conditionare
se afla tancurile cu produsul finit, articolele de conditionare primara, pompe
dozatoare gi de inchidere automata, iar la capatul ei se gasesc accesorile de
conditionare (cutule de carton pliate si inscriptionate specific pentru
ambalarea fiecarui produs, etichete termocolante sau autocolante,
prospecte).
C) Recipientele de condifionare
Recipientele utilizate pentru conditionarea primara a emulsiilor
fabricate in industrie sunt confectionate din materiale variate si se aleg in
functie de masa 31 consistenta produsului finit care va fi conditionat. Astfel,
se disting cateva tipuri de recipiente:
- flacoane din sticla transparenta sau opaca, incolora sau colorata, care au
capacitate mica (100-200 ¢), se inchid cu dop metalic sau de plastomer,
prin ingurubare gi sunt insofite de lingurite sau mensuri dozatoare;
- flacoane din plastomer opac, transparente sau colorate, flexibile, care
prezinta un mic orificiu de eliminare a emulsiei prin usoara apasare:
206 Dispersii coloidale, emulsii 51 suspensii_ farmaceutice
- pliculete sau sasete unidoza (fr. sachet = saculet, pliculet) din aluminiu
sau complecsi de aluminiu-hartie sau plastomeri-hartie, de capacitate
mica (0,5-1,5 2), utilizate pentru emulsii lichide g1 vascoase;
- tuburi din aluminiu, lacuite in interior cu rezine ,.epoxy” inerte; dupa
umplere, tuburile se inchid prin stantare $i presare;
- tuburi din plastomer, inchise prin termosudare
Inainte de a fi aduse la linia de conditionare, recipientele din sticla
sunt verificate in ceea ce priveste integritatea, apoi sunt curatate, spalate gi
uscate, folosind magini automate.
D) Fazele procesului tehnologic

Procesul tehnologic de fabricare a emulsilor cuprinde urmatoarele
faze:
0 livrarea materiilor prime de la depozit, dupa controlul calitafi
acestora;
@ cdntdrirea sau mdsurarea (in cazul unor lichide) materiilor prime;
o dizolvarea substanjelor solide in functie de solubilitatea lor, in apa
sau in ulei; daca este necesar, fluidificarea unor componente lipofile
semisolide si solide prin topire, la cald;
0 amestecarea componentelor;
o emulsionarea prin dispersare-agitare, utilizand echipamente adecvate;
@ omogenizarea emulsiel;
o dezaerarea (daca este necesar): in cazul emulsiilor fluide, dezaerarea
se realizeaza prin repaus la rece sau prin agitare lenta, 1ar in cazul
emulsilor semisolide se foloseste vidul.
0 stocarea intermediard a produsului finit in containere inchise etans,
in scopul efectuarii unor analize (aspectul, pH-ul, gradul se dispersie,
tipul de emulsie, dozarea unor componente). Containerele de stocare
intermediara sunt confectionate din otel inoxidabil, au o capacitate de
500-1000 litri s1 prezinta la baza un orificiu de evacuare sau de
pompare, pentru extragerea continutului in vederea conditionarii
primare. Emulstile vascoase se stocheaza in containere cu fund conic,
pentru a usura extragerea lor.
o condifionarea primarda,
o condifionarea secundard (ambalarea).
In figura III.36 este redat schematic fluxul tehnologic de fabricare a

emulsiilor. In multe cazuri, simpla amestecare a celor tre1 componenti
Emuisii 207
principali (faza uleioasa, faza apoasa, emulgatorul), urmata de

omogenizare, este suficienta pentru a produce emulsii corespunzatoare.
Pe tot parcursul procesului tehnologic se efectueaza controlul
produsele intermediare obtinute.
La fabricarea emulsiulor, metodele de preparare pot prezenta unele
diferente fata de metodele generale descrise in acest capitol, dependent de
vascozitatea gi tipul emulsiei dorite, precum si de natura emulgatorului
utilizat, Astfel, se disting cateva fehnici particulare de fabricare a
emulsiilor:
* metode de fabricare a unei emulsii consistente cu fazd continud
apoasda:
- prin formarea unui sdpun ,,in situ”: faza apoasa, continand o baza
(hidroxid de potasiu sau trietanclamma), se incalzeste in cuva
amestecatorului la 70°C, iar faza grasa continand acizi gragi, se
incalzeste separat la 70°C $1 apoi se adauga sub agitare, deodata, la
faza apoasa; se racegte sub agitare pana la 30° cand se adauga
parfumul $1 se omogenizeaza la 20 — 25°C;
- prin folosirea unui produs autoemulgator anionic (amestec de
mono 3i diestert de acizi grasi si polioli cu un emulgator sapun
alcalin sau laurilsulfat de sodium): faza grasa 31 cea apoasa se
incalzesc impreuna in cuva amestecatorului la 70°C; dupa topirea
fazei grase, se incepe agitarea care se continua pana la racire;
crema racita se omogenizeaza;
- prin folosirea unui produs autoemulgator neionic: componentii
erasi care contin gi emulgatorul, se incalzesc in cuva
amestecatorului pana la topire: apa se incalzeste separat, la aceeagi
temperatura 31 se adauga la faza grasa, lent, sub agitare; racirea se
face sub agitare.
* metoda de fabricare a unei emulsii fluide cu fazd continud apoasda: se
topeste faza grasa la 70°C in cuva amestecatorului g1 se adauga o parte
din faza apoasé incalzita separat la aceeagi temperatura; emulsia
obtinuta se raceste sub agitare pana la 40°C; restul apei se adauga rece
(20 — 25°C), progresiv gi sub agitare.
* metoda de fabricare a unei emulsii cremd cu faza continud uleioasd:
faza grasa se incalzeste la cel pufin 95°C; faza apoasa se incalzeste
separat la 90°C, apoi se toarna deodata in faza orasa; se agita 10 minute
la 85°C; se raceste progresiv pentru a evita depunerile pe peretii
vasului; se lasa in repaus 24 ore, apoi se omogenizeaza.
208 Dispersii coloidale, emulsii $i suspensil farmaceutice
Pregatirea Pregatirea spatiilor Pregatirea materiilor prime

recipientelor gia echipamentelor
de de productie livrare livrare
condifionare cAntarire cAntarire
primara 91 a
accesoriilor Faza Emulgator Faza
hidrofila lipofila
1 2
incalzire | +
yi incalzire
*
Amestecare
¥
Emulsionare
:
Emulsie grosiera de tip
L/H sau HL
Controlul in cursul fabricarii

. i
Omogenizare
Emulsie fina
de tip L‘H sau H/L
(produs finit)
!
Stocare
intermediara
W——— Conditionare primara
marcare
’
Ambalare 1¥—— Brupare
¥
Depozitare
Figura I1.38. Fluxul tehnologic de fabricare a emulsiilor

de tip L/H (1) sau HL (2).
Emulsii 209
TII.1.6. Caracterele si controlul calitatii emulsiilor

Caracteristicile une1 emulsi trebuie s4 se men{ind pe toata perioada
de valabilitate si s4 fie reproductibile de la un lot la altul.
Controlul calitatii emulsulor consta, in principal, in examunarea
macro- $1 microscopica, determinarea tipului de emulsie si a pH-uluwi,
analiza reologica s1 evaluarea stabilitatu emulsiei in timp. Se efectueaza
prin metodele prevazute in farmacopee si normele interne de fabricare.
HI1.6.1. Examinarea macrescopicd
Controlul calitatu emulsulor debuteaza cu aceasta proba, deoarece ea
permite observarea eventualelor modificari survenite la nivelul
proprietatilor organoleptice (vizuale, olfactive sau tactile) ale emulsiei, ca
rezultat al unor degradari suferite de aceasta sub actiunea unor factori de
mediu (oxigen, lumina, temperatura, pH etc.)-
Examinarea macroscopica se efectueaza pe produsul finit in
recipientul de condifionare primara sau se preleveaza probe.
o Caracterele vizuale si olfactive ale emulsiilor
Sunt prevazute in F_R. X, la monografia ,, Emulsiones ”:
- aspectul: emulstile au aspect laptos 51 omogen; o emulsie obisnuita
are aspect laptos, opac, datorita indicilor de refractie diferiti ai celor doua
lichide (ulei 31 apa); emulsia devine mai opaca si mai alba pe masura ce
eradul de dispersie al faze1 interne cregte (tabelul IIT.6);
Tabelul IIL6. Aspectul emulsiulor in functie de marimea picaturilor fazei

interne.
Marimea picaturilor
Aspect macroscopic
fazei interne
Emulsii slab translucide
Microemulsii translucide =0.1 um
Soluti micelare
Emulsii fine cu reflexe albastrui 01-1 um
Emulsii laptoase, albe 1-5 um
Emulsii grosiere, laptoase, stabile > 3 um
- omogenitatea: diluate cu faza externa in proportie de 1:10 31

examinate cu lupa 4,5x, emulsiile trebuie sa ramana omogene;
- culoarea, mirosul si gustul: sunt caracteristice componentelor;

absenta mirosului, un miros neobisnuit sau pierderea mirosului, pot indica o
degradare a emulsiet.
9 Caracterele tactile ale emulsiilor
Se evalueaza dupa etalarea emulsiei pe dosul mainii:
- la atingere: pipait gras, evanescent (care dispare repede),
lipicios etc.;
- senzatia de cald sau de racoare.
H11.6.2. Stabilirea tipului de emulsie (L/H sau H’L)

Tipul emulsiei, respectiv natura fazei externe se poate determina prin
urmatoarele metode:
9 Metoda diludrii (Briggs)
Se bazeaza pe faptul ca o emulsie se poate dilua (este miscibila)
numai cu lichidul care constituie sau este asemanator cu faza externa.
Astfel, emulsia de tip L/H se amesteca spontan cu apa, iar cea de tip H’L se
amesteca spontan cu uleiul.
o Metoda colordrii (cu indicatori)
Se bazeaza pe utilizarea unor indicatori care se dizolva preferential
intr-una din fazele emulsie1, colorand-o.
Astfel, la adaugarea unei solutii apoase de albastru de metilen la o
emulsii de tip necunoscut, aparitia coloratiei albastre uniforme inseammna ca
faza continua a emulsiei este apoasa, colorantul find solubil in apa, iar
emulsia este de tip L/H. Daca solutia apoasa de albastru de metilen nu este
miscibila cu faza externa a emulsiei, apar pete albastre discontinue, deci
emulsia este de tip H/L. In mod similar, daca un colorant lipofil, Sudan II,
adaugat sub forma de solutie, va colora emulsia in rogu uniform, inseamna
ca faza externa a acesteia este lipofila, deci emulsia este de tip H/L-
9 Metoda conductometricd (metoda de mdsurare a conductibilitdfii
electrice)
Se bazeaza pe faptul ca emulsiile de tip L/H, a caror faza externa
este hidrofila, sunt bune conducatoare de electricitate, in special atunci cand
aceasta contine gi electroliti (ex. emulgatori cationici, anionict).
In cazul in care faza continua a emulsiei este lipofilA, ea nu va
permite trecerea curentului electric, conductivitatea va fi nulA gi emulsia
este de tip H’/L-
Emuisii 211
Conductivitatea electricé a emulsiilor depinde de gradul de dispersie:

- in cazul emulsiilor de tip L/H, scade cu scaderea gradului de
dispersie, deci cu cresterea dimensiunii picaturilor fazei interne,
fiind un semmn de instabilitate a emulsiei:
- in cazul emulsulor de tip H’L, conductivitatea electrica apare
numai dupa coalescenta picaturilor fazei interne.
Prin determinarea conductivitatii electrice se pot evidentia unele
fenomene de instabilitate care se produc in emulsie in cursul formularu,
prepararii sau stocari (ex. inversarea fazelor, cremarea, sedimentare). In
schimb, o valoare constanté a conductibilitati electrice indicd o mare
stabilitate a emulsiei.
9 Metoda fluorescentei
Se bazeaza pe faptul cA majoritatea uleiurilor devin fluorescente in
lumina UV.
Examinate la microscopul optic cu fluorescenta, emulstle de tip H/L
evidentiaza un camp fluorescent, iar emulsile de tip L/H evidentiaza numai
picaturi fluorescente.
o Metoda indicelui de refractie

Se bazeaza pe faptul ca indicele de refractie al ulemlui este mai mare
decat cel al apei, astfel incaét la trecerea unui fascicul de raze de lumina
paralele printr-o emulsie, acesta devine convergent daca emulsia este de tip
L/H g1, respectiv, divergent daca emulsia este de tip H’/L_
JU7.1.6.3. Determinarea pH-uiui

Este importanta deoarece pH-ul influenteaza stabilitatea fizica,
chimica gi microbiologica a emulsilor.
Se efectueaza potentiometric cu ajutorul pH-metrelor, conform
prevederilor F-R. X sau cu reactivi colorati, direct pe proba de emulsie sau
dupa diluare 1:10 gi agitare cu apa distilata proaspat fiarta $1 racita.
JII.1.6.4. Examinarea microscopicd si determinarea distributiei

granulometrice
Examinarea microscopica furnizeaza informatu privind forma 31
sranulometria (marimea 3i distributia) picdturilor fazei interne ale emulsiei,
punand in evidenta eventualele modificari care se produc in emulsie in
timpul prepararii sau depozitarit.
Figura III.39. Imaginea microscopica a unei emulsii simple L/H (a) sau
HI’L (b) si a unei emulsii duble H’L/H (c). (Eccleston GM. — 2007)
Analiza granulometrica a unei emulsii este foarte importanta,

deoarece marimea gi distributia picaturilor fazei interne influenteaza
stabilitatea gi consistenfa emulsiei, precum $i efectul terapeutic al acesteia,
intervenind in eliberarea substantei medicamentoase la locul de
admunistrare.
In general, marimea picaturilor dispersate ale unei emulsii stabile,
obtinute cu aparatura mecanizata, este de 0,2 — 5 um; emulsiile preparate la
mojar sunt grosiere $i confin picaturi cu dimensiuni cuprinse intre 5 si 10
um; prezenta particulelor de 25 um indica o emulsionare incompleta sau un
inceput de descompunere a emulsiei_
Marimea $i distributia picaturilor dispersate se pot evalua fie direct
pe emulsie, fie pe emulsia diluata, prin urmatoarele metode:
- microscopic, folosind microscop optic prevazut cu micrometru
ocular etalonat sau microscop electronic; se examimeaza pe rand, circa 100-
150 picaturi din aproximativ 10 campuri microscopice diferite;
- numararea electronica a picaturilor, cu ajutorul unui contor optic
(contorul Coulter), al carui principiu de functionare este urmatorul: la
trecerea picaturilor printr-un orificiu capilar, intre cei doi electrozi are loc
modificarea rezistenjei electrice, iar un sistem electronic numara picaturile
si le maésoara:
Emuisii 213
- difractie cu laser (abreviere de la engl. Light Amplification by

Stimulated Emission of Radiation = amplificarea undelor luminoase prin
emisie stimulata de radiatie).
Pe baza rezultatelor obtinute se calculeazé diametrul mediu al
picaturilor, parametru care permite aprecierea gradul de dispersie al
emulsiei si trasarea curbelor de distributie granulometrica (histograme). De
asemenea, numarul de picaturi permite aprecierea calitatii unei emulsii prin
coeficientul k (tabelul IIT.7).
Tabelul 111.7. Calitatea emulsiei in functie de numarul de picaturi de faza

interna (coeficientul k).
Coeficientul k Calitatea emulsiei

100-50 de miliarde de picaturi foarte buna
50-20 de miliarde de picaturi buna
20-10 de miliarde de picaturi satisfacatoare
10-1 miliarde de picaturi calitate inferioara
sub Imiliard de picaturi necorespunzatoare
TIf.1.6.5. Evaluarea caracterelor reologice (comportamentul la

curgere si vdscozitatea)
Este o proba importanta, deoarece orice modificare a
comportamentului reologic sau a vascozita{ii unei emulsu, mdica o
eventuala instabilitate fizicd, chimica sau microbiologica a emulsiet.
Mai mult, urmarirea comportamentului reologic permite aprecierea
calitatii emulsilor la preparare, in tumpul pastrarii sau in conditiile de
utilizare. Astfel, emulsiile de uz intern trebuie 34 aiba o curgere convenabila
pentru prelevarea ugoara a dozelor; emulsiile parenterale trebuie s4 aiba o
vascozitate care sa le permita trecerea prin acul de seringa; emulsiile de uz
extern trebuie s4-31 pastreze consistenta, capacitatea de intindere si aderenta
pe piele pe toata perioada de aplicare; vascozitatea emulsiilor influenteaza
difuzia substanjei medicamentoase dupa administrarea emulsiei, deci 31
activitatea sa terapeutica.
Pentru evaluarea vascozitajii gi comportamentului reologic al
emulsiilor se folosesc vascozimetre cu capilar (tip Engler), cu bila (tip
Hoépler) sau vascozimetre rotationale (reometre) de tip Brookefield,
Rheotest, Haake etc.
214 Dispersii coloidale, emulsii si suspensil_ farmaceuiice
Reogramele obtinute prin reprezentarea grafica a rezultatelor (vezi

cap. Dispersii hidrofile), incadreazi emulsiule, dependent de
comportamentul nenewtonian, in diferite gsrupe: fluide plastice, fluide
pseudoplastice, sisteme dilatante; sisteme tixotrope.
JIif.1.6.6. Evaluarea stabilitatii emulsiilor

Stabilitatea emulsiilor se poate aprecia prin:
- teste efectuate in conditii de depozitare pe termen lung;
- teste efectuate in condifi de solicitare intensiva g1 constanta pe
termen scurt (teste de imbatranire 1 teste de imbatranire accelerata)-
- testul de susceptibilitate la adaugarea de electroliti, pentru a evalua
sensibilitatea emulsie1 stabilizate prin respingere electrostatica.
o Teste efectuate in condifii de depozitare pe termen lung
Se realizeaza la temperatura camerei gi constau in:
- examinarea macroscopicd gi microscopicd a emulsiei la anumite
intervale de timp. In acest scop, emulsiile se introduc in cilindrii sradati si
se urmaregte evolujia lor in timp, observandu-se la numiute intervale,
aspectul macroscopic (aparitia fenomenelor de sedimentare, cremare,
coalescenta sau separarea fazelor), iar la microscop marimea g1 distributia
picaturilor.
- evaluarea comportamentului realogic si a vdscozitdtit emulsiilor
pentru evidentierea eventualelor variati ale acestor parametri in timp;
- determinarea conductibilitdtii electrice:
- determinarea compozifiei chimice pentru observarea eventualelor
variafii ale acesteia in timp;
- teste microbiologice pentru a evidentia o eventuala contaminare
microbhiana a emulsiilor in timp.
o Teste efectuate in condifii de solicitare intensivd si constantd pe

termen scurt (teste de imbdtrdnire si teste de imbdtrdnire
acceleratd)
Se efectueaza:
- prin agitare: emulsile se agita timp de 24-48 ore cu un aparat la 60
rpm, la temperatura camerei gi la 45°C; dupa acest interval de timp, emulsia
nu trebuie sa prezinte modificari la examinarea macroscopica 31
microscopica;
- la temperaturd crescutd: emulsiile se mentin timp de 30 minute in
baia de apa la 70°C, apoi se observa aspectul;
Emuisii 215
- la temperaturi diferite (test de imbdatrdnire acceleratd): realizeaza

cicluri de incalzire-racire intre temperaturile de +4°C g1 +45°C, cu pastrare
la fiecare temperatura o perioada de 2-4 saptamani sau 48 de ore. Emulsia
trebuie s4 fie stabila, fara semne vizibile de separare pe toata durata testului,
timp de 5-6 luni la 37°C, 12-18 luni la temperatura camerei etc.
- prin centrifugare, care permite accelerarea vitezei de sedimentare;
se efectueaza la viteza de 3000-6000 rpm, timp de 20 minute pana la Lora.
Emulsia este stabila daca nu se modifica dupa o centrifugare la 2000-3000
rpm, la temperatura cameret.
JIT.1.6.7. Determinarea masei totale pe recipient si a continutulni

in substantd activd
Se efectueaza conform prevederilor F.R. X (Emulsiones), pag. 388.
III.1.7. Aspecte biofarmaceutice
Descrierea etapelor reale ale eliberarn substantelor medicamentoase

incorporate in emulsi este dificila, deoarece, avand o stabilitate fizica
redusa, aceste sisteme disperse sufera modificari importante sau chiar sunt
distruse sub actiunea diferitilor factori (ex. factori fiziologici de la locul de
administrare).
Din acest motiv, eliberarea principiulor active din emulsii se poate
explica pornind de la premisa cA nu este datorata distrugerii sistemului
dispers. Se considera ca substanja medicamentoasa este disponibila pentru
absorbtie din momentul aparitiei sale, in stare dizolvata, in faza externa.
HIf1.7.1. Biodisponibilitatea substanfelor medicamentoase din

emulisii orale
Dupa administrarea pe cale orald a unei emulsi stabile, aceasta se
destabilizeaza, datorita amestecarii ei cu fluidele biologice din tractul
digestiv gi cu bolul alimentar; in noile conditu, sub actiunea factorilor
fiziologici de la locul de administrare (pH, electroliti, enzime, saruri biliare,
peristaltism, alimente), se produce o schimbare a raportului dintre faze 31
emulsia stabila este distrusa rapid.
Cel mai frecvent, pe cale orala se administreaza emulsii de tip L/H,
care se amesteca ugor cu sucurile digestive si umecteazd foarte ugor
mucoasa absorbanté. Mecanismele eliberarii substantelor medicamentoase
216 Dispersii coloidale, emulsii si suspensii farmaceutfice
din aceste emulsii difera, in functie de faza in care sunt dispersate (dizolvate
sau suspendate) substantele active.
Astfel, substantele medicamentoase dizolvate in faza apoasd externa
a acestor emulsii vor fi eliberate rapid la locul de absorbtie. Dac&, insa, o
parte din substan{a este inclusa in micelele formate de moleculele de agent
tensioactiv in exces, in faza apoasa externa se va stabili un echilibru intre
fractia libera de substanta activa $i cea inclusd in micele. Ca urmare,
eliberarea, respectiv absorbtia, fractiei libere de substanta medicamentoasa
din faza externa hidrofila, este conditionata de restabilirea permanenta a
echilibrului mentionat pana la epuizarea acesteia.
Daca insa, substantele medicamentoase sunt dispersate in faza
lipofild interna, eliberarea lor din emulsie este un fenomen complex, care se
realizeaza cel mai frecvent in doua etape (fig. IIT.40):
Faza hidrofild externa

+
Fluid corporal
str!
5
i
Faza
lipofila
Fluid
hidrofili corporal
Figura ITI.40. Eliberarea substantei medicamentoase din faza interna a unei

emulsi de tip L/H (a) sau de tip H’L (b) in fluidele digestive.
(Buri P., Puisieux Fr. - 1985)
1) difuzia in faza continud a fractiunii de substanjd activd dizolvatd

in faza dispersata
Acest proces este dependent de urmatori factor:
- coeficientul de partitie al substantei medicamentoase intre cele
doua faze: proportia de substanta activa lipofila, care difuzeaza in
faza externa apoasa, creste cu scaderea coeficientului de partitie
lipide/apa al acesteia;
- dimensiunea picaturilor de faz4 interna: cu cat picaturile sunt mai
Emuisii 217
mici, cu atat suprafata oferita pentru extractie fazei externe este

mai mare; daca dimensiunea picaturilor fazei interne este de
ordinul chilomicromior se realizeazi o absorbtie directa in
circulatia sanguima;
- vascozitatea fazei dispersate, in care este dizolvat principtul activ.
2) difuziunea fractiunii de substanta medicamentoasd dizolvata in

jfaza continud apoasd prin membranele biologice.
Atat prima, cat si a doua etapa a eliberaru substantelor active

dispersate in faza interna lipofila a emulsulor de tip L/H este influentata s1
de prezenta micelelor formate de excesul de agent tensioactiv, folosit ca
emulgator: solubilizarea micelara a primcipiului activ in faza contmua
apoasa poate mari solubilitatea sa aparentéa in aceasta faza, modificand
coeficientul sau de partifie intre cele douad faze prin existenfa unui dublu
echilibru:
Principiu activ in Principiu activ liber in Principiu activ

faza dispersata 4 faza externa 4———— micelizat
Principiu activ absorbit
Daca principiul medicamentos insugi constituie faza internd lipofild

(ex. uleiuri vegetale, uleiuri animale), aceasta va fi absorbita ca lipidele din
alimente (ex, ca urmare a metabolizarii fazei uleioase interne prin hidroliza
enzimatica).
Desi sufera o serie de transformari in tractul gastrointestinal,
emulsiile au fost dezvoltate pentru ameliorarea absorbtiei unor
medicamente, pentru protectia unor substante medicamentoase sensibile,
care pot fi degradate sub actiunea pH-ului sau enzimelor digestive, precum
si pentru cresterea biodisponibilitatii. In general, se considera cA emulsiile
ocupa un loc favorabil in scara biodisponibilitatii formelor farmaceutice
orale:
SOLUTII > EMULSII > SUSPENSII > PULBERI
218 Dispersii coloidale, emulsii $i suspensii_ farmaceutice
S-a demonstrat faptul ca unele substante medicamentoase se absorb

mai bine din emulsi decat din solutiule lor uleioase (ex. vitamine
liposolubile administrate oral) sau din suspensii (ex. griseofulvina
micronizata din emulsia de tip L’H, cu ulei de porumb ca faza interna).
Hif.d.7.2. Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase din

emulsii cutanate
Ca $i in cazul emulsulor orale, biodisponibilitatea emulsiulor
cutanate este influentatéa in mare masura de componentele lor (excipient,
alte substante auxiliare), precum gi de coeficientul de partitie al substantei
medicamentoase intre emulsie gi stratul cornos. Astfel, emulgatori de tip
L/H strabat stratul cornos, dizolvandu-se partial in lipidele celulare
epidermice, favorizand patrunderea substante1 medicamentoase in straturile
mai profunde ale piel. Emulgatori de tip H/L emulsioneaza lipidele
stratului cornos $1, prin macerarea stratului protector de celule cheratinizate,
faciliteaza absorbtia substantelor medicamentoase prin acest strat protector.
Ca si in cazul emulsiilor orale, absorbtia medicamentelor prin piele scade
cu cresterea vascozitatiu mediului de dispersie al emulsiet.
Dupa aplicare pe piele, prin amestecare cu constituenti fiziologici
sau prin evaporarea componentelor volatile, emulsiile pot sufer1 modificari,
manifestate prin: ruperea echilibrului; modificarea raportului dintre faze;
modificarea granulometriei picaturilor fazei interne; separarea completa a
fazelor.
Prin urmare, 31 in cazul emulsiilor cutanate se disting doua situatii:
- eliberarea substantei medicamentoase in doza _infinita” (din
emulsia stabila, cu structura intacta);
- eliberarea substantei medicamentoase in doza _finita” (din emulsia
a carei structura este distrusa partial sau in totalitate).
o Eliberarea substantei medicamentoase in dozd ,,infinita”

Reprezinta cazul ideal, in care structura emulsiei nu este distrusa
dupa aplicarea pe piele, iar cantitatea de produs aplicat poate fi considerata
ca ,.infinit de mare” si stabila (doza ,infinita”). In practica, astfel de situafi
se intalnesc fie dupa aplicarea unor doze mari de preparat (peste 15
mg/cm?) sub pansament oclusiv, impiedicand schimburile cu mediu extern,
fie dupa aplicarea dispozitivelor transdermice matriceale multifazice pentru
efecte sistemice.
In acest caz, eliberarea substantei medicamentoase din emulsie este
rezultatul une1 succesiuni de fenomene de partitie g1 difuziune, prin care
Emulsii 219
substanta ajunge in faza externa a emulsiei, fiind imediat disponibila pentru

absorbtie (fig. III.41). Aceste fenomene depind de cativa factori:
solubilitatea, coeficientul de partitie lipide/apa si coeficientul de partifie
vehicul/strat cornos ale substantei medicamentoase, efectul solubilizant prin
care emulgatorii tensioactivi participa la aducerea in solutie a substantei
medicamentoase in faza externa a emulsie1.
Difuzie Difuzie
“oo
| Dizolvare | Difuzie | Strat B
a ~ & =
Figura II1.41. Reprezentarea schematica a eliberarii unei substante

medicamentoase dintr-o emulsie cutanata la suprafata stratului cornos.
1. mediul de dispersie (hidrofil sau lipofil):
2. faza dispersata (hidrofila sau lipofila);
® substanta medicamentoasa (s.m.):
A: s.m. este solubila in fazele emulsiei.
B: s.m. este insolubila in fazele emulsiei (sm. este suspendata in
emulsie). (Popovici 1, Lupuleasa D. — 2008)
in mod similar emulsiilor orale, indiferent de tipul emulsiei cutanate,

L/H sau H’L, se disting urmatoarele situatu1:
- daca substanfa medicamentoasd este solubild in faza externd a
emulsiei (fig. I11.41 Al), ea va fi imediat disponibila pentru partitia in
stratul cornos; in acest caz, eliberarea este limitata doar de
coeficientul de partitie faza externa a emulsiei/strat cornos al
substantei medicamentoase:
- dac&i substanta medicamentoasd este preferential solubild in faza

dispersatd (fig. IIL.41 A2), eliberarea sa din emulsie are loc in doua
etape complementare: difuzia din picaturile fazei interne $1 partitia
intre picaturile fazei interne si faza externa; ca urmare, dimensiunea
picatunilor (finefea emulsiei) devine foarte importanta, ea
reprezentand factorul reglator al suprafetei de contact dintre cele doua
faze (cu cat aceasta suprafata este mai mare), cu atat schimburile
decurg mai rapid $i mai ugor-
- daca substanfa medicamentoasd este suspendatd (sub forma de
particule solide fine) in una din cele doud faze, datorita unei mici
solubilitati in ulei si/sau in apa, in fiecare faza exista un echilibru
intre forma solida, nedizolvata si fractiunea de substanta
medicamentoasaé in stare dizolvata, imediat disponibila pentru
fenomenele de difuziune 31 partitie descrise mai sus. Datorita faptului
ca fracfiunea de substanté medicamentoasa dizolvata corespunde
concentratiei la saturare a acesteia in faza respectiva, pe masura ce
substanta se difuzeaza din vehicul g1 se repartizeaza in stratul cornos,
o noua fractiune de particule solide se va dizolva, restabilind
echilibrul. In aceste conditii, eliberarea substantei medicamentoase
suspendate in faza externa a emulsiei (fig. II.41 B1) are loc in doua
etape: dizolvarea substantei medicamentoase in mediul de dispersie,
urmata de repartitia sa intre vehicul si stratul cornos. Factorul limitant
al eliberarii substantei devine viteza de dizolvare a particulelor solide,
mai ales dac& aceasta este mai mica decat viteza de difuziune a
moleculelor substantei in stratul cornos. Daca substanta
medicamentoasa este suspendata in faza interna a emulsiei (fig. III.41
B2), la etapele mentionate se adauga si difuzia’partitia moleculelor
substante1 (fractiunea dizolvata) din interiorul picaturilor in faza
externa.
o Eliberarea substantei medicamentoase in dozd ,,finita”

Este cazul cel mai frecvent intalnit in practica, find caracterizata, in
principal, de:
- cantitatea mica a dozei de substan{a utilizata: cateva miligrame de
preparat/cm*, care confin cateva sutimi de micrograme de substanta
medicamentoasa:
- modificarile produsului (sistemul emulsionat) aplicat pe suprafata
pielii, in decursul timpului in functie de contactul sau cu mediul
extern; astfel, dependent de conditiile externe $1 de modul de aplicare,
Emudsit 221
componentele volatile ale emulsiei se vor evapora rapid, schimband

sau distrugand structura emulsiei (fig. ITI.42).
Strat cormos
‘Temperatura
Figura I1.42. Reprezentarea schematica a eliberarii unei substante

medicamentoase dintr-o emulsie aplicata pe piele in strat subtire (0,5-2
mg/cm-*). (Popovic I., Lupuleasa D. — 2008)
Dupa aplicarea unei emulsii pe piele, in decurs de cateva minute gi in

functie de doza aplicata, ea va persista la suprafata stratului cornos numai
sub forma componentelor fazei lipofile (ulei, surfactant, substante
liposolubile), cu fractruni de faza hidrofila solubilizata muicelar de
surfactant. De exemplu, pentru o emulsie formata din 80% apa, 5%
surfactant $i 15% ulei, aplicata pe piele in doza de 3 mg/cm”, in decurs de
145 minute, in conditu climatice obignuite (20°C $1 60% umiditate relativa),
reziduul persistent pe piele va fi format din 4% apa reziduala, 72% ulei $1
24% surfactant.
In acest caz, eliberarea substantei medicamentoase din emulsie este
euvernata de concentratia substantei in reziduul persistent pe piele 3i de
coeficientul sau de partitie vehicul/strat cornos, insé depinde gi de factori
legati de piele gi de formularea emulsiei. Structura care se menfine la
supratata stratului cornos dupa evaporarea constituentilor volatili ai
emulsie: este, de fapt, forma din care se elibereazi substanta
medicamentoasa; aceasta forma poate modifica parametri fizico-chimici ai
substantei medicamentoase si poate exercita efecte biologice asupra piellii,
cu consecinte pozitive (hidratarea stratului cornos) sau negative (iritare,
delipidare).
222 Dispersti coloidale, entulsii si suspensit_ farmaceutice
IL.2. SUSPENSI
1.2.1. Definitii 31 generalitati
Suspensile sunt forme farmaceutice lichide in care o pulbere de

particule insolubile, cu dimensiune adecvata, este dispersata (suspendata)
intr-un lichid.
Din punct de vedere fizic, suspensiile sunt sisteme disperse bifazice
mucroeterogene, constituite din particule solide, fin divizate, dispersate intr-
un mediu solid, lichid sau gazos, in care acestea prezinta o solubilitate
minima. Desi suspensiile sunt dispersii de solid in lichid, deosebindu-se de
emulsii care sunt dispersi de lichid in lichid, multe dintre proprietatile
acestor doua tipuri de dispersii microeterogene sunt identice.
Se considera ca suspensiile farmaceutice sunt dispersii grosiere in
care particulele solide, fine gi practic insolubile ale uneia sau mai multor
substanfe medicamentoase, constituind faza dispersatad sau imternd, sunt
dispersate relativ uniform fntr-un mediu lichid, numit si fazad externd, fazd
continud sau mediu de dispersie.
Cele doua faze constituente ale unei suspensii farmaceutice prezinta
cateva caracteristici specifice $1 anume:
« Faza dispersatd, discontinud sau interna

Este reprezentata de substanfa medicamentoasd, care poate fi o
pulbere insolubila sau cu o solubilitate limitata in cea de a dowa faza.
Marimea particulelor solide suspendate este cuprinsa intre 0,1 $1
100um: sistemele in care diametrul particulelor solide suspendate este sub
lum sunt denumite suspensii coloidale, iar cele in care este mai mare de
lum, sunt suspensil grosiere. Limita practica de marime a particulelor
solide, suspendate individual in suspensiile grosiere este de aproximativ 50
pana la 75 wm. In suspensiile farmaceutice de bund calitate diametrul
particulelor suspendate este cuprins intre 1 31 50 um. Particulele solide
suspendate sunt, in general, vizibile cu ochtul liber.
Spre deosebire de particulele emulsionate care au o forma sferica,
particulele suspendate sunt rareori sferice sau cubice: in general, au diferite
forme (plate, aciculare, alungite, poligonale) sau realizeazd in final o
structura reticulata. Exceptie de la aceasta regula generala fac microsferele
31 microparticulele solide asemanatoare acestora.
Suspensit 223
© distributie larga a marimii particulelor suspendate conduce adesea

la suspensii cu densitate mare, in timp ce sistemele contindnd particule de
diferite forme, au frecvent o densitate scazuta.
Observate la microscop, unele dintre particulele fazei interne din
suspensiile cu vascozitate redusa prezinté o miscare browniana.
« Faza dispersantd, continud, externa, numuta 51 mediu de dispersie

sau vehicul
Este lichidd 31 poate fi:
- hidrofila: apa, solutii apoase, solutu extractive apoase, dispersiu de
coloizi macromoleculari hidrofili, asociate sau nu cu alcool, glicerol,
propilenglicol etc.
- lipofila: uleruri vegetale, ulei de parafina, solutii uleioase sau alte
produse lipofile miscibile cu acestea (lanolina, ceara, span-uri etc).
Particulele solide, avand o distributie omogend sau eterogend a
marimii lor, se mentin dispersate uniform in mediul de dispersie prin
addugarea unui agent de suspendare, de dispersare sau de stabilitate. In
general, agentul de suspendare se adauga in suspensie cand concentratia
substantei medicamentoase este sub 20%, dar prezenta sa in formulare nu
este obligatorie.
Totusi, in cazul suspensiilor nu poate fi evitata separarea celor doua
faze, deoarece in repaus faza solida se depune, formand un sediment: de
aceea, la formularea si prepararea suspensiilor se urmareste doar reducerea
vitezei de sedimentare a particulelor solide $1 asigurarea redispersarii ugoare
a sedimentului inainte de utilizarea preparatului final.
La monografia de generalitéti Suspensiones, FR. X defineste
suspensiile ca preparate farmaceutice lichide, conmstituite dim una sau mai
multe substanfe active imsolubile, suspendate intr-um mediu de dispersie
lichid si destinate administrarii interne sau externe.
In domeniul farmaceutic, termenul de suspensie, cu semnificatia
prevazuta de F_R. X, este sinonim 31 cu alte denumiri ca:
- mixturi, oficializate de farmacopeea britanica (BP. 2009) si definite
ea lichide orale continand una sau mai multe ingrediente dizolvate,
suspendate sau dispersate intr-un vehicul adecvat: frecvent, aceste
pPreparate sunt numite $1 mixturi agitante:
- fofiurni, care sunt suspensii de substante solide insolubile in apa 1 fin
divizate, care se aplica pe piele prin frictie:
- magme, definite ca suspensii apoase de substante anorganice
insolubile, ale caror particule suspendate sunt mari si care la
224 Dispersii coloidale, entulsii si suspensti_farmaceutice
preparare sunt vascoase, motiv pentru care nu mai necesita agent de

suspendare (ex. magma de bentonita 5%, laptele de bismut — o
suspensie de hidroxid 31 carbonat bazic de bismut).
In Suplimentul 2004 al F.R. X si in Ph.Eur. VI. suspensiile sunt
incluse impreuna cu solutiule si emulsiile in categoria preparatelor lichide
pentru uz oral (Praeparationes liguidae peroraliae). De asemenea,
suspensiile lichide sunt incluse ca sisteme disperse si in cadrul altor forme
farmaceutice lichide de uz extern sau parenteral ca: picaturi nazale
(Preparate nazale, Nasalia): picaturi auriculare (Preparate auriculare,
Auricularia), picaturi bucofaringiene (Preparate bucofaringiene,
Praeparationes Oucales), picaturi oftalmice (Preparate oftalmice,
Ophthalmica);, suspensii injectabile (Preparate parenterale, Parenteralia):
preparate lichide pentru aplicatiu cutanate (Praeparationes liquidae ad usum
dermicum): suspensii rectale (Preparate rectale, Rectalia); suspensii
vaginale (Preparate vaginale, Magimalia).
Pe langa aceste forme farmaceutice lichide, Suplimentul 2004 al F_R.
X si in Ph Eur. VI inscriu suspensiile ca sisteme disperse si in cadrul altor
forme farmaceutice in care mediul de dispersie este: gazos — aerosoli,
aerosuspensii; semisolid — unguente de tip suspensie, paste (Preparate
semisolide pentru aplicatii cutanate, Praeperationes ad usum dermicum):
solid — supozitoare de tip suspensie (Preparate rectale, Praeparationes
vrectales), pulberi orale (Pulveres perorales), capsule gelatinoase moi
(Capsule, Capsulae), comprimate pentru dispersii orale (Comprimate,
Campressi).
In industria de medicamente se fabrica si suspensii solide, numite si
suspensil uscate (suspensiones siccae), reconstituibile sau instant, sub
forma de pulberi, granule, asocier1 de pulberi si granule, comprimate.
Aceste forme farmaceutice sunt condifionate in pliculete (sasete) unidoza
sau in recipiente multidoza, care permit obtinerea (reconstituirea) ex
tempore a suspensiei lichide prin adaugarea unei anumite cantitafi de apa s1
utilizarea lor imediata sau pastrarea lor timp de cateva zile (in general, &
zile, la temperatura scazuta). Formularea suspensiilor in aceasta forma
rezolva atat problema instabilitati unor substante medicamentoase care se
degradeaza in mediu apos, cat $1 cea a instabilitati fizice a suspensiei in
timpul pastrarit.
Desi au o stabilitate fizica limitata, suspensule reprezinta una dintre
cele mai importante forme farmaceutice, administrate pe diferite cai (orala,
Suspensii 225
parenterala, cutanaté, mucozalé) si utilizate destul de frecvent in

terapeutica, deoarece ofera urmatoarele avantfaje:
oreprezinta forma farmaceutica de electie in cazul numeroaselor
substante medicamentoase insolubile sau cu solubilitate redusa in
vehiculul prescris (ex. anestezina, fenobarbital, terpinhidrat, mentol,
sulf etc.), permitand incorporarea cantitatii necesare de substanta
activa intr-un volum convenabil:
9 asigura stabilitatea chimicd a unor substante medicamentoase care se
descompun hidrolitic in mediu apos, permitand in acelasi timp,
administrarea unui preparat lichid care contine substanta respectiva,
deoarece ofera urmatoarele posibilitéti de rezolvare a acestet
probleme: a) suspendarea substantei medicamentoase intr-un vehicul
apos, cand se reduce viteza reactiei de hidroliza, care este mai rapida
intr-o solutie decat in suspensia substantei solide insolubile (ex. acid
acetilsalicilic, procain-penicilina etc.); b) suspendarea substante1
medicamentoase intr-un vehicul anhidmu: c) scaderea solubilitatu
substantei medicamentoase dizolvata in apa, prin inlocuirea unei parti
din acest solvent cu un solvent miscibil (alcool, glicerol) care scade
viteza reactiei de hidroliza:
oO permit mascarea gustului neplacut al unor substante medicamentoase,
perceput in masuré mai mare in cazul administraru solutulor acestora,
prin suspendarea derivatilor mai putin solubili ca esteri sau alte saruri
(ex. palmitatul de cloramfenicol, substantéa insolubild in apa, este
folosit in locul cloramfenicolului care prezinta o solubilitate mai mare
in apa, dar are un gust amar, neplacut: la cop, se prefera
administrarea suspensiei de paracetamol in locul = solutie:
hidroalcoolice a acestuia):
o utilizarea formelor imsolubile ale substantelor active reduce
considerabil dificultatile de formulare legate de mascarea gustului
neplacut al derivatilor solubili, oferind posibilitatea alegeri
aromatizantilor si edulcorantilor in functie de preferintele pacientilor
$1 nu dependent de capacitatea lor de a masca un gust neplacut:
o faciliteaza administrarea substantelor medicamentoase, in special la
copil si batram, care prezinta dificultaji la inghitirea preparatelor
solide (comprimate, capsule) si in consecinté, prefera formele
farmaceutice lichide ale substantelor respective:
o suspensiile uscate sunt preferate in medicatia pediatricd, mai ales
pentru tratamentul cu antibiotice $1 sulfamide: aceste suspensit
asigura in acelasi timp si stabilittatea substantelor active respective,

deoarece mediul de dispersie lichid (apa) este adaugat de catre pacient
doar inaintea administrari medicamentulut;
o usureaza admuinistrarea pe cale orala a unor pulberi instabile,
voluminoase, folosite ca absorbanti ai toxinelor sau ca antiacide (ex.
caolin, carbonat de calciu, oxid de magneziu, carbonat bazic de
magneziu, hidroxid de aluminiu), precum $1 administrarea pe cale
orala sau rectald a unor substante insolubile radioopace, utilizate
pentru investigatii radiologice cu raze X (ex. sulfat de bariu in
concentratii mari, 40-60%):
o asigura o biodisponibilitate mai mare a substantelor active dupa
administrare oralaé, comparativ cu alte forme farmaceutice (capsule,
comprimate, drajeuri), deoarece, in vederea absorbfiei, este necesara
doar dizolvarea particulelor solide ale substantei active in lichidul
gastric: in schimb, in cazul formelor dozate solide mentionate mat
sus, cedarea substantelor active este posibila numai dupa dizolvarea
invelisului de gelatind (capsule) sau dupa dezagregare (comprimate,
drajeuri): in plus, datorita suprafetei specifice mari, particulele de
substanté medicamentoasd suspendata se dizolva cu o vitezi mat
mare decat particulele aceleiasi substante continute in sistemele
macroeterogene solide (capsule, comprimate, drajeuri):
osuspensiile parenterale apoase sau uleioase reprezinta forma
farmaceutica ideala pentru eliberarea prelungita sau depot” a
substantelor active, deoarece formeaza la locul de administrare, s.c.
sau im., un depozit/rezervor din care substanta este eliberata lent, cu
o viteza dependenta de solubilitatea acesteia in apa si de tipul
vehiculului (ex. suspensia de insulin-zinc-protamina:; vaccinuri sub
forma de suspensit):
o permit administrarea sub forma de aerosoli a unor substante
medicamentoase insolubile (ex. suspensia de fosfat de dexametazona
intr-un amestec de propulsori lichefiati - fluorocarburi)-
Oo permit evitarea unor interactiuni chimice dintre doud componente
solubile prin folosirea derivatilor insolubila corespunzatori.
Suspensile, ca orice forma farmaceutica, prezinta 51 cateva

dezavantaje:
o find sisteme disperse eterogene, se caracterizeaza printr-o mare
instabilitate fizica, manifestata prin diferite fenomene ca flotare,
sedimentare, cimentare, cresterea cristalelor, care conduc la o
et trl
Suspensii 2]
neuniformitate si inexactitate a dozelor de substanta activa; aceasta

instabilitate poate fi rezolvata printr-o formulare adecvata:
o uniformitatea $1 exactitatea dozelor de substanta medicamentoasa sunt
mai putin sigure $1 nu sunt comparabile cu cea oferta de soluti,
comprimate sau capsule;
o find, ca si solutile, preparate lichide, relativ voluminoase $1 cu masa
mare, necesita echipament de productie adecvat 51 spatii mari de
depozitare, iar transportul lor este dificil:
O prezintéa uneori, o textura neplacuta pentru pacienti, nefiind formulari
atat de elegante ca si comprimatele sau capsulele cu aceeagi substanta
medicamentoasa:
o gradul de dispersie avansat al unor pulberi administrate sub forma de
suspensil poate determina aparitia unor fenomenelor nedorite (ex.
reducerea dimensiunii particulelor in cazul acidului acetilsalicilic,
prelucrat sub forma de suspensie, accentueaza potentialul ulcerogen al
acestuia, iat suspensia care contine sulfat de bari fin divizat
determina formarea de granuloame, datorita cresteri absorbtiei
acestuia prin mucoasa gastrointestinala)-
o suspensiile apoase, ca si solufule cu acelasi vehicul, pot fi usor
invadate de microorganisme, impunandu-se adaugarea de conservanti
antimicrobient:
o controlul calitati suspensiilor este destul de complex si dificil.
NY.2.2. Clasificarea suspensiilor
Suspensile farmaceutice se pot clasifica in functie de diferite criteris:

® modul de formulare:
- suspensil lichide, ca preparate magistrale sau industriale, in care
substantele actrve insolubile sunt dispersate intr-un vehicul lichid
care poate contine stabilizanti sau alti aditivi adecvati:
- suspensil solide, uscate, reconstifuibile, ca preparate industriale,
sub forma de pulberi, granulate, comprimate, amestecuri de pulbert
si granulate, care contin atat substante active cat si agenti de
suspendare si care pot fi reconstituite cu apa inainte de utilizare;
® dimensiunea particulelor solide suspendate:
- suspensii monodiperse, in care particulele au aceeasi maérime sau o
marime apropiata:
228 Dispersii coloidale, entulsii si suspensii_farmaceutice
- suspensit polidisperse, in care particulele solide au dimensiuni

diferite:
® natura mediului de dispersie:
- suspensii apoase (hidrodispersii);
- suspensii in solvenfi organici forganodispersii):
O suspensii in amestec de vehicule miscibile cu apa
(suspensii hidroalcoolice, suspensi hidroglicerinate,
suspensiit hidro-alcoolo-glicerinate, suspensii hidro-
propilenglicolice):
© suspensii in vehicule anhidre hidrofile (suspensii alcoolice,
suspensii glicerinate, suspensii propilenglicolice, suspensii
in polietilenglicol: lichizi):
oO suspensii in vehicule anhidre lipofile (suspensi uleioase);
® raportul fazelor:
- suspensii diluate, in care concentratia fazei dispersate nu depaseste
2%:
- suspensii concentrate, care contin intre 2-20% faza solida
insolubila (in medie 10%):
- suspensii foarte concentrate, denumite impropriu paste, in care
faza dispersata se gaseste in concentratie de 20 — 50% sau chiar
mai mare.
modul de preparare:
- suspensii obfinute pe cale fizicd, prin pulverizarea substantei
medicamentoase insolubile:;
- suspensil obfinute pe cale chimicd, prin precipitarea substantei
medicamentoase in vehicul:
stabilitatea si aspectul sedimentului:
- suspensii defloculate (peptizate);
- suspensti flaculate;
® comportamentul realogic:
- suspensil newtoniene (suspensii diluate);
- suspensil Menewtoniene, cu comportament plastic, pseudoplastic,
dilatant, cu vascozitate tixotropa 51 netixotropa:
calea de administrare:
- suspensii orale (de uz intern, uneori denumite $1 muxturi),
administrate pe cale orala:
- suspensil parenterale, administrate pe cale s.c., im_., prin injectare:
SHSpensil 229
- suspensil de uz extern, administrate pe mucoase (bucala, nazala,

oculara, auriculara, rectala, vaginala, pulmonara);
- suspensil de uz extern, administrate pe piele (suspensii cufanate);
® acfiunea farmacologicda:
- suspensil medicamentoase;
- suUspensil cosmetice.
11.2.3. Formularea suspensiilor
Pentru formularea unei suspensii sunt necesare douad componente de

baza, substanta medicamentoasa insolubila 31 mediul de dispersie lichid, la
care, in functie de calea de administrare 51 de scopul urmarit, se pot asocia
alte substante auxiliare (agenti de umectare, agenti de suspendare,
conservanti antimicrobieni, corectori de gust $1 miros, coloranti etc.).
O suspensie farmaceutica de buna calitate, care sa asigure exactitatea
dozarit 51 eficacitatea terapeutica, trebuie sa indeplineasca anumite conditi:
sa fie omogena 31 lipsita de textura rugoasa, prezentand eleganta
farmaceutica pentru a fi acceptata de pacient:
particulele solide suspendate sa aibaé dimensiuni mici $1 uniforme, iar
viteza lor de sedimentare sa fie lentaé $1 constanta in timp:
sedimentul format in repaus s4 nu fie compact, ci usor de redispersat
prin agitarea moderaté a recipientului, astfel incat s& asigure o
dispersare uniforma a particulelor solide in mediul de dispersie:
sa ramanda omogend, dupa agitarea recipientulm, o perioada de timp
suficienta, necesara pentru prelevarea exacta si administrarea dozei
de catre pacient;
sa nu fie prea vascoasa, pentru ca, dupa agitare, sa devina fluida s1 sa
curga usor din recipient sau sa treaca prin acul de seringa
hipodermic;
suspensiile cutanate trebuie s4 fie suficient de fluide pentru a se etala
usor pe piele, iar solventul utilizat la prepararea lor s4 se evapore cat
mai repede, pentru a se forma un film elastic $1 protector la suprafata
zone tratate:
sa fie stabila din punct de vedere fizic, chimic §1 microbiologic:
sa fie bine tolerata $1 netoxica.
In consecinta, formularea suspensiilor este complexd si destul de
dificila prin multitudinea de oediective care trebuie sa fie in atentia
formulatorului:
230 Dispersii coloidale, emulsii $i suspensii_farmaceutice
e dispersarea substantei insolubile in vehiculul lichid s1 stabilizarea

dispersie1 formate:
® asigurarea stabilitatu fizice, chimice 31 microbiologice a suspensiei in
timp;
® asigurarea proprietatilor organoleptice (aspect, gust, miros, culoare):
® asigurarea inocuitatii, tolerantei si eficacitatii terapeutice.
02.3.1. Dispersarea substanfet insolubile in vehiculul lichid si

stabilizarea suspensiel formate
Reprezinta cele dowd etape principale, prin care se obtine o
suspensie, ca dispersie microeterogena.
A) Dispersarea faztet interne solide, insolubile (substanfa

medicamentoasd) in faza externd lichidd (vehicul)
Acest proces are loc in doua etape:
odivizarea sau pulverizarea substanfei solide insolubile, prin
procedee mecanice sau chimice:
osuspendarea pulberii de substanfa insolubila in vehiculul lichid,
prin amestecare.
Divizarea (pulverizarea) substantelor solide constéa in reducerea
dimensiuni particulelor lor, fara schimbarea caracteristicilor chimice. In
cazul suspensiilor, este necesara divizarea avansaté a fazei solide, deoarece
particulele rezultate, avand dimensiuni mici, sedimenteazd mult mai incet
decat acelea cu dimensiuni mari. Aducerea substantei solide la gradul de
dispersie cerut, deci divizarea avansataé, se efectueaza fie prin diferite
metode de pulverizare in medium uscat sau umed, fie prin metode de
precipitare fcondensare) a substantei din solutia sa intr-un solvent organic,
muscibil cu apa, in conditii controlate.
5) Stabilizarea suspensiei formate

Ca si in cazul emulsulor, reducerea marimii particulelor fazei interne
prin pulverizare conduce la cresterea suprafetei specifice a fazei interne 51
ca urmare, la cresterea ariei totale a interfetei, deci si la cresterea energie
libere superficiale a sistemului dispers obfinut prin suspendarea acestor
particule in mediul de dispersie lichid. Astfel, sistemul devine instabil din
punct de vedere termodinamic si tinde sa treacé spontan intr-o stare stabila,
prin reducerea energie: libere superficiale, respectiv prin reunirea
Suspensii 231]
particulelor insolubile, cu formarea unora mai mari, a caéror suprafata de

contact cu mediul de dispersie este mai mica:
AG = y,,- Ad;
aceasta imstabilitate agregativa a suspensiei se manifesta prin ditferite

fenomene ca agregarea, cresterea cristalelor, cimentarea sedimentului.
Instabilitatea cinetica a suspensiilor se manifesta prin tendinta particulelor
solide de a sedimenta.
Stabilizarea suspensiei, adica reducerea energie; sale libere de
suprafata (AG), in condifiile in care suprafata de separatie interfazica (AA)
se mentine crescuta (particulele solide au un grad de dispersie mare), se
poate realiza prin micsorarea tensiunii interfaciale (ys_) pana la o valoare
apropiata de 0, folosind un tensioactiv, caz in care particulele prezinta
tendinta de a flocula, dar si prin umectarea particulelor solide. In plus,
suspensia poate fi stabilizata $1 prin micsorarea sau anularea temporara a
fortelor de atractie interparticulare care se opun dispersarit.
Totusi, suspensiile fluide nu pot fi stabilizate in totalitate, deoarece
fenomenul de sedimentare a particulelor solide este inevitabil, avand loc
treptat sub actiunea fortei gravitationale $1 conducand la separarea celor
doua faze, deci la neomogenitatea sistemului.
5.1.) Factort care intervin in stabilizarea suspensiiler

La stabilizarea suspensilor in cadrul formularii, se va tine seama de-
proprietatile substante1 solide: structura, aspectul, densitatea, forma 31
dimensiunea particulelor solide: proprietatile interfaciale solid/lichid:
proprietatile cinetice $1 optice; proprietatile electrice $1 reologice;
proprietatile mediului de dispersie: pH, vascozitate, densitate:
prezenta altor substante.
B11. Structura si aspectul substanfet solide

Particulele de substanta solida formulate ca suspensii pot fi cristaline
sau amorfe, ori pot prezenta fenomenul de polimorfism.
Structura cristalina sau amorfa este deosebit de importanta pentru
procesele de pulverizare, sedimentare, redispersare, precum $1 pentru
aspectul si stabilitatea fizicé a suspensiei. Substantele cristaline pot prezenta
proprietati fizice variate, datorita aspectului diferit al cristalelor, care poate
fi modificat sau nu sub actiunea unor factori ca temperatura, pH-ul, mediul
lichid folosit pentru cristalizare etc. Desi este mai putin stabila
termodinamic decat forma cristalina, forma amorfa a substantelor solide
Lag Dispersti coloidale, emulsti si suspensii_farmaceutice
prezinté o solubilitate mai mare in apa, deci o biodisponibilitate mai mare

decat forma cristalina.
Polimorfismul (existenta unei substante in mai multe forme cristaline
si/sau amortte) este o caracteristica frecvent intalnité in cazul substantelor
solide formulate ca suspensii. Este util s4 reamintim ca:
- polimorfii unei substante au proprietati fizice diferite (solubilitate,
dizolvare, stabilitate in stare solida sau in mediu lichid, proprietati de
curgere, viteza de absorbfie):
- numai una dintre formele polimorfe ale unei substante este stabila
din punct de vedere termodinamic, iar formele metastabile
(instabile) trec, in timp (mai repede sau mai lent), in forma stabila.
Majoritatea substantelor organice cristaline sufera transformari
polimorfe atunci cand vin in contact cu mediul de dispersie lichid (ex.
cortizonul, hidrocortizonul, prednisolonul, cloramfenicolul, sulfatiazolul).
Desi in unele cazuri viteza de trecere din forma metastabila in forma stabila
este foarte lenté, trebuie sa se evite utilizarea formei metastabile la
obtinerea suspensiei, deoarece ea poate afecta calitatea produsului,
producand: cresterea cristalelor; cimentarea sedimentului; reducerea
stabilitati fizice; tranziti ale structurii cristalului, care isi poate modifica
proprietatile fizico-chimice $1 terapeutice; reducerea biodisponibilitatii.
&.1.2. Forma, marimea 5i distribujia marimii particulelor solide

Substantele solide care urmeaza sa fie suspendate trebuie sa alba un
grad de dispersie adecvat, deoarece marimea particulelor, respectiv
diametrul mediu al acestora influenteaza calitatile suspensie: (witeza de
sedimentare. uniformitatea, gustul 51 textura, stabilitatea chimica 31
eficacitatea terapeutica).
Influenta marimii particulelor asupra vitezei de sedimentare este
redata de relatia lui Stokes:
y a2 (e1- P2)-8
on
unde: V este viteza de sedimentare a particulelor solide (cm - s"!): r este
raza particulei dispersate (cm): p1 este densitatea fazei interne (g/cm*): p2
este densitatea fazei externe (g/cm*): g este acceleratia (forta) gravitationala
(980 cm-s~): y este vascozitatea fazei externe (Pa-s).
Se observa ca viteza de sedimentare este direct proportionala cu
patratul razei particulelor 31 ca urmare, cu cat dimensiunile particulelor
Suspensii 233
solide sunt mai mici, cu atat sedimentarea este mai lenta, iar suspensia este
mai stabila.
In general, in suspensiile lichide diametrul mediu al particulelor
solide dispersate este cuprins intre 1 31 50 wm, insd poate varia dependent
de forma farmaceutica s1 de calea de administrare, dupa cum prevede s1
F.R. X (tabelul IIL8).
Tabelul I11.8. Diametrul mediu al particulelor suspendate din diferite

forme farmaceutice.
Diametrul mediu al particulelor
Forma farmaceutica suspendate (jm)
90% din particule 10% din particule
Suspensii administrate
piele si pemucoase
pe cale orala, pe cel mult 50 cel mult 180
Unguente de tip suspensie 50 100
Suspensii oftalmice 24 30
Unguente oftalmice de tip suspensie a5 50
Suspensii injectabile 3-80 wm, frecvent 40 um
In suspensiile in care particulele au un grad de dispersie avansat.

dimensiunea particulelor solide poate creste in timpul pastrarii, mai ales
daca existé variatii de temperatura, datorita fenomenului de crestere a
cristalelor, Acest fenomen se produce $1 in cazul suspensilor cu particule
solide polidisperse, deoarece cristalele mici avand o solubilitate mai mare
decat cele mari, vor deveni chiar mai mici prin dizolvare, in timp ce
diametrul particulelor mari va creste pe seama celor mici, ca rezultat al
depunerii particulelor dizolvate. De aceea, se recomanda ca la prepararea
suspensiilor sd se foloseasca pulberi insolubile cu un domeniu ingust al
marimi particulelor.
De asemenea, este de mentionat faptul ca reducerea dimensiuni
particulelor solide, find insotita de cresterea suprafete: lor specifice, va
conduce si la cresterea capacitatu solidului de a adsorbi lichidele s1 gazele.
Forma particulelor solide poate afecta proprietatile de curgere ale
pulberii, proprietatile reologice ale suspensiei, fluiditatea 31 usurinta de
redispersare a particulelor suspendate. Astfel, pentru ca particulele solide
ale fazei imterne sa se mentind in suspemsie, ele trebuie sa aiba, pe cat
posibil, aceeagi forma, ideala fiind forma sfericad sau o forma cat mai
apropiata de aceasta. In cazul suspensiilor injectabile, forma particulelor
solide poate influenta si usurinta la admuinistrare: daca particulele sunt
234 Dispersii coloidale, emulsti si suspensii_farmaceutice
anizodimensionale (au forma aciculara, de placute) se poate produce

blocarea acului seringii.
6.1.3. Proprietafile interfaciale solid‘lichid

Dintre proprietatile interfaciale solid/lichid, pentru formularea s1
Prepararea suspensiilor prezinta o importanta deosebita umectarea
particulelor solide de catre mediul de dispersie lichid $1 capacitatea
particulelor solide de a adsorbi substante dispersate in faza externa.
a) Umectarea particulelor solide
Procesul de umectare constituie o preocupare primordialaé la
prepararea suspensiilor, deoarece distributia omogena a fazei interne solide
in faza externa lichida este realizaté numai daca fiecare dintre particulele
acesteia sunt udate de catre mediul de dispersie.
Procesul de umectare se produce atunci cand un solid vine fn
contact cu un mediu lichid si consta tm tnlocuirea aerului de la suprafata
solidului fex. aerul adsorbit electrostatic prin pulverizarea mecanicad a
solidului in mediu wmned) cu mediul lichiad.
Comportamentul solidului fata de medaiul lichid, respectiv tendinta sa
de a se lasa udat de lichid, depinde, in principal, de echilibrul existent intre
fortele de atractie dintre moleculele din interiorul fiecarei faze (lichida s1
solida) 1 fortele de atractie dintre particulele solidului $1 moleculele
lichidului. Daca fortele de atractie dintre particulele solidului s1 moleculele
lichidului sunt mai mari decat fortele dintre moleculele de lichid, acesta
poate uda suprafata solidului, deci are loc procesul de umectare.
Dependent de capacitatea de umectare intr-un mediu lichid,
substantele solide insolubile se pot imparti in trei grupe:
- solide liefile 31 difuzibile, care, avand o tensiume interfaciala relativ
scazuta, sunt usor umectate de lichid 51 se disperseazad in tot volumul
acestuia, formand o suspensie omogena din care se poate masura exact doza
necesara. Daca substantele sunt umectate de catre apa sau alt solvent polar,
ele sunt numite Aidrofile, iar daci sunt umectate de catre ulei sau alte
lichide semipolare asemanatoare, sunt numuite Jipofile. De obicei, densitatea
cristalului solidelor hidrofile este cuprinsa intre 1,5-6,9 g/cm? (mai mare
decat a ape1). Din grupa substantelor solide hidrofile formulate ca suspensii
fac parte: bentonita caolinul, talcul, trisilicatul de magneziu, sarurile de
bismut, sulfatul de bariu, carbonatii de magnezim, zinc si aluminiu,
hidroxizii de calciu, magneziu, zinc 31 aluminiu, oxizii de calciu, magneziu
31 aluminiu si oxidul de titan;
SLSPEMSIL
lag
ba
LA
- solide lofile nedifuzibile, care se lasi usor umectate de mediul
lichid, dar nu vor ramane distribuite uniform in acesta un timp suficient
pentru prelevarea unei doze corecte. Exemple de substante medicamentoase
insolubile din aceasta categorie: carbonatul de calci, oxidul de zinc:
- solide Hiefobe care, avand o tensiune interfaciala relativ mare, sunt
greu umectate de mediul lichid 51 formeazad aglomerate care se vor dispersa
dificil in acesta. In cazul apei, aceste substante sunt numite hidrofobe, iar in
cazul lichidelor nepolare, lipofobe. De obicei, densitatea cristalului solidelor
hidrofobe este cuprinsa intre 0.9-2.2 g/cm? (mai mica sau usor mai mare
decat a ape).
Unele dintre substantele hidrofobe sufera fenomenul de flotare (fr.
floter = a pluti), care comsta im ridicarea particulelor la suprafata
lichidului, unde acestea vor rdmdne sé pluteascd sub forma unui strat sau
se atageazad de partea superioard a recipientului. Acest fenomen apare
atunei cand faza solida dispersata este hidrofoba ea insasi sau datorita
adsorbtie1 unor cantitati reduse de grasimi sau altor contaminanti, precum $1
atunci cand are o densitate mai mica decat cea a medivlu de dispersie
lichid. De obice:, substantele solide insolubile au o densitate mai mare decat
densitatea mediulu de dispersie, insé ea este micsorataé prin adsorbtia unui
strat de aer pe suprafata particulelor in timpul pulverizarii; de aceea,
flotarea apare mai ales in cazul pulberilor fine.
Prin agitarea energica a dispersiei neomogene se formeaza o spuma,
care are tendinta de a persista, ea find stabilizata de filmul de particule
solide neumectate, existente la interfata lichid/aer. Dintre substantele
farmaceutice incluse in grmupa solidelor hidrofobe care floteaz4 se pot
mentiona: barbituricele, anestezina, unele antibiotice s1 sulfamide,
corticosteroizu, fenacetina, carbunele, sulful, talcul, camforul etc.
Fenomenul de flotare se poate produce 31 in cazul dispersarii
substantelor solide hidrofile intr-un medi nepolar.
Daca acest fenomen apare in suspensiile care contin suspendate
substante puternic active sau toxice, el poate avea comsecinfe grave,
deoarece intreaga cantitate de substanta se administreaza in primele doze. In
mod asemanator, in cazul sedimentarii, prin nerespectarea indicatiei de a
agita preparatul inainte de admunistrare, in ultimele doze se poate
administra sedimentul care confine substanta medicamentoasa. Din acest
motiv, FR. X recomandd ca in cazul substantelor puternic active sau toxice
prelucrate sub forma de suspensie, masa lor sda mu depdseascd doza
terapeutica maxind pentru 24 ore.
Flotarea solidelor hidrofobe poate fi evitata prin reducerea tensiunii

interfaciale solid/lichid cu ajutorul unui agent de umectare substanta
tensioactiva. Ca agenti umectanti se pot folosi 31 coloizii hidrofili
macromoleculari, care invelesc particulele hidrofobe solide, conferindu-le
un caracter hidrofil.
Stabilizarea suspensitilor cu solide hidrofile nedifuzabile se poate
realiza prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie cu ajutorul agentilor
de vascozitate (ex. coloizi hidrofili macromoleculari), care intarzie
sedimentarea $1 impiedicé ciocnirile dintre particulele solide, care ar
conduce la formarea de agregate ce sedimenteaza usor.
Capacitatea de umectare a particulelor solide se exprima prin unghiul
de udare, unghiul de contact sau unghiul de racord, @, format intr-un sistem
trifazic intre suprafata solidului si tangenta la picatura de lichid. Valoarea
unghiului de contact rezulta din echilibrul in care sunt implicate tre1
tensiuni interfaciale (lichid/aer — yLa, solid/lichid — ysL $i solid/aer — ysa).
echilibru descris de ecuatia lui Young:
Fea =¥oan t+ ¥ry- cos?

sa Fst
cosé@ =
La
Unghiul de contact se masoara intotdeauna in partea in care se

gaseste lichidul.
Solidul este udat complet de lichid atunci cand unghiul de contact
este 0° 51 nu este udat de lichid daca § este apropiat sau egal cu 180°:
umectarea partiala se produce atunci cand @ are valori cuprinse intre 0 51
90°, iar cand @ este mai mare de 90°, umectarea este greoaie (tabelul IIL9,
fie I11.43).
Tabelul 011.9. Gradul de umectare al particulelor solide in functie de

valoarea unghivlui de contact.
Gradul de umectare Valoarea unghiului de contact (8)

Umectare completa §=0° (cos 6= 1)
Umectare satisfacatoare 6 = 30°
Umectare necorespunzatoare, dificila @ = 45-90"
Umectare necorespunzatoare, sreoaie a> 90°
Umectare imposibila 6= 180°
Suspensii
— 1a Solid
Ya Ts Ya
Figura II1.43. Unghiuri de contact 9 formate de un lichid la suprafata

unui solid.
Tabelul 07.10. Valoarea unghivlui de contact al unor substante

medicamentoase solide.
Valoarea Valoarea
medicamenoasd unghiului de medicament asd unghiulut de
contact (@) contact (@)
Acid acetilsalicilic (aspirina) 74 Izoniazida 49
Acid salicilic 103 Lactoza 30
Aminofilina 47 Prednisolon 43
Ampicilina (anhidra) 33 Prednison 63
Ampicilina (trihidrat) 21 Stearat de calciu 115
Cafeina 43 Stearat de magneziu 171
Carbonat de calciu 58 Stearina 98
Cloramfenicol 59 Succinilsulfatiazol 64
Cloramfenicol palmitat (forma a) 122 Sulfadiazina 1
Cloramfenicol palmitat (forma B’) 108 Sulfametazina 48
Diazepam 83 Sulfatiazol 53
Digoxin 49 Teofilina 48
Fenilbutazona 109 Tolbutamida 72
Tndometacin 90
238 Dispersii coloidale, emulsti si suspensii_ farmaceutice
Se constaté ca particulele fazei solide dispersate sunt umectate de

mediul de dispersie lichid al unei suspensii cu atat mai bine cu cat valoarea
unghiului de contact este mai apropiata de zero: in general, pentru o buna
umectare unghiul de contact trebuie sa fie = 90°.
Atunci cand pereti interiori ai recipientului de conditionare sunt
udati in mod repetat de suspensie, pe suprafata lor pot adera particule solide
suspendate, care, prin uscare ulterioara, vor forma un strat dur 31 compact.
In zona in care suspensia lichida se afla in contact permanent cu peretele
recipientului se produce wmectarea prin imersie, particulele fiind impinse
spre perete, iar aderarea poate avea loc sau nu. Deasupra suprafetei
suspensiei lichide, fenomenul de wmectare prin fmprdstiere este cel care
poate conduce la aderarea particulelor solide de peretele interior al
recipientului in timpul agitérii sau prelevari dozei. Atunci cand o picatura
de suspensie lichida ramane suspendata de peretele interior al recipientului
de conditionare, se produce wnectarea prin adeziune (fig. 144).
Umectarea tl .
prin adezune ian hy
Umectarea ——>
prin anprighere WOE hs,
Unertares ——HS WS supe

: a)
Pon anerse
Figura T1044. Aderarea particulelor solide suspendate de peretii interiori ai

recipientului de conditionare: a) cele trei tipuri de umectare care conduc la
aderare: b) particule solide suspendate, aderente de suprafata interna a unui flacon
de sticla contindnd o suspensie lichida. (Florence A.T. — 2006)
Din ecuatia lui Young se observa ca unghiul de contact depinde de

diferenta dintre tensiunea superficiala a solidului si tensiunea imterfaciala
solid-lichid, umectarea fiind favorizata daca aceasta diferenta este mare,
deci daca tensiunea superficiala a solidului este mare sau daca tensiunea
interfacialé solid-lichid 51 tensiunea interfaciala a lichidului sunt cat mai
mici. In consecintaé, valoarea unghiului de udare poate fi redusa prin
micsorarea tensiunii superficiale a lichidului g1 implicit, a tensiuni
superficiale solid-lichid, ceea ce determina 31 deplasarea aerului adsorbit de
Suspensii
frat
had
bo
la suprafata solidului: aceste efecte se obtin prin utilizarea unui agent de
umectare.
In practicad, se utilizeazd ca agenti de umectare diferite substante
auxiliare ca: surfactanti cu valor1 HLB cuprinse intre 7 s1 9, polimeri
hidrofili macromolecular, etanol, glicerol, propilenglicol, solutii apoase de
sorbitol, sirop simplu.
Dintre acestia, surfactantu sunt cel mai frecvent utilizati $1 cei mat
eficienti, deoarece actioneaza atat prin reducerea tensiunii superficiale a
lichidului, cat si prin adsorbtie la suprafata particulelor solide, reducand
astfel 31 tensiunea superficiala a solidului. Acest mecanism de actiune al
substantelor tensioactive ca agenti umectanti este datorat structuri lor
amfifile: partea polara (hidrofila) a molecule: se orienteaza catre mediul
apos, iar partea nepolara (hidrofoba) se adsoarbe preferential pe suprafata
hidrofoba a particule: solide.
Cantitatea de agent tensioactiv mecesari umectarii unei substante
solide este dependentaé de marimea suprafetei specifice a fazei solide
dispersate in lichid: cu cat aceasta va fi mai mare, cu atat cantitatea de
tensioactiv necesara va fi mai mare. Teoretic, umectarea este completa
atunci cand tensioactivul acopera in totalitate interfata solid — lichid cu un
film monomolecular. In aceste conditii, particulele dispersate individual in
faza externa vor sedimenta lent, insa sedimentul format este greu de
redispersat. Din acest motiv, in practica, tensioactivul se asociaza, intr-o
cantitate mai mica decat cea necesara formaru filmului monomolecular, cu
un polimer hidrofil care formeaza o bariera hidratata in jurul particulelor
solide.
Concentratia tensioactivului ca agent umectant este cuprinsa intre
0.05-0,5%0: la concentrati foarte mari (ex. de 15 ori concentratia micelara
critica), surfactantul produce o floculare intensa.
Polimerii hidrofili macromoleculari asigura umectarea prin adsorbtie
pe suprafata particulelor solide, formand in jurul acestora un film
multimolecular, cu rol de bariera hidratanta.
Glicerina gsi substanfele higrascopice similare sunt de asemenea
utilizate ca agenti umectanti, deoarece patrund in spatile libere dintre
particule, deplasand aerul, astfel incat in cursul operatie: de amestecare apa
poate patrunde 31 umecta particulele.
Unele substante hidrofile (oxid de zinc, oxid de magneziu, carbonat
de magneziu sau de calciv, sulfat de bariu, saruri de bismut) sunt usor udate
de apa, iar cele hidrofobe (sulf, carbune) de lichide nepolare, fara a necesita
umectanti la prepararea suspensiilor.
Cantitatea necesara de agent umectant se stabileste experimental,
selectandu-se cea mai mica concentratie care produce o umectare adecvata:
in general, se folosesc concentratii mici, cuprinse intre 01-1 %0.
b) Capacitatea particulelor solide de a adserhi substanfele

Aspectele teoretice referitoare la adsorbtie, precum 531 importanta
practica a acestei proprietati pentru formularea si prepararea unor dispersii
lichide stabile (solutu coloidale, emulsii, suspensii) au fost prezentate in
capitolul I. In cazul suspensiilor, capacitatea particulelor dispersate solide
de a adsorbi substante ca surfactanti, coloizi hidrofili macromolecular sau
solventi miscibili cu apa este foarte utila, deoarece sta la baza proceselor de
umectare si floculare. permitand obtinerea unor sisteme stabile. In plus,
aceasta proprietate are si aplicatii terapeutice, de exemplu, carbunele activat
are capacitatea de adsorbi toxinele din tractul gastrointestinal prin
administrare in caz de intoxicatu pe cale orala.
B14. Praprietitile cinetice $i eptice

In suspensii, particulele solide dispersate prezinta miscare
browniand, care poate fi observataé la microscopul optic. Aceasté miscare
dezordonata $1 permanenta a particulelor solide suspendate poate impiedica
sedimentarea, find importanta pentru stabilitatea suspensiei.
Proprietatile cinetice ale suspensiilor, deci miscarea brownianad a
particulelor solide suspendate, depind de fortele de atractie (London $1 van
der Waals) dintre particule 1 de marimea lor; cu cat particulele solide sunt
mai mici, cu atat ele se vor deplasa mai repede.
Ca gi in cazul emulsulor, proprietatile optice ale suspensiilor nu
influenteaza stabilitatea, referindu-se la efectul Tyndal (la trecerea unui
fascicul de lumina printr-o suspensie, acesta este imprastiat in toate partile
de catre particulele solide, observandu-se un con luminos).
6.1.5. Proprietapile electrice

In suspensii, ca si in celelalte sisteme disperse eterogene lichide
(dispersii coloidale 31 emulsii), intre particulele solide suspendate, precum
gi intre acestea si moleculele mediului de dispersie lichid, apar interactiuni
datorita fortelor de atractie 31 fortelor de respingere, iar stabilitatea
sistemului depinde de echilibrul dintre aceste forte.
Suspensii 241
Dupa cum s-a aratat $1 in cap. I, fortele de atractie de trp London-van

der Waals sunt slabe 31 se manifesta intre particulele hidrofobe aflate la
distante mai mici unele fata de altele. Fortele de respingere electrostatice se
manifesta intre particulele solide care prezinta la suprafata sarcimi electrice
de acelasi semn.
In suspensii. ca si in dispersiile coloidale si emulsii, aparitia
sarcimilor electrice de suprafata este datorata fie adsorbtiei selective a
ionilor din mediul de dispersie, fie cedari preferentiale de ioni de pe
supratata particule, find posibile urmatoarele fenomene:
- disecierea ionica a moleculelor fazet dispersate la nivelul
inferfefel, in contact cu mediul de dispersie lichid: se produce in cazul
particulelor solide insolubile care prezinta grupari ionizabile la suprafata (—
COOH, — NH2, deci substante cu caracter acid sau bazic), de exemplu prin
ionizare, particulele unei substanjte acide vor prezenta la suprafata grupari
COO, incadrcdndu-se negativ 31 vor ceda (elibera) in apa protomi, cu
formarea ionilor H3O~_ Tipul sarcinii electrice de la suprafata particulelor
solide va depinde de pH-ul mediului de dispersie. De exemplu, particulele
de hidroxid de aluminiu in suspensie pot avea la suprafata sarcimi electrice
pozitive (ioni de Al?*) in mediu neutru sau slab acid sau negative (ioni de
aluminat, Al(OH)4-) in mediu alcalin.
- adsorbtia preferentiala a ionilor apei se produce in cazul
substantelor solide insolubile care nu disociaz4 in mediu apos. Majoritatea
particulelor insolubile dispersate intr-un mediu apos se incarca negativ la
supratfata, prin adsorbtia preferentiala de 1oni HO”, care find mai puternic
hidratati decat cationii, sunt mai usor adsorbiti.
- adsorbtia preferentiala de surfactanfi (amionici sau cationici),
électrolifi sau hidraceloizi din mediul de dispersie se produce, de
asemenea, in cazul substantelor solide insolubile care nu disociazé in medium
apos. In acest caz. surfactantii, electrolitii sau polimerii hidrofili se adsorb
la interfata solid-lichid astfel incat gruparile lor ionizabile hidrofile 34 fie
orientate spre faza apoasa, formand un film interfacial.
Daca suprafetele particulelor solide sunt incarcate negativ, ele atrag
si retin din mediul de dispersie ionit incarcafi pozitiv (contraioni),
formandu-se astfel un strat electric dublu (stratul Helmholtz), constituit la
randul sau din doua straturi: stratul Stern (stratul de anion: adsorbifi la
suprafata particulei, numiti $1 ioni determinanti de potential) $1 stratul
Gouy-Chapman care confine cationi in exces (contraioni) $1 molecule de
solvent (vezi cap. I).
La o anumiuta distanja de particula exista un punct de neutralitate la

care nu se mai manifesta sarcimi electrice. Diferenta de potential dintre
sarcina électrica de suprafata a particule: solide $1 acest punct de neutralitate
reprezinta sarcina reald a particulei, respectiv potentialul zeta.
Suprafata
particule.
solide Strahl dublu electric (Helmholtz)
AY . a Strat dituz
i i
3) @
e\| ©: ©
1
P =
: © © |e
Potential
: Nemist
2= oo
oO offen 1a) es
@
3} 9729 Ko © =
= o®
EB)
ir
400) % ©
& 2
-
©
5°| oF
a® ©
| ® ° °
Tistanta dela suprafata particule
Figura I11.45. Reprezentarea schematica a stratului electric dublu sia

potentialului zeta de la suprafata unei particule solide suspendate intr-un
mediu de dispersie lichid. (Voigt R. — 2000)
Potentialul zeta exprima forta care determina respingerea dintre

particule $i se poate determina prin intermediul vitezei de migrare
electroforetica a particulelor, folosind zetametrul.
Dublul strat electric de la suprafata particulelor solide dispersate
confera suspensiilor stabilitate electrostatica prin respingerile care se
manifesta intre particule 31 care previn fenomenele de contopire a acestora.
Factorii care scad sarcina electrica a particulelor solide suspendate, conduc
la micsorarea stabilitatii 51 creeaza conditile ca particulele fazei interne sa
se apropie pana la distante la care se manifesta fortele de atractie London —
Van der Waals, facilitand unirea particulelor (vezi cap. I).
Stabilizarea suspensiilor prin cresterea potentialului zeta cu ayutorul
electrolitilor este denumita peptizare, iar substantele care confera sarcina
Suspensii 245
electrica particulelor suspendate sunt numite agenfi defloculanfi, agenti de

peptizare sau peptizani.
Cantitatea optima de agent de peptizare adaugata in suspensie este
reprezentata de concentratia prin care se obfine o dispersie omogend cu
stabilitate maxima. Un exces de electroliti intr-o suspensie poate reduce
potentialul zeta pana la zero si apoi sa-l inverseze, diminuand sau anuland
efectul de peptizare..
Ca peptizanti in formularea suspenstilor se utilizeaza electroliti
anorganici (citrat de sodium 0,5 %, fosfat de sodiu 1 %, tartrat acid de sodium 5
om).
In cazul suspensiilor, ca si in cazul emulsiilor, teoria DLVO permite
o evaluare cantitativa a factorilor care controleaza agregarea (unirea)
particulelor solide suspendate, proces care va mari viteza de sedimentare a
acestora $1 va afecta redispersarea sedimentului format.
In figura III.46 este reprezentaté schematic energia potentiala de
interactiune dintre doua particule solide in functie de distanta dintre acestea.
Respingere
* iv
1
(P.)2 =) 1
© Flocatare
Atractic n
_ i
Coagulare
—___. Dlstanja dintre dowd particule §=§5——».
Figura ITI.46. Curbele energie: potentiale corespunzatoare interactiunii

dintre doua particule suspendate in functie de distanta interparticulara.
Curbele din aceasta figura reprezinta variatia energie: de atractie, a

energiei de respingere si a energiei totale de interactiune dintre particule in
diferite situatii $1 anume:
- Curba I corespunde cazurilor in care energia de respingere este
mult mai mare decat energia de atractie (Vk > Va), iar energia totala de
interactiune, VT, este pozitiva, datorita potentialului mare al stratului

electric dublu. In aceste cazuri, bariera de potential fiind crescuta, agregarea
particulelor este impiedicata daca acestea nu sunt suficient de mari pentru a
sedimenta sub actiunea fortei gravitafionale, iar potentialul zeta este mare
(25-50 mV). Suspensia este defloculata, particulele ramanand dispersate in
mediul lichid, insa, in timp, ele sedimenteaza.
- Curba II descrie situatile in care fortele de atractie dintre
particulele suspendate sunt mult mai mari decat fortele de respingere (Va >
Vr). iar energia totala de interactiune, Vt, este negativa. In aceste condifii,
sé produce o agregare rapida si ieversibila a particulelor solide
(coagularea).
- Curba II] prezinta trei regiuni importante:
l.zona de minim primar, aflata la distante interparticulare mici, la care
atractia dintre particule este mare 31 determina coagularea (agregarea
ieversibila) particulelor, suspensia fiind instabila din punct de vedere
fizic; pentru redispersarea particulelor este necesara o agitare energica,
deoarece se produce cimentarea sedimentului.
2.zona de maxim primar, aflata la o distanta interparticulara mai mare,
unde bariera de potential este mare (maxima) 31 determina respingerea
particulelor intre ele. Cand particulele se apropie suficient pentru a
intra in zona minimului primar, ele se vor atrage numai daca bariera
maxima de potential este depdsita. Se considera ca, pentru a preveni
coagularea particulelor, valoarea acestei bariere maxime de potential
este echivalenté cu un potential zeta mai mare de 50 mV. Acest
considerent sta la baza formuladrii unor suspensit farmaceutice stabile,
al caror potential zeta sa fie mai mare de 50 mV (pana la aproximativ
100 mV).
3.zona de minim secundar, aflata la distante interparticulare de
aproximativ 1000-2000 A. la care predomina fortele de atractie, insa
ele sunt mai mici decat in zona de minim primar. Ca urmare, in zona de
minim secundar particulele solide formeaza agregate afanate, laxe,
denumite flocoane, iar fenomenul se numeste floculare. Suspensia este
floculata si prezinta o stabilitate fizica crescuta, deoarece bariera
energetica este inca prea mare pentru a fi depasita. Flocoanele se pot
dispersa usor, prin simpla agitare a recipientului, iar viteza de
sedimentare depinde de marimea 51 porozitatea lor. Procesul prin care
particulele sunt mentinute in aceasta zona se numeste floculare
controlata.
Suspensii 245
- Curba IV indica efectul stabilizant al unui surfactant, ale can

molecule puternic hidrofile $1 implicit, solvatate se adsorb pe suprafata
particulelor solide suspendate, impiedicand contactul intre ele. Astfel,
suspensiule sunt stabilizate prin respingere stericd Ws g1 solvatare, iar
energia totala de interactiune dintre doua particule este definita de suma:
Vr=Vat Vet Ve
In concluzie, conform teoriei DLVO, factorii asupra cdrora se poate

actiona pentru formularea unei suspensii stabile sunt fenomenele de
defloculare si floculare, care pot fi controlate prin intermediul potentialulut
zeta.
Se intelege c4 in cazul suspensiulor este dorit un anumut grad de
floculare, care favorizeaza redispersarea usoara a sedimentului 31 evita
cimentarea acestuia. Prin cunoasterea potentialului zeta se poate determina
cantitatea optima de iomt care trebuie adaugata pentru ca o suspensie
defloculata s4 devina floculata sau invers. Astfel, daca potentialul zeta este
crescut, predomina fortele de respingere §1 suspensia este defloculata: prin
adaugarea de ioni cu sarcimi electrice opuse acelora ale particulelor
defloculate, potentialul zeta scade progresiv (sub 25 mV, apropiindu-se de
zero), datorita neutralizarii sarcimilor electrice, deci scad fortele de
respingere si cresc fortele de atractie dintre particule, producandu-se
flocularea. Daca ionti cu sarcini electrice opuse se adauga intr-o cantitate
mai mare decat cea necesara neutralizarii sarcinilor de la suprafata
particulelor suspendate, acestea vor dobandi o sarcina electrica opusa
aceleia pe care o aveau inifial si se produce din nou deflocularea.
6.1.6. Proprietatile reologice

In cazul suspensiilor, caracteristicile reologice depind de urmatorii
factori:
- concentratia substantei medicamentoase suspendate;
- Vascozitatea mediului de dispersie:
- fractiunea de volum a particulelor solide dispersate: pulberile cu
densitate mica si incarcate cu sarcini electrice statice prezinta o
curgere slaba, impunandu-se reducerea valori unghiulu de
repaus, pentru a se obtine o curgere corespunzatoare.
Se disting cateva situatit:
246 Dispersii coloidale, emulsti 5i suspensti_farmaceutice
I) Suspensii defloculate in care substanfele medicamentoase sunt

dispersate intr-umn vehicul care confine sau mu solufii diluate de polimeri
hidrofill:
- Suspensiile diluate, care contin cantitati mici de substante
medicamentoase solide, insolubile dispersate intr-un lichid: vascozitatea
acestor suspensii nu depinde de marimea particulelor solide, dar este
dependenta de vascozitatea mediului de dispersie, deoarece faza dispersata
solida nu curge, ci doar este transferata in curentul creat de mediul lichid.
Aceste consideratit se bazeaza pe ipoteza ca intr-o suspensie diluata
particulele solide insolubile sunt sferice 31 nu se influenteaza reciproc,
aflandu-se la distante suficient de mari una fata de alta, astfel incat stratul
de lichid interparticular poseda aceeasi mobilitate ca g1 lichidul insusi. Daca
vehiculul prezinté vascozitate ideala, suspensiile diluate tind spre o curgere
newtfoniand, iat daca mediulu de dispersie lichid prezinté comportare
pseudoplastica, atunci $1 curgerea suspensiilor diluate este pseudaplasticda.
- Suspensiile concentrate si foarte concentrate (paste), prezinta o
curgere dilatanta, presupunandu-se ca prin forfecare se distruge filmul de
lichid interparticular, ceea ce conduce la frictiunea particulelor solide si la
cregterea progresiva a rezistentei mecanice, astfel incat odata cu
intensificarea forte: de forfecare, capacitatea de curgere scade. Vascozitatea
suspenstilor defloculate concentrate 31 foarte concentrate este mica la viteza
de forfecare scazuta, dar creste cu cresterea acesteia.
2) Suspensii in care substanfele medicamentoase sunt dispersate

infr-un vehicul structurat (suspensii stabilizate cu agenfi de cregtere a
vdscozitapii si alte substanfte auxiliare)
Vehiculele structurate, numite $1 vehicule cu vascozitate de structurd
sunt medi de dispersie in care agentul de vascozitate este un compus
macromolecular, care include in reteaua sa particulele solide ale substante1
medicamentoase, intarziind mult sau prevenind fenomenul de sedimentare.
Concentratia agentului de vascozitate in vehicul depinde de consistenta
dorita a suspensiei, care, la randul sau, este functie de marimea $1 densitatea
particulelor suspendate.
Vehiculele structurate prezinta diferite comportamente reologice:
- comportament pseudoplastic, cand rezistenta la curgere scade cu
cresterea vitezei de forfecare si sistemul devine mai fluid, prezentand
pseudoplasticitate: curgere pseudoplastica prezintaé in special dispersiile de
coloizi hidrofili (ex. gumele, derivatii semisintetici de celuloza)-
Suspensii 247
- comportament plastic, caz in care vehiculul prezinta un prag de

curgere $1 previne sedimentarea: in conditii de repaus, sistemul se comporta
ca un solid:
- comportament plastic si tixotrop, cand agentul de vascozitate
formeaza o retea de gel, care confera rigiditate sistemului, dar cand este
rupta prin forfecare (agitarea usoara), sistemul trece usor din starea de gel in
starea de sol si incepe sa curga: la incetarea forfecari, incepe sa se refaca
structura de gel, procesul producandu-se in cateva minute, ore sau zile, timp
in care suspensia poate fi turnata din recipient. Ca agenti de vascozitate
tixotropi utilizati la obtinerea vehiculelor structurate se pot mentiona:
bentonita, celuloza microcristalina etc. Reglarea tixotropie1 sistemului se
face in functie de modul de utilizare a suspensiei 1 de viteza de sedimentare
a partticulelor solide in starea de sol: daca viteza de sedimentare este mica,
atunci tixotropia va fi astfel reglata incat pentru o administrare usoara, dupa
agitarea suspensiei, starea de sol sf se mentind pe o perioada cat mai lunga
de timp. Acest comportament este preferat pentru suspensiile de uz intern 31
cele cutanate: in cazul suspensiilor cutanate, consistenta lor in repaus
trebuie sa permita o etalare usoara, dar in acelasi timp ele nu trebuie sa fie
atat de fluide, incat s4 se scurga de pe suprafata aplicata:
- comportament pseudoplastic si tixetrop (similar celui anterior, dar
fara prag de curgere), cand suspensile prezinté o vascozitate aparenta
crescuta in repaus $1 mica in timpul agitari. Un astfel de comportament este
preferat atat pentru suspensiile de uz intern (orale), care, prin agitare
moderata, trebuie sa se fluidifice $1 s4 poata fi usor turnate din recipient, cat
$1 pentru suspensiile injectabile, care trebuie sa treaca prin acul de seringa la
aplicarea unei presiuni moderate cu pistonul:
- comportament reopex, in care vascozitatea creste cu cresterea forte1
de forfecare aplicata.
In concluzie, pentru a avea o stabilitate fizicd bund, suspensiile

farmaceutice trebuie s4 prezinte un comportament plastic $1 trxotrop, care,
pe de o parte poate prevent fenomenele de sedimentare, agregare $1
cimentare, datorita pragului mare de curgere in repaus, iar pe de alta parte
permite administrarea usoara, datorité micsoramii semnificative a
vascozitatii prin usoara agitare. Aceste conditii sunt indeplinite de
suspensiile floculate. Este de mentionat ca suspensiile floculate pot prezenta
si 0 curgere pseudoplastica, iar vascozitatea lor aparenta este mai mare
decat a celor defloculate.
248 Dispersti coloidale, emulsii $i suspensii_farmaceutice
5.1.7. pH-ul mediului de dispersie

Poate influenta unele caracteristici tehnologice 31 terapeutice ale
suspensilor apoase, cum ar f1:
- caracterele reologice (vascozitatea 51 comportamentul la curgere) pot
fi modificate indirect, prin schimbarea tipului de sarcina electrica de
la suprafata polimerilor hidrofili in functie de valoarea pH-ului
suspensiei:
- stabilitatea fizica a suspensiet:
- stabilitatea chimica a substantei medicamentoase:
- activitatea conservantilor antimicrobieni.
De asemenea, pH-ul suspensiilor apoase poate determina aparitia
unei incompatibilitaji intre substanta medicamentoasa 31 substantele
auxiliare 51 poate modifica pH-ul la nivelul cat de administrare. Ca $1 in
cazul altor forme farmaceutice, pH-ul suspensilor apoase aplicate pe piele
sau pe diferite mucoase (oftalmica, nazala, auriculara, buco-faringiana,
pulmonara, rectala, vaginala) trebuie mentinut in limitele valorilor
fiziologice.
5.1.8. Densitatea substanfei medicamentoase solide suspendate si a

mediului de dispersie lichid
Ecuatia lui Stokes evidentiaza umportanta densitatilor celor doua faze
pentru stabilizarea unei suspensii, viteza de sedimentare fiind proportionala
cu diferenta dintre densitatea fazei interne solide 51 cea a fazei externe
lichide. Ca si in cazul emulsiilor, se disting trei situatii:
- daca densitatea fazei interne este mai mare decat cea a fazei externe
(pl > p2), diferenta este pozitiva s1 are loc sedimentarea particulelor
solide, stabilitatea suspensie: fiind afectata:
- invers, daca densitatea fazei interne este mai micad decat cea a fazei
externe (p1 =~ p2), diferenta este negativa, particulele solide se ridica
la suprafata suspensie1, avand loc fenomenul de flotare:
- daca ambele faze ale suspensiei au aceeasi densitate (p1 = p2), nu are
loc procesul de sedimentare $1 suspensia este stabila.
Prin urmare, $1 in suspensii, ca si in emulsii, ori de cate ori este
posibil se ajyusteaza diferenta de densitate dintre cele doua faze, apropiind
sau egalizand densitatile acestora. In acest scop, in suspensii, spre deosebire
de emulsii, se poate actiona numai prin modificarea densitatii mediulm de
dispersie lichid adaugand substante neionice ca sorbitol, polivinilpirolidona,
glicerol, zahar, polietilenglicoli lichizi, Mai mult, actionand astfel se poate
Suspensii 249
modifica §1 vascozitatea mediulm de dispersie prin efecte secundare,

generate de legaturile de hidrogen care se formeaza intre apa si glicoli sau
polioli.
6.1.9. Prezenfa altor substante

Suspensile defloculate se pot stabiliza pe o durata determinata prin
adaugarea de electroliti in cantitati mici sau a unor modificatori de pH, care
realizeaza stratul electric dublu ce produce respingerea particulelor, evitand
aflomerarea lor. Pentru a evita fenomenele de aglomerare gi floculare a
particulelor solide cauzate de cresterea concentratiei electrolitilor, la
formularea suspensiilor se va tine seama de serule Hofmeister (liotrope),
prezentate la cap. L
5.2. Fenomenele de defloculare si floculare

Dupa cum s-a explicat anterior, stabilitatea fizicd a unei suspensii
este indicaté de starea particulelor solide suspendate (defloculate sau
floculate), care depinde de fortele de interactiune interparticulare,
capacitatea de umectare a particulelor solide, vascozitatea suspensies,
tensiunea interfaciala solid/lichid.
In continuare. vor fi prezentate proprietatile si diferentele dintre
suspensiule defloculate s1 floculate.
6.2.1. Suspensiile defloculate

Sunt cele care se obtin prin pulverizarea substantelor solide sau prin
cristalizarea controlata a acestora, urmata de umectare, respectiv peptizare
si dispersarea intr-un vehicul care contine sau nu agenti de crestere a
vascozitati1.
In suspensiile defloculate potentialul zeta este relativ crescut,
deoarece fortele de respingere sunt mai mari decat fortele de atractie
interparticulare. Ca rezultat, particulele solide insolubile sunt dispersate
individual si sedimenteaza prin cadere libera cu o viteza relativ redusa,
alunecand unele peste altele in timpul sedimentarii.
Sedimentul se formeaza lent, sub actiunea gravitatiei, are un volum
mic si, in timp, devine aderent, compact 51 greu de redispersat prin simpla
agitare mecanicd, deoarece particulele din stratul inferior, fiind presate de
greutatea celorlalte, elimina mediul dispersant care le separa, conditii in
care forfele de respingere sunt invinse de fortele de atractie $1 intre
particulele adiacente se formeaza legaturi fizice sau chimice.
De asemenea, datorita depuneri ordonate a particulelor sedimentul

este stratificat (fig. III.47) si prezinté o suprafata uniforma, neteda. In
timpul agitari, curenti hidrodinamici formati actioneaza asupra une
suprafete plane si sedimentul este dislocat strat cu strat, proces care este
foarte dificil De aceea, nu se recomanda conditionarea suspensiilor in
recipiente (ficle, flacoane) cu muchii sau strangulari, care opresc fluxul
curentilor hidrodimamici $1 ingreuneaza dispersarea sedimentulm prin
agitare.
Figura IIL.47. Organizarea sedimentului intr-o suspensie defloculata.

(Florence AT. — 2006)
Fenomenul ireversibil prin care sedimentul unei suspensii

defloculate devine compact $1 nu se mai redisperseaza, iar sistemul trece
intr-o stare mai stabila termodimamic, ca rezultat al fuziuni particulelor,
este cunoscut sub numele de cimentare (engl. caking sau claying).
In suspensiile defloculate, viteza de sedimentare a particulelor solide
depinde de marimea lor: particulele mai mari se depun mai repede, iar cele
mai mici sedimenteaza foarte lent, ramanand un timp indelungat in
supermatant, care va fi opalescent: din acest motiv, intre sediment 51
supermatant nu apare o delimitare neta.
Din punct de vedere farmaceutic, o suspensie defloculata este
acceptabila atata timp cat prezinta omogenitate satisfacatoare 51 particulele
se mentin suspendate, permitand prelevarea unei doze uniforme de
substanta medicamentoasd: dependent de natura vehiculului, suspensia
poate ramane in aceasta stare luni sau chiar ani. Dupa acest timp, suspensia
nu mai poate fi utilizata, datorita formarii sedimentului cimentat.
Desi suspensiile defloculate, obtinute prin suspendarea particulelor
solide insolubile in vehicule structurate, prezinta o stabilitate fizica mai
Suspensii 25]
mare decat cele avand particulele defloculate dispersate intr-un vehicul

newtonian, nu sé poate garanta cA primele vor ramane omogene pe toata
durata de valabilitate.
Suspensile defloculate sunt preferate pentru admunistrarea pe cai
parenterale (1m... s.c., 1a.) si pe cale oftalmica.
6.2.2. Suspensiile floculate

Se obfin tot prin pulverizarea substantelor solide sau prin
cristalizarea controlataé a acestora, umectarea si dispersarea particulelor
solide intr-un vehicul, urmata de flocularea controlatd pe diferite cai $1
eventual adaugarea unui vehicul structurat.
Flocularea se produce atunci cand particulele solide se gasesc in
zona de minim secundar a curbe1 energiei potentiale $1 consta in formarea
de agregate (aglomerate) de particule, afanate, laxe, pufoase, usoare,
denumite flocoane, in care particulele de diferite dimensiuni sunt legate prin
forte interparticulare slabe (London, van der Waals), realizand o retea in
care este inclusa o cantitate variabila de mediu de dispersie. Flocoanele
sedimenteaza mult mai rapid decat particulele defloculate, avand
dimensiuni mai mari decat acestea: viteza de sedimentarea a flocoanelor
este determinata de porozitatea lor: daca agregatele sunt poroase, mediul de
dispersie poate curge prin si in jurul fiecarmi flocon, pe masura ce se
produce sedimentarea.
In suspensiile floculate, spre deosebire de cele defloculate,
sedimentul ocupa un volum mai mare si este usor de redispersat prin agitare
moderata, deoarece particulele sunt legate intre ele prin forte slabe_ iar
fenomenul de cimentare a sedimentului nu se mai produce. In unele cazuri.
volumul sedimentului poate ocupa volumul total al suspensiei, iar in cazul
ideal volumul sedimentului poate depasi volumul suspensiei (prin diluarea
suspensiei, sedimentul floculat se dilata spontan, fara agitare, ocupand in
totalitate volumul de lichid disponibil).
Lichidul supernatant este clar, lampede, deoarece particulele muci
sunt incluse in flocoanele care sedimenteaza.
Prin urmare, flocularea in zona de minim secundar este un fenomen
dorit in cazul unei suspensii farmaceutice. Factorii care favorizeaza
flocularea particulelor in zona de minim secundar sunt mdrimea, forma $1
concentratia acestora:
- particulele a céror raza este mai mare de 1 wm, vor prezenta, daca nu
sunt puternic incarcate, un minim secundar suficient pentru ca
flocularea s4 aiba loc:
252 Dispersti coloidale, entulsii si suspensii_farmaceutice
- particulele asimetrice, mai ales cele alungite sunt mai adecvate decat
cele sferice:
- intensitatea flocularii creste cu cresterea concentratiei particulelor
suspendate, datorita numaérului mai mare de ciocnin dintre particule.
Desi suspenstile floculate au o stabilitate fizicd mare, din punct de
vedere farmaceutic prezinta doud dezavantaje: 1) exista pericolul de a nu se
putea preleva doza exacta de suspensie din cauza vitezei de sedimentare
rapide: 2) suspensia nu are un aspect elegant, din cauza flocoanelor.
Figura I11.48. Sedimentarea $1 aspectul microscopic al sedimentului in

suspensii defloculate (a) 31 floculate (b). (Popovici I, Lupuleasa D. — 2008)
In suspensiile floculate, ca si in suspensiile defloculate, mediul de

dispersie poate fi un vehicul newtonian sau un vehicul structurat,
nenewtonian. Particulele floculate dispersate in vehicul newtonian
sedimenteaza, dar formeaza un sediment voluminos, usor de redispersat:
totusi, sistemele respective nu prezinta eleganta farmaceutica, deoarece
sedimentul nu ocupa tot volumul de lichid. Suspensile floculate in vehicul
structurat, plastic sau pseudoplastic, sunt cele mai preferate, in special
pentru calea orala (ex. suspensii pediatrice), deoarece sunt stabile pe
perioade de stocare indelungate, iar prin agitare se fluidifica, facilitand
redispersarea $1 prelevarea unei doze exacte de substanta medicamentoasa.
De asemenea, suspensiile floculate in vehicul structurat sunt adecvate 51
pentru administrarea pe piele $1 mucoase.
Suspensiile floculate nu sunt indicate pentru administrarea pe cale
oftalmica $1 parenterala, deoarece flocoanele cu dimensiuni mari pot
provoca iritati in primul caz, iar in al doilea caz pot infunda acul de
seringa.
Suspensii
kag
bo
LA
6.2.3. Flocularea controlata
Dupa cum s-a menfionat anterior, flocularea se produce in zona de
minim secundar a curbei energie: potentiale, fund favorizata de anumite
caracteristici ale particulelor, care pot fi asigurate de catre formulator.
Totusi, in difertte cazuri (ex. particulele cu sarcini electrice de suprafata
puternice) este necesar sa se controleze adancimea minimului secundar
pentru a induce o stare floculata satisfacatoare, adica sa se efectueze o
Jloculare controlata.
Conceptul de floculare controlata a fost introdus de B_A. Haines 31
ALN. Martin in 1961 si consta in adadugarea unui agent floculant pentru a se
obtine un grad corect de floculare, adicé sa se pastreze o marime
convenabila a flocoanelor, pentru a ameliora dispersarea gi sa se ob{ind un
volum de sedimentare maxim: in aceste conditii, redispersarea sedimentului
si viteza de sedimentare sunt in echilibru. Ca urmare, pentru a efectua o
floculare controlata este necesara masurarea potentialului zeta sau
determinarea raportului de sedimentare.
Ca agenti floculanti se utilizeazd diverse substante auxiliare, care
actioneaza prin diferite mecanisme: electroliti, surfactanti, polimeri
hidrofili, lichide. La selectarea agentului de floculare, se va tine seama de
faptul ca acesta trebuie sa fie compatibil cu polimerul hidrofil utilizat pentru
tealizarea vehiculului structurat, De exemplu, daca& sarcina electrica a
particulelor solide este negativa, pentru floculare este necesar un agent
floculant cu sarcina electricad opusa (pozitiva), care va fi compatibil cu un
agent de suspendare cu sarcina electrica similara.
a) Flocularea cu electroliii
Este probabil metoda cea mai utilizata si se bazeaza pe scdderea
potentialului zeta al suspensici defloculate pana la o valoare la care se
produce flocularea. Acest efect al electrolitilor se poate obtine prin diferite
mecanisme:
I) Neutralizarea partiald sau totald a sarcinii electrice a
particulelor solide suspendate prin addugarea unui electrolit cu sarcini
electrice de semn contrar, in cantitati controalate.
Este posibila datorita adsorbtiei electrolitului la suprafata particulelor
solide, consolidaind structura stratului de contraioni din jurul acestora s1
diminuand astfel fortele de respingere, care vor fi depasite de fortele de
atractie: ca urmare, particulele solide se apropie unele de altele si formeaza
flocoane.
25 Dispersii coloidale, emulsii si suspensiil_farmaceutice
Dupa adaugarea electrolitului se va masura potentialul zeta al

suspensiei pentru a evalua gradul de floculare al sistemului $1 pentru a evita
deflocularea, care se produce la adaugarea unor cantitati mari de electrolit,
dupa neutralizarea sarcinilor electrice ale particulelor solide. In general,
valoarea potentialului zeta trebuie sa fie mai mica de 25 mV pentru a se
obtine o suspensie floculata, cu volum de sedimentare maxim.
Concentratia de electrolit necesara pentru a produce flocularea
depinde de valenta ionului, conform teorie1 Schulze-Hardy (cap. I): valenta
ionilor cu sarcinad opusd particulelor hidrofobe determina eficienta
electrolitului. Deci, eficienta electrolitilor ca agenti floculanti se mareste
odata cu valenta ionilor, astfel: toni bivalenti sunt de 10 on mai eficienti
decat cei monovalenti, iar ioni trivalenti sunt de 100 ori mai eficienti decat
ionii monovalenti. O floculare corespunzdtoare se manifesta la urmatoarele
concentrafi1 aproximative a ionilor:
25-15 mmol/l pentru ioni monovalent;
0,5 —2 mmoli/l pentru ion bivalenti:
0,01 —0,1 mmolv'l pentru toni trivalent.
Aceste concentratii ale ionilor se realizeaza prin adaugarea
electrolitului in concentratie de 0,01-1%.
In cazul particulelor hidrofile, concentratia de electrolit necesara
pentru a produce flocularea se stabileste pe baza seruilor Hofmeister (cap_I),
findnd seama nu numai de sarcina electrolitului, ci 31 de marimea ionica $1
capacitatea de hidratare.
Electrolitii cel mai frecvent utilizati ca agenti floculanti sunt: clorura
de sodiu, clorura de potasiu, clorura de aluminiu, saruri de calciu, sulfati,
citrati si fosfati de sodiu sau de potasiu.
Suspensiile apoase ale unor substanfe insolubile cu densitate mare
(ex. sulfat de bariu, azotat bazic de bismut) sunt foarte sensibile la variatile
concentratie: de electroliti. Astfel, prin adaugarea unor electroliti (ex. citrat
de sodin, fosfat monosodic, fosfat monopotasic) in concentratu foarte mict,
aceste suspensii se pot stabiliza pe o perioada de timp determinata, datorita
fenomenului de peptizare, cand ionii negativi se adsorb pe suprafata
particulelor insolubile, inducand formarea unui strat electric dublu. Daca, se
creste concentratia de electrolit, stratul dublu electric se ingusteaza,
favorizand atractia dintre particule 31 aparitia fenomenelor de aglomerare s1
floculare.
De exemplu, suspensia apoasd cu azotat bazic de bismut, ale canu
particule au sarcina pozitiva, prezinté un potential zeta pozitiv crescut, deci
Suspensii 255
este peptizata (defloculata), putand forma mai lent sau mai rapid un
sediment compact (fig. II/.49, etapa I). Prin adaugarea unui electrolit cu
sarcind negativa (fostat monopotasic) in cantitate ce creste progresiv, se
produce initial o scadere a potentialului zeta ca urmare a adsorbtie1
anionilor fosfat H2PO¢: cand scaderea potentialului zeta este suficienta
pentru ca fortele de atractie interparticulare sa depaseasca fortele de
respingere, potentialul zeta mentinandu-se pozitiv, se produce flocularea
(fig. IIL49, etapa IZ). Daca se continua adaugarea de fosfat monobazic de
potasiu (exces de electrolit fata de concentratia necesara flocularii), sarcina
particulelor de azotat bazic de bismut devine negativa, potentialul zeta
scade foarte mult, avand valori negative 31 se obtine din nou o suspensie
defloculata, care prezinta sarcina electrica opusa suspensiei din prima etapa,
dar ca si aceasta, are tendinta de forma un sediment cimentat (fig. IIT49
etapa IIT).
Zona de cimentare Zonadenecimentare Zona de cimentare
100 (caking) (floculare) (caking)}
(te + ~| te\~ & S
a “= oo
Potential zeta aparent (mV)
Raport de sedimentare .
Nt!
ZS
0,03
=
Necimentat
30-4
Etapa oe Il
Tonceniratia de Kg POy—=
(agent floculant)
Figura ITT.49. Influenta concentratiei de fosfat monopotasic asupra

stabilizarii unei suspensii apoase de azotat bazic de bismut.
In mod asemanator, daca intr-o suspensie apoasa ale cdrei particule

sunt incadrcate negativ, se adauga treptat un electrolit (ex. clorura de
aluminiu) se produce o reducere progresiva a potentialului zeta datorita
adsorbtiei preferentiale a cationilor de aluminiu, Al**: continudnd adaugarea
electrolitului, potentialul zeta devine zero, apoi pozitiv.
Influenta valentei iomilor 31 a concentratie: electrolitului asupra

flocularii suspensiilor se poate determina fie prin masurarea schimbari
potentialului zeta cu ajutorul unui zetametru, fie prin stabilirea volumului
de sedimentare intr-o serie de eprubete confinand suspensia cu adaus de
diferite concentratii de electrolit. Se apeleaza la aceste modalitati, deoarece
variafile potentialului zeta atrag dupa sine modificarea volumului de
sedimentare $1 a tendinte1 suspensiei de a forma un sediment compact.
2) Formarea unui derivat imsolubil imtre un electrolit (AlCI3),
addugat in cantitate controlatd, si un surfactant anionic, utilizat pentru
incdrcarea cu sarcimi electrice a particulelor insolubile.
De exemplu, daca intr-o suspensie apoasa de griseofulvina se adauga
laurilsulfat de sodim, acesta satureazd prin adsorbtie interfata particulelor
solide, conferindu-le sarcina electrica negativa, iar potentialul zeta va fi
negativ. Prin adaéugarea unei sari solubile de aluminiu (clorura de aluminin)
in concentratil progresiv crescatoare, se produce precipitarea laurilsulfatulu
de aluminiu, insolubil 31 concomitent, scaderea potentialului zeta pana la
obtinerea unei suspensii floculate. Se va evita adaugarea de ioni de Al** in
exces, deoarece, ca 31 in cazul precedent, sarcina particulelor de
griseofulvina se Va inversa, devenind pozitiva si se va obfine din nou o
suspensic defloculata.
In mod similar se comporta si suspensia de sulfamerazind,
defloculata cu dioctilsulfosuccinat de sodiu.
3) Neutralizarea partiala sau totala a sarcinilor electrice ale
particulelor solide suspendate prin addugarea unor cantitdfi controlate de
surfactant ionic, cu sarcini electrice de semm contrar.
In acest caz. surfactantul actioneaza ca un electrolit, reducand
potentialul zeta pana se obtine o suspensie floculata, iar um exces de
surfactant poate conduce la defloculare.
b) Flocularea cu surfactanfi (tensioactivi)

In general, surfactantii, avand structura amfifila, actioneazd ca agenti
floculanti prin adsorbtia orientata la suprafata particulelor solide insolubile,
sub forma unui film monomolecular, insotita de reducerea tensinii
interfaciale solid/lichid la o valoare la care particulele nu se pot apropia
unele de altele pentru a produce agregate, ci raman dispersate individual.
Flocularea cu surfactanti se bazeazad pe acoperirea incompleta a
supratete: particulelor solide insolubile, cu molecule de tensioactrv: astfel,
la nivelul zonelor superficiale neacoperite de moleculele de surfactant,
Suspensii 25
tenstunea interfaciald y,, este mare, favorizand interactiunea

interparticulara prin forte de atractie slabe (London — van der Waals) s1
formarea flocoanelor.
Aceasta metoda de floculare controlata se poate aplica in douad
moduri:
I) Adaéugarea unei cantitdfi mici de surfactant (sub C_LMOC.), care nu
permite acoperirea completa a suprafefei particulelor selide gi formarea
Jilmului monomolecular continuu,
In aceste condifii, moleculele de surfactant se adsorb in pozitie
paralela, culcate pe supratata particulelor solide, la nivelul cadreia raman
locuri goale, neacoperite in care se pot stabili legaturi interparticulare in
scopul formariu flocoanelor, reducandu-se astfel tensiunea interfaciala a
sistemului, care se stabilizeaza (este floculat).
2) Adaugarea surfactantului intr-o cantitate mare, suficienta pentru
a produce deflocularea si apoi anularea partiala a efectului acestuia prin
transformarea sa intr-um compus insalubil,
In acest caz, scdderea tensiunii interfaciale va favoriza adeziunea
interparticulara s1 formarea de microagregate.
In ambele cazuri, pentru determinarea cantitatii de tensioactiv care a
produs flocularea, se stabileste raportul de sedimentare.
Dintre surfactantii neionici, ca agenti de floculare se utilizeaza mat
frecvent tween-uri, span-uri, Pluronic-i (polietilen-polipropilenglicoli).
Daca agentul floculant este un surfactant ionic (anionic sau cationic),
efectul de stabilizare a suspensiei este datorat atat reducerii tensiunit
interfaciale solid/lichid, cat si neutralizarii sarcinii electrice de la suprafata
particulelor solide.
Suspensiile floculate obtinute numai cu surfactanti prezinta
inconvenientul cé nu au un aspect elegant, deoarece in timp, in recipientele
de conditionare (flacoane, fiole), flocoanele au tendinta de a se aglomera
sub forma de ciorchini (engl. cluster).
Acest inconvenient poate fi evitat prin utilizarea surfactantilor in
asociere cu polimeri hidrofili sau cu electroliti, cand se poate reduce
cantitatea necesara de surfactant. De asemenea, in acelasi scop, surfactantii
sé pot asocia cu unii polioli (ex. sorbitol), care actioneaza prin deshidratarea
catenelor de polioxietilen ale surfactantului.
c) Flocularea cu polimert hidrofili

Se aplicé mai ales atunmci cand particulele insolubile nu prezinta
sarcim electrice de suprafata 51 se bazeaza, ca 51 flocularea cu surfactanti, pe
adsorbtia polimerului hidrofil la suprafata particulelor solide, prin
intermediul unor grupar functionale capabile sa interactioneze cu acestea $1
s4 formeze un complex polimer-particula.
In general. polimerii hidrofili sunt cunoscuti ca agenti de crestere a
vascozitafil suspensiilor, adaugandu-se in faza apoasd continua pentru a
forma vehicule structurate tixotrope, in care particulele substantei insolubile
sunt dispersate sub forma unui sediment, care ocupa aproape tot volumul
preparatulm, desi suspensia respectiva este defloculata.
Mai mult, in comcentratii mari, polimerii hidrofili au actiune coloid-
protectoare sau de stabilizare stericdé, fmpiedicand flocularea 31
determinand formarea unui sistem defloculat. Acest efect de stabilizare
sterica a particulelor solide este datorat adsorbtie: polimerului hidrofil la
suprafata lor, cu formarea unui film multimolecular la care se asociaza $1
apa de solvatare: lantul polimeric se ataseaza pe suprafata particulelor prin
intermediul gruparilor hidrofile, care se adsorb in mai multe puncte de
ancorare (fig. II].50a). Astfel, in jurul particulelor solide se formeaza o
bariera hidratata, care favorizeaza umectarea, dar produce deflocularea s1
implicit, formarea unui sediment compact.
oe: — a a y
eee ‘ ‘separ . ad
e - \ ,
a— Fegingem ——e a) ‘ad
Figura I11.50. Efectele adsorbtiei polimerilor hidrofili pe suprafata particulelor

solide ale unei suspensit: a) defloculare prin stabilizare sterica: b) floculare prin
punti de polimer.
Totusi, adaéugati in comcentratii seazute, coloizii hidrofili pot fi cei

mai eficienfi aditivi care induc flocularea. In aceste conditii, o
macromolecula poate fi adsorbita de mai multe particule solide invecinate,
astfel incat o parte din catena se ancoreaza de particula solida prin gruparile
functionale, iar restul lantului se orienteazi spre medial de dispersie,
realizind o punte intre particule, care se unesc, formand un agregat
(flocon).
Suspensii 259
Flocularea prin punti de polimer hidrofil este influentata de urmatoriu

factori: natura suprafetei particulelor solide, concentratia polimerului in
timpul adsorbtiei, interactiunile dintre particulele solide, intensitatea 1
durata agitarii (agitarea prelungita conduce la defloculare).
Un alt dezavantaj al acestei metode de floculare controlata este acela
ca aprecierea momentului floculari este dificild, deoarece polimerii
hidrofili realizeaz4 si o crestere a vascozitatii mediului de dispersie,
intarziind sedimentarea.
Polimerit hidrofili (ex. metilceluloza, carboximetilceluloza sodica,
carbomeri, bentonita, veguum etc.) sunt utilizati ca agenti de floculare in
concentrati1 mai mari de 0.1% si, dupa cum s-a mentionat anterior, se pot
asocia cu surfactanti. In cazul asocierii unui polimer hidrofil cu un
surfactant ca agenti floculanti, exista o competitie intre adsorbtia
polimerului s1 adsorbtia surfactantului pe suprafata particulelor solide.
In concluzie, este de subliniat faptul ca la aplicarea flocularii

controlate in formularea suspensiilor este important sa se respecte cateva
reguli $1 anume:
® Metodele de floculare controlata fiind mai sensibile decat cele de
obtinere a suspensiilor defloculate, toti parametrit tehnologici (pH,
temperatura, durata de agitare, ordinea de adaugare a componentelor,
puritatea gi calitatea agentilor de floculare) trebuie sa fie bine stabuiliti,
deoarece mici variatii ale acestora pot conduce la rezultate diferite. De
exemplu, sarcina electricaé a particulelor solide se poate modifica datorita
variatiilor de pH sau prezentei unor aditivi (ex, aromatizanti): adaugarea
agentului floculant in exces sau expunerea prelungité a suspensie: la
conditii extreme de temperatura (ex. cicluri de inghetare-dezghetare)
cauzeaza supraflocularea severa, care tinde sa produca aglomerarea sau
coagularea ireversibila a particulelor solide ale sistemului, cu formarea unui
sediment cu volum mic si cu cheaguri, greu de redispersat. Prin aglomerare
se formeaza aglomerate plate, tip disc, iar prin coagulare se formeaza
aglomerate compacte, tridimensionale.
ein timpul studulor de formulare, se vor urmari starile de tranzifie
(starea suprafloculata, usor floculata, usor subfloculata, sub floculata) prin
evaluarea urmatorilor parametri: volumul s1 viteza de sedimentare, usurinta
de redispersare a sedimentului $1 de prelevare a suspensiei din recipient.
e On de cate ori este posibil, particulele solide insolubile se
umecteaza $1 se disperseaza de la inceput, pentru a se obtine o suspensie
concentrata defloculata, iar agenfii de floculare si alte substante auxiliare se

adauga, in functie de scopul urmarit, fie in suspensia finala, fie in suspensia
floculata intermediara, care va fi diluata intr-un vehicul vascos (vehicul
structurat), preparat separat.
H.2.3.2. Asigurarea stabilitagi fizice, chimice 31 microbiologice a

SUSpensiel in finip
Stabilitatea suspensiilor, ca si a celorlalte forme farmaceutice, se
refera la capacitatea sistemului de a-si mentine, pe toataé durata de stocare $1
utilizare, proprietatile fizice, chimice, microbiologice, tetapeutice 41
toxicologice, care i-au fost conferite la preparare.
Realizarea unei suspensii stabile este, ca $1 in cazul emulsiilor, mult
mai dificila decat prepararea propriu-zisaé, fapt confirmat de multitudinea
factorilor de care formulatorul trebuie sa tind seama, factori care au fost
deja prezentati in cadrul formularit.
Instabilitatea suspensiilor se manifesta prin diferite fenomene, care
afecteaza stabilitatea fizica, chimica sau miucrobiologica a formet
farmaceutice, avand consecinfe nedorite asupra eficacitati lor terapeutice.
a) Stabilitatea fizica a suspenstilor

Suspensile, ca 31 emulsiile, sunt sisteme disperse instabile din punct
de vedere termodinamic, prezentand instabilitate cinetica $1 agregativa.
Separarea celor doua faze in timp este, in general, inevitabila, observandu-
sé aparitia unui sediment la baza recipientului.
Instabilitatea fizicd a suspensiulor se manifesta prin urmatoarele
fenomene:
- sedimentare:
- cimentare, maturare:
- cresterea cristalelor fazei interne solide:
- modificarea vascozitatiu mediului de dispersie.
o Sedimentarea
Este principalul fenomen de imstabilitate fizicd a suspensilor
farmaceutice 31 nu poate fi prevenita decat rareori pe o perioada lunga de
timp.
Acest fenomen consta in separarea descendenta a particulelor solide,
insolubile de faza4 internd, cu formarea unui sediment, conducand la o
distributie neuniforma a substantei medicamentoase.
SUSpensil 261
Sedimentarea se produce in absenta interactiunilor dintre particule s1

depinde in mare masura de miscarea lor, care poate fi indusa termic sau
gravitational. Daca particulele solide suspendate sunt suficient de mici,
fortele termice depasesc fortele gravitationale, iar particulele vor prezenta o
miscare browniana, care le mentine in suspensie. Pe masurai ce raza
particulelor suspendate creste, importanta miscari1 browniene scade, iar
particulele se depun treptat sub actiunea fortelor gravitationale, avand loc
sedimentarea.
In cazul suspensiilor. fenomenul de sedimentare poate fi evaluat prin
intermediul a doi parametri: viteza de sedimentare s1 volumul sedimentului.
Viteza de sedimentare a particulelor suspendate difera in functie de
tipul de suspensie, iar prin cunoasterea factorilor care o influenteaza,
farmacistul poate controla fenomenul de sedimentare.
In conditii ideale, adicd in suspensiile diluate (concentratie sub 2%),
a caror faza interna solida este formata din particule monodisperse, de
forma sferica, ce se depun liber, fara turbulenta si nu prezinta afinitate
chimica/fizicaé fata de mediul de dispersie, sedimentarea este descris4 de
relatia lui Stokes:
F= 2r"(er= pa)
a7
in care: V este viteza de sedimentare a particulelor solide (cm - 3"): r este
raza particulelor solide (cm); p1 este densitatea fazei interne solide (g/cm*):
p2 este densitatea mediului de dispersie lichid (g/em*): g este acceleratia
(forta) gravitationala (980.7 cm-s“); n este vdscozitatea mediului de
dispersie (Pa-s).
Formula lui Stokes arataé ca viteza de sedimentare este direct
proportionala cu raza particulelor solide suspendate si invers proportionala
cu vascozitatea mediului de dispersie. Prin urmare, viteza de sedimentare
poate fi redusa in scopul cresteri stabilitajil suspensiei, prin reducerea
dimensiunii particulelor $1 prin marirea vascozitatii mediului de dispersie.
Totusi, vascozitatea nu trebuie sa fie prea mare, mai ales in cazul lichidelor
newtoniene, deoarece sedimentul este greu de redispersat, iar operatiile
tehnologice $1 prelevarea suspensiei din recipient sunt dificile.
De asemenea, din ecuatia Inui Stokes se observa ca viteza de
sedimentare poate fi scézuté prin micsorarea sau, daca este posibil,
eliminarea diferentei de densitate dintre cele doua faze. In acest scop, se
poate actiona numai prin cresterea densitati medimului de dispersie cu
ajutorul unor polioli (glicerol, sorbitol), ins4 aceasta modalitate se foloseste
262 Dispersti coloidale, emulsii si suspensii_ farmaceutice
Mai far in practica farmaceutica, de exemplu, in cazul suspensiilor aplicate

pe mucoasa bucala. Daca densitatea mediului de dispersie este mai mare
decat cea a particulelor solide, valoarea diferentei dintre cele doua densitati
in ecuatia lui Stokes este negativa $1 are loc fenomenul invers sedimentarii
si anume flotarea.
Este evident faptul ci ecuatia lui Stokes nu se aplicad in cazul
suspensiilor farmaceutice obignuite, care, cel mai adesea, nu indeplinesc
toate conditile mentionate mai sus (conditile ideale). Astfel, suspensile
farmaceutice obisnuite sunt suspensii concentrate, contindnd peste 10%
substante solide, constituite din particule care nu sunt sferice s1 au diferite
dimensiuni: datorita acestor caracteristici, intre particulele solide
suspendate sunt posibile ciocniri $1 se manifesta forte de atractie London-
van der Waals. Ca urmare, in suspensile concentrate polidisperse,
particulele suspendate, anizodiametrice, nu sedimenteaza individual, ci in
srupuri, fenomenul find denumit sedimentare impiedicata 31 considerat ca
o miscare a mediului de dispersie lichid printr-un strat poros realizat de faza
dispersata solida. In aceste suspensii, supernatantul este limpede, iar
sedimentarea, nesemmnificativa, este descrisa de ecuatia lui Higuchi:
yal)
_ .
&3
k-n-Sv? l-e
in care: k este constanta lui Kozeny si are valoarea aproximativ 3; Sv* este
suprafata specifica a stratului solid (cm*-g"!): ¢ este factorul de porozitate a
stratului solid suspendat, < =1—- , Unde m este masa substantei solide,
Pe Fy
p densitatea acesteia, iar Vs volumul suspensiei; 1 — ¢ este volumul faze
solide.
Relatia lui Higuchi nu tine seama de marimea particulelor solide,
céea ce constituie un avantay fata de ecuatia lui Stokes $1 poate fi aplicata 51
cazul suspensiilor mai concentrate (paste).
Din aceasta relatie se observa ca viteza de sedimentare scade cu
cresterea concentratiei fazei solide suspendate, care determina $1 cresterea
vascozitati sistemului. De obicet, pastele nu sedimenteaza, dar unele dintre
componentele lor lichide pot separa.
Folumul sedimentului reprezinta volumul total al portiuniu de
substanta solida sedimentata, inclusiv volumul de lichid retinut in sediment.
Suspensii 263
Volumul sedimentului este diferit in functie de tipul suspensiei, defloculata

sau floculata (fig. T1151):
- im suspensiile defloculate, sedimentul prezinta um volum mic $1 se
formeaza in urma fenomenului de sedimentare prin adadugare progresiva,
cand primul strat de sediment se depune la baza recipientului si fiecare
portiune ulterioara de sediment se depune peste acest strat; sedimentul
astfel format se va tasa (compacta) in timp, devenind cimentat, greu sau
chiar imposibil de redispersat prin agitare;
- in suspensiile floculate, sedimentul este voluminos $1 se formeaza in
urma fenomenului de sedimentare prin depunere, cand flocoanele au
tendinta de a se depune impreunad, imediat dupa floculare; in timp,
sedimentarea continua, astfel incat volumul sedimentulu scade progresiv,
insa fenomenul inceteaza la volume relativ mari de sediment.
Timp
Figura D151. Comportamentul suspensiilor la sedimentare:

a) suspensie defloculata; b) suspensie floculata. (Voigt R. — 2000)
Pentru evaluarea cantitativa a fenomenului de sedimentare se

utilizeaza trei parametri (volumul de sedimentare, gradul de floculare si
usurinta de redispersare a sedimentului), care vor fi prezentati in cadrul
subcamitolulu Caracterele si comtrolul calitdfil suspensiilor.
o Cimentarea, maturarea
Sunt fenomene fizice determinate de fortele existente la suprafata
particulelor insolubile din suspensiile defloculate.
Cimentarea sau compactarea (engl. caking sau claying) reprezinta
formarea in timp a unui sediment dur, care nu mai poate fi redispersat.
Fenomenul de cimentare este cauzat, in principal, fie de formarea de
punti intre cristale, fie de formarea de agregate inchise.
Cimentarea prin formare de punti intre cristale apare in suspensile
cu particule cristaline, in care intre doud sau mai multe cristale se formeaza
punti si rezulté particule inlantuite de cristale cu o suprafaté mai mare,
conducand la formarea unui sediment inalt, care tinde s4 se taseze $i sa se

cimenteze; acest proces este numit mafurare Ostwald si este inevitabil in
sistemele dispersabile.
Cimentarea prin formare de punfi intre cristale poate fi redusa prin
floculare.
Cimentarea prin formare de agregate inchise, denumite si coagulate,
apare in suspensiile defloculate, in care se produce o agregare stransa,
compacta a particulelor solide, cauzata de filmul (stratul) superficial de
legatura, existent la suprafata acestora; dupa sedimentare, agregatele inchise
tind sa formeze un singur agregat (coagul) mare, ale cArui particule nu se
prind una de alta din cauza filmului superficial. Totusi, in final, rezulta un
sediment care este dificil sau uneor, chiar imposibil de redispersat,
deoarece este legat de filmul superficial.
Cimentarea sedimentului poate fi determinata 31 de reactu intre
substanta suspendata si alte substante active dizolvate sau substante
auxiliare. De exemplu, suspensiile cu oxid de zinc sau oxid de magneziu
asociate cu sulfatiazol sodic, formeaza in timp de 24 ore un sediment
cimentat; pectina folosita ca agent de suspendare formeaza sedimente
ireversibile cu saruri de bismut, carbonat de calciu, sulfamide.
De asemenea, se recomanda atentie la selectarea unor substante
auxiliare ca agenti de umectare, hidrocoloizi, care, in concentrafii
necorespunzatoare, pot srabi fenomenul de cimentare a sedimentului.
Cimentarea sedimentului este un proces ireversibil, insé poate fi
evitata fie prin reducerea marimii particulelor 51 cresterea vascozitafii
mediuhu de dispersie, fie printr-o floculare controlata.
o Cresterea cristalelor
Fenomenul de crestere a cristalelor se produce in timp, in suspensiile
cu substante cristaline, find insotit de modificarea distributie: marimu
particulelor 31 are ca rezultat sedimentarea $1 cimentarea sedimentulum
format.
Aceste modificaéri sunt datorate procesului de divizare prin
micronizare a substanfelor solide insolubile, cand se obtin pulberi cu o
suprafata specifica mare, care determina o crestere semmnificativa a
activitatii lor.
Cresterea cristalelor in suspensi este determimata de urmatori
factori:
!) Marimea gi distribufia granulometrica a particulelor micranizate
de substanfa medicamentoasdad suspendata
Suspensii 265
Intre caracteristicile dimensionale ale particulelor solide suspendate.

solubilitatea acestora §1 stabilitatea suspensiei existé o stransa legatura.
Astfel, comparativ cu particulele mari, particulele mici prezinta o energie
libera de suprafata crescuta, pe care tind sa o diminueze in timpul pastrariu
prin reducerea suprafetei specifice, acest proces depinzand de solubilitatea
lor in mediul de dispersie.
Este cunoscut faptul ca substantele sunt practic imsolubile,
prezentand intotdeauna o mica solubilitate in medivl de dispersie,
solubilitate care creste proportional cu scdderea dimensiunii particulelor. In
suspensil, aceasta diferenta de solubilitate a particulelor cu diverse
dimensiuni produce fenomenul de maturare Ostwald, care consta in
cresterea particulelor mari pe seama celor mici, prin urmatorul mecanism:
gradientul de concentratie, existent intre zona particulelor mici, mai
concentrata in substanté dizolvaté 51 zona particulelor mari, avand o
concentrafie scazuta, determina difuzia moleculelor dizolvate conform legii
lui Fick, din zona particulelor mici in zona cu particule mari, in care
concentratia moleculelor dizolvate creste, faza lichida devenind
suprasaturata, ceea ce conduce la cristalizare 51 la cresterea particulelor
mati. Astfel, particulele mari cresc, in timp ce dimensiunea particulelor
mici scade progresiv, pana cand acestea dispar.
Relatia dintre marimea particulelor suspendate, solubilitatea acestora
1 tensiunea interfaciala solid/lichid este descrisé de urmatoarea ecuatie:
tog 52
§, 2.303-r
in care & este solubilitatea particulelor solide mici, So este solubilitatea
particulelor solide mari, r este raza particulei mici (in cm), iar k este o
constanta egala cu 1,21 - 10“.
Astfel, se poate aprecia ca solubilitatea particulelor cu diametrul de
0,2 wm creste cu aproximativ 13%, a celor cu diametrul de 2 um creste cu
1%, iar in cazul particulelor cu diametrul de 20 um sau mai mare, cresterea
solubilitati este negliyabila.
Din aceste motive, este de dorit ca la obtinerea suspensiilor 34 se
evite utilizarea pulberilor ultrafine, polidisperse.
2) Fluctuatiile de temperatura
Fluctuatile de temperatura in timpul depozitaéri1 suspensilor
determina cresterea cristalelor particulelor suspendate, fiind importante mat
ales atunci cand suspensiile sunt supuse la conditii de temperatura ciclice de
ba
con
cA
20°C sau mai mari. Aceste efecte depind de marimea fluctuatiei de

temperatura la care este supusa suspensia, de frecventa cu care se schimba
temperatura (intervalul de timp), precum si de influenta temperaturii asupra
solubilitati substanter insolubile 31 asupra procesului ulterior de
recristalizare.
Din ecuafia de mai sus se observa ca marirea temperaturi duce la
cresterea solubilitatu cristalelor 31 in consecinta, la dizolvarea particulelor
mici, insa cand temperatura scade (in cadrul ciclului de temperatura) solutia
devine suprasaturata si substanta dizolvata tinde sa recristalizeze fie sub
forma de particule mari, fie pe suprafata particulelor mari existente, avand
loc fenomenul de crestere a cristalelor (particulele mari cresc in dimensiune
pe seama celor mici). Astfel, suspensia devine mai grosiera, dimensiunile
medi ale particulelor avand valori mai mari.
Forma (aspectul) cristalelor este determinata de factorii care
guvemeaza viteza de crestere a cristalului $1 anume: viteza de racire, durata
si intensitatea agitarii, marimea $1 numdarul nucleelor disponibile pentru
nucleatie, pH-ul solventului $1 impuritatile eventual prezente.
In concluzie, fluctuatiile de temperatura modifica distributia marimii
particulelor 31 aspectul cristalelor suspendate 31 pot conduce la cimentarea
sedimentului.
3) Polimorfismul substantelor solide insolubile
In cazul substanfelor polimorfe (ex. hormoni corticosteroizi —
cortizon, prednisolon: antibiotice — palmitat de cloramfenicol, novobiocina
etc.), tranzitia de la o forma metastabila (amorfa sau sticloasa), cu energie
mare, la o forma mai stabila (cristalina), poate conduce la cresterea
cristalelor prin recristalizare, deoarece forma polimorfa metastabila prezinta
o solubilitate mult mai mare in apa decat forma cristalina corespondenta.
In timp, substantele prezente sub forma amorfa in suspensii
evolueazd progresiv spre forme polimorfe cristaline mai stabile, dar mat
putin solubile $1 deci cu o biodisponibilitate mai mica.
Cresterea cristalelor in cazul substantelor polimorfe insolubile poate
aparea ca rezultat al variatilor de temperatura in timpul prepararii sau
stocarii suspensiei.
4) Divizarea substantei medicamentoase insolubile
Aplicarea operatiulor de macinare si pulverizare in scopul reduceri
marimii particulelor solide imsolubile, poate conduce la obtinerea de
particule diferite ca marime si solubilitate; aceste particule se dizolva mai
SUSPENSH 267
lent sau mai rapid, in functie de marimea suprafetei lor, deci de energia
libera de supratata conferita in timpul divizarii.
In plus. pulverizarea substantelor la un grad avansat (micronizarea)
genereaza forme metastabile.
3) Natura si cantitatea vehiculului
In suspensiile diluate apare cel mai usor cresterea cristalelor, acest
proces marindu-se odata cu cresterea dilutiei, deci a gradului de agitare a
particulelor in sistem, deoarece transferul de masa in mediul de dispersie
lichid este crescut. De exemplu, intr-o suspensie cu 10% sulfamidaé nu se
observa modificarea marimii cristalelor in timp, pe cand particulele une
suspensii cu 1% sulfamida evolueaza rapid, in timp, spre cristale mari.
6) pA-ul mediului de dispersie
Cresterea cristalelor este un fenomen nedorit mai ales in cazul
suspensiilor oftalmice $1 parenterale deoarece particulele mai mari produc
iritati la locul de administrare.
Pentru a preveni sau diminua procesul de crestere a cristalelor $1
modificarile aferente ale distributie: marimit particulelor in suspensii, se pot
aplica una sau mai multe dintre urmatoarele metode:
* selectarea unor particule solide imsolubile, ale caror dimensiuni se
incadreazé intr-un domeniu ingust de méarime, de exemplu
microcristale cu diametrul de 1-10 um, obtinute prin aplicarea unor
tehnici de precipitare controlata:
* selectarea forme: cristaline, mai stabile a substantei medicamentoase, a
carei solubilitate in apa este mai mica:
* evitarea folosiriu dispozitivelor de pulverizare cu energie inalta pentru
reducerea dimensiunu particulelor solide;
* adaugarea unui agent de umectare (ex. surfactanti) s1’sau a unui coloid
protector (ex. derivati de celuloza), care actioneaza prin adsorbtie fizica
de ortentare la suprafata particulelor solide, formand un film
monomolecular, respectiv multimolecular in jurul particulelor,
impiedicand aproprierea moleculelor de substanta dizolvata: in plus,
actionand prin acelasi mecanism, tensioactivii produc $1 scaderea
tensiuni interfaciale solid/lichid:
* cresterea vascozitatii vehiculului prin adadugarea de agenti de
suspendare (ex. coloizi hidrofili ca gelatind, gume, derivati de
celuloza), care intarzie dizolvarea particulelor mici $1 scad viteza de
difuziune a moleculelor dizolvate, deci si viteza schimburilor
solid/‘lichid:
268 Dispersti coloidale, emulsti si suspensil_farmaceutice
* evitarea, pe cat posibil, a variatiulor de temperatura in timpul depozitaru

suspensiilor:
* evitarea suprasaturarit, a raciri1 bruste sau rapide $1 a agitarii energice
in timpul prepararii suspensie1, acestia fiind factori care favorizeaza
formarea unor cristale aciculare, cu dimensiuni reduse;
* alegerea solventului de cristalizare, astfel incadt s4 se obtina cristale
corespunzatoare ca forma $1 dimensiune:
* evitarea impuritatilor si a substantelor straine in timpul cristalizarit,
acestea afectand reproductibilitatea procesulut,
* realizarea cristalizarii in conditii constante prin controlul riguros al
tehnicilor de cristalizare.
Daca nu se poate aplica nici una dintre aceste metode, ramane
posibilitatea formularii unei suspensii uscate si reconstituirea formei lichide
in momentul intrebuinfarit.
o Modificarea vascozitafii suspensiet

In timpul prepararii si depozitarii suspensiilor, in anumite condifii,
vdscozitatea acestora se poate mari sau micsora. Daca variatiule valoru
vascozitatil sunt mici, ele pot fi acceptate, insd daca sunt mari, ele afecteaza
rezistenta la sedimentare, viteza de sedimentare g1 capacitatea de
redispersare a suspensiet.
Modificarea wascozitatii suspensulor este consecinta alterarit
proprietatilor unora dintre componentele sistemului (particulele de
substantaé medicamentoasa solida suspendata, polimeriu hidrofili utilizati ca
agenti vascozifianti, mediul de dispersie): aceste schimbari si efectul lor
asupra vascozitati sunt prezentate in urmatorul tabel:
Tabelul 17.10. Factori responsabili de modificarea vascozitati

suspensiilor in timp.
Factorul (modificarea proprietatii unei Efectul asupra

componente a suspensiei) vascozitatii
Cregterea cristalelor de substanta solida suspendata reducere
Depolimerizarea hidrocoloizilor reducere
Hidratarea slaba a polimerului hidrofil cregtere
Schimbari chimice produse in suspensie variabil
Schimbarea pH-ului mediului de dispersie variabil
Cregterea floculari cregtere
Suspensii 269
Prin urmare, pentru a evita modificarea vascozitatu suspenstilor in

timp se va actiona asupra factorilor care cauzeaza alterarile indicate in
tabelul de mai sus, astfel:
- prevenirea fenomenului de crestere a cristalelor-
- aplicarea unor viteze de forfecare moderate la prepararea suspensiei
pentru a evita depolimerizarea hidrocoloizilor:
- evitarea introducerii in suspensie a unor enzime sau microorganisme,
care pot degrada hidrocoloizi (ex. celulazele degradeaza derivatiu de
celuloza):
- adaugarea cu precautie a substantelor auxiliare care pot modifica pH-
ul suspensiei.
Fenomenele prin care se manifesta stabilitatea sau instabilitatea

fizica a unei suspensii sunt redate in figura IID.52.
>
g&/’
bela
RLOCOANE AGLOMERATE
[ coagulat}
a t
Sitceae umectant? poptizant %
* ,
a: nen “Tevemibte > [es #2

ity de viscazitate a,
PARTICULE SUSPENDATE SUSPENSIE
IN MEDI LICHID DEFLOCUL ATA
% a
&
“6, %)o
DANG
Nsoe
supematant
Sedimentare tlar
rapida Selmer
SUS PENSIE REDISPERSARE
FLOCULATA UWSOARA
Figura T1352. Fenomene de instabilitate fizica specifice suspensilor

defloculate si floculate.
=n
270 Dispersti coloidale, emulsii si suspensil_farmaceutice
5) Stabilitatea chimica a suspensiilor

Stabilitatea chimicd a unei substante medicamentoase formulata ca
suspensie depinde, in special, de solubilitatea sa in mediul de dispersie,
deoarece viteza de degradare a substantei este influentata in mare masura de
concentrafia acesteia in solutie s1 foarte putin de concentratia totala a
acesteia in preparat. Astfel, in general, o substanta activa suspendata se
poate descompune numai dupa dizolvarea treptata a fazei solide
(concentratia solutiei se menftine egala cu solubilitatea substantei in mediul
de dispersie).
Degradarea substantelor medicamentoase in suspensii se realizeaza
dupa o cinetica de ordinul zero a carei constanta de viteza depinde exclusiv
de solubilitatea lor in mediul de dispersie. Prin urmare, viteza de degradare
a substantelor active suspendate descreste prin reducerea solubilitatiu lor in
mediul de dispersie. Acest fapt se poate realiza prin stabilirea unei valori
sau a unui domeniu de pH la care solubilitatea substantei este minima sau
prin inlocuirea substantei cu un derivat (sare) mai putin solubil.
Substantele medicamentoase si vehiculele suspenstilor farmaceutice
pot fi degradate prin diferite procese (oxidare, reducere, hidroliza,
decarboxilare, racemizare, fotooxidare): de asemenea, descompunerea
compusilor activi in suspensii poate fi catalizata de uni factori externi
(oxigen, lumina, urme de metale).
Stabilitatea chimicad a suspensilor poate fi afectata si de
interactiunile posibile intre substantele auxiliare (agenti de suspensie,
surfactanti, electroliti) sau intre acestea $1 substantele medicamentoase, ca
de exemplu:
- agentiu de suspensie, care frecvent au caracter anionic, precipita sau
gelifica in prezenta compusilor cationici, care pot fi substante
medicamentoase, agenti de umectare, electroliji si agenti de
floculare:
- suffactanti anionici sunt incompatibili cu cei cationici:
- électrolitii di- si trivalenti sunt incompatibili cu surfactantii cu
sarcina electricé opusa:
- sistemele tampon pot reactiona cu substantele medicamentoase sau
cu agentii de suspensie;
- suffactanti pot interactiona cu colorantii.
Pentru a asigura stabilitatea chimica a suspensiilor se vor evita astfel
de interactiuni prin selectarea corecta a componentelor formularii, iar
Suspensii 27]
reactiile de degradare vor fi impiedicate prin asocierea unor stabilizanti

(antioxidanti, chelatanti etc.).
C) Stabilttatea microbiologica a suspensiilor

Majoritatea suspensiilor farmaceutice sunt medi prielnice pentru
dezvoltarea muicroorganismelor, datorita prezentei1 in compozitia lor a
diferitelor materii prime de origine naturala, organica sau anorganica:
agenti de suspensie (gume, derivati de celuloza, argile): electroliti,
surfactanti, edulcoranti, solventi polari.
Ca si in cazul emulsilor, contaminarea microbiana a suspensiilor se
poate produce fie in timpul fabricarii, prin intermediul materiulor prime in
care pot fi prezente microorganisme, a spatilor de productie,
echipamentelor de fabricatie si recipientelor de condifionare insuficient
curatate sau protejate, fie in timpul utilizarii.
De aceea, materule prime utilizate pentru fabricarea suspensiilor care
se administreaza pe pielea lezata sau arsuri, precum si a suspensiilor care
contin antibiotice trebuie sa fie sterilizate inainte de a fi prelucrate: de
exemplu, bentonita, ca 31 talcul, poate confine spori de Clostridium tetani,
motiv pentru care va fi sterilizata prin caldura uscata, la 160°C timp de 1
ora sau prin autoclavarea dispersiulor apoase. De asemenea, suspensiile
injectabile $1 colirele trebuie sa fie sterile.
In cazul suspensiilor orale si topice nu se admite prezenta
urmatoarelor miucroorganisme patogene: Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Aspergilus miger, Candida
albicans 31 speci de Salmonella.
Contaminarea cu fungi $1 microorganisme poate afecta proprietatile
fizico-chimice $1 biologice ale suspensiulor farmaceutice, manifestandu-se
prin:
- producerea de gaze, datorata fermentatie: (mai ales la suspensiile
orale):
- modificari ale culori, gustului $1 mirosului:
- modificarea comportamentului reologic 51 scaiderea vascozitatu
suspensiel:
- modificarea pH-ului;
- hidroliza sau oxidarea substantelor medicamentoase:
- hidroliza substantelor auxiliare (coloizi hidrofili, conservanti
antimicrobient):
- efecte toxice:
Dispersii coloidale, entulsti si suspensii_farmaceutice
- reducerea biodisponibilitatit.
In consecinta, asigurarea stabilitatii microbiologice a suspensiilor
farmaceutice este foarte importanta si se obtine prin adaugarea de
conservanti antimicrobieni adecvati, care impiedica dezvoltarea
microorganismelor in preparatele fabricate in condifii septice sau cu materii
prime contaminate s1 limiteaza contaminarea muicrobiana a preparatelor
multidoza in condifii normale de utilizare.
La selectarea conservantilor antimicrobieni, se vor avea in vedere
eventualele interactiuni ale acestora cu celelalte componente ale suspensiet,
deoarece activitatea antimicrobiana poate fi mucsorata prin degradare
chimica sau prin modificarea pH-ului.
Conservanti antimicrobient selectati pentru formularea unei
suspensii, trebuie sa indeplineasca urmatoarele condifit:
- sa aiba un spectru larg de activitate, care sa cuprinda atat bacterit,
cat 1 levuri si mucegaiuri;
- sa fie eficienti in concentratii mici;
- sa prezinte o actrune sustinuta;
- sa fie stabili 1 eficienti intr-un domeniu larg de pH;
- sa nu influenteze pH-ul produsului s1 invers;
- sa fie compatibili cu celelalte componente ale emulsiei;
- sa fie lipsiti de miros, gust, culoare;
- sa nu fie toxict, iitanti, alergenici.
In suspensii, ca si in emulsii, este posibild scdderea cantitatii de
conservant activ prin cateva mecanisme $1 anume:
- includerea conservantului in micelele formate de surfactantul utilizat
ca $1 agent de umectare;
- disocierea conservantului determinata de modificarea pH-ului;
- ifteractiunea conservantului cu hidrocoloizi1;
- adsorbtia conservantului pe suprafata particulelor solide insolubile ale
substantelor medicamentoase sau auxiliare asociate.
De aceea, la stabilirea cantitati de conservant antimicrobian care se
adauga in suspensie, trebuie sa se aiba in vedere aceste aspecte.
In practica, se utilizeaza asociatii de conservanti antimicrobieni cu
actiume sinergica, pentru a se obtine o eficacitate mai mare.
Selectarea agentului sau amesteculu de conservanti antimicrobieni
se face in functie de urmatoru factori: proprietatile fizico-chimice ale
componentelor, calea de admuinistrare, modul de conditionare, frecventa
administrari, procesul de fabricatie 31 termenul de valabilitate a suspensiei.
Suspensii
La
02.3.3. Asigurarea proprietafilor organoleptice (aspect, gust,
miros, Cluloare)
Ca obiectiv al formularii suspensiilor, asigurarea proprietatilor lor
organoleptice (aspect, gust, culoare, miros), deci a ..clegantei farmaceutice’,
este importanta, deoarece contribuie la cresterea compliantet.
Aceste proprietati depid de calea de administrare a suspensuilor,
orald sau topica — pe mucoase sau pe piele (suspensi dermatologice s1
cosmetice).
Pentru obfinerea caracterelor organoleptice dorite, in suspensii, ca $1
in emulsii, se adauga cantitati mici de aditivi ca:
- edulcoranti $1 aromatizanti (in suspensile de uz intern);
- coloranfi:
- agenti de parfumare pentru suspensile dermatocosmetice.
La prepararea suspensiilor se utilizeazd aceiasi aditivi ca $1 pentru
alte forme lichide (soluti, emulsii) 31 vor fi prezentati in cadrul materiulor
prime.
Edulecoranfii se asociaza frecvent in formula suspensiilor orale, mai
ales de uz pediatric, conferindu-le un gust dulce, acceptat de copii.
La selectarea edulcorantului pentru suspensii se va fine seama de
urmatoarele aspecte:
- concentratile mari de zahar, sorbitol sau glicerol, pot afecta
proprietatile reologice ale suspensiilor-:
- gaharul poate produce fenomenul de ,,cap locking”, datorita
eristalizérii in jurul striurilor dintre dopul si gatul flaconului: acest
fenomen se evita prin asocierea zaharului cu glicerol:
- eduleorantii sintetici sub forma de saruri (ex. zaharina sodica,
ciclamatul de sodiu) pot afecta gradul de floculare.
Arematizanjiil se adauga cu precadere in suspensiile orale, in special
in preparatele antiacide si cele pediatrice.
Selectarea aromatizantului se face in functie de cateva criterit:
- stabilitatea la diferite valori de pH (in cazul suspensiilor antiacide la
valori mari de pH):
- stabilitatea in recipientul de conditionare (flacoane de sticld sau
plastomeri, sagete de plastomer sau aluminiu):
- capacitatea de a masca gustul neplacut al unor componente;
- preferintele unui segment cat mai mare de populatie:
- preparatele sA fie disponibile si in forma de suspensi uscate (cazul
antibioticelor i antiacidelor).
Coloranfii se includ in formula suspensiilor orale si topice (aplicate

pe piele), indeplinind mai multe functi1:
- confera preparatului un aspect placut:
- tmdresc complianta in cazul suspensiilor pediatrice:
- permit identificarea suspensilor cu aspect asemanator;
- mascheazi un aspect meplaicut sau degradarea substantelor
medicamentoase sau auxiliare:
- indica omogenitatea suspensiei.
Selectarea colorantului in formularea unei suspensii se efectueaza in
functie de:
- proprietatile fizico-chimice ale celorlalte componente;
- calea de administrare a suspensiei:
- compatibilitatea cu celelalte componente ale formulari (ex.
colorantit anionici sunt imcompatibili cu sarurile cuaternare de
amoniu cationice, folosite ca $1 agenti de umectare):
- inocuitate s1 toleranta (ex. uni coloranti pot fi alergemi - eozina);
- pH-ul suspensiei, care influenteaza solubilitatea $1 stabilitatea
colorantului.
In suspensii, colorantii organici pot fi degradati prin reactii de
hidroliza, oxidare sau fotoliza. De asemenea, concentratia efectiva a
colorantului din suspensii este micsorata frecvent prin adsorbtia acestuia pe
suprafata particulelor solide suspendate: de exemplu, cu cat pulberea
suspendata este mai find, cu atat culoarea suspensie: este mai pala, pentru o
concentrafie data de colorant.
Ca $1 in cazul solutiulor, culoarea suspensiilor se asorteaza cu aroma
(ex. culoarea galbena cu aroma de limaie sau banane, culoarea portocalie
cu aroma de portocale etc_).
1.2.3.4. Asigurarea inecuitéii, teleranfei $i eficacitafii terapeutice

Toate componentele incluse in formularea unei suspensii trebuie sa
fie lipsite de toxicitate 31 sa corespunda condiftulor de calitate inscrise in
farmacopee sau in figa de fabricatie eliberata de producator.
Selectarea componentelor unei suspensii se efectueaza in functie de
calea de administrare, de toxicitatea si toleranta acestora. In plus,
materialele selectate trebuie s4 indeplineascaé urmatoarele conditii: - sa fie
lipsite de gust si miros neplacut;
- sa fie stabile $1 compatibile intre ele si cu recipientele de condifionare
primara, pentru a evita aparitia de precipitate, modificarea pH-ului,
SUSPenSiL 275
scaderea eficacitatii conservantilor, sciderea efectului terapeutic sau chiar

transformarea intr-un produs toxic.
Eficienta terapeutica a suspenstilor farmaceutice se dovedeste prin
teste in vitro” s1,,1m vivo” de evaluare a biodisponibilitatu.
1.2.4. Matern prime utilizate pentru prepararea suspensilor

In formularea si prepararea unei suspensii farmaceutice stabile de un
anumit tip (orala, topicé sau parenterala) se utilizeaza diverse materi prime:
- substante medicamentoase;
- substante auxiliare: vehicule, adjuvanti $1 aditiviz
- materiale 51 recipiente de conditionare $1 ambalare.
F2.4.1. Substante medicamentoase

Toate substantele medicamentoase utilizate pentru prepararea
suspensiilor trebuie sa corespunda conditulor de calitate prevazute in
farmacopee sau in alte normative in vigoare si se aleg in functie de calea de
administrare si de scopul terapeutic urmarit. De asemenea, in functie de
aceste criteri se alege $1 concentratia substanfei medicamentoase in
suspensii, astfel:
- in suspensiile orale, concentratia substantei medicamentoase solide
suspendate variaza intre 01-10%, in functie de natura acesteia: de
exemplu, suspensiile cu antibiotice contin, in general, cantitati mai
mari: 0,125 -— 0,500 g antibiotic in 5 ml (1 lingurita) sau aceeasi
cantitate administrata in picaturi (1 — 2m):
- in cazul substantelor puternic active gi toxice, masa prelucratd sub
forma de suspensie nu trebuie sa depdseasca doza terapeutica
maximd pentru 24 hk (FR. X):
- in suspensiile radioopace, concentratiile de sulfat de bariu sunt
relatiy mari, 35%, 60% 31 75%;
- in suspensiile antiacide, cantitatile de substante solide insolubile,
neutralizante (hidroxid de magneziu, hidroxid de aluminin, trisilicat
de magneziu, fosfat de aluminiv, carbonat de calciu etc.) sunt
cuprinse intre 5-15%, iar sub forma de geluri anorganice,
concentratia acestor substante poate ayunge pana la 50%;
- in suspensiile topice (cutanate si cele aplicate pe mucoasa bucala),
concentratia fazei dispersate solide este relativ mare, peste 10-20%:
Dispersti coloidale, emulsii si suspensti_farmaceutice
in suspensiile injectabile continutul solid este cuprins intre 0,5 — 5 g

%, cu exceptia compusilor insolubili ai penicilinei care pot depasi 30
%.
Tot in functie de calea de administrare se va selecta $1 dimensiunea
particulelor solide insolubile din suspenmsti (tabelul IIIL.8).
Substantele medicamentoase formulate ca suspensii fac parte din
diverse clase terapeutice:
antibietice. peniciline (benzilpenicilina potasica, ampuicilina,
amoxicilina, dicloxacilina, pivampicilina); macrolide (eritromicina,
clindamicina, claritromicina, azitromicina, oleandomicina, josamicina,
amfotericina B): aminoglicozide (kanamicina, novobiocina calcica)-
cloramfenicol palmitat; tetracicline (tetraciclina, doxiciclina,
minociclina); cefalosporine (cefalexin, cefadrin): polimixine (colistin);
antifungice. nistatin, griseofulvina, clotrimazol, metronidazol,
ketoconazol:
antimicrobiene. trimetoprim+sulfametoxazol, nitrofurantoin, acid
nalidixic;
sulfamide: sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxazol,
sulfametoxidiazina:
antihelmintice: pyrantel, tiabendazol:
diuretice: hidroclorotiazida:
sedative: fenobarbital:
antihipertensive: metildopa:
antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene: hidrocortizon, prednison,
prednisolon, dexametazona, indometacin, ibuprofen, ketazol:
antitermice: paracetamol, acid acetilsalacilic:
antidiareice: furazolidon, salicilat bazic de bismut;
seabicide: sulf.
antifiatulente: simeticona:
cheratolitice: acid salicilic:
absorbante: oxid de zinc, caolin, talc:
anestezice locale: benzocaima:
radieopace: sulfat de bariu:
antiacide: sub forma de pulbere (carbonat de calciu, carbonat de
magneziu, oxid de magneziu, hidroxid de magneziu, hidroxid de
aluminiu, trisilicat de magneziu, nitrat bazic de bismut, dioxid de siliciu
coloidal, caolin) sau sub forma de geluri (hidroxid de aluminiu, fosfat
de aluminiv, sucralfat, magma de bentonita, magaldrat, simeticona).
Suspensii 277
FWY, 2.4.2. Substante auxiliare

Sunt reprezentate de doua grupe mari:
a) vehiculul (medial de dispersie),
5) adjuvanfi gi aditivi.
Dupaé cum se va observa, exista o asemanare directa intre tipurile de
substante auxiliare utilizate pentru formularea $1 prepararea suspensulor 51
solutiulor, multe dintre ele find aceleasi pentru suspensii ca si pentru solutit.
Diferenta majora dintre aceste dowd categori de formulari consta in
includerea substantelor auxiliare cu rol in asigurarea stabilitatu fizice in
cazul suspensiilor.
a) Fehiculul
Reprezinta mediul de dispersie lichid sau_faza continud, externa in
care se disperseaza faza internd solidd, insolubila.
Vehiculul este selectat in functie de proprietatile substantei
medicamentoase insolubile, de calea de administrare, gust, stabilitate,
vascozitate, toxicitate, toleranta etc.
Suspensiile orale contin ca vehicul, cel mai frecvent, apa (distilata
sau purificata), care poate indeplini si rol de solvent pentru diferite
componente solubile, asociate in formulare. Se pot utiliza s1 diferite solufii
apoase, siropul simplu, solutia de sorbitol, ape aromatice, soluti extractive
apoase, solutiu apoase de coloizi hidrofili, De asemenea, se pot asocia 31
solventi polari ca glicerol 1 alcool, pentru a mari solubilitatea si stabilitatea
sau pentru a imbunatati gustul suspensie: Dupaé cum s-a prezentat la
formularea suspensiilor, se poate mari densifatea umm vehicul apos prin
adaos de glicerol, sorbitol sau zahar, iar vascozifatea acestuia prin adaos de
coloizi hidrofili, cand se objin vehicule structurate (plastice, pseudoplastice
sau tixotrope).
Pentru suspensiile de uz intern se folosese foarte rar ca vehicule
lipofile, ulerurile vegetale, cu exceptia celor care au actiune purgativa (ex.
uleiul de ricin). De asemenea, din acelasi motiv, parafina lichida nu poate fi
utilizata ca vehicul pentru suspensule orale.
Suspensiile de uz extern (tepice) contin, cel mai frecvent, vehicule
hidrofile ca: apa, solventi polari (etanol de diferite concentrati, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicoli lichizi) singuri sau sub forma de amestecuri
intre e1 sau cu apa (cosolventi). Mai rar, se folosesc vehicule lipofile: ulequri
vegetale, ulei mineral (parafina lichida), esteri a1 acizilor gragi (miristat de
izopropil, oleat de etil etc.) sau chiar emulsii (ex. emulsia uleioasa).
278 Dispersii coloidale, entulsii $i suspensti_farmaceutice
Suspensiile injectabile includ in formulare ca vehicule apa (apa

distilaté pentru preparate injectabile) $1 mai rar, uleml de floarea soarelm
(neutralizat $1 sterilizat).
b) Adjuvanfi si aditivi
Sunt substante auxiliare care au rol in asigurarea calitatii suspensiei,
actionand prin cresterea stabilitatu fizice, chimice $1 microbiologice, a
eficacitatil terapeutice 51 compliantei preparatelor. Pe baza acestui
considerent, substantele auxiliare din grupa adjuvanti 31 aditivi pot fi
impartite in doua subgrupe (tabelul II1.11)-
- substante folosite pentru a mentine dispersate (suspendate) particulele
solide:
- substante care intra in compozitia vehicululm lichid, indeplinind
diferite alte functii.
Tabelul I11.11. Clasificarea adjuvantilor $1 aditivilor suspensiulor

farmaceutice in functie de rolul indeplinit in formulare.
Componente ale sistemului de suspendare Componente ale vehiculului

Agenti de dispersare Agenti de control ai pH-ului 51 sisteme
- agenti de umectare; tampon
- agenti defloculanti (peptizantt); Agenti osmotici
- agent pentru floculare. Edulcoranti gi aromatizarti
Agenti de suspendare (vascozifianti) Coloranti
Agenti de modificare a densitatii Agenti de parfumare
Agenti de inhibare a cresterii cristalelor Conservanti antimicrobieni
Agenti antigelificanti $1 contra cimentari Antioxidanti, chelatanti
Antispumanti
Promotori de absorbtie
Adjuvant s1 aditivi selectati pentru realizarea unei suspensi stabile,

netoxice, sigure si eficiente, trebuie s4 indeplineascaé urmatoarele conditii:
- sa fie compatibili cu substantele medicamentoase s1 cu celelalte
componente ale formularit:
- 84 fie stabili la anumite valori de pH si de temperatura:
- 84 se poata prelucra usor:
- 8a fie economici (sa aiba pret de cost scazut).
* Agenfi de dispersare
Asigura dispersarea optima a fazei interne solide in scopul
amestecarii omogene cu mediul de dispersie lichid.
SUSpensi
rr
Se aleg in functie de tipul de suspensie, de concentratia necesara $1
de proprietatile fizico-chimice ale substante1 medicamentoase solide.
Dependent de mecanismul de actiune, agentii de dispersare se impart
in tre: subgrupe:
- agenti de umectare:
- agenti defloculanti (peptizanti) sau agenti de dispersare adevarati;
- coloizi protectori.
o Agenftii de wmectare
Se folosesc in cantitatea minima necesara pentru a realiza o
dispersare adecvata si se aleg in functie de afinitatea substantelor
medicamentoase solide fata de mediul de dispersie:
- substantele hidrofile se disperseaza usor in apa sau vehicule polare 31
nu necesita agenti de umectare, insa numarul lor este destul de mic:
- substantele hidrofobe, majoritare ca numar, nu sunt umectate de apa,
in care floteazdi sau sedimenteaza. dar sunt umectate de lichide
nepolare.
Agenti de umectare utilizati in formularea suspensiilor pentru a
favoriza umectarea substantelor hidrofobe de catre apa sunt reprezentati, in
principal, de surfactanti, solventi miscibili cu apa (cosolventi) 31 polimeri
hidrofils.
Surfactantii (substanfele tensioactive) sunt agentii de umectare cel
mai frecvent utilizati, reducand unghiul de contact de la suprafata solid-
lichid prin mecanismul descris in cadrul formularii suspensiilor, Desi
tensioactivii cu valori HLB cuprinse intre 7 51 10 asigura cea mai buna
umectare, in practica se utilizeazd adesea tensioactivi cu valori HLB mai
mari de 10 (ex. polisorbati, poloxameri). Surfactantii se folosesc ca agenti
de umectare in concentrati care variaza intre 0.05 — 0.5 % (frecvent 0.1%)
pentru suspensiile orale s1 pana la 10-20% pentru suspensiile de uz extern:
aceste concentrati depind de confinutul de pulbere solida. Nu se recomanda
utilizarea lor in concentratii mai mari, deoarece pot produce efecte nedorite
ca:
- solubilizarea particulelor fine de substanté medicamentoasa
insolubila, prin includerea in muicelele formate, modificand astfel
distributia marimu particulelor $1 favorizand fenomenul de crestere a
cristalelor:
- imprimarea unui gust amar sau miros neplacut, aspect important mai
ales in cazul suspensiilor orale:
- spumuficarea excesiva a suspensiei la agitare:
280 Dispersti coloidale, emulsti $i suspensii_farmaceutice
- atfecteaza imocuitatea si toleranta preparatelor, fiimnd toxici in

concentratii mai mari decat doza maxima admuisa (2,5 mg/kg corp) in
suspensiile orale 1 witanti in concentratii de peste 3% in suspensiile
de uz extern:
- posibilitatea formarii unei suspensi defloculate;
- formarea de complecsi cu alte substante auxiliare din formulare (ex.
nipaesteri).
In tabelul III.12 sunt listati surfactanftii folositi ca umectanti in
formularea $1 prepararea suspensiilor farmaceutice.
Solvenfii miscibili cu apa fcosolvenfi) se utilizeaza ca umectanti
singuri sau in amestec, adaugandu-se de obicei in etapa initiala de
dispersare a particulelor solide insolubile, cand actioneaza prin mecanismul
descris la formularea suspenstlor. Din aceasta grupa, se folosesc solventi
hidrofili, in care substantele medicamentoase suspendate nu sunt solubile.
Concentratiile de solventi hidrofili sau cosolventi utilizate pentru umectare
sunt mici in cazul suspensilor de uz intern (aproximativ 1% sau 0,5-1 g
umectant lichid pentru 1 g substanta solida) si mai mari (aproximativ 5%)
in cazul suspensiilor de uz extern.
In tabelul III.12 sunt prezentati solventii hidrofili folositi ca
umectanti in suspensile farmaceutice.
Pe langa rolul umectant, unit solventi hidrofili sau cosolventi, au 51
alte efecte favorabile:
- intarzie cristalizarea substantelor solide (mai ales glicerolul,
sorbitolul si PEG-i lichizi in suspensiile orale 31 topice):
- confera consistenta dorita, un gust placut si previn fenomenul de
.cap locking” (glicerolul, sorbitolul si PEG lichizi in cazul
suspensiilor de uz intern):
- dupa aplicarea suspensici: pe tegument, previn uscarea (glicerolul s1
propilenglicolul) sau maresc viteza de evaporare a vehiculului
(alcoolul):
- mdaresc solubilitatea in apa a altor substante auxiliare sub forma de
electroliti slabi sau molecule nepolare, asociate in suspensie
(antioxidanti, conservanti antimicrobieni, agenti de parfumare).
Polimerii hidrofili se utilizeaza ca agenti de umectare sub forma de
solutii macromoleculare (mucilagii), care contin $i glicerol sau alcool, dar
actiunea lor principala consta in cresterea vascozitatii mediului de dispersie
pentru stabilizarea suspensiei.
Suspensil
Tabelul 01.12. Agenti de umectare utilizati in suspensii.
Grupa
um de agenti
. Exemple Tetlite
Unlizare Observafit‘-
Surfactanyt
® Surfactanti Span-uri, notate 20,40, | Sunt folositi in Au valori HLB cuprinse
neionici 60, 20; suspensi de uz intre 1,8 gi 8,6.
Tween-uri (polisorbati), | intern gi extern. Au gust amar 3i valori
notate 20, 40, 60, 80: HLB cuprinse intre 10,5 i
16,7. Polisorbatul £0 este
cel mai frecvent utilizat, in
special pentru uz intern.
Poloxameri (plurcnici), Pluronic 235 are gust
ca 188, 235, F6S co accpetabil, tomicitate
HLB = 29. scazuta si HLB = 16.
Pluromic 185 are HLB =
Polisorbat 80 si Sunt folositi petro | 29 31 produce spuma prin
Pluronic F6S. suspersiile apitare.
injectabile
« Surfactanti Laurilsulfat de sodiu Se utilizeaza in Are gust amar, produce
anionici euspensi de uz epuma: HLB = 40.
Dioctisulfosuccinat de | extern. Are gust amar, produce
sodiu spuma; HLB > 24.
Ambii sunt agentii cei mai
eficienti pentru umectarea
substantelor
medicamentoase cu
potential zeta negativ.
® Surfactanti Sarai cuatermare de Se utilizeaza in Sunt eficiente pentru
cationici amoriu ca: clorura de suspernsh de uz umectarea substantelor
benzalconiu, clorurade | extern. medicamentoase cu
cetilpiridiniu, clorura potential zeta pozitiv.
de benzetoniu
# Surfactanti Lecitine Sunt folostte
amfoterici pentru suspensii
parenterale.
Salvengi Sirop simplu, solujie de | Sunt folositi mumai
misetbili cu apa | sorbitol 70%. pentru suspensii de
uz intern.
Alcool, glicerol, Sunt folostti atat in
propilenglicol, susperns de uz
polietilenglicoli lichizi. | intern, cat gi in
suspensi de uz
exter,
Polimeri Gume, derivati de Sunt folositi atat in | Sunt folostti sub forma de
hidrofili celuloza, carbomeri, suspernsh de uz mucilazii
argile etc. intern, cat gi in
suspersi de uz
extern.
oAgenpii defloculanfi (peptizanti sau agenfi de dispersare

adevdrati)
In general, agentii defloculanti sunt substante ionizabile (electroliti).
care actioneaza ca stabilizanti ai suspensie1 prin adsorbfia fizicd a itonilor
lor pe suprafata particulelor solide, confermdu-le sarcimi electrice de
acelasi semn, datorita caérora se produce respingerea electrostatica $1
particulele se mentin separate unele fafa de altele. Astfel, se obtin particule
defloculate $1 se impiedica agregarea lor si implicit, formarea de aglomerate
si flocoane.
Un alt mecanism prin care pot actiona agenti defloculanti este
stabilizarea entalpica, im care respimgerea dintre particulele solide se
bazeaza pe schimbur defavorabile entalpiei1 sistemului. Prin acest
mecanism actioneazi polimerii meionici, care se adsorb pe suprafata
particulelor solide cu partea hidrofoba, iar catenele hidrofile se orienteaza
spre mediul apos $1 se hidrateaza puternic, impiedicand apropierea
particulelor.
Daca se adauga in suspensi floculate, peptizanti favorizeaza ruperea
agregatelor si flocoanelor.
Ca agenti defloculanti se utilizeaza:
- eélectralifi anerganici: clorura de sodiu, clorura de aluminiu, alaun
(sulfat de aluminiu 51 potasiu), fosfat trisodic, fosfat disodic, fosfat
de potasiu, citrat de sodiu in concentratii mici, de 0,5-1%o: tartrat de
potasiu in cantitati de pana la 5%: uneori, hidroxizi s1 carbonati
alcalini in concentratit mici:
- sdéruri organice polimerice: saruri ale acidului sulfonic, de tip aril-
alchil sau alchil-aril:
- feeitine:
- polimeri neionici: copolameri de alcool polivinilic-acetat de polivinil
in suspensit de hidroxid de aluminiu.
o Coloizii protectori
Actioneaza ca agenti dispersanti prin adsorbtie fizica la suprafata
particulelor solide, unde formeaza un film multimolecular, care mareste
forta stratului electric dublu si confera particulelor un caracter hidrofil,
favorizand umectarea. Ca defloculanti, coloizii protectori se folosesc in
concentrati mici, sub 0.1%.
De asemenea, coloizii protectori se mai utilizeaza si ca agenti de
suspendare.
Suspensii
* Agenti de suspendare (agenti de stabilizare, agenti vascozifianfi

sau agenfi de ingrosare)
Sunt reprezentati de coloizi hidrofili macromoleculari care, in
concentrafil mari, actioneazd prin cresterea vascozitati mediului de
dispersie si implicit, a vascozitati1 suspensiei, intarziind sedimentarea
particulelor solide in suspensiile defloculate sau asigurdnd stabilitatea
suspensiilor floculate.
Acesti agenfi stabilizanti se adauga in suspensie daca mediul de
dispersie nu este suficient de vascos (apa, soluti hidroalcoolice).
Suspensiile in care concentratia particulelor solide insolubile depaseste
20%, se pot prepara $1 fara agent de ingrogare.
Alegerea agentilor de suspendare se efectueaza in functie de
urmatorii factori:
- calea de administrare a suspensiei (interna sau externa):
- fatura si configuratia lantului macromolecular, gradul de
polimerizare;
- comportamentul reologic al polimerului:
- solubilitatea in apa $1 timpul necesar hidratarii macromoleculelor:
- interactiunile posibile cu substantele medicamentoase suspendate sau
cu alte componente ale suspensiei;
- durata de valabilitate a preparatului.
In cazul ideal, agentul vascozifiant trebuie sa indeplineasca
urmatoarele conditii de calitate:
- $8& prezinte capacitate de suspendare, adica sa produca vehicule
stroucturate:
- 84 nu se polimerizeze prin formarea de legaturi incrucisate, in
prezenta cationilor polivalenti (ex. in suspensiile antiacide);
- sa prezinte o curgere pseudoplastica, plastica s1’sau tixotropa, pentru
a forma suspensii stabile-
- sa aibad o vascozitate mare la o viteza de forfecare scaruta:
- Vascozitatea sa nu se modifice sub actrunea temperaturii sau in timp:
- solutia coloidala apoasa sa prezinte prag de curgere;
- 84 fie stabil in prezenta electrolitilor si in limite largi de pH:
- 84 fie compatihbil cu substantele medicamentoase sau cu alte
substante auxiliare asociate in formularea suspensiei:
- sanu fie toxic.
Din marea varietate de agenti de suspendare disponibili in prezent,
farmacistul poate selecta un singur agent sau o asociere de mai multi
284 Dispersti coloidale, emulsii si suspensii_farmaceumtice
vascozifianti, in concentratii adecvate, pentru formularea unor suspensii de

calitate.
Agentii de suspendare din grupa coloizilor hidrofili se pot clasifica
in functie de provenienta in (vezi cap. I, ,, Dispersii hidrafile”):
a rR
1) polimeri natural:
a) organici: polizaharide 31 polipeptide:
b) anorganici: argile coloidale:
2) polimeri semisintetici: sfrurile acidului alginic gi derivati
de celuloza:
3) polimeri sintetici: alcool polivinilic, polivinilpirolidona,
carbomeri, acrosil.
!) Agenfti vascozifianfi naturali
a) Agenfi vGscozifianfi organici
Sunt hidrocoloizi anionici sau neiomici, solubili in apa, fac parte din
clasa polizaharidelor $1 se mai numesc gume.
Cei mai utilizati sunt: guma arabica, tragacanta, pectina, sarurile
solubile ale acidului alginic, agarul, carregeen-ul, amidonul, gelatina.
Guma arabica este un polielectrolit anionic, un bun agent de
suspendare, actionand in principal ca si coloid protector (prin stabilizare
sterica) $1 nu prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie.
Se utilizeaza numai pentru suspensile de uz intern; nu se recomanda
pentru uz extern, deoarece suspensiile rezultate sunt lipicioase si formeaza
cruste dupa evaporarea solventului. In farmacie, pentru suspendarea
substantelor solide insolubile, se foloseste fie ca atare (1 ¢ pulbere de guma
arabica pentru 1 g substan{a, care se tritureazd impreuna $1 apoi se adauga
mediul de dispersie lichid), fie sub forma de mucilag 30%, luat in cantitate
de 25-30 ¢ pentru 100 ¢ suspensie.
In concentratii mai mici de 40%, guma arabica prezinta o curgere
pseudoplastica.
Ca agent de suspendare, guma arabica nu este foarte eficienta in
cazul pulberilor dense: de aceea, frecvent se asociazd cu alfi agenti
vascozifianti ca tragacanta, amidon, zahar-
La utilizarea gumei arabice ca agent de suspendare, se va tine seama
de toate proprietatile sale, (fizico-chimice 51 reologice), precum 31 de
stabilitatea microbiologica.
Tragacanta este un agent de ingrosare mult mai eficient decat guma
arabica, deoarece formeaza solutii apoase foarte vascoase la concentratii
mai mici (pana la 2%) sau chiar geluri la concentrati mai mari (2,5-5%0); de
Suspensii 285
asemenea, este mai putin lipicioaséa decat guma arabicaé. Datorita acestor
caracteristici, tragacanta este folosita ca agent de suspendare in cazul
pulberilor dense, pentru suspensule de uz imtern si extern, preparate in
farmacieé $1 in industrie.
Pentru prepararea ex fempore a suspensiilor magistrale in farmacie,
tragacanta se utilizeaza, ca $1 guma arabica, fie ca atare in concentratie de
0.2%, fie sub forma de mucilag 2.5%, luat in cantitate de 20-30 g pentru
100 g suspensie.
In concentratii de 0.5-2%, tragacanta prezinti o curgere
pseudoplastica.
Se asociaza frecvent cu guma arabica.
Unele substante auxiliare folosite in formularea suspensilor (ex.
alcool, glicerol, sorbitol, polietilenglicoli lichizi1) maresc wascozitatea
mucilagulu de tragacanta, ins4 in concentrati peste 35% produc flocularea
coloidului.
Tragacanta poate fi folosita ca agent de suspendare pentru prepararea
suspensiilor cu sulf, salicilat sau nitrat bazic de bismut numai daca se
adauga 1 electroliti ca fosfat trisodic sau citrat de sodiu in concentratie de
0,1 %o, deoarece altfel formeaza un gel care se cimenteaza.
Amidonul se utilizeazd ca atare ca agent de ingrogare si poate fi
asociat cu tragacanta 31 zaharoza sau carboximetilceluloza sodica.
Gelatina este un polipeptid de origine animala, cu caracter anionic
sau cationic, dependent de pH-ul mediului de preparare.
5) Agenfti vascozifianfi anarganici
Sunt reprezentati de argile, polimeri din clasa montmorilonitelor 51
dioxid de siliciu.
Argilele sunt silicati hidratati de magneziu sau de aluminiu, care se
hidrateaza usor si absorb un volum mare de apa, mai ales la temperaturi
ridicate, formand, in functie de concentrafie, dispersii coloidale vascoase
pseudoplastice sau geluri cu comportare tixotropa.
Argilele se disperseaza in apa prin agitare puternica, iar dispersile
obtinute sunt stabile la pH = 9-11. Dispersiile de argile sunt puternic
influentate de alcool si electroliti, care pot sa le micsoreze vascozitatea.
Din grupa argilelor, se utilizeaza ca agenti de ingrosare bentonita,
veegumul s1 hectorita.
Bentonita este un silicat de aluminiv coloidal, hidratat, insolubil in
apa $1 in acizi, dar care prezinta o mare capacitate de imbibare s1 umflare in
prezenta apei: absoarbe o cantitate mare de apa si se umfla de aproximativ
bo Dispersii coloidale, emulsii si suspensil_ farmaceutice
oo
a
1? ori fata de volumul sau initial, formand o suspensie vascoasa in

concentrati de 2-3-5% sau un gel tixotrop in concentratie de 6%.
Suspensiile de bentonita 2-3-5% au un pH alcalin (8,5-9.5) se
folosesc pentru stabilizarea suspensulor de uz extern, actionand prin
cresterea vascozitatii mediului si prin tipul de curgere plastica pe care il
confera sistemului.
Suspensia de bentonita 5% este cunoscutaé sub numele de magma de
bentonita.
Deoarece bentonita poate confine spor patogeni, suspensiile sale
apoase se sterilizeaza inainte de utilizare 51 se asociazi cu agenti
conservanti. Suspensia de bentonité poate fi invadata de fungi, chiar daca a
fost sterilizata $1 conservata corespunzator, fapt ce constituie un mare
dezavantay in cazul utilizari sale in industrie.
Amestecul de bentonita 51 C_M-C_Na in concentratii egale, folosit in
proportie de 5% produce un vehicul structurat, cu comportament
pseudoplastic $1 tixotrop.
Veesumul este un silicat de magneziu $1 aluminiu purificat, insolubil
in apa, dar care se disperseaza rapid gi se umfla usor prin absorbtia apei.
Ca agent de vascozitate se utilizeaza mai ales in industrie, in
concentratii de 0,5-2-5%, singur sau asociat cu alti polimeri hidrofili
anionici $1 Neionici, pentru suspensii de uz intern $1 extern (ex. suspensii
antiacide cu caolin, saéruri de bismut; suspensii cu analgezice, antibiotice $1
sulfamide). Se utilizeaza sub forma de dispersii apoase 5 sau 5,5 “0, stabile
intr-un domeniu de pH = 3,5-11 $1 prezentand un comportament tixotrop 31
plastic, cu un prag de curgere mare.
Veesumul se asociaza cu guma de xanthan in raport de 9:1 si cu
C.M_C_Na in raport de 2:1, pentru a se ameliora pragul de curgere si gradul
de tixotropie.
Ca dezavantaje ale vegumului se pot mentiona: capacitatea de
schimbare a cationilor 51 absorbtia de substante cationice 51 neionice.
Hectorita, cunoscuta si sub denumuirea de bentenita de magneziu,
este disponibila in doua sorturi:
- produsul natural, care se utilizeazd pentru stabilizarea suspensilor de
uz extern, in concentratu de 1-2%, cand formeaza un gel clar,
puternic tixotrop;
- hectorita sinteticd (Laponita), care poate fi utilizata si pentru
suspensiile orale, deoarece nu mai prezinta variabilitate de la un lot
la altul $1 nici nivel de contaminare microbiana crescut.
Suspensii 287
Proprietatile reologice ale hectorite1 pot fi ameliorate prin asociere

cu gume naturale organice.
2) Agenti vascozifianfi semisintetici

Sarurile solubile ale acidului alginic
Alginatul de sodiu este un polielectrolit anionic $1 actioneaza atat
prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie, cat $1 prin proprietatile de
coloid protector (in concentratii mici, 0,5-2%). Ca agent de suspendare se
foloseste in concentratie de 0,5 — 2.5%, sub forma de mucilag, in proportie
de 25-30 g pentru 100 ¢ suspensie.
Se foloseste la stabilizarea suspensiilor de uz intern (suspensit
antiacide, cu sulfat de bariu) s1 extern (suspensii cu oxid de zinc, sulf, talc).
Este incompatibil cu: substante cationice, 1on1 metalelor grele,
balsam de Perm, balsam de Tolu.
Alginatul de propilenglical are tot un caracter anionic $i reacfioneaza
cu ionii metalelor grele. In concentratie de 0.8 % stabilizeazd suspensia de
subnitrat de bismut 10%, fara a produce sedimente aderente.
Derivati de celuloza
Cei mai utilizati sunt: metilceluloza (MC), carboximetilceluloza
sodica (CMCNa), etilceluloza (EC), hidroxietilceluloza (HEC),
hidroxipropilceluloza (HPC), hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), celuloza
microcristalina (MCC).
Cu exceptia carboximetilcelulozei sodice care prezinta caracter
anionic, toti derivati de celuloza sunt polimeri neionici, compatibili cu
Majoritatea componentelor utilizate in formularea suspensiilor.
Dispersiile apoase ale derivatilor de celuloza au un comportament
pseudoplastic, fara prag de curgere, exceptand celuloza microcristalina, a
carei dispersie apoasa prezinta o curgere plastica $1 are prag de curgere.
De obicei, derivatiu de celuloza se folosesc in combinatie, pentru a
mari capacitatea de suspendare.
Metilceluloza este polimetileterul celulozei in care dowd gsrupari
hidroxil din fiecare unitate de hexoza sunt metilate, avand grade de
polimerizare variate. FR. X admite doar produsi cu grad de polimerizare
cuprins intre 50 — 400.
Metilceluloza actioneaza ca agent de suspendare prin cresterea
vascozitatii mediului de dispersie, dar are 31 rol de coloid protector,
impiedicand agregarea particulelor 31 sedimentarea. Metilceluloza are
Caracter neionic $1 este stabila la variatii mari de pH (3 — 11).
Ca agent de ingrosare, MC se foloseste in suspensiile orale 31 topice,

in concentrati de 0,5-2%, sub forma de mucilag (preparatul oficinal in F.R.
X), luat in proportie de 25 — 30 g pentru 100 g suspensie.
Metilceluloza, ca 1 etilceluloza 31 hidroxietilceluloza, nu se
utilizeaza pentru stabilizarea suspensiilor cu oxid de zinc, talc $1 oxid de
titan, deoarece formeaza sedimente aderente.
Carboximetilceluloza sodicad este un polimer anionic, solubil in apa
la rece si la cald, precum $1 in amestecuri de apa si alcool sau apa 51 acetona
in concentratie de 40%. Pentru stabilizarea suspensiilor, se utilizeaza
sorturile cu viscozitate scazuta 51 medie, care formeazaé soluti coloidale cu
comportament pseudoplastic.
CMCNa se foloseste ca agent de suspendare pentru suspensii orale
(ex. suspensil antiacide cu oxid de magnezin, salicilat bazic de bismut),
parenterale si topice (ex. suspensii cu sulf, cu oxid de titan), in concentrati
de 1-3%, sub forma de mucilag, in proportie de 25-30 g pentru 100 g
suspensie.
Este incompatibila cu: substante cationice, ioni ai metalelor grele,
acid tanic, zahar 31 uni polioli; prezinta tendinta de a forma complecsi cu
unele substante medicamentoase (floculare, precipitare), cu agenfit
antimicrobieni, micsorandu-le activitatea.
Pentru a confert suspensiilor o rezistenfa maxima fata de
sedimentare, carboximetilceluloza sodica, prezentand comportament
pseudoplastic, se poate asocia cu agenti tixotropi ca veguum, carbopol,
celuloza microcristalina.
Frilcelulaza, spre deosebire de MC. este insolubila in apa, glicerol s1
propilenglicol, dar este solubila in alcool §1 solventi organici. Se foloseste
ca agent de suspendare sub forma de dispersie constituita din 1 p
etilceluloza 51 2 p apa.
Aidroxietilceluloza, spre deosebire de MC, este solubila atat in apa
rece, cat $i la cald, formand soluti coloidale mai clare. Prezintaé aceleasi
utilizari ca 51 metilceluloza.
Aidrexipropilceluleza este un derivat solubil in apa si in alcool,
indeplinind in suspensii 31 rol de coloid protector. Dispersiile sale apoase,
ca si cele de metilceluloza, prezinta proprietati superficiale $1 produc
spuma. Are aceleasi utilizari ca $1 ceilalti derivati de celuloza.
Aidrexipropilmetilceluloza se utilizeaza ca agent de suspendare in
concentrati de 0,3-2%, sub forma de solutie coloidala, a carei viscozitate
este afectata de temperatura (gelifica la cald) 51 de prezenta electrolitilor.
Suspensii
bo
oo
a
Celuloza microcristalind (Avicel-RC-59]) este un coprecipitat dintre
celuloza microcristalind (Avice!) 80-85% si carboximetilceluloza sodica 15-
20%, uneort stabilizat cu hidroxipropilceluloza. Aceasté asociere este
avantajoasa in formularea suspensulor atat din punct de vedere tehnologic,
cat si reologic, datorita:
- dispersarii usoare in apa la rece sau la cald s1 tempulum de hidratare s1
imbibare scurt, deoarece carboximetilceluloza sodica, fiind solubila
in apa, favorizeaza dispersarea si imbibarea celulozei microcristaline
in apa:
- formarii unui vehicul structurat, pseudoplastic $1 tixotrop, ce previne
sedimentarea particulelor suspendate in timp (celuloza
microcristalind se comporta ca agent plastic sau tixotrop) si asigura
clufgerea usoara a suspensie1 dupa agitare in vederea administra
(carboximetilceluloza sodica are o curgere pseudoplastica):
- influentei reduse a schimbdarilor de temperatura asupra vascozitati
suspensiei.
In suspensii, celuloza microcristalinad actioneaza ca agent de
ingrosare si coloid protector, in concentratu de 1,2-1,5%. Datorita calitatilor
excelente prezentate, celuloza microcristalina este in prezent agentul de
stabilitate cel mai utilizat pentru fabricarea suspensiilor industriale (cu
antibiotice, antiacide etc_)_
Pentru ameliorarea proprietatilor reologice ale dispersiei de MCC,
aceasta se poate asocia si cu alti derivati de celuloza ca metilceluloza,
hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, care ii maresc stabilitatea
fata de flocularea produsa de electroliti care se adauga in suspensii.
3) Agenfi vascozifianfi sintetici

Alcoolul polivinilic (APV) este un polimer neionic, termoplastic,
insolubil in apa rece, dar solubil la cald; in concentratii mici, pana la 10%
formeaza soluti coloidale, transparente, cu comportament pseudoplastic.
Solutule coloidale apoase de alcool polivinilic au un pH neutru sau slab
acid (6,65).
Alcoolul polivinilic actioneaza ca agent stabilizant ale suspensilor
prin rolul de coloid protector si vascozifiant, avand si slabe proprietati
tensioactive.
Ca agent de ingrosare, alcoolul polivinilic se foloseste in concentrati
de 5-10%, sub forma de solutie coloidala, pentru suspensii de uz intern 31
extern, contindnd terpinhidrat, carbonat de calciu, subnitrat de bismut,
carbune animal, sulfat de bariu, respectiv sulf precipitat, oxid de zinc, etc.
o0) Dispersii coloidale, emulsii si suspensit_farmaceutice
In preparatele de uz extern, manifesta o buna capacitate de aderare pe piele

si favorizeaza formarea de pelicule prin evaporarea solventului.
Polivinilpirolidona (PVP) este un polimer neionic, foarte solubil in
apa $1 solventi organici (alcool).
In suspensii, polivinilpirolidona actioneaza doar ca si coloid
protector si previne cresterea cristalelor, deoarece solutule sale apoase
prezinté o vascozitate mica. De aceea, in general, se asociaza cu alti agenti
de ingrosare, care au o vascozitate mare. Pentru stabilizarea suspensiilor, se
utilizeazd in concentrati de 5-10% fie sub forma de pulbere, fie ca mucilag
10%, cu reactie slab acida (pH = 5,7).
Datorita capacitatju de a forma complecsi mai mult sau mai putin
solubili cu unele substante, polividona poate influenta activitatea acestora
prin:
- cresterea solubilitatit:
- modificarea vitezei de difuzie prin membrane semipermeabile:
- scaderea actiuni antimicrobiene a unor antibiotice $1 conservanti.
Carbomeri (rezine de carbopol), sunt polimeri anionici de
catboxivinil, cu masa& moleculara foarte mare. Dintre diferitele sorturi
disponibile, pentru stabilizarea suspensiilor se folosesc tipurile 934, 940,
941, 980, 981, 2984, 5984. Dupa cum s-a prezentat in cap. Il, Dispersii
hidrofile, rezinele de carbopol sunt partial solubile in apa, formand dispersit
acide, datorita numarului mare de grupari carboxil, dar se dizolva in apa
prin neutralizarea acestor grupari cu substante alcaline (hidroxizi alcalini,
baze organice), fenomen insotit de cresterea semmificativa a vascozitati
solutie: coloidale.
In suspensii, carbomerii indeplinesc rol de agenti de dispersie si de
suspendare, actionand ca s1 coloizi protectori $1 prin cresterea vascozitatit,
prezentand la concentrafii mici o curgere pseudoplastica, ce devine plastica
la concentratii mari (pana la 0.4%).
Comparativ cu alti vascozifianti, carbopoli prezinté avantayul ca se
folosesc ca agenti de suspendare in concentrati1 mici, 0,1-0,5%. La
utilizarea lor in suspensiil, se va tine seama de factorii care le pot afecta
stabilitatea $1 vascozitatea (lumina, pH-ul, temperatura, prezenta
electrolitilor).
Carbopolii se utilizeaza pentru stabilizarea suspenstilor topice, in
cazul caérora, prin evaporarea vehiculului, formeaza pelicule, avand o buna
capacitate de aderare pe piele: pot fi utilizafi $1 pentru suspensii orale.
Suspensii 291
Aerosilul este un polimer sintetic macromolecular al bioxidului de

siliciu $1 se prezinta sub forma de pulbere alba, foarte fina (diametrul
particulelor este 3-40 um, iar suprafata medie este de 200 m?/g) si foarte
usoara. In prezenta apei, particulele se asociazi cu apa prin legaturi de
hidrogen 51 formeaza, in urma agregarii, o refea_ tridimensionala
caracteristica gelurilor; aceasta retea se poate rupe ireversibil la aguitari
repetate.
Dispersiile diluate de aerosil prezinté o curgere plastica, iar cele
concentrate tixotropa; dispersia apoasa cu 1,2% aerosil se prezinta ca un gel
moale.
Aerosilul se utilizeaza ca agent de ingrosare pentru suspensile de uz
intern (fluide si uscate) gi de uz extern, in concentratii de 1,5 — 4 %. De
asemenea, poate fi utilizat ca vascozifiant $1 pentru suspenstile lipofile.
In tabelul III.13 sunt indicati agentii de suspendare utilizati
frecvent in tehnologia farmaceutica.
Tabelul 117.13. Agenti de suspendare.
Agentul de Comportare reologica Domeniul Sarcina Domeniul de

suspensie Clasa si la temperatura de vascozitate| pH ionic’ concentratic
(cP) (%0)
LT Nerurali
< 40% newtoniana
. . a ie
Guma arabicg | natural
POUZ#harid |>plerde
40% vascozitatea
pseudoplasticacu <10 £10 | anionic 2
eresterea temperaturii
Tragacanta natural = | newtonians
polizaharid | pseudoplastica
<9.700
:
| 25-9
°
| anionic | 0,24
:
Pectina poliuronid |2°™tomana) = 1.000 2-9 | anionic 1-3

pseudoplastica
Agarul poliuromid | plastica - 45-9 | anionic 0,1-2
Gelatina polipeptid | plastica - 5-8 | amflionte =]
Bentonita argila plastic ‘trotropa = 800 3-10 | anionic 1-6
Attapulgita argila plastic'trotropa - 6,85 anionic 10
Hectorita argila plastic'treotropa < 120 - anionic 3-3,3
Silicatul de dioxid de
aluminiu 51 maz- siliciu plastic/trrotropa =< 2.200 5-11 | anionte 0,5-3
neziu
Silicazelul dioxid de eudoplastic’ ie 4.8 . <
ilicagelu silicin preudoplastica plastica - - nelonic 5
ce ae]
a]
Dispersii coloidale, enulsii 51 suspensii farmaceutice
Ea
Tabelul 111.13. (continuare)
Agentul de Comportare reologica Domeniul Sarcina Domeniul de

SDspensie Clasa 31 la temperatura de “e pH jonica eet)
e
Il. Semisinatenict
Algmatul de | noliuronid eee stabil, <1o000 | 4.115] anionic | 0,5-2,5
Algmatul de | poliuronid | joasa

propilenglical
P*tusoplastics
la T
stabil, <10.000 | 25-7 | anionic 1,5-3
newtoniana!
Carrageenanii | poliuronide aed eeentil «1000 | 410 | anionic 12
vascozitates cu T-
Amidonul
pregelatinizat
policaharid | plasties . _ | neionic 1
umidon guicelat polizaharid | pseudoplastica - 5,5-7,5| anionic 1-2
Metileeluloza derivatde | pseudoplastica plastica “ - 5
MC) celuloza | stabilitate bund la T? = 8.000 2-12 | netonic bs
Etileeluloza (EC) " pseudoplastica <100 7 neiowic 5
Hidroxietil- 1" ow - . : -
caluloza (HEC) plastica = 4.000 6,5-9,3 | meionic 0,5-2
Etilhidromietil- 0 ow .
caluloza (EHEC) preudoplastica - - neloric 0,1-2
Hidroxipropil- 7 preudeplastica < cas . _

celuloza (HPC) stabilitate bund la T° = 6.200 | 3-8.5 | netonie hla
Hidroxipropal-
metilceluloza " preudoplastica 25.250 6-8 nelonic 03-2
(HPMC)
EMO "| peendoplastio’ = 60 7 | neionic 13
Carboximetil- eudoplasties
celuloza sodicd
(CMC. Na)
" Pea
stabuilitate buna la T°
= 6.000 5-9 | anionic 1-2
Celul - age .
mmierocristalind " [Pisheaitxesera
VaS002. NU Varlaza cu
rl) <5 5-7 | neionic 1-5
(MCC
Celuloza
miuicrocristalina " plastic /trootropa = 200 3,5-11 | anionic 0,5-2
+CMC-Na
Ti. Simesticz
Capt) polivinilic acetat de eudoul 66 1-10
‘ as preudoplastica'tixotropa - .63 | meiomic -
N- newtonian/ 5,5-
Polividona (PVP) ani parole pseudoplasticd 295 113 melonic 3-10
Carbomeri acid acrilic | plastica = 40.000 3-11 anionic 0.1-0.4
Aerosilul dhoxid de | lastied/tixotropa

silicm
micd = (| 3,5-4.4| maiomie | 0,25-1
Suspensii
Ad
ya]
* Agenfi pentru floculare
In cadrul formularii suspensiilor, s-au prezentat detaliat mecanismele
prin care pot actiona agenti pentru floculare, precum s1 principalele grupe
de substante din care acestia fac parte: electroliti, surfactanti $1 polimeri
hidrofili.
In tabelul III.14 sunt listati agentii folosifi cel mai frecvent pentru a
induce flocularea in suspensii.
Tabelul T1114. Agenti de floculare pentru suspensit.
Agent de floculare Sarcind ionicd Concentrafia

Flectrolifi 0,01-1% (mv)
- saruti de sodiu (clorura, acetat, fosfat, anionic/cationic
citrat)
- clorura de potasiu
- fosfat monoacid dipotasic anionic
- saruti hidrosolubile ale ionilor di- sau anionic
trivalenti (calciu, aluminiu) cationic
Surfactanfi 0,001-1% (m/v)
- surfactanfi neionic1:
polisorbafi (polisorbat 80, 20, 60,40) | netonic
sorbitan monolaurat neionic
- surfactanti anionic:
laurilsulfat de sodiu anionic
docusat de sodiu anionic
- surfactanti cationici:
saruri cuaternare de amon (clorura | anionic
de benzalconiu, clorura de cetilpiridini)
Polimeri hidrofili > 0.1% (m/v)
- polimeri hidrofili naturali
orgatici: tragacanta, amidon; anionic
anorganici: bentonita, attapulgita, anionic
silicat de aluminiu $1 magneziu
- polimeri hidrofili semusintetict:
derivati de celuloza
metilceluloza neionic
carboximetilceluloza sodica anionic
alginati aflionic
- polimeri hidrofili sintetic1:
carbomeri anionic
294 Dispersti coloidale, emulsii si suspensiil_farmaceutice
* Agenfi antigelificanfi 51 contra clmentaril sedimentului

Sunt denumiti $1 agenji redispersanfi 31 previn cresterea vascozitati
si gelificarea suspensiei, mai ales in cazul preparatelor antiacide.
Ca agenti redispersanti pentru suspensii se utilizeaza:
- édetatul disodic (EDTA) care actioneaza prin chelatarea cationilor
polivalenti, favorizanti ai ingrosarii suspensiei:
- fosfatul mono- 31 dipotasic:
- acidul citric 31 citratul de sodiu, care impiedica interactiunea dintre
substantele antiacide (ex. hidroxid de aluminiu 31 hidroxid de
magneziu):
- aerosilul, care scade gradul de sedimentare a suspensici, actionand ca
agent anticacking.
* Agenti de contral ai pH-ului 51 sisteme tampon

QO suspensie farmaceutica corect formulata trebuie s4 prezinte o
stabilitate fizica excelentaé intr-un domeniu larg de pH. Pe de alta parte,
proprietatile fizico-chimice, stabilitatea $1 eficacitatea terapeutica a
substantelor medicamentoase cu caracter slab acid sau slab alcalin
formulate ca suspensii, pot fi influentate prin modificarea pH-ulm mediului
de dispersie apos. De asemenea, activitatea substantelor auxiliare, mai ales
a celor ionizabile, utilizate in suspensit (ex. agenti de suspendare,
conservanti antimicrobiem, electroliti, chelatanfi) depinde de pH.
Din aceste motive, in suspensi, ca si in cazul celorlalte forme
farmaceutice, se impune mentinerea pH-ului la o valoare optima cu ajutorul
sistemelor tampon. Pentru a fi selectat in formularea unei suspensii
farmaceutice, un sistem tampon trebuie sa indeplineascd urmatoarele
conditii:
- 8a prezinte capacitate tampon adecvata in domeniul de pH dorit;
- 8a fie compatibil cu agentul floculant;
- 8a fie lipsit de actiune farmacologica:
- 8a fie netoxic:
- 84 nu afecteze stabilitatea $1 eficacitatea preparatulut:
- 8a permita includerea unui aromatizant, colorant sau agent de
parfumare in formulare.
Sistemul tampon utilizat in suspensile cu substante medicamentoase
ionizabile trebuie s& ajusteze pH-ul la o valoare care nu modifica
stabilitatea si solubilitatea substantei active, aceasta ramanand insolubila in
vehicul.
Suspensii
Pond
va]
La
Sistemele tampon pentru suspensii sunt constituite din substante
alcalinizante (ex. bicarbonat de sodiu, tetraborat de sodiu, fosfati, benzoat
de sodiu, trietanolamina, dietanolamina) si acidifiante (ex. acizi minerali -
boric, fosforic; acizi organici - acetic, tartric, citric, lactic, succinic, malic,
gluconic).
Concentratia $1 componentele sistemului tampon care se va utiliza la
prepararea suspensiei, se stabilesc experimental.
Este de subliniat faptul ca utilizarea nerationala a sistemelor tampon
trebuie evitata, deoarece poate produce modificarea sarcini electrice de la
suprafata particulelor suspendate, afectand stabilitatea fizica a suspensulor,
mai ales a celor floculate.
* Conservanyi antimicrobieni
Suspensiile, ca $1 alte forme farmaceutice lichide, sunt usor invadate
de microorganisme (bacterii, ciuperci) atat datorita medivlui de dispersie
lichid, care, in majoritatea cazurilor, este apa, cat $1 prezentei unor substante
medicamentoase sau auxiliare (mai ales edulcoranti, surfactanti neionici,
vascozifianti ca gume naturale, gelatinad, lecitine, argile, derivati de
celuloza) care permit dezvoltarea microorganismelor.
Dupa cum s-a prezentat in cadrul formulariu, contaminarea
microbiana4 a suspensiilor poate afecta atat stabilitatea chimica a
ingredientelor, cat 31 stabilitatea fizicd, inocuitatea si acceptabilitatea
acestor produse.
In suspensii, ca si in emulsii, se utilizeazd conservantii indicati
pentru solutii; tabelul U1.15 cuprinde conservanti utilizati frecvent in
formularea si prepararea suspensiilor farmaceutice.
Pentru suspensiile orale se prefera acidul benzoic, acidul sorbic $1
sérurile acestora, precum $1 nipaesteri. Totusi, in cazul suspensiilor
antiacide, asigurarea conservabuilitati este problematica, din cauza pH-ului
lor crescut (> 6 sau 7), care adesea, compromite eficacitatea conservantilor
utilizafi de obicei in suspensii orale, cum ar fi parabeni, benzoati $1 sorbati.
In suspensiile topice, se asociaza frecvent donori de formaldehida cu
parabent.
ba
ey Dispersii coloidale, enmulsii si suspensii_farmaceutice
a
Tabelul 01.15. Conservanti antimicrobieni utilizafi in suspensule

farmaceutice.
Ageniul Concentrafia
Observafii
conservant (24)
Prezinta potential sensibilizant s1 o activitate
slaba la pH > 7: sunt inactivati la
concentratii mari de surfactanti: sunt putin
Paraben (metil,
solubili in apa, necesitand pentru dizolvare
etil, propil, O,2
solventi ca alcool, glicerol sau
butil)
propilenglicol, in concentratie = 10%: au
gust caracteristic: sunt activi fata de
mucegaiuri si drojdis.
Prezinta potential sensibilizant scazut $i 0
activitate slaba la pH > 6; este instabil in
Acid sorbic 0.2 recipiente de polietilena; este solubil in apa,
compatibil cu surfactanti; are un gust
acceptabil.
Prezinta o activitate slaba la pH > 5: este
Acid benzoic 0,2
solubil in apa $i are un gust acceptabil.
Este activ la pH = 7, solubil in apa,
Gluconat de
0,01 incompatibili cu borati; se utilizeaza in
clorhexidina
suspensi oftalmice.
Prezinta potential sensibilizant: sunt active
la pH neutru; sunt inactivate de surfactanti
Saruri
ationici 31 polimeri; afecteaza sarcina
cuaternare de 0,01
electricd a particulelor suspendate: sunt
amoniu
solubile in apa: se utilizeaza in suspensii
oftalmice.
Prezinta potential sensibilizant scazut; este
activ la pH neutru; este inactivat in prezenta
Alcool benzilic unor concentrati1 mari de surfactanti; este
solubil in apa: se utilizeaza in suspensii
topice si injectabile.
Potenteaza activitatea antimicrobiana a
parabenilor, sarurilor cuaternare de amoniu
Feniletanol
1 a clorhexidinei; este solubil in apa: se
utilizeaza in suspensii oftalmice $1 topice.
Prezinta potential sensibilizant; este activ la
Tiomersal 0,01 pH > 7; este inactivat de EDTA 51 sulfiti: se
utilizeaza in suspensii injectabile.
Suspensii 297
* Antioxidanti
In cadrul formularii suspensiilor s-a aratat ca stabilitatea chimicad a
acestora poate fi afectata ca urmare a degradariu oxidative a substantelor
medicamentoase sau auxiliare din compozitia lor. Reactia de autooxidare
este initiata de radiatiule uv. $i/sau oxigen si catalizatéa de unii ioni metalici,
avand ca rezultat formarea de radical: liberi.
Antioxidanti, adaugati in suspensii in cantitati mici, inhiba formarea
tadicalilor liberi $1 reactioneaza cu acestia. Selectarea antioxidantului se
efectueaza pe baza urmatoarelor criteri de calitate:
- 388 fie eficient in concentrafii mici:
- 84 nu prezinte miros sau gust neplacut:
- 88 nu fie toxici $1 alergeni:;
- sa fie stabili intr-un domeniu larg de pH:
- sa fie compatibili cu celelalte componente ale formularit.
De obicei, se foloseste o combinatie de doi antioxidanfi si un
chelatant sau un acid slab.
In tabelul IIL.16 sunt listati antioxidantii cei mai utilizati in
formularea suspensilor farmaceutice.
Tabelul T1116. Antioxidanti utilizati in suspensiile farmaceutice.
Antioxidanfi hidrosolubili Antioxidanfi liposolubili

Bisulfit de sodin Butilhidroxianisol (BHA)
Metabisulfit de sodiu Butilhidroxitoluen (BHT)
Tiosulfat de sodiu Galat de propil
Tiogliceral a-tocoferol
Tiouree Hidrochinona
Benzoat de sodiu
Acid ascorbic
Clorhidrat de cisteia
* Chelotanyi (agenfi sechestranti)

Ca $1 antioxidantiu, agentiu chelatanti contribuie la asigurarea
stabilitétii chimice a suspensiilor, impiedicand degradarea unora dintre
componentele sistemului (substanfe medicamentoase sau auxiliare) prin
formarea de complecsi cu ionii metalici, care actioneaza ca 31 catalizatori ai
proceselor de degradare 31 care sunt astfel blocati (sechestrati).
Cei mai utilizati chelatanti pentru suspensii sunt: acidul

etilendiaminotetraacetic (EDTA) 31 sarurile sale, acidul citric, acidul
glutamic 31 8-hidroxichinolina.
* Edulcoranti $i aromatizanfi
Sunt substante auxiliare care se adauga in suspensiile orale pentru a
le confer un gust placut.
Edulcorantit $1 aromatizanti nu trebuie sa influenteze stabilitatea
fizicé a suspensiilor.
Ca edulcoranti se utilizeaza: zahar (se evita la diabetici), glocoza,
sorbitol 20-25%, manitol, zaharina 0,05-1%, ciclamat de sodiu, siropuri de
fructe.
Ca aromatizanti se folosesc: esente de fructe (visine, portocale,
anlanas, zmeura, capsuni) pentru suspensiile pediatrice: uleiri volatile
(menta, anason) pentru suspensiile antiacide.
Aromatizanti, find, in multe cazuri, lichide lipofile, se adauga in
etapa finalé a preparari suspensie1 pentru a fi adsorbite pe suprafata unor
substante adsorbante.
* Coloranti
Confera un aspect placut preparatelor $1 in general, sunt utilizati
pentru suspensiile orale de uz pediatric 51 pentru suspensiile cosmetice.
Colorantii aprobati de Ministerul Sanatatii sunt: galbenul de tartrazina (E
102), orange S (E 110) si indigotina (E 132).
* Agenti de parfumare
Se adauga in suspensiile cosmetice pentru a le conferi un miros
placut. Frecvent, se utilizeaza parfumuri naturale (uleturi volatile de
trandafir, menta, lavanda, iasomie), dar $1 sintetice, reprezentate de esteri
organici (esteri ai acidului izovalerianic pentru esenta de mere: butirat de
etil pentru esenta de anans: acetat 31 propionat de benzil pentru esenta de
lasomie) sau combinati de esteri.
* Agenfi osmotici
Se utilizeaza numai in formularea suspensilor oftalmice 41
injectabile, pentru a mari presiunea osmotica sau tonicitatea vehiculului
pana la valoarea fiziologica. In acest scop se pot utiliza: electroliti (clorura
de sodiu, citrat de sodium) sau nelectroliti (dextroza, manitol, sorbitol).
Suspensii
tar}
bad
a]
* Agenfi antispumanfi
In cazul suspensiilor, spuma se formeazd in timpul prepararii si
manipularii (agitare, transfer, umplerea recipientelor), in principal datorita
prezentei surfactantilor. Pentru a evita producerea spumei, in suspensii se
adauga antispumanti ca simeticona.
* Promotori de abserbtie (agenti de penetrafie)

Se utilizeaza in cazul suspensiilor oftalmice g1 dermice, avand rolul
de a facilita penetratia substantelor medicamentoase prin tesutul ocular sau
prin stratul cornos al pieliu, reducand rezistenta acestora fata de difuziune.
Ca promotor de absorbtie pentru suspensile oftalmice se utilizeaza:
surfactanti, EDTA, azone, taurocolat de sodiu etc. Pentru suspensiile
dermice se recomanda: dimetilsulfoxid (DMSO), dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida (DMA), azone, 1-metil-2?-pirolidona, etanol, uleiri
volatile.
C) Mareriale si recipiente de condifionare $i ambalare

Toate suspensiile (lichide $1 uscate) se conditioneaza in recipiente cu
deschidere larga, avand o capacitate mai mare decat volumul preparatului,
pentru a permite omogenizarea prin agitare $1 turnarea usoara in vederea
administrarii.
Recipientele de conditionare (flacoane sau tuburi) sunt confectionate
din diferite materiale (sticla, aluminiu, plastomeri) $1 se inchid cu dopuri
prin insurubare. Recipientele sunt ambalate individual in cuti de carton
pliate, inscriptionate specific, impreuna cu prospectul produsulu. Aceste
recipiente vor fi insotite de o lingurité dozatoare, cu capacitate de 5 ml, o
mensura gradata in ml, un picator calibrat sau alte tipuri de unitati de
masura, care s4 asigure exactitatea dozarii la administrare.
Suspensiule uscate (reconstituibile) se pot conditiona s1 in sasete
unidoza din hartie pergaminata, staniol, plastomer, complecsi de hartie cu
plastomeri sau aluminiu.
III.2.5. Prepararea suspensiilor
Metoda, spatiul de lucru, aparatura sau echipamentul de preparare a

suspensiilor se aleg in functie de componentele formularii astfel incat s4 se
obtina tipul de suspensie dorit: defloculata sau floculata.
lag O« Dispersii coloidale, emulsti si suspensii_farmaceutice
La prepararea suspensiilor in farmacie 51 in industrie se respecta

regulile generale indicate in FR. X (Suspensiones) 31 in Suplimentul 2004
al F.R. X pentru preparatele orale, topice, parenterale, oftalmice, nazale,
auriculare.
In monografia Suspensiones, FR. X inscrie urmatoarele prevederi
referitoare la prepararea suspensiilor de uz intern si de uz extern:
- metoda generala de preparare: .substantele solide, aduse la un grad
de finete corespunzator scopului si modului de administrare, se
disperseaza in mediul de dispersie lichid printr-o metoda adecvata 31
se completeaza la masa prevazuta (m/m).~:
- substantele auxiliare care pot fi utilizate: la preparare se pot folosi s1
substante auxiliare (de ex. umectanti, agenfi pentru cresterea
vascozitatu, agenti de floculare, coloranti, conservanti antimicrobient
potriviti). Suspensile destinate administrari1 interne pot confine
agenti pentru corectarea gustului 31 mirosului.”:
- ,,Suspensile care se aplica pe plagi, pe arsuri $1 pe pielea sugarilor se
prepara prin metode care le asigura sterilitatea (IX F.1) 31 care permit
evitarea unei contaminari ulterioare cu microorganisme.~
- observatia privind unele suspensii pentru administrare oralad: .in
cazul substantelor puternic active sau toxice, masa prelucrata sub
forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza maxima pentru 24
ho
In plus, la prepararea suspensiilor in farmacie se va tine seama de
recomandarile din ghidul national ,, Reguli de bund practica farmaceutica”,
iat fabricarea suspensiilor in industrie se bazeaza pe indicatile din acelasi
ghid , Reguli de bund practicaé de fabricafie” 31 din figa de fabricatie a
produsului.
Prepararea suspensiilor se efectueazd in mai multe faze, dintre care
prima consta in divizarea substanfelor medicamentoase solide insolubile in
scopul obtiner1i unei pulberi fine, cu un anumit grad de diviziune, adecvat
cai de admuinistrare. Aceasta faza este foarte importanta, deoarece
particulele insolubile cu dimensiuni reduse contribuie in mare masura la
asigurarea unor catacteristici esentiale ale suspensiei 51 anume: viteza de
sedimentare minima: aspect omogen: pulberea suspendata sa fie
impalpabila si, in cazul suspensiilor injectabile $1 oftalmice, s4 nu produca
iritatie tisulara: biodisponibilitate optima.
Divizarea substantelor medicamentoase solide insolubile se poate
realiza prin doua metode:
Suspensii 301
- pecale fizica, prin aplicarea diferitelor procedee de pulverizare:

- pecale chimicd, prim diferite procedee de precipitare sau condensare.
In functie de calea prin care au fost obtinute particulele solide fine.
insolubile de substantéa medicamentoasa, se disting doua metode de
preparare a suspensiilor:
!) Metoda de dispersare, in care particulele fine, insolubile, obtinute
prin pulverizare, sunt dispersate in vehicul. Aceasta metoda este cea mai
importanta si mai frecvent utilizata atat in farmacie, cat $1 in industrie,
pentru prepararea suspensiilor orale si topice.
2) Metoda de precipitare, denumita $1 metoda de condensare sau de
cristalizare controlatd, in care substanta medicamentoasa solida, insolubila
este precipitata sub forma de particulele fine intr-un mediu lichid, care
constituie vehiculul suspensiei. Metoda de precipitare prezinta avantajul ca
particulele fine objinute au aceeasi forma gi dimensiunme, insa este
laborioasa 31 complexa, deoarece in unele cazuri, substanta greu solubila
trebuie sa se separe din solutule realizate cu anumifi solvent, la temperaturi
de 60-100°C, prin racire $1 amestecare, sub forma de microcristale; aceasta
operatie de formare a cristalelor fine se conduce prin barbotare de azot
lichid sau cu ultrasunete. Din acest motiv, metoda de precipitare se
utilizeaza foarte rar in farmacie, iar in industrie se aplica pentru fabricarea
suspensiilor injectabile (ex. ACTH, estradiol, protamin-zinc insulina).
1.2.5.1. Prepararea suspensiilor in farmacie

In prezent, in camera de receptura a farmaciei se prepara urmatoarele
tipuri de suspensit:
- suspensii magistrale;
- suspensii lichide ,,ex tempore” din forme farmaceutice industriale
solide (comprimate, granule, capsule):
- suspensii lichide ,ex tempore” din suspensii uscate industriale
(suspensii reconstituibile).
Ustensilele 31 aparatura folosite pentru prepararea suspensiilor in

farmacie sunt:
- sticlarie de laborator (pahare Berzelius 51 Erlenmayer, cilindri gradati,
sticle de ceas, baghete de sticla) 51 cartele de celuloid, lingurite;
- mojare cu pistil, confectionate din sticla sau portelan si avand o
capacitate de trei-patru ori mai mare decat volumul suspensiei care se
va prepara: caracteristicile mojarelor au fost prezentate la cap. IIL1.,
Prepararea emulsiilor in farmacie;
hag Dispersii coloidale, emulsii si suspensit_farmaceutice
boa
- instrumente de cantarit $1 masurat volume de lichid:

- aparate electrice de pulverizare:
- agitatoare.
Recipientele folosite pentru condifionarea primard a suspensilor in
farmacie sunt de diferite tipuri, avand forma $1 marime variata, dependent
de consistenta produsului:
- flacoane din sticla, incolore sau colorate, de capacitati diferite:
- recipiente din plastomeri, transparente sau opace:
- cuti din plastomer opac (pentru suspensii foarte concentrate, ca de
exemplu pasta cu apa).
Acestea se spala cu apa potabilé, se clatesc cu apa distilata s1 se
usuca inainte de introducerea suspensie1. Recipientele 31 flacoanele trebuie
s4 aiba o capacitate mai mare decat volumul suspensiei1, pentru a permite
agitarea inainte de utilizare.
Dupa umplerea cu suspensie, pe recipiente/flacoane se aplica fie
subcapace si capace din plastomer, fie dopuri din plastomer sau inox, care
se inchid prin insurubare.
Pe eticheta recipientelor cu suspensie se noteazd modul de
administrare, mentiuni privind conditile de pastrare s1 , A se agita inainte
de intrebuinfare”.
* Prepararea suspensiilor magistrale lichide

Se efectueaza cel mai frecvent prin metoda de dispersare 31 cuprinde
urmatoarele etape:
o verificarea (citirea) retete1:
o selectarea substantelor auxiliare care nu sunt prescrise in reteta $1
pe care farmacistul trebuie sé le adauge pentru a obfine o suspensie
stabila, selectarea metodei de preparare, a ustensilelor 31 aparaturii
de lucru, a recipientelor de conditionare primara;
o cantarirea substantelor solide si/sau masurarea lichidelor:
o stabilirea ordini de amestecare a componentelor:
o divizarea substantei (-lor) medicamentoase solide insolubile, care
se vor suspenda;
o amestecarea cu alte substante auxiliare: adaugarea de umectafi si
de agenti de suspendare (daca este necesar), adaugarea vehiculului,
adaugarea de adjuvanti §1 aditivi (edulcoranti, aromatizanti,
conservanti, coloranti), care se dizolva in vehicul:
o transferul suspensiei in recipientul de conditionare primara:
o completarea cu vehicul la masa prevazuta (mm):
SUSPENSil
Ad
hag
o aplicarea dopului (capac si subcapac) $1 a etichetei:
o controlul organoleptic;
o pastrarea;
0 Verificarea (citirea) refetei

Se verifica daca reteta este scrisi corect 31 cuprinde toate datele
necesare. Daca formula magistrala confine substante putermic active
(Separandum) sau toxice (Venenuet), se vor controla dozele terapeutice
maxime si, indiferent de rezultat, se va urmari ca masa de substanta
suspendata sa nu depaseasca doza terapeuticd maxima pentru 24 h (ex.
fenobarbital, diazepam, papaverina, cafeina); modificarile vor fi inscrise pe
reteta.
o Céntdrirea substantelor solide gi‘sau mdasurarea lichidelor

Se efectueaza conform regulilor generale cunoscute, utilizand fie o
balanta farmaceutica din clasa B. fie vase de masurare (cilindrii gradati,
pahare gradate, mensuri etc.).
o Divizarea substanfei (-lor) medicamentoase solide insolubile

(pulverizarea)
In farmacie, pulverizarea cantitatilor mici de substante solide se
efectueaza prin triturare in mojar; asupra solidului se actioneaza prin
triturare-frecare, de la dreapta la stanga, circular, cu apasare puternica pe
peretii mojarului, iar pulberea aderenta se detaseaza cu o cartela din
celuloid si se readuce in centrul mojarulut.
Pentru pulverizarea cantitatilor mai mari de substante solide, se pot
utiliza $1 aparate de pulverizare mici, in sistem inchis (rasnita sau moara
electrica).
In general, substanta solidd se pulverizeazd in cantitati mici, pe
portiuni, timp de 5-10 minute si nu toata odata. In cazul in care cantitatea de
substanta care trebuie pulverizata depaseste 5 g, dupa triturare in mojar,
pulberea obtinuta se cerne prin sita VIII sau IX.
Substantele elastice sau volatile (anestezina, acid boric, acid salicilic,
mentol, camfor) se pulverizeaza prin intermediul unui lichid volatil (alcool
sau eter). luat in proportie de 10%.
9 Amestecarea cu alte substanfe auxiliare

La inceput, este necesarad adaéugarea unui agent de umectare numai in
cazul substantelor insolubile hidrofobe, care au tendinta de a flota, datorita
304 Dispersii coloidale, emulsii §i suspensii_farmaceutice
aerului adsorbit la suprafata particulelor in tampul pulverizarii (ex.

barbiturice, anestezina, sulfamide, antibiotice insolubile, hormomni steroiz1,
salicilat bazic de bismut, carbune, fenacetina, sulf). Pentru dispersarea
uniforma a acestor substante, ca agenti umectanti se pot folosi alcool,
glicerol, propilenglicol, polietilenglhicoli lichizi sau surfactanti, in proportie
de 0,5-1 g pentru 1 g substanta insolubila.
In continuare, particulele defloculate, obtinute prin pulverizare sau
dispersia uniforma de particule defloculate, obtinuta dupa pulverizare 31
umectare, trebuie suspendate intr-un vehicul newtonian sau nenewtonian
(structurat), astfel incat sA se obfina o suspensie defloculata sau floculata.
Se disting dowaé cai de preparare (fig. TIT.53)-
I. substanta solida pulverizata 31 eventual umectata, se tritureaza
direct cu vehiculul newtonian (apa, sirop, solutu hidroalcoolice, alcool,
glicerol etc.), obtinandu-se o suspensie defloculatad in vehicul newtonian:
aceasta metoda se aplica destul de rar:
0. pentru suspendarea in vehicul a particulelor defloculate
(pulverizate $1 eventual umectate), exista tre1 cai alternative:
1. substanta medicamentoasa se pulverizeaza, se adauga umectantul
daca este necesar, apoi vascozifiantul si in final vehiculul, in portiuni
mici, sub amestecare continua. Astfel, se obfine o suspensie
defloculata ftntr-un vehicul structurat, in care particulele suspendate
sedimenteaza lent, individual. Aceasta varianté se foloseste frecvent,
pentru prepararea suspensiulor orale, topice, oftalmice (in farmacie 31
in industrie) $1 injectabile (in industrie).
_ peste substanta medicamentoasa pulverizata 31 eventual umectata se
bn
adauga o parte din vehiculul newtonian, rezultéand o suspensie

defloculata, apoi se adaugaé un agent floculant pentru a produce in
final o suspensie floculata intr-un vehicul mewfonian. Aceasta cale
este mai rar aplicaté in practica, deoarece flocoanele sedimenteaza
rapid.
3. in suspensia floculata obtinuta prin metoda 2 se adauga si un agent de
suspendare, obfinandu-se o suspensie floculata imtr-un vehicul
structurat. Aceasta cale este aplicata frecvent pentru obtinerea
suspensiilor orale $1 topice (cu exceptia celor oftalmice) in farmacie $1
in industrie.
In cazul suspensiilor cu vehicul structurat, solutia coloidala apoasa a
agentului de suspendare (mucilagul) se prepara cu 24 h inainte de utilizare.
Ca metoda alternativa, agentul de suspendare solid poate fi triturat in mojar
Suspensii
a)
or
impreuna cu substanta medicamentoasa insolubila pulverizata si apoi se
adauga umectantul (alcool, glicerol, propilenglicol) 31 in final o portiune de
vehicul apos $1 se omogenizeaza.
In general, in suspensiile de uz extern, in care concentratia fazet
suspendate este mai mare de 20%, nu se mai adauga agenfi de vascozitate $1
uneori, ici umectanti.
| Particule solide|
Adiugarca agentula de umectare aa mechul de dispersi¢
Dispersie uniform de
particule defloculate |
I i i
| | |
incorporarea Addugarea Adiugarea
vehiculuhe structurat agentuhe de foculare agentuhe cle foculare
Suspensi¢e defloculaté|| |/Suspensie floculatii Suspensic floculati |

in vehicul strecturat (produs final) |
(produs final) J
Incorporarea
veluculilu structurat
inves floculata
in velicul structural
(preches final)
Figura II1.53. Cai alternative ale metodei de dispersare aplicate pentru

formularea $1 prepatarea suspensiilor in farmacie §i in industrie.
Componentele solubile asociate in formulare se pot dizolva intr-o

portiune de vehicul care se adauga la sfarsit.
Natura $1 cantitatea substantelor auxiliare folosite (umectant,
vascozifiant etc.) vor fi adnotate pe reteta.
o Transferul suspensiei in recipientul de condifionare primard

Indiferent de metoda prin care s-a preparat, suspensia ob{inuta se
transfera cantitativ in recipientul de conditionare primara, spaland mojarul
de cateva ori cu portiunt mici de vehicul, pentru ca suspensia finala sa
contind concentratia prevazuta de substantaé solida insolubila. La sfarsit,
suspensia se completeaza cu vehicul la masa prevazuta (m‘m).
Lag
oo Dispersii coloidale, emulsti si suspensii_farmaceutice
oa
o Aplicarea dopului si a etichetei

Dupa completarea cu vehicul la masa prevazuta, pe recipient se
aplica dopul 31 eticheta pe care inscrie modul de administrare, mentiunea
wi sé agita fnainte de tntrebuintare”, iar acolo unde este cazul (ex.
suspensii cu antibiotice) $1 termenul de valabilitate.
o Pastrarea
Suspensiile magistrale se prepara la cerere, pe baza retetei prescrise
de medic $1 au o perioada de valabilitate scurta.
In farmacie, se pastreaza in recipiente bine inchise, ferite de lumina,
la loc racoros (8-15°C); suspensiile cu antibiotice se pastreaza la frigider
(+4°C).
o Eliberarea la pacient
Suspensiule care prezinta sedimente cimentate sau o curgere
modificata, facdand imposibila prelevarea dozelor indicate, se considera
degradate 51 nu se elibereazd. Eliberarea suspensilor se poate face numai
daca ele se pot redispersa usor la agitare.
In farmacie, dar si in industrie, suspensiile lichide pot fi preparate si

prin metoda de precipitare, in care cele douad etape de preparare a
suspensiilor lichide (divizarea substantei solide insolubile si dispersarea sa
in vehicul) au loc simultan.
Metoda de precipitare prezinta trei variante:
I) precipitarea substanjei medicamentoase din salvenfi organict:
substanta medicamentoasa insolubila in apa se dizolva initial intr-un solvent
organic, miscibil cu apa (alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol
lichizi), apoi in solutia obtinuta se adauga vehiculul care contine si agentul
de suspendare (vehicul structurat). Cel mai frecvent, solutile alcoolice sau
hidroalcoolice ale unor substante insolubile in apa (camfor, mentol,
cloramfenicol, corticosteroizi) se dilueaza cu solutiu (vehicule) apoase,
pentru a se produce separarea (precipitarea) lor sub forma de particule
foarte fine.
2) precipitarea substanfei medicamentoase prin reactie de dublu
schimb: se bazeaza pe obtinerea substante1 medicamentoase insolubile in
urma unei reactii de dublu schimb, care se produce intr-un vehicul care
confine agenti de stabilizare. Este o metoda foarte putin utilizata atat in
farmacie (ex. la prepararea regeneratorului culorii parului in care clorura de
plumb rezulté in urma reactiei de dublu schimb dintre clorura de amoniu 51
SUSDENSiL
lag
acetatul de plumb), cat $1 in industrie (ex. la obtinerea gelului de hidroxid
de aluminiu prin reactia dintre carbonatul de sodiu si alaunul de amoniu).
3) precipitarea substanfei medicamentoase prin modificarea pA-ului
mediulut de dispersie: se aplicd in cazul substantelor medicamentoase a
caror solubilitate se modifica in functie de pH-ul mediului (ex. estradiolul,
fenobarbitalul sodic sunt solubili in solutie alcalind, ins4 precipita prin
acidularea mediului). Aceasté metoda se aplica in industrie pentru
fabricarea unor suspensi injectabile defloculate cu ACTH, estradiol,
insulina retard.
* Prepararea ,ex tempore” a suspensiilor lichide din forme

farmaceutice industriale selide
Unele substante medicamentoase sunt disponibile numai sub forma
de preparate industriale solide (granule, comprimate, capsule), care insa nu
pot fi prescrise in anumite cazuri:
- la pacienti care nu pot inghifi formele solide (copu cu varsta sub 3
ami $1 varstmicii):
- administrarea pe diferite céi (oftalmica, nazala, auriculara) necesita
un preparat lichid (colir, picaturi pentru nas, picaturi pentru ureche).
In astfel de situatii, farmacistul poate prepara ex tempore o suspensie
lichida, folosind o forma farmaceutica solida (comprimate, capsule), care
contine substanta medicamentoasé prescrisa, insolubila in apa, dar, destul
de frecvent, se confrunta cu urmatoarea dificultate: lipsa de imformafii
referitoare la stabilitatea substantei medicamentoase in vehiculul lichid.
Este cunoscut faptul ca viteza de descompunere a substantelor
medicamentoase in formele farmaceutice lichide este mai mare decat in cele
solide, iar pH-ul mediului poate afecta stabilitatea unora dintre ele. Pentru a
depasi acest neajuns, farmacistul poate incerca sa contacteze producatorul
forme: solide in scopul obtineri de informatu privind stabilitatea substantei
medicamentoase. In prezent, in literatura de specialitate au aparut o serie de
formulari de suspensii lichide preparate ex tempore din forme solide (ex.
suspensie orala de prednison, suspensie de ketoconazol etc.), iar unti
producator de medicamente industriale solide prevad, in prospectul care le
insoteste, o formula de preparare a unei forme orale lichide.
Datorita faptului c4 pentru prepararea acestui tip de suspensii lichide
sé utilizeaza comprimatele ca atare sau confinutul capsulelor, produsul final
va contine alaturi de cantitatea de substanta medicamentoasa insolubila
prescrisa si substante auxiliare insolubile, folosite la fabricarea formelor
solide respective (diluanti, lianti, dezagreganti. lubrifianti, coloranti,

substante formatoare de filme).
Se recomanda sa se utilizeze comprimate neacoperite sau in cazul
celor acoperite, invelisul sa fie solubil in apa.
Prepararea ex tempore” a suspensiilor lichide din forme
farmaceutice industriale solide se efectueaza in urmatorul mod: se deschid
capsulele 31 se goleste continutului lor intr-un mojar sau se sfarama
comprimatele in mojar cu ajutorul pistilului; se pulverizeaza fin continutul
capsulelor sau comprimatele, iar pulberea obtinuta se umecteaza cu o
cantitate mica de glicerol sau de vehicul: apoi, se adauga restul de
vehiculul, in portiwni mici $1 amestecand continuu pentru omogenizare si se
completeaza la masa prevazuta.
Se poate adauga si un agent de suspendare (ex. tragacanta, guma
arabica, alginat de sodiu) sub forma de pulbere sau de mucilag, iar in cazul
suspensiilor orale se utilizeaza $1 corectori de gust (edulcoranti,
aromatizanti). De exemplu, pentru prepararea unei suspensii din
comprimate se pot utiliza urmatoarele vehicule:
a) 5)
metilceluloza 20 O75 ¢ glicerol 10 ml
nipagin 0,10 ¢ sirop simplu la 120 ml
propilenglicol 2 mil
apa 60.00 ¢
sirop la 100 mil
In general, aceste vehicule pot mentine suspensia stabila timp de 14

zile, iar in anumite cazuri (comprimate de prednison, diazepam,
ketoconazol, rifampicina, cimetidina, clorhidrat de propranolol) timp de
doua luni la temperatura camerei $i 4 luni la frigider (+4°C).
Tipul 31 numarul substantelor auxiliare utilizate in formularea une
suspensii lichide preparate ex tempore depinde de pacientul caruia ii este
destinata. De exemplu, o suspensie lichida orala pentru nou-nascuti nu
trebuie s4 continad: conservanfi antimicrobieni, coloranti, aromatizanti $1
alcool, din cauza potentialului fiecareia dintre aceste substante de a cauza
efecte adverse acute sau cronice. De fapt, aromatizantul nu este necesar,
deoarece, pe de o parte, suspensia se va administra, cel mai probabil, cu un
tub introdus prin gura direct in stomac, iar pe de alta parte, gustul este slab
dezvoltat la nou-nascuti. De asemenea, alcoolul, care poate produce efecte
SMSpEnsit
‘eo
a
adverse grave la nou-nascuti $i copii mici (alterarea functiei hepatice,
iritatie gastrica, depresie neurologica), se va exclude din aceste formulari
daca nu este absolut necesar.
Aceste probleme se vor avea in vedere 51 in cazul suspensulor lichide
administrate la varstnici sau la persoanele carora li se administreaza 51 alte
medicamente depresive ale sistemului nervos central.
Conservantil antimicrobieni pot produce efecte adverse la prematuri:
de exemplu, alcoolul benzilic trebuie omis din formularile pentru nou-
nascuti, deoarece poate cauza sindromul de respiratie intrerupta (gafait)
caracterizat prin deteriorarea unor sisteme multiple de organe 31 eventual
moarte.
De asemenea, propilenglicolul a fost implicat in producerea atacului
de apoplexie $1 a starii de amorteala a membrelor la prematuri.
In consecinta, formularile suspensiilor pentru nou-nascuti si copii
trebuie sa fie simple s1 sa asigure cantitatea de medicament necesara doar
pentru cateva zile.
Pentru a minimaliza problemele de stabilitate ale suspensiulor
preparate ex tempore. farmacistul le va conditiona si pastra in recipiente
bine inchise, ferit de lumina, iar pacientul le va pastra in frigider (+4°C). De
asemenea, pacientul va fi instruit sa agite bine flaconul cu suspensie inainte
de fiecare intrebuintare 51 sa observe orice modificare a culori sau
consistente1, care ar putea indica o problema de stabilitate.
Daca substanta medicamentoasa insolubila din capsule sau
comprimate nu este stabila in mediu apos si hidrolizeaza, farmacistul va
prepara o suspensie uscata, sub forma de pulbere divizata, astfel: continutul
capsulelor sau comprimatele se pulverizeaza in mojar, apoi pulberea fina
obtinuta se divizeaza in doze exacte, care se introduc in capsule de hartie.
Pacientul va introduce cate o doza de pulbere intr-un flacon din sticla sau
pahar, va adauga cantitatea de apa sau alt lichid potrivit pentru a reconstitui
suspensia lichida, pe care o va agita 51 0 va administra imediat.
* Prepararea ,ex tempore” a suspensiilar fichide din suspensii

uscate
Se efectueaza de catre farmacist in farmacie, inate de eliberarea
suspensie: la pacient sau chiar de catre acesta, la domiciliu s1 implica
adadugarea apei sau a unui vehicul adecvat, pana la semnul indicat pe
recipientul de conditiomare a suspensiei uscate, pentru reconstituirea
acesteia.
hag
ay Dispersii coloidale, entulsii 51 suspensii_ farmaceutice
=
Aceasta operatie se aplica in cazul suspensiilor industriale solide sub

forma de pulberi, granule, comprimate sau asocieri de pulberi cu granule,
continand substante medicamentoase insolubile 31 instabile in mediu apos
(antibiotice si sulfamide), conditionate in recipiente (flacoane) cu volum
mai mare decat cel al produsului solid.
Aceste suspensii uscate sunt, in general, defloculate $1 contin, pe
langa substanta medicamentoasa si substante auxiliare in forma solida, ca
umectanti, agenti de suspendare, agenti de control al pH-ului, conservanti
antimicrobient, edulcoranti, aromatizanti, coloranti.
De obicei, suspensile lichide preparate ex tempore din suspensii
uscate au o perioada de valabilitate scurté, de maximum 14 zile.
1.2.5.2. Fabricarea 51 condifionarea suspensiilor in industrie

Prepararea suspensiilor la scara industrialA se efectueaza conform
regulilor generale inscrise in FR. X% $1 Suplimentul 2004 al FR. X, in
ghidul national Reguli de bund practicd de fabricatie 51 in figsa de fabricatie,
inclusa in dosarul fiecarui produs industrial.
Procesul tehnologic de fabricare a suspenstlor se preteaza la
automatizare $1 computerizare.
* Spafile de producfie
Cuprind, ca $i in cazul altor forme farmaceutice lichide (solufii,
siropuri etc.), urmatoarele compartimente: compartimentul de depozitare a
materiulor prime si articolelor de conditionare; compartimentul de fabricare:
compartimentul de conditionare, compartimentul de ambalare.
Aceste compartimente trebuie sa fie curate, in perfecta stare de
functionare, conform normelor de buna practica de fabricatie (GMP) 31
prevazute cu echipament de fabricare adecvat.
* Echipamentul de productie
Fiecare compartiment din spatile de productie este dotat cu
echipamentul specific activitati desfagurate. Tot echipamentul trebuie sa fie
in perfecta stare de functionare, bine curatat si sterilizat (unde este cazul),
de fiecare data cand se incepe fabricarea unei sarje de suspensie. De
asemenea, toate instalatiule trebuie sa se desfaca $1 s4 se curete usor g1 rapid.
In general, se utilizeaza aceleasi echipamente de productie ca acelea
pentru fabricarea solutilor, incluzand: sisteme de masurare $1 cantarire
(eventual automate) pentru cantitati mari si mici de solide 1 lichide-:
recipiente (contamere sau tancuri) din ofel inoxidabil, prevazute cu
SUSPENSIL 31]
dispozitive de agitare adecvate: sisteme de manipulare si transport pentru

materitle prime (incarcatoare, descarcatoare, conducte, vane, pompe de
transfer), mixere etc.
In plus, pentru divizarea (pulverizarea) mecanicad a substanfelor
medicamentoase solide insolubile sunt disponibile diferite aparate de
pulverizare, care functioneaza in mediu uscat sau in medi lichid $1 permit
obtinerea unor particule cu dimensiuni cuprinse intre 1 si 50 um. Dintre
metodele de pulverizare care produc particule solide mici $1 uniforme, in
fabricarea suspensiilor se aplica urmatoarele:
micropulverizarea in stare solida:
micropulverizarea in stare lichida:
micropulverizarea cu energie fluida (micronizarea);
uscarea prin atomizare (spray).
In figura I[I.54 sunt reprezentate schematic cele patru tipuri
principale de mori, utilizate in industria farmaceutica pentru producerea de
pulberi fine.
Figura 11.54. Tipuri de mori utilizate pentru obtinerea pulberilor fine:

a—concasor. b — moara cu ciocane: c — moara coloidala: d -moara cu
energie fluidé. (Nash R.A. — 2007)
Micropulverizarea este una dintre cele mai rapide, convenabile 31

ieftine metode de producere a pulberilor fine de substante medicamentoase.
Micropulverizarea in stare solida se efectueaz4 prin impact sau
lovire, prin frecare sau prin impact 51 frecare, utilizand mori cu ciocane,
mori cu bile, mori cu valfturi, care functioneaza cu o vitezi mare, find
adaptate pentru o pulverizare find, rareori objinadndu-se particule cu marimi
panda la 10 pm: unele dintre aceste mori sunt prevazute cu site pentru a
facilita separarea particulelor solide pe dimensiuni.
Micropulverizarea in stare lichidad se efectueaza cu ajutorul morilar
eu bile din sticla: in incinta de pulverizare se introduc impreuna substanta
solida. lichidul si bilele. In cazul acestei metode de micropulverizare se va
tine seama de o serie de parametri (capacitatea mori, dimensiunea bilelor,
cantitatea de produs solid, cantitatea de lichid, viteza de rotatie, durata
operatiei), care se stabilesc cu precizie pentru fiecare produs in parte, in
scopul asigurari reproductibilitatiu (o maruntire identica de la o sarja de
fabricare la alta).
Micropulverizarea in mediu lichid conduce la particule cu diametrul
de 5-10 um.
Datorita faptului ca metodele de micropulverizare conduc rareori la
particule ultrafine, cu diametrul mai mic de 10 wm, aparitia de sarcini
electrice pe suprafata particulelor pulberii este intalnita doar ocazional.
Principalul dezavantaj al micropulverizarii este distributia larga a marimit
particulelor rezultate, cuprinse in general intre 10-50 pum sau mai mari. Cu
toate acestea, pulberile obtinute prin micropulverizare sunt adecvate pentru
prepararea majoritatii suspensiilor orale 31 topice.
Micropulverizarea cu energie fluida (micromizarea) este cea mat
eficienta metoda de reducere a marimi particulelor sub 10 um. Se
efectueaza prin impact si frecare, utilizaind mori cu energie fluida, denumite
31 micronizatoare, care Tunctioneaza cu aer comprimat (ex. moara cu jet de
aer). In aceste mori, particulele ultrafine se obtin prin actiunea curentilor de
aer comprimat cu vitezd foarte mare asupra materialului solid intr-un spatiu
inchis, conditii in care se produc coliziumi intraparticulare foarte violente, al
caror impact produce divizarea cristalelor.
Micropulverizarea cu energie fluida prezinta $1 cateva dezavantayje:
- incdércarea suprafeter pulberii rezultate cu sarcini electrostatice,
facand extrem de dificila clasarea $1 colectarea acesteia:
- echipamentele de pulverizare sunt costisitoare, iar instalatile grele
trebuie aprovizionate cu aer comprimat $1 produc pierderi
Suspensii
lag
lag
-
irecuperabile de material solid, ceea ce constituie un mconventent
major daca se pulverizeaza cantitati mici de substanta solida.
Totusi, micromizarea este metoda cea mai convenabila pentru
producerea pulbernlor foarte fine, destinate prepararu suspensulor
injectabile, in care majoritatea particulelor solide insolubile au dimensiuni
sub 10 um.
Usecarea prin atomizare, denumita 51 uscare prin nebulizare sau
spray, este o altf metoda prin care se pot obtine pulber ultrafine,
monodisperse, poroase, hidrofile, cu o curgere libera. Printr-un control
adecvat a variabilelor procesului, se obtin particule sferice, care pot fi
acoperite cu agenti de suspendare stabilizanti. Pentru uscarea prin
nebulizare se folosesc aftomizoare sau mebulizatoare de diferite tipuri
(atomizoare pneumatice, atomizoare cu duza, atomizoare cu disc rotativ).
De asemenea, pentru dispersarea uniformd a hidrocoloizilor folosifi
la prepararea vehiculelor structurate se utilizeaza amestecdtoare cu palete
sau fip turbind, care dezvolta o forta de forfecare moderata si care au fost
descrise detaliat in cap. IT1.1 — Emulsiz. Desi, o forfecare foarte intensa
poate distruge structura polimerica a agentului de suspendare, totusi, o buna
dispersare a pulberii acestuia in vehiculul apos se realizeaza prin utilizarea a
doua tipuri de amestecatoare:
- amestecdtoare (mixere) cu forfecare tnalta, care dezvolta un vartey
mare atat timp cat nu se produce ingrosarea: de aceea, pulberea de
hidrocoloid se adauga incet, prin cernere, astfel incat fiecare
particula sa fie umectaté, dar adaugarea trebuie sa fie incheiata
inainte de ingrosare, care distruge vartejul $1 favorizeaza
incorporarea aerului in vehicul.
- mixere cu efector, in care pulberea de hidrocoloid este impragtiata cu
ajutorul unui dispersator in timp ce curge apa si astfel particulele
individuale sunt acoperite de apa, prevenindu-se aglomerarea
hidrocoloidului.
Omogenizatoarele de diferite tipuri se utilizeazd pentru
omogenizarea finald a suspensie. Echipamentele folosite in acest scop
trebuie s4 aiba capacitatea de a amesteca materialul vascos, dar o agitare
excesiva produce incalzirea, favorizind degradarea hidrolitica a agentului
de suspendare. Cel mai frecvent, pentru omogenizarea suspensiei se
utilizeaza dispozitivele descrise la cap. II.1 — Emulsii ca: mori coloidale,
omogenizatoare cu vitezé inalta, omogenizatoare cu ultrasunete etc.
314 Dispersti coloidale, emulsii 531 suspensii_farmaceutice
Pompele pmneumatice (aspiratoare) tealizeaza introducerea

suspensiei finite in palnia dozatoare a masini de umplere a recipientelor.
Echipamentele de umplere a flacoanelor repartizeaza suspensia prin
diferite mecanisme: prin gravitatie, sub presiune sau sub vid.
* Recipiente 31 ambalaje
Recipientele utilizate pentru conditionarea primara a suspenstilor
fabricate in industrie sunt confectionate din materiale variate si se aleg in
functie de masa, consistenta si modul de admuinistrare a produsului finit care
va fi conditionat. Astfel, se disting cateva tipuri de recipiente:
- recipiente din sticla, incolore sau colorate in brun:
- fecipiente din plastomer, transparente sau opace:
- tuburi din metal (aluminiu) sau din plastomer opac:
- sasete (pliculete) umidoza din hartie sau din complecsi hartie-
plastomeri:
- recipiente din sticla sau din plastomer, de capacitate mica, prevazute
cu sistem de picurare — pentru picaturile pentru ochi, mas 51 ureche:
- fiole sau flacoane din sticla de tip I (neutra, borosilicat), siliconate in
interior — pentru suspensiile injectabile.
In cazul suspensiilor pentru administrare orala, recipientele vor fi
insotite de lingurite dozatoare cu o capacitate de 5 ml, o mensura dozatoare,
sradata in ml sau alte tipuri de masuri, in capacul flaconului.
Inainte de a fi aduse la linia de condifionare, recipientele din sticla
sunt verificate in ceea ce priveste integritatea, apoi sunt curatate, spalate s1
uscate, folosind masini automate.
* Fazele procesului tehnologic

Industria farmaceutica fabricé trei tipuri de suspensii: suspensii
fluide, suspensii solide (uscate sau reconstituibile) $1 suspensi cu eliberare
sustinuta.
In continuare sunt descrise etapele procesului tehnologic in cazul
suspensiilor fluide.
In industrie, ca gi in farmacie, suspensiile fluide, defloculate sau
floculate, s¢ pot prepara prin cele doua metode:-
- metoda de dispersare, utilizata cel mai frecvent pentru fabricarea
suspensiilor orale si topice;
- metoda de precipitare controlata, preferata pentru obfinerea
suspensiilor injectabile s1 oftalmice.
Suspensii
Lag
Lay
—
I. Fabricarea suspensiilor fluide prin metoda de dispersare
Dependent de proprietatile substante1 medicamentoase si de calea de
administrare, prin metoda de dispersare se pot obfine suspensii defloculate
sau floculate urmand una din cele trei cai descrise la Prepararea
suspensiilor im jfarmacie (fig. [11.53): suspensii defloculate in vehicul
structurat (nenewtonian), suspensii floculate in vehicul newtonian 41
suspensii floculate in vehicul structurat (nenewtonian). De obicei, pentru
suspensiile orale $1 topice se prefera ultima cale (floculare controlata intr-un
vehicul structurat).
Fazele procesului tehnologic de fabricare a suspensiilor floculate in

vehicul structurat sunt urmatoarele:
o Livrarea materiilor prime de la depozit, dupa controlul calitati
acestora:
o Céntdrirea sau mdsurarea (in cazul unor lichide) matertilor prime:
o Pulverizarea substantelor solide imsolubile se efectueaza prin

metodele mecanice prezentate mai sus.
o Umectarea particulelor de pulbere rezultata

Aceasta operatic este necesara in cazul substantelor insolubile
hidrofobe si se efectueaza cu o cantitate minima de surfactant ca atare sau
sub forma de solutie concentrata in vehiculul cu care se va prepara
suspensia: ca agenti umectanti se mai pot utiliza alcoolul, glicerolul.
o Prepararea in prealabil a vehiculului structurat, adaugarea

acestuia peste pulberea de substan{da solidd si amestecarea
Pentru prepararea majoritajii suspensiilor se utilizeaza vehicule
structurate, care se prepara, in general, cu 24 ore inainte de prepararea
suspensiei, pentru ca reteaua macromoleculara s4 se poata structura.
Dupa cum s-a prezentat in subcapitolul Materii prime, vehiculele
structurate sunt solutii coloidale apoase de agenti de suspendare (gume,
hidrocoloizi, argile). In scopul prepararii rapide a acestor solutii, este
esentiala dispersarea uniforma a coloidului in apa, care implica desfacerea
completa a tuturor aglomeratelor de pulbere. Aceasta dispersare se
efectueaza prin adaugarea coloidului, in portini si sub amestecare, in
vehicul (de cele mai multe om incalzit pentru a favoriza hidratarea
coloidului). Dupa dispersarea pulberii de coloid, dispersia se lasé in repaus
pentru o hidratare completa, in cazurile in care aceasta nu este instantanee.
Lag Dispersii coloidale, emulsii 51 suspensii_farmaceutice
of
—
Vehiculul structurat astfel obtinut se adaugi peste pulberea

substantei (-lor) medicamentoase imsolubile si se amestecd. Daca
substantele sunt puternic hidrofobe, umectarea poate fi usurata prin
amestecare sub presrune redusa, procedeul find avantajos deoarece se
produce s1 dezaerarea suspensiei, al cdrei aspect este astfel ameliorat.
o Addugarea altor adjuvanfi si omogenizarea amestecului

Celelalte substante auxiliare asociate (edulcoranfi, conservanti,
antioxidanti, chelatanti, aromatizanti, coloranfi, agenti de parfumare) se
adauga fie direct in vehicul, fie sub forma de solutie preparata prin
dizolvarea lor, in prealabil, intr-un cosolvent adecvat (ex. nipaesterii cu rol
conservant, parfumurile $1 antioxidantu necesita o dizolvare prealabila in
alcool sau propilenglicol).
Momentul si temperatura la care se adauga acesti adjuvanti depind
de proprietatile lor fizico-chimice (ex. parfumurile se adauga intotdeauna la
temperatura cameret $1 la sfarsitul procesului de fabricare). Dupa
adaugarea adjuvantilor, amestecul se omogenizeaza pentru dispersarea
completa a substantelor in suspensie.
o Dezaerarea
In timpul agitarii, in suspensie se include un volum apreciabil de aer,
care, ca gi in cazul emulsiilor, poate afecta calitatile produsului final
(culoarea, densitatea, volumul final, proprietatile reologice, stabilitatea
fizico-chimica in timpul depozitarii). Din acest motiv, se impune eliminarea
aerului incorporat in suspensie cu ajutorul vidulut.
o Completarea cu vehicul la masa prevazuta (mm, mv);
o Omogenizarea suspensiei finite:
o Stocarea intermediard si controlul calitdfii produsului finit

Suspensia finita este transferata din tancurile de preparare in
containere de stocare intermediara, in care se stocheaza timp de cateva ore
la temperatura camerei, pentru efectuarea unor analize (aspectul, pH-ul,
densitatea, maérimea particulelor, dozarea unor componente = etc),
garantandu-se astfel calitatea produsului.
o Condifionarea primarda
Din containerele de stocare intermediara, suspensia este transferata,
cu ajutorul unor pompe pneumatice, in palnia de dozare a masini de
umplere a recipientelor, Echipamentul de umplere se alege in functie de
Suspensii 317
vascozitatea produsului, astfel: pentr repartizarea in recipiente a

suspensiilor mai vascoase se folosesc masini de umplere sub presiune sau
cu vid, iar in cazul suspensiilor mai putin vascoase se pot utiliza
echipamente de umplere prin gravitatie. De asemenea, alegerea
recipientelor de conditionare primara depinde tot de vdascozitatea
suspensiei: suspensiile mai vascoase se conditioneaza in flacoane cu
deschidere larga.
o Ambalarea
Dupa repartizarea suspensiei in recipiente $1 inchiderea acestora, se
efectueaza ambalarea $1 aplicarea etichete: pe fiecare recipient (marcarea).
Pe eticheta trebuie s& se imscrie mentiunea: 4A se agifa imainte de
intrebuintare ”. Recipientele sunt ambalate fie individual, in cutiu de carton
pliate, inscriptionate specific, fie in grup, impreuna cu prospectul
produsului. Produsele sunt grupate apoi in pachete 51 ambalate in hartie, pe
care se aplica eticheta, iar pachetele sunt acoperite cu folii transparente
etirabile $i retractibile la cald.
In figura III.55 este redat schematic fluxul tehnologic de fabricare a
suspensiilor lichide, defloculate sau floculate, prin metoda de dispersare.
Pe tot parcursul procesului tehnologic se efectueaza controlul
produsele intermediare obtinute.
fH. Fabricarea suspenstilor fluide prin metoda de precipitare

In scopul obtinerii de particule microfine, la aplicarea metodelor de
precipitare controlata pentru fabricarea suspenstilor lichide trebuie s4 se
urmareasca (controleze) diferiti parametri, dintre care cei mai importanti
sunt:
- concentratia solutulor care se amesteca s1 gradul de saturare:
- alegerea solventului adecvat:
- temperatura de cristalizare:
- prezenta nucleelor de cristalizare:.
Gradul de suprasaturare si viteza de formare a nucleelor si a
procesului de crestere a cristalelor sunt mai mari la inceputul procesului de
precipitare, astfel incat cristalele formate initial devin mai mari, ele fiind
expuse unei solutii suprasaturate. In consecinta, atunci cand se folosesc
solutii mai putin concentrate, distributia marimii particulelor este mai larga
decat in cazul solutiulor mai concentrate.
318 Dispersii coloidale, emulsti si suspensti_farmaceutice
Pregatirea Pregatirea spatiilor gi a Pregatirea materilor prime

recipientelor de echipamentelor de
condifionare productie livrare livrare
primara gi a cinban ——
accesoriilor
control ¥
| +] Substanta Substante
medicamentoasa auxiliare
Pulverizare
ry
Particule solide ;
umectant, vehicul
{*
Dispersie de particule defloculate in

vehicul newtonian
| «
is a y
Adaugare de vehicul Adaugare de agent Adaugare de agent
fl ae
structurat floculant floculant 3
Suspensie Suspensie floculata Suspensie =

defloculata in vehicul newtonian floculat3 Fs
in vehicul T a
nenewtonian Om - J a
ogenizare ly
. Adaugare de vehicul iF
{ structurat as
{ oO
Suspensie finita
Suspensie floculata
| in vehicul structurat
Stocare intermediara
-—————— Conditionare primara
Mare: :
|__aeet— | Ambalare |<—— Grupare
Depozitare ¥
Figura IIL55. Fluxul tehnologic de fabricare a suspensiulor lichide prin

metoda de dispersare.
Suspensii
lag
ta]
e
In industrie, pentru prepararea suspensiilor se utilizeaza trei metode
de precipitare, care vor fi prezentate in continuare.
I) Precipitarea substanfel medicamentoase din solvenfti organici
Principiul acestei metode a fost redat in subcapitolul Prepararea
suspensiilor in farmacie.
Solventii organici utilizati in aceasta metoda sunt: alcool, metanol,
propilenglicol, polietilenglicol.
La aplicarea metodei de precipitare a substantei medicamentoase din
solventi organici se va tine seama de urmatorii factor:
- solventul organic folosit poate influenta caracterele cristalelor de
substanté insolubila rezultate (ex. prin precipitarea prednisolonului
dintr-o solutie metanolica in apa se formeaza un sesquihidrat, in timp
ce precipitarea dintr-o solutie de acetona in apa conduce la o forma
cristalina, anhidra, metastabila; dintre cele doua forme, numai prima se
suspenda usor in apa):
- toxicitatea, datorité includerii inerente de solvent organic in precipitat:
- raportul dintre volumele fazei organice 51 apoase:
- viteza 31 modul de adaugare a unei faze peste cealalta;
- necesitatea controlului temperaturii pe parcursul procesului (viteza de
racire si conditiule de uscare a cristalelor);
- necesitatea spalarii precipitatului;
- metoda de uscare a precipitatului (sub vid, cu comvectie fortata a
aerului sau prin liofilizare)-
- posibilitatea preparari in condita sterile:
- producerea de particule cu dimensiuni situate intr-un domenimu ingust,
indicate pentru calea parenterala (5-80 um, in general 40 um), calea
oftalmica (25 um), calea respiratorie (inhalatiu — 1-5 pm).
4) Precipitarea substanfei medicamentoase prin modificarea pH-
ului mediului de dispersie
Este una dintre cele mai rapide metode, care se aplica pentru
fabricarea suspensiilor injectabile continand substante medicamentoase a
caror solubilitate depinde de valoarea pH-ului mediului de dispersie, ca:
estradiol, insulina, adrenocorticotropin-zinc (ACTH).
3)Precipitarea controlatad a substanfet medicamentoase cu afutorul
ultrasunetelor
Are o utilizare limitaté $1 permite obtinerea de particule cu
dimensiuni mai mici de 5 wm. Aceasté metoda implicd aducerea brusca a
solutie: substante1 medicamentoase de la rece la cald si contactul solutiet

saturate cu ultrasunetele.
In figura IIL.56 este redat schematic fluxul tehnologic de fabricare a
suspensiilor lichide, defloculate, prin metoda de precipitare.
Pentru fabricarea suspensiilor sterile, toate materiile prime utilizate
se sterilizeaza in prealabil, iar prepararea se efectueaza in condifii aseptice,
deoarece sterilizarea prin autoclavare a produsului final nu este
recomandata, ea putand duce la pierderea stabilitata fizice a sistemului
dispers. Daca pentru prepararea suspensiilor sterile se aplicé metode de
precipitare, acestea vor fi combinate cu micronizarea, uscarea, sterilizarea
cu oxid de etilen si redispersarea pulberii in conditii aseptice.
® Depozitarea si expedifia suspensiilor industriale

Produsele finite se depoziteaza in incaperi uscate, ferit de lumina, la
temperatura camerei sau la loc racoros (+4°C) in cazul suspensilor cu
antibiotice. In timpul depozitarii si expeditiei se evita variatiile de
temperatura si mai ales temperaturile ridicate, care pot afecta stabilitatea
suspensiilor.
Transportul produselor finite se efectueazd numai cu mujloace
acoperite, in containere inchise, pe care se imscriptioneaza mentiunea:
Fragil!
Se elibereaza pacientului numai suspensiile care se pot redispersa
usor prin agitare. Suspensiile lichide care nu permit prelevarea corecta a
dozelor, din cauza sedimentelor cimentate, aderente g1/sau a unei capacitati
de curgere modificata, nu se mat elibereaza din farmacie.
Suspensii
Pregitirea Precitirea spatiilor gia Pregatirea materiilor prime

recipientelor de echipamentelor de - -
conditionare productie lvrare livrare
primara gia cantarire cantarire
accesoriilor control control
| S.M. + solvent Substante

Dizolvare organic auxiltare
iP Apapa | a
Precipitare
Pulbere microfina de $M.

|a umectant, velucul
Dispersie de particule defloculate in

vehicul newtonian
[+
¥ ¥
Completare cu solvent, Adgugare de vehicul structurat,
reglare pH ete. completare cu solvent ‘ g
3
Suspensie defloculata Suspensie defloculata

f=
in vehicul nenewtonian in vehicul structurat &
| ; | g a
=
Omogenizare 2
j
Suspensie finta
j
’
Stocare intermediara
¥
|__| Conditionare primar
Marcare +
—>| Ambalare | <—— Grupare
’
Depozitare
Figura IT1.56. Fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor lichide,

defloculate, prin metoda precipitarii.
IIL.2.6. Caracterele si controlul calitatii suspensilor
Caracteristicile unei suspensii trebuie sa se mentind pe toaté perioada

de valabilitate $1 sa fie reproductibile de la un lot la altul.
Controlul se efectueaza pentru materile prime, in cursul fabricarii 1
asupra produsului finit, prin metodele prevazute in farmacopee $1 normele
interne de fabricatie.
Datorita faptului cé suspensiile stabile se pot prepara prin mai multe
metode, se considera ca pentru evaluarea stabilitatii ambelor tipuri de
suspensii (defloculate si floculate) sunt utile urmatoarele teste s1 criteri de
performanta: examinarea caracterelor macroscopice (aspect, culoare, miros,
gust), examinarea microscopicd $1 a distributiei granulometrice,
determinarea densitaji, determinarea pH-ului, analiza reologica,
determinarea parametrlor de sedimentare si a ugurintei la redispersare,
determinarea potentialului zeta, teste de stabilitate, testarea imocuitafi1,
testarea sterilitatiu, teste de dizolvare in vitro.
AT2.6.1. Examinarea macroscopica

Ca si la emulsi, controlul calitati suspensiilor debuteaza cu aceasta
proba, deoarece ea permite observarea eventualelor modificari survenite la
nivelul proprietatilor organoleptice (vizuale, olfactive sau tactile) ale
suspensiei, ca rezultat al unor degradari suferite de aceasta sub actiunea
unor factori de mediu (oxigen, lumina, temperatura, pH etc.).
Examinarea macroscopica se efectueaza pe produsul finit in
recipientul de conditionare primara sau se preleveaza probe.
o Caracterele vizuale si olfactive ale suspenstilor
Sunt prevazute in F_R. X, la monografia ,, Suspensiones”’:
- aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dupa
agitare (FR. X): suspensiile solide trebuie sai formeze ex fempore o
suspensie lichida omogena, prin agitare cu o cantitate adecvata de apa sau
alt vehicul.
Suspensiile injectabile, dupa agitare timp de 1 — 2 minute, trebuie sa
fie omogene s1 fara reziduuri fixate pe fundul sau gatul fioles/flaconulut; pot
prezenta un sediment ugor redispersabil la agitare. Pentru verificarea
aspectului suspensilor injectabile uleioase, se admite o usoara incalzire la
37°C inainte de agitare (F_R. X).
- omegenitatea gi stabilitatea: suspensiule pot sedimenta in timp:
dupa o agitare timp de 1-2 minute trebuie s4 se redisperseze si s4-s1 mentina
omogenitatea pe durata administrarii (F_R. X)-
Suspensii 5
- consistenfa: suspensile sunt forme farmaceutice lichide sau de

consistenta vascoasa variabila:
- culoarea, mirosul si gustul: sunt caracteristice componentelor (FR.
X). Aceste caractere sunt importante mai ales in cazul suspensiilor orale.
Variatia culorii indica adesea o distributie insuficienta si‘sau diferente ale
marimii particulelor, Variatule gustului, in special ale componentelor
active, sunt atribuite adesea modificarilor marimii particulelor, structurii
cristalului s1 implicit a dizolvarii acestora. De asemenea, modificarile
culorii, mirosului §1 gustului suspensiilor pot indica o instabilitate chimica a
sistemului.
o Caracterele tactile ale suspensitlor
Se evalueaza dupa etalarea suspensiei pe dosul mainit:
- la atingere: o senzatie de textura rugoasa (nisipoasa) sau de
pulbere fina:
- aderenta mai mica sau mai mare a suspensiei pe piele:
- senzatia de cald sau de racoare.
2.6.2. Examinarea microscopica si determinarea distribufiet

granulometrice
Acest test permite evaluarea marimi, formei 51 distributiei
sranulometrice a particulelor insolubile, precum 31 detectarea eventualelor
modificari ale acestor caractere in timpul prepararii sau depozitéru. De
asemenea, Prin examinare microscopica se poate controla absenta unor
particule neobisnuite sau a bulelor de aer in suspensie.
Analiza granulometrica a unei suspensii este foarte importanta,
deoarece marimea 31 distributia particulelor solide insolubile influenteaza
stabilitatea $1 consistenta suspensiei, precum $1 efectul terapeutic al acesteia,
intervenind in eliberarea substante1 medicamentoase la locul de
administrare. De obicei, pentru evaluarea stabilitatii suspemsiei, se
determina gradu! de dispersie (mdrimea particulei) 31 se urmareste evolutia
acestuia in timp.
Marimea si distributia particulelor insolubile dispersate se pot evalua
fie direct pe suspensie, fie pe suspensia diluata cu faza externa, prin
urmatoarele metode:
o microscopic, folosind microscop optic prevazut cu micrometm ocular
etalonat sau microscop electronic, cu ajutorul céruia se poate observa
dac& suspensia este defloculata sau floculata (fig. U157). FR. X
prevede determinarea mdrimii parficulelor prin examinarea la
mMicroscop a unei mase de preparat, care confine aproximativ 10 mg
lag
ba
ay
substanta activa suspendata, intinsa intr-un strat subtire pe lama de

microscop: 90 % din particulele examinate trebuie sa prezinte un
diametru de cel mult 50 um: pentru 10 % din particulele examinate se
admite un diametru de cel mult 180 um. In mod asemandator, pentru
suspensiile oftalmice, FR. X (Oculoguttae) prevede ca 90 % din
particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult 25
um: pentru 10 % din particulele examinate se admite un diametru de
cel mult 50 um (FR. X). In toate aceste cazuri, este important ca
suspensia sa fie defloculata, pentru ca numai astfel se poate masura
fiecare particula $i nu fiecare flocon.
Figura IT1.57. Aspectul microscopic al unei suspensi floculate.

(Nash R.A. - 2007)
onumaérarea electronica a particulelor solide, cu ajutorul contorulm

electronic sau optic (contorul Coulter), care permite determinarea mai
rapida $1 mai exacta a marimii $1 numarului acestora:
o sortare, metoda prevazuta in FR. X (Pulveres) pentru determinarea
gradului de finete al pulberii cu ajutorul sitelor sttandard;
o spectroscopie de corelatie fotonica (PCS, abreviere de la engl. photon
correlation spectroscopy), cea mai noua dintre metodele de imprastiere
a lumini utilizate pentru analiza distributie1 marimii particulelor;
o difractie cu laser (LD, abreviere de la engl. laser diffraction), care
permite doar masurarea particulelor.
In urma aplicadrii acestor metode se pot determina diferiti parametri,
incluzand dimensiunea medie a particulelor, distributia marimii particulelor,
concentratia particulelor, masa moleculara estimata, polidispersitatea, forma
particulelor, interactiunile hidrodinamice $1 mecanismele de agregare.
Suspensii
beat
Lag
1.2.6.3. Determinarea pH-ului
Este importanta deoarece pH-ul influenteaza stabilitatea fizica,
chimica si microbiologica a suspensiilor apoase.
Se efectueaza potentiometric cu ajutorul pH-metrelor, conform
prevederilor FR. X, direct pe proba de suspensie sau dupa diluare 1:10 51
agitare cu apa distilata proaspat fiarta si racita. Masurarea pH-ului
suspensie1 se efectueaza la o temperatura data si numai dupa atingerea
echilibrului de sedimentare, pentru a minimaliza erorile de pH s1 pentru a
evita acoperirea suprafetei electrodului cu particule suspendate.
12.6.4. Evaluarea caracterelor reelogice (comportamentul Ila

curgere $i vascozitatea)
Kste o proba importantéa, deoarece orice modificare a
comportamentului reologic sau a vascozitaftil unei suspensii, indicé o
eventuala instabilitate fizica a sistemulut.
Evaluarea caracteristicilor reologice ale suspensiilor se efectueaza in
timpul prepararii, pe produsul finit, in timpul depozitari, precum 31 pe
perioada de valabilitate. In timpul pastrarii suspensiilor, modificdrile de
vascozitate pot constitui un indiciu al interactiunilor intre componentele
suspensiei, care afecteazd si stabilitatea fizicd; umeori cresterea vascozitafi
suspensiei cu ajutorul unor macromolecule poate influenta negativ absorbtia
substante: medicamentoase.
Dupa cum s-a prezentat in cadrul formularu suspensiilor,
comportamentul lor reologic este influentat de vascozitatea vehicululm, de
concentratia fazei dispersate, tipul de suspensie. Sunt considerate stabile
suspensiile care prezinta comportament pseudoplastic, plastic sau tixotrop.
Determinarile reologice se efectueaza cu vascozimetre rotationale
saul reometre con — placa, de tip Brookefield, Rheotest, Haake etc., care
trebuie sa fie corect calibrate pentru a masura vdscozitatea aparenta a
suspensiei la echilibru, la o temperatura data. Masuratorile se efectueaza la
anumite intervale de timp, iar valorile inregistrate servesc la trasarea
curbelor de curgere (reograme) 51 de vascozitate.
Datorita faptului ca vitezele de forfecare mari pot sa distruga
structura Unei suspensil, vVascozitatea se va masura la viteze de forfecare
mici, care permit evaluarea structurii sistemului in timpul depozitari.
Totusi, pentru suspensia finita se poate masura vascozifatea aparentd
rezidualad dupa distrugerea structurii sale, in scopul evaluari calitatii.
Lag
26 Dispersti coloidale, enulsii si suspensiil_farmaceutice
0.2.6.5. Determinarea densitépii

Densitatea specifica sau densitatea suspensiei este un parametru
important, deoarece descresterea sa indica frecvent incorporarea aerului in
structura suspensie: in timpul prepararu, flotarea sau aglomerarea
particulelor dispersate.
F_R. X prevede masurarea densitatu cu ayutorul picnometrului.
HT. 2.6.6. Analiza sedimentarii

Sedimentarea, find o caracteristica specifica suspensiilor, evaluarea
sa este foarte importanta deoarece furnizeaza informati privind stabilitatea
fizica a acestor sisteme disperse. Pentru evaluarea cantitativa a sedimentari
particulelor de substanta medicamentoasa dispersata in suspensii, precum $1
pentru compararea cu alte formulari se masoara urmatorii parametri:
- volumul de sedimentare:
- viteza de sedimentare:
- gradul de floculare:
- usurinta de redispersare (resuspendabilitatea).
o VFolumul de sedimentare (F)
Este parametrul folosit pentru evaluarea cantitativa a sedimentarit $1
este definit prin raportul dintre volumul sedimentului la atingerea
echilibrului Vs 51 volumul initial al suspensiei VI-
rils
V;
Pentru determinarea volumului de sedimentare, suspensiile analizate
se introduc in cilindrii gradati, cu capacitate de 100-1000 ml, in care se
observa indltimea sedimentuliu la diferite intervale de tump.
Valorile lui F sunt cuprinse intre 0 si 1.
Sunt considerate corespunzatoare suspensiile care prezinta un raport
de sedimentare apropiat de 1 sau daca volumul sedimentului reprezinta 85 —
90 % (in cazul suspensiilor floculate) din volumul total al preparatului dupa
24 ore, iar prin redispersare devine omogena.
Daca F = 1, nu are loc sedimentarea, desi sistemul dispers este
floculat. Atunci cand valoarea lui F devine constanta, procesul de
sedimentare este incheiat.
o Viteza de sedimentare
Viteza de sedimentare este mai bine evaluata cu ajutorul balanfelor
de sedimentare, care permit stabilirea cantitatu de sediment depusa din
Suspensii 32
suspensie in functie de timp. Se intrebuinteaza o balanta care, avand un

taler cufundat in suspensie, se va dezechilibra la depunerea de particule
suspendate. Greutatile necesare pentru refacerea echilibrului constituie
masa de sediment depusa la un anumit timp. Suspensia poate fi
caracterizata cu ajutorul curbei de sedimentare obfinute din relatia intre
masa fazei dispersate care se depune din suspensie pe platanul balantei s1
timpul de sedimentare.
o Gradul de floculare
Evaluarea comparativa a sedimentarii in suspensiile floculate se
poate realiza prin intermediul unui alt parametru — gradu! de floculare (8),
numit $1 valoarea flocularii, care este expresia raportului dintre volumul de
sedimentare final al suspensiei floculate (F) $1 volumul de sedimentare final
al aceleiasi suspensii, care a fost defloculata (F.):
B F
F,
Prin urmare, gradul de floculare aratad cresterea volumului de

sedimentare ca rezultat al flocularii. De exemplu, daca valoarea lui 6 este
5, volumul sedimentului in suspensia floculata este de cinci ori mai mare
decat in stare defloculata.
Valoarea lui 6 scade odata cu descresterea gradului de floculare al
suspensiei, astfel incat valoarea minima a gradului de floculare este 1.
o Usurinta de redispersare (resuspendabilitatea)
Una dintre conditule de calitate impuse suspensiilor este
redispersarea usoara a sedimentului prin agitare moderata si rapida, in
vederea asigurari uniformitatiu de dozare.
Resuspendabilitatea se poate evalua prin diferite metode. De
exemplu, suspensia analizata se introduce intr-un cilindru gradat de 100 ml,
care, dupa o perioada de repaus necesara sedimentarii, este rotit cu 360° cu
o viteza de 20 rpm. Se determina momentul in care interiorul bazei
cilindrului este limpede, fara sediment.
02.6.7. Testarea capacifajii de wumectare a substanfei

medicamentoase insolubile
Se efectueaza cantitativ, prin aducerea a aproximativ 0,5 g substanta
insolubila, deasupra a 10 ml apa, intr-o eprubeta; substantele care se lasa
udate de apa patrund in lichid si formeaza un sediment la baza eprubetes,
dependent de capacitatea lor de a fi umectate si de densitate.
328 Dispersii coloidale, emulsii si suspensil_ formaceutice
1.2.6.8. Masurarea potentialului reta

Prezinta o importanfa deosebita pentru evaluarea stabilitatu
suspensiilor. Potentialul zeta se determina pentru a cunoaste natura
sarcinilor particulelor, eficienta agentilor peptizanti, tipul de suspensie
(defloculata sau floculata).
Potentialul zeta al suspensiilor se determina cu ayutorul zetametrulut.
La potential zeta ridicat particulele se resping, nu se formeaza
flocoane, insa prin adaus de ioni opusi celor de pe suprafata particulelor se
produc flocoane. Cunoasterea potentialului zeta este importanta pentru
stabilirea cantitatii optime de iomi necesare obtinerii sedimentului floculat.
02.6.9. Teste de stabilitate efectuate in condifii de salicitare

INfeHsIvd §1 constantd pe termen scurt (teste de imbdtrdnire accelerata)
o Cicluri de temperatura
Metodele de studiv ciclice de inghetare-dezghetare sunt utilizate ca
teste stress pentru a determina stabilitatea fizica a suspensilor, permitand
studierea fenomenului de crestere a cristalelor.
Aceste teste constau in marirea fluctuatilor de temperatura la care
sunt supuse suspensiile in conditii normale de depozitare, efectudndu-se
ptin pastrarea suspensilor pe o durata de mai multe ore, la temperatura de
40°C, urmata de congelarea lor. In mod similar. pot fi utilizate fluctuatii ale
temperaturi normale, dar la frecvente constante de numai cateva minute, la
fiecare extrema.
o Centrifugarea
Permite accelerarea vitezei de sedimentare a suspensiei, dar poate
distruge structura unui sistem floculat, care ar ramane intact in conditu
normale de depozitare. Totusi, aceasta metoda poate furniza informati
privind stabilitatea relativa a unor serii de produse experimentale sau
permite observarea variatilor de la o sarja de productie la alta.
HT. 2.6.10. Determinarea maset totale pe recipient 31 a confinutului

in substanfa activa
Se efectueaza conform prevederilor F_R. X (Suspensiones), pag. 893.
2.6.11. Uniformitatea conftinutului in substanfa activa

Kste o proba de control importanté 31 se stabileste utilizdind fie
volumul masuri dozatoare (ex. 5 ml de suspensie lichidaé), fie probe
prelevate de la partea superioara, din miylocul 31 de la fundul flaconului,
agitat in prealabil.
Suspensii
oo
Lag
HY2.6.12. Uniformitatea masei dozelor
Acest test se aplica in cazul suspensilor lichide pentru uz oral, care
sunt conditionate in recipiente multidoza, prevazute cu o masura dozatoare.
Se efectueaza conform prevederilor Suplimentului 2004 al FR. X
(Unifermitatea masei dozelar din preparatele prezentate tn recipiente
multidezad). Cel mult douad mase individuale ale dozelor prelevate cu
ajutorul masurii dozatoare pot sa varieze cu mai mult de 10% fata de masa
medie si nici o masa individuala nu trebuie s4 varieze cu mai mult de 20%
fata de masa medie.
M1.2.6.13. Testarea eficacitapii conservanfilor antimucrebieni

Se determina concentratia de conservant eficace, utilizata pentru a
mentine stabilitatea microbiologica a suspensiei $1 a indica perioada de
valabilitate a acesteia.
H12.6.14. Controlul sterilitapit

Se efectueaza pentru suspensiile aplicate pe pligi, pe arsuri 51 pe
pielea sugarilor. Conditule de prelucrare se respecta $1 in cazul suspensilor
farmaceutice obligatoriu sterile: suspensii injectabile $1 oftalmice.
MT.2.6.15. Testul de pasaj prin acul de seringd

Se efectueazd pentru suspensiile parenterale si descrie capacitatea
suspensie1 de a trece cu usurin{a printr-un ac hipodermic la transferul
acesteia din fiold inainte de injectare. Aceasta proba evidentiaza diferite
caracteristici ale suspensiei parenterale ca: usurinta de scoatere din fiola,
tendinta de aglomerare a particulelor dispersate 51 de spumificare,
acuratetea prelevari dozelor.
Cresterea vascozitafii suspensici, a densitafii, marimii 41
concentratie: particulelor insolubile suspendate ingreuneaza sau chiar
impiedica pasajul suspensiei prin acul de seringa.
Testul se efectueaza in urmatorul mod: suspensia omogenizata prin
agitare s€ aspira in intregime intr-o seringa de marime adecvataé, apoi se
evacueaza intr-un recipient, sub forma unui jet continuu, prin acul de
seringa hipodermic (cu diametrul interior de 0.3 mm): dupa 10 minute,
suspetisia se agita din nou $1 se repetaé determinarea. Suspensia injectabila
este corespunzatoare daca intreg volumul suspensiei trece in jet continuu
prin acul de seringa hipodermic.
hag
Lag
Hf 2.6.16. Teste de inocuitate

Pentru a stabili inocuitatea suspensiilor se testeaza toxicitatea orala,
toxicitatea dermica acuta $1 cronicaé, ititatia pielii, iritatia ochilor s1
capacitatea de sensibilizare. Aceste teste se efectueaza mai intai pe animale
de laborator (1epuri, cobai, cain) $1 apoi pe subiecti umani.
Suspensule topice nu trebuie s& cauzeze iritafia ochilor sau a pielu,
sensibilizare, reactiu alergice sau alte efecte secundare.
f1.2.6.17. Teste de penetratie percutanata

Se aplica pentru suspensile dermice si permit determinarea unor
parametri biofarmaceutici importanti (viteza de cedare, coeficientul de
difuziune, fluxul prin membrana, coeficientul de permeabilitate), care
caracterizeaza eliberarea, difuzia 31 depozitarea substantei1 medicamentoase
in structurile pielu, dupa aplicarea suspensiei.
In aceste studii, se folosesc celule de difuziune, in care proba $1
mediul receptor sunt sau nu separate de o membrana: in prezent, numeroase
studi utilizeaza membrane biologice (piele animala sau umana).
IIL.2.7. Suspensii solide (uscate sau reconstituibile)
Dupa cum s-a prezentat la inceputul acestui capitol, suspensiile

solide sunt preparate orale, fabricate in industrie sub forma de pulbert,
granule, asocieri de pulberi cu granule $i mai rar comprimate, destinate a fi
transformate ex tempore intr-o suspensie lichida fie de catre farmacist, chiar
inainte de eliberare, fie de catre pacient, prin adéugarea unui volum
adecvate de apa sau vehicul apos aromatizat.
Instabilitatea fizico-chimica in mediu apos a unor substante
medicamentoase insolubile a determinat formularea lor sub forma de
produse solide.
2.7.1. Avantajele suspensiilor uscate sunt urmatoarele:

- evitarea incompatibilitatilor intre componentele asociate;
- nu prezinta problemele stabilitatiu fizice intalnite in cazul suspensulor
lichide (posibilitatea cresterii solubilitati substantelor active datorita
schimbarilor de pH, transformarea formei polimorfe, cresterea
cristalelor, fenomene de cimentare, degradare chimica, modificarea
vascozitati ete.);
Suspensii
hag
a)
—_
permit administrarea in forma lichida a unor substante medicamentoase
insolubile $1 cu stabilitate limitaté in mediu apos, asigurand stabilitatea
acestora pe termen scurt:
sunt preferate in medicatia pediatrica sau la varstnici, atunci cand
necesare tratamente cu antibiotice 31 sulfamide, deoarece acest tip de
suspensii, prin gustul lor dulce 31 aromat, cresc acceptabilitatea din
partea pacientului:
reducerea masei produsului final, atat datorita absentei lichidului, cat 31
prin utilizarea unor recipiente de conditionare din materiale usoare
(aluminiu, hartie, plastomeri):; aceasta implica si o reducere a costulm
transportului:
variatule de temperatura influenteaza mai putin stabilitatea lor in timp
comparativ cu suspensiile lichide.
Suspensiile uscate trebuie s4 indeplineasca urmatoarele condifii de

calitate:
amestecul de pulberi trebuie sa fie uniform, omogen, lipsit de
aglomerari, pentru a nu aparea erori privind dozajul, iar granulele 51
comprimatele trebuie sa fie uniforme, cu margini intacte:
proportia fiecérui component al produsului solid trebuie sa se mentina
in suspensia fluida 1 pe perioada de administrare;
in faza de reconstituire a suspensiei, produsul uscat trebuie sa se
disperseze rapid si complet in vehiculul apos:
suspensia reconstituita trebuie sa se redisperseze usor prin agitare
moderaté, si curga usor din recipient pentru a putea fi turnata,
permitand pacientului <4 preleveze doza exactaé si uniforma pe toata
durata administrarii:
suspensia finala lichida trebuie s4 aba un aspect, miros, culoare $1 gust
acceptabile.
Majoritatea suspensilor uscate sunt partial floculate cu ajutorul
polimerilor hidrofili.
ff.2.7.2. Formularea suspensiilor uscate

In formularea suspensilor uscate se utilizeazi mai putine
componente decat in cazul suspensilor conventionale lichide.
o Substanfe medicamentoase
Cele mai multe substante active prelucrate sub forma de suspensit
orale uscate de wuz pediatric sunt antibiotice (ampicilina trihidrat,
lag
io)
al
amoxicilina, fenoximetilpenicilina, cefalexin, etilsuccinat de eritromicina,

dicloxacilinaé, pivampicilinad, kanamiciné, colistin, tetraciclinad etc.) $1
sulfamide.
o Substanfe awciliare
Suspensiule uscate nu contin vehicul lichid; acesta se adauga in
momentul admunistrarii 31 poate fi apa sau un vehicul apos aromatizat.
Selectarea aditivilor $1 adjuvantilor se efectueaza in functie de cafiva
factori $1 anume:
- compatibilitatea intre componente:
- capacitatea lor de a asigura caracterele subiective, stabilitatea
fizico-chimica $1 usurinta de reconstituire a suspensiei lichide.
Fiecare formulare de suspensie uscata este unica, iar ingredientele se
stabilesc experimental, astfel incat numarul componentelor sa fie mentinut
la un nivel minim.
In mod obisnuit, pentru reducerea numarului de componente. se
foloseste un ingredient care indeplineste mai multe functi. De exemplu,
zaharoza poate indeplini doud sau trei roluri (diluant, edulcorant, agent de
vascozitate).
Substantele auxiliare utilizate frecvent in formularea suspensiulor
uscate sunt: agent umectant, agent de suspendare, edulcorant, aromatizant,
colorant, conservant antimicrobian, sistem tampon: mai rar, la acestea se
asociaza un agent contra cimentari, agent floculant, diluant, dezagregant,
antioxidant, lubrifiant, agent anticoagulant.
Agenfii de umectare se asociaza pentru a facilita umectarea fazei
solide insolubile la adaugarea vehiculului, asigurand reconstituirea
suspensiei cu apa. Pentru umectarea substantelor hidrofobe se utilizeaza
substante tensioactive. Se va selecta un surfactant adecvat, care sa asigure o
dispersare optima a substantei medicamentoase la concentratii relativ mic,
pentru a evita spumuficarea s1 gustul neplacut produs de un exces de
surfactant.
Se folosesc: tween 80 in concentratii de cel mult 0,1 %, care find
neionic este compatibil cu substante anionice $1 cationice: laurilsulfat de
sodiu, agent umectant anionic, incompatibil cu substantele cationice.
In cazul prelucrarii pulberii sub forma de granulat prin metoda de
granulare umeda, tensioactivul se asociazd cu alti polimeri
(polivinilpirolidona, derivati hidrosolubili ai celulozei sau amidonului) care
imbunatatesc umectarea 1 formarea suspensiei cu o distributie uniforma a
particulelor insolubile.
SUSPENSiL
lao
lag
lag
Agenfii de suspendare trebuie sa se dizolve usor in apa la rece, sa se
hidrateze intr-un timp scurt si la temperatura scdzuta 31 sa formeze rapid o
suspensie omogena.
Ca agenti de suspendare se utilizeaza: gume naturale (guma arabica,
tragacanta, guma de xantan), carrageenani, derivati de celuloza
(metilceluloza, carboximetilceluloza sodica), alginati, aerosil.
In cazul utilizarii gumelor naturale, la formulare se va tine seama de
caracterul lor anionic. Tragacanta nu se folosi pentru a suspenda substantele
cu densitate mare, datorita faptului cA imprima suspensiei o vascozitate
mare. Guma de xantan, biopolizaharida produsa prin fermentatie
microbiana, este frecvent utilizata pentru obfinerea suspensiulor uscate,
deoarece nu prezinta variatiu ale proprietatilor fizice (culoare, viscozitate,
capacitate si viteza de hidratare) de la un sort la altul s1 vascozitatea
dispersiilor sale este practic independenta de temperatura si de pH. Alginati
produc dispersi cu vascozitate mare, iat carrageenanul produce dispersi
tixotrope.
In practica se utilizeaza $i combinatii de doi sau mai multi agenti de
suspendare (ex. asocierea metilceluloza cu silicat de aluminiu $1 magneziu
in formula suspensiei uscate cu cefalexin si a celei cu etilsuccinat de
eritromicina: combinatia celuloza microcristalina cu carboximetilceluloza
sodica).
Edulearanfii, aromatizanfii, coloranfii sunt componente care se
includ in preparatele orale pentru a creste gradul de acceptabilitate de catre
pacienti.
Edulcorantii au rolul de a corecta gustul amar neplacut, cel sarat 51
metalic, imprimat suspensiei de catre substantele medicamentoase s1 unele
substante auxiliare (ex. surfactanti, vascozifianti din clasa argilelor).
Ca edulcoranti se folosesc: zaharul, care pe langa rolul de
edulcorant, are gi rol de diluant s1 absorbant al unor ulemn volatile:
manitolul, sorbitolul, dextroza, precum $1 edulcoranti sintetic’ (zaharina,
aspattam) in formularile cu amestec pulverulent in cantitate mare sau cele
pentru diabetici.
Ca aromatizanti sunt folosite atat aromele naturale. cat 51 cele
attificiale (visine, ananas, capsuni, portocale, banane etc).
Colorantii se folosesc pentru a asigura o prezentare estetica
produsului final, alegandu-se in concordanta cu aromatizantul folosit (ex.
rosu pentru gustul de capsuni, galben pentru banana).
lag Dispersii coloidale, emulsti 51 suspensii_farmaceutice
lag
fe
Conservanfii antimicrobieni sunt necesari in formularile de suspensii

uscate multidoza (pulberi 31 granule preparare pe cale umedaé) pentru a
evita dezvoltarea microorganismelor in mediul lichid.
Alegerea conservantilor in suspensiile uscate este limitata de
solubilitatea redusa a acestora in apa (ex. acidul sorbic $1 nipaesterii, find
greu solubili in apa, nu sunt indicati). Cel mai frecvent se folosesc
benzoatul de sodiu s1 propionatul de sodiu.
Agenti de contral ai pH-ului sunt sisteme tampon, folosite pentru a
mentine pH-ul optim de stabilitate necesar tuturor componentelor. De
exemplu, pH-ul suspensiei reconstituite trebuie sa corespunda pH-ului la
care vascozitatea agentilor de suspendare cu structura polimerica este
maxima si trebuie sA se mentinad pe toata perioada de pastrare a suspensiet
reconstituite.
Agenftii desicamfi (ex. silicagelul), prin adsorbtia umiditatii,
imbunatatesc proprietatile de curgere ale pulberilor $1 previn formarea de
aglomerate de particule.
Agenfii peptizanfi previn sedimentarea sau cimentarea sedimentului.
Hif2.7.3. Fabricarea suspensiilor uscate

Se realizeaza prin metode diferite, in functie de forma de prezentare
(pulbere, granulat, asociere de pulbere cu granulat, comprimat).
o Fabricarea pulberilor suspendabile

Se realizeaza, cel mai frecvent, prin amestecarea componentelor
conform regulilor generale de preparare a pulberilor.
In prima etapd de amestecare, componentele prevazute in cantitate
micd se vor dispersa intr-o parte din ingredientul predominant al pulberit
finale (ex. dispersarea umectantului, adsorbtia unor cantitati de uleiuri
volatile pe suprafata unei pulberi diluante etc.). Jn a doua etapa, se adauga
restul componentelor 31 in final, colorantul care va indica si omogenitatea
pulberi.
Pulberile suspendabile prezinté urmatoarele avantaye:

- stabilitate fizico-chimica mare;
- wumuditatea foarte scazuta sau nula:
- dispersabilitate ugoara $1 rapida:
- produc, prin reconstituire, o suspensie cu aspect si gust placut;
- fabricare usoara, cu echipament de productie $1 energie minime.
Suspensii
lag
lag
Mar
Principalul dezavantaj al pulberilor suspendabile este omogenitatea
scaézuta a suspensici reconstituite. Acest inconvenient poate fi evitat daca
amestecul pulverulent contine particule de marime egala sau cat mai
apropiata $1 prezinta o curgere buna, permitand dozarea corespunzatoare a
suspensiei lichide.
o Fabricarea granulelor suspendabile

Granulele suspendabile se prezinta sub forma de fragmente
cilindrice, vermiculare, mai rar sferice, uniforme, care, dispersate in
volumul de solvent indicat, reconstituie suspensia lichida.
De obicei, suspensiile uscate sunt fabricate sub forma de granulate
atunci cand amestecul de pulberi nu produce, prin reconstituire cu lichid, o
suspensie omogena si stabila.
Fabricarea granulelor suspendabile se efectueaza dupa regulile
generale de preparare a granulelor, in general, se aplica metoda de
sranulare pe cale umeda a unui amestec de pulberi, folosind ca lichid de
granulare apa sau alcool.
Metoda de granulare pe cale umeda cuprinde urmatoarele etape:
* obtinerea amestecului de pulberi din substanta medicamentoasa
insolubila $1 substantele auxiliare (umectanti, diluanti, edulcoranfi etc.):
* aglutinarea amestecului de pulberi cu lichidul de granulare intr-un
malaxor: in cazul substantelor insolubile care hidrolizeaza in mediu
apos, se foloseste ca lichid de granulare alcoolul:
* transformarea masei varttoase in granule, cu ajutorul granulatoarelor 31
colectarea granulelor pe tavi, in strat subtire:
* uscarea granulelor in etuve sau camere de uscare, la temperatura de 45-
60°C;
* sortarea granulelor uscate, folosind un sistem de site vibratoare sau un
sranulator oscilant, pentru a se indeparta excesul de pulbere aderenta 31
sranulele necorespunzatoare:
* conditionarea:
* ambalarea, marcarea_, gruparea.
Deoarece aceasta metoda de granulare este laborioasd $1 necesita
echipament de productie adecvat, se pot alege (daca este posibil) alte
procedee.
Comparativ cu pulberile suspendabile, granulele prezinta
urmatoarele avantaje:
- caracteristici de curgere imbunatatite;
- capacitate de separare limitata;
hag
hag
a
- fedispersare omogena in solvent;

- stabilitate fizico-chimica mare:
- aspect atractiv.
Ca dezavantaje ale granulelor suspendabile se includ:
- echipamentul complex necesar fabricarii:
- consum ridicat de energie:
- durata mare a procesului tehnologic:
- efectele nefavorabile ale lichidului de granulare 51 ale
temperaturii asuptra stabilitati preparatului.
9 Obfinerea asocierilor de pulberi cu granule suspendabile

In cazul unor substante termolabile se recurge la o granulare a
componentelor rezistente la temperatura de 50 — 60°C 51 apoi amestecarea
cu ingredientele mai putin stabile. Granulatele se pot obtine prin metoda
clasica, in granulatoare sau prin pulverizare in pat fluidizat.
Dezavantajul acestei metode consta in lipsa uniformitati dintre substantele
sub forma de pulbere $1 granulate, ceea ce necesita un control riguros al
prezentei diferitelor fractiuni ce constituie amestecul.
o Fabricarea comprimatelor suspendabile

Comprimatele suspendabile contin substanta medicamentoasa
insolubila $1 substante auxiliare necesare pentru comprimare, dar 51 pentru
obtinerea ex tempore a une suspensii lichide, prin agitare cu apa.
Comprimatele suspendabile se fabricaé prin diferite procedee.
IT. 2.7.4. Condifionarea suspensiilor uscate

Pentru conditionarea diferttelor forme solide suspendabile se
utilizeaza recipientele s1 accesoriile prezentate pentru suspensiile lichide.
In cazul pulberilor pentru preparate injectabile, la care suspendarea
in solvent se efectueaza inainte de administrare, flaconul de pulbere se agita
inainte 31 dupa introducerea solventului.
02.7.5. Caracterele si controlul calitapii suspensiiler uscate

Ca si pentru celelalte forme farmaceutice, formularea, fabricarea s1
conditionarea suspensilor uscate trebuie sa le asigure calitatea, incluzand o
biodispomibilitate optima, stabilitate fizico-chimica $1 absenfa contaminarii
microbiene. Aceste calitéti trebuie sf se pastreze pe toata perioada de
valabilitate a produselor si 34 fie reproductibile de la o sarja la alta.
Suspensii
lao
=]
Controlul calitaéti suspensilor uscate se efectueaza asupra materiilor
prime, in timpul fabricar, asupra produsului finit, precum si pentru
suspensia lichida reconstituita; se efectueaza testele specifice formei solide
respective (pulbere, granulat, comprimat) inscrise in farmacopee sau in
normele interne ale produselor, precum s1 testele specifice suspensiulor
lichide, prezentate in acest capitol.
AT2.7.6. Pastrarea suspensiilor uscate

Formele solide suspendabile au un termen de valabilitate mai mare
de un an, care este inscris pe eticheta flaconului, dar suspensia lichida
reconstituita are o perioada de valabilitate scurté — pentru suspensiile orale,
este, in general, de 14 zile.
Suspensile orale lichide reconstituite din forme solide, continand
antibiotice sensibile in mediu apos (ex. peniciline), precum si suspensiile
injectabile reconstituite din pulberi, au un termen de valabilitate mai scurt:
de la 24 ore la 3-8 zile, pastrate la temperaturi scAzute (+4°C).
NII.2.8. Suspensii cu eliberare sustinut4
Sunt suspensii orale lichide care asigura eliberarea sustinuta a

substantei medicamentoase, insa aplicabilitatea lor este limitata, datorita
dificultatii de mentinere a stabilitétii particulelor cu eliberare sustinuta,
prezente in sistemul dispers.
Se fabrica prin metodele utilizate in cazul comprimatelor sau
capsulelor cu eliberare sustinuta (ex. microincapsulare, incorporarea
substantei medicamentoase intr-o matrita de ceara, fixarea substantet
medicamentoase pe rasini schimbatoare de ioni, pelete acoperite etc.).
De exemplu, un complex cu rasini schimbatoare de iomi s1 particule
acoperite (sistemul Pennkinetic) se poate obtine prin urmatoarea metoda:
substanta medicamentoasa sub forma de iomi se complexeaza cu o rasina
schimbatoare de ioni, iar complexul rezultat este acoperit cu etilceluloza. In
suspensia lichidaé, substanta medicamentoasa ramane adsorbité pe rasina,
dar este eliberata lent in tractul gastrointestinal prin schimb ionic. Acest
sistem sta la baza produsului Tussionex Pennkinetic extended release
suspension, care contine complexul hidrocodonda-polistirex (echivalent la 10
mg bitartrat de hidrocodona) 51 complexul clorfeniramina-polistirex
(echivalent la 8 mg maleat de clorfeniramina).
lag Dispersii coloidale, emulsti si suspensii_ farmaceutice
lag
oo
1.2.9. Aspecte biofarmaceutice
Suspensitle, find sisteme eterogene lichide, asigura o dispomibilitate

rapida a substantelor medicamentoase, dar, comparativ cu celelalte forme
farmaceutice lichide, prezinté cea mai mica disponibilitate:
Dispersii micelare apoase > Emulsii L/H > Solutii uleioase > Emulsii H’L >
> Suspensii apoase > Suspensii uleioase
Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase din suspensii este

influentata in mare masura de conditiule anatomice si fiziologice ale locului
de administrare. In continuare, se vor prezenta factorii care influenteaza
eliberarea substantelor medicamentoase din suspensiile administrate pe cale
orala si cutanata.
02.9.1. Biodisponibilitatea substanfelor medicamentoase din

Suspensii orale
Dupa cum s-a aratat la inceputul acestui capitol, suspensiile asigura o
biodisponibilitate mai mare a substantelor active dupa admunistrare orala,
comparativ cu alte forme farmaceutice (granule, capsule, comprimate,
drajeuri), care contin aceleasi substante active. Aceasta biodisponibilitate
superioara a suspensiilor orale este datorata faptului ca substanta
medicamentoasa, dispersata in vehicul sub forma de particule solide, fin
divizate, este deja umectata atunci cand ayunge in tractul grastrointestinal,
astfel incat procesul de dizolvare a particulelor solide in sucul gastric incepe
imediat si implicit, viteza de absorbtie in fluxul sanguin, in prima ora de la
administrare este crescutdé. In schimb. dupa administrare orala, formele
dozate solide trebuie mai intéi s& se dezintegreze (comprimatele 1
drajeurile prin dezagregare, iar capsulele prin dizolvarea invelisului de
gelatina), formand dispersia de particule solide, care se vor dizolva ulterior
in lichidul gastric in vederea absorbtie.
De exemplu, suspensile antiacide prezinté adesea, un efect mai
rapid, fiind deci mai eficiente, decat o doza echivalenté administrata sub
forma de comprimat sau granule. Totusi, capacitatea de neutralizare a unei
suspensii antiacide poate varia, fiind influentata de natura materiulor prime
folosite la fabricare, tipul 31 cantitatea agentilor de suspendare, precum 5:1 de
unele operati din procesul tehnologic (pulverizare, omogenizare).
Eliberarea substantelor medicamentoase din suspensiile orale se
realizeaza prin diferite mecanisme, in functie de natura fazei externe a
suspensiei, hidrofila sau lipofila, insa indiferent de aceasta, se porneste de la
Suspensil
lag
Lag
No
urmatorul fapt: intr-o suspensie, substanta medicamentoasa practic
insolubila se gaseste, in cea mai mare parte, sub forma solida, insa exista s1
o fractiune dizolvata in faza externa lichida, care este de fapt o solutie
saturata in substanta respectiva:; deci, se stabileste un echilibru care se
mentine atat timp cat nu se modificd volumul 1 compozitia suspensiei.
Dupa administrarea orala a suspensiei, deci prin diluarea acesteia cu
lichidul gastric $1 prin absorbtia progresiva a moleculelor de substanta
medicamentoasa dizolvata, echilibrul se pastreaza, deoarece fractiunea de
substanta solida constituie un rezervor care va mentine saturatia faze
lichide.
Daca faza externa a suspensiei este hidrofila, eliberarea substante1
medicamentoase va fi controlata de viteza de dizolvare a acesteia in fluidele
digestive (fig. TI 458A).
B Difuzie_J Difusie
f
Fluide digestive
[Transfer de particule eolide in medi hidrofl
©, 20 | Dizolware Dizolvare
9 os
Figura 01.58. Mecanismele de eliberare a unei substante medicamentoase din

suspensii orale: a) eliberarea substante1 medicamentoase dintr-o suspensie cu faza
exter’ hidrofila:b) eliberarea substantei medicamentoase dintr-o suspensie cu
faza externa lipofila. (Aiache JM. — 1990)
Daca faza externa a suspensiei este lipofila, eliberarea substantei

medicamentoase se va realiza prin doua mecanisme (fig. II.58B):
340 Dispersti coloidale, emulsii si suspensti_farmaceutice
o dizolvarea particulelor solide in faza lipofila a suspensiei, urmata

de difuzia in fluidele digestive a moleculelor de substanta
medicamentoasa dizolvata. Prin urmare, in acest caz, eliberarea
substantei medicamentoase va depinde de procesul de dizolvare s1
de difuziune, iar absorbtia sa va fi controlata de unul dintre aceste
procese, in functie de vitezele respective.
o sedimentarea particulelor solide in faza lipofild a suspensiei,
urmata de transferul acestora in fluidele digestive apoase, in care
se vor dizolva progresiv, pe masura ce are loc absorbfia
moleculelor dizolvate.
Daca substanta medicamentoasd este practic insolubila in faza
externa lipofila, eliberarea sa se va realiza prin al doilea mecanism, fiind
controlata de viteza de sedimentare in faza lipofila a suspensiei si de viteza
de dizolvare in fluidele digestive apoase.
Daca substanta medicamentoasa este partial solubila in faza externa
lipofila a suspensiei, eliberarea se va realiza prin ambele mecanisme, care
vor fi simultane.
Kliberarea substantelor medicamentoase din suspensiile orale poate
fi modificata de o serie de factori dependenti atat de proprietatile fizico-
chimice ale substantei medicamentoase, cat si de forma farmaceutica
(tabelul III.17).
Tabelul I1L.17. Factor care pot influenta eliberarea substantelor

medicamentoase din suspensiile orale.
Proprietli ale substan er Proprietifi ale formei farmaceutice

1) marimea §1 forma particulelor 1} natura faze dispersante
solide * yascozitatea
2) starea cristalina * volumul
3) solubilitatea * capacitatea solubilizanta
4+) densitatea particulelor solide * polaritatea
3) proprictatile de suprafata * miscibilitatea
6) concentratia 2) starea floculata sau defloculata
3) natura 31 concentratia altor componenti ai
formulei
* agenti de floculare
* agenti de cregtere a vascozitatii
* tensioactivi
4) tehnologia de preparare
5) fenomene de absorbtie
Suspensii 341
Dintre acesti factori, prezinta o importanta deosebita urmatorit:

omdrimea particulelor solide, care influenteaza viteza de dizolvare a
substantelor medicamentoase insolubile hidrofile: cu cat gradul de
dispersie al substantei solide este mai mare cu atdt viteza sa de
dizolvare este mai mare, deoarece creste interfata solid/lichid. In cazul
substantelor medicamentoase insolubile in faza externa lipofila, a caror
eliberare depinde de sedimentarea substantei in aceasta fara,
dimensiunile mai mari ale particulelor solide vor fi mai favorabile,
accelerand sedimentarea.
o starea cristalind: trecerea substantelor medicamentoase solide dintr-o
forma polimorfa in alta, avand proprietati fizice diferite (mai ales
solubilitatea), conduce la modificarea vitezei de absorbtie a substantei
si deci a biodisponibilitati. Astfel, in tumpul stocarii suspensiilor se
poate produce trecerea substantei medicamentoase de la forma amorfa
la cea cristalinaé, mai stabila, dar mai putin solubila $1 implicit mai putin
absorbabila (ex. novobiocina, ampicilina trihidrat).
o Natura fazei externe a suspensiei: unele substante medicamentoase greu
solubile in apa (ex. griseofulvina) prezinta o biodisponibilitate mat
mare din suspensii uleioase decat din cele apoase, deoarece prezenta
uleiului in fluidele digestive reduce viteza de evacuare din stomac 1
intestin, stimuleaza secretia biliara, crescand astfel absorbtia.
o vascozitatea fazel externe a suspensiei. cresterea vascozitati faze1
externe cu ajutorul coloizilor protectori favorizeaza eliberarea
substantei active din suspensie, actionand prin inhibarea partiala a
tranzitiilor de stare (de la forma amorfa la cea cristalina) ale substante1
active. Totusi, vascozitatea prea mare a faze externe poate micsora
viteza de absorbtie a substantelor medicamentoase din suspensile
orale.
0 prezenta surfactantilor tn formulare: surfactant, utilizati in formularea
suspensiilor ca agenfi umectanfi si floculanfi, cresc biodisponibilitatea
substantelor medicamentoase, deoarece actioneaza si ca solubilizanti,
marind solubilitatea substantelor medicamentoase solide in faza externa
si implicit in fluidele digestive.
Eliberarea substantelor medicamentoase din suspensiile orale este
intarziata de o formulare necorespunzatoare a suspensiei (ex. in suspensiile
defloculate, cimentarea sedimentului impiedica dizolvarea rapida a
particulelor solide) 31 de adsorbtia (retinerea) substante1 medicamentoase pe
342 Dispersti coloidale, enwulsii si suspensii_farmaceutice
suprafata particulelor unor agenti de stabilizare din suspensii (ex.

bentonita).
H02.9.2. Biodisponibilitatea substanfelor medicamentoase din

SUSpensH cutanate
In cazul suspensiilor cutanate, bariera care se opune penetratiei
substantei medicamentoase este stratul cornos, primul strat al epidermului,
format din celule moarte, keratinizate 31 avand un grad de hidratare de 10-
25%.
Absorbtia percutanaté a substantelor medicamentoase se poate
realiza pe doua cai: transcellular (prin celulele stratului cormos) 31
intercelular (prin spatiule dintre celulele stratului cornos).
In general, suspensiile se aplica pe pielea nelezata, in scopul
obtinerii unor efecte locale, de suprafata. Astfel, dupa aplicarea pe piele a
lotiunilor cu substante active suspendate, se produce evaporarea
solventului, pe suprafata regiunii tratate ramanand un depozit de
medicament, sub forma unm strat subtire de pulbere find, aderenta.
Suspensiile topice, in formularea carora au fost utilizati anumufi agenti de
ingrogare (ex. derivati de celuloza, carbomeri), formeazd pe piele, dupa
evaporarea solventului, un film solid, destul de rezistent, aderent, care ofera
protectie si prelungeste timpul de contact al medicamentului cu pielea, dar
poate fi usor indepartat prin spalare.
AEROSOLI MEDICAMENTOSI
1. Generalitati
Aerosolii medicamentosi sunt forme farmaceutice dozate lichide, semisolide sau solide de substante
medicamentoase, dispersate ca particule fine in aer prin intermediul unui gaz cu afutorul unor dispozitive
speciale si destinate administrarii pe piele sau pe mucoase, in vederea unei acfiuni locale sau sistemice.
Aerosolii sunt dispersii microeterogene bifazice sau trifazice in care diametrul particulelor este
cuprins intre 0,001 si 100 um.
Termenul de aerosol are o dubla semmnificatie:
1. un sistem fizic eterogen, bifazic (o dispersie coloidala), care este format din
e forza dispersata, faza interna, un Jichid care va fi eliberat sub forma de picaturi fine, cu
diametrul cuprins intre 0,05-3 um sau un solid (o pulbere coloidala), avand particule de
dimensiuni intre 5-1000um;
* fara dispersantd, faza externa, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de apa,
gaze comprimate sau gaze lichefiate.
2. dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.
Frecvent, termenii de aerosoli, inhalatii, nebulizatii, atomizate $i spray se utilizeaza pentru a desemna
forme farmaceutice dispersate in aer.
Inhalatit: sunt forme farmaceutice lichide sau solide, destinate administrarii pe caile respiratorii
(nazala sau orala), in vederea unei actiuni locale sau generale, sub forma de vapori sau pulberi foarte
fine. Formele farmaceutice lichide (solufii, emulsii sau suspensii) sau solide (pudre, comprimate,
capsule) trebuie transformate in aerosol in momentul administrarii.
Nebulizarii (lat. nebula, -ae = ceata, nori de praf}: sinonime: pulverizatii, aerosoli sau sprayvuri. Sunt
forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide, destinate a fi administrate sub forma de vapori,
aerosol, jet de lichid, semisolid sau pudra, prin inhalare sau cu dispozitive speciale.
Spray: sunt forme farmaceutice presurizate sau nepresurizate lichide (solutii apoase, uleioase sau de
solventi organici) sub forma de picaturi grosiere sau solide, fin divizate, destinate a fi administrate
local (topic), pe piele sau mucoasele nazali 31 orofaringiana. Aceasta denumire mult utilizata de
publicul larg, provine din limba engleza (spray = a stropi sau picaturi), dar are 3i sensul de
pulverizator (se refera la dispozitivul de eliberare a produsului presurizat). De asemenea, acest termen
este mult folosit 51 in domeniul cosmetic pentru parfumuri si deodorante.
Suplimentul 2004 al FR. X, oficializeaza inhalatiule gi aerosolii la monografiile de generalitati
Preparate de inhalat (imhalanda) §1 respectiv Preparate farmaceutice presurizate (Praeparationes
pharmaceuticag in vasis cum pressu).
Definifia actuald de aerosol se refera la un produs farmaceutic cu o prezentare specifica, conditionat
etans intr-un recipient sub presume, ce contine forma farmaceutica a unei substante medicamentoase 51 un
agent propulsor, necesar expulzarii in exterior. Recipientul sub presiune reprezinta una din formele cele mai
convenabile de prezentare a medicamentului la public. Aceste produse se administreaza prin pulverizare, pe
piele sau pe mucoase in variatele cavitati ale corpului (gura, ureche, nas, rect si vagin); se mai utilizeaza
pentru a forma filme protectoare, pe rani, arsuri saul ca pansamente, cat 31 ca produse cosmetice.
Se observa ca termenul de aerosol este utilizat pentru a defini o varietate de sisteme disperse, plecand
de la cele de natura coloidala si pana la flacoanele presurizate.
Aerosolii farmaceutici se administreaza in scopul obtinerit:
unui efect terapeuric local, pentru tratamentul afectiunilor respiratorii (pe mucoasele cali respiratorii
superioare — nas, sinus, gura, faringe, laringe: pe mucoasele caii pulmonare — plamani, bronhii,
bronhiole, alveole pulmonare), altor mucoase (oftalmica, auriculara, rectala 3i vaginala) 31 pielii
(arsuri, rani, infectii $1 alte afectiuni dermatologice):
® unui efect terapeutic sistemic (citculatia sangvind pulmonari, inima gi sistemul arterial). In acest caz
aerosolul poate fi considerat ca o imjectie a substantei medicamentoase direct in imima, de unde 51
raspunsul terapeutic imediat.
Aerosolii farmaceutici ofera urmatoarele avanigye:

vw ca urmare a dispersarii se maregte suprafata de contact dintre substanta medicamentoasa 31 locul
de administrare, crescand mult eficacitatea terapeutica; astfel, permit obtinerea de efecte
echivalente, in doze foarte mici, comparativ cu tratamentul sistemic, datorita realizarii unor
concentratit locale superioare acelora realizate cu aceleasi substante pe cale orala:
administrarea este comoda, practica, facila 31 rapida, fara contact manual 31 risc de contaminare,
comparativ cu calea orala sau parenterala, cu iritatie minima sau nula si ugor acceptata de
pacienti;
se preteaza pentru administrarea de substante medicamentoase a caror doza terapeutica este de
ordinul centigramelor sau miligramelor, nefiind posibil sa se pulverizeze substante presecrise in
doze mari; dozele mici vor minimaliza efectele adverse;
biodisponibilitatea aerosolilor este foarte buna, permitand reducerea dozelor zilnice necesare; in
multe cazuri preparatele parenterale pot fi inlocwite prin inhalatii 51 aerosoli:
pemut tratamentul ambulatoriu;
a4
evitarea efectului primului pasaj hepatic, spre deosebire de formele farmaceutice administrate
oral;
permit administrarea unor substante medicamentoase care sunt descompuse la nivelul tractului
gastro-intestinal:
aerosoloterapia este o cale de administrare alternativa in cateva situaju: (1) cand o substanta
medicamentoasa poate interactiona fizic sau chimic cu alte medicamente administrate
concomitent in schemele de tratament; (2) cand substanta medicamentoasa prezinta o
farmacocinetica neregulata dupa aliministrare orala sau parenterala: (3) c4nd substantele
medicamentoase prezinta o absorbtie digestiva deficitara;
permit administrarea topica directa a medicamentelor, pe piele sau diferite mucoase,
asigurandu-se o distributie uniforma 51 0 penetrare mai buna pe pliurile mucoaselor, pe arsuri $1
rani:
preparatele conditionate in recipiente presurizate sunt convenabile 51 ugor de manipulat, iar
medicamentul este transformat intr-o forma farmaceutica imediat disponibila (instant) prin
simpla apasare pe un buton;
medicamentul conditionat in recipiente sub presiune 31 inchise etang este protejat Taya de agentii
extern (aer, umiditate), precum si fata de contaminarea fizica sau microbiana, asigurandu-se
astfel stabilitatea sa fizico-chimica si microbiologica; preparatul nu este in contact cu exteriorul
decat in momentul prelevarii fiecarei doze 51 nu exista riscul contaminarii acestuia nici in timpul
depozitarii:
recipientele presurizate 31 inchise etans permit fabricarea aerosolilor in condifii sterile $1 asigura
mentinerea sterilitajii pe tot parcursul utilizarii; acest avantaj este important pentru preparatele
multiodoze administrate local: oftalmice, nazale, otice, bucofaringiene;
permit administrarea unei doze exacte de substanfa medicamentoasa, prin utilizarea de
recipiente cu valva dozatoare (ex. pentru produse care necesita reglarea dozelor gi unele produse
scumpe cum ar fi cele cu antibiotice sau steroizi, in cazul carora se realizeaza o economie,
comparativ cu alte forme locale ca unguente, creme, lotiuni).
Avantajele aerosolilor pentru cdile respiratorit:

¥ administrarea medicamentelor prin inhalare (inhaloterapia) reprezinta o metoda ideala de
tratament al afectiunilor tractului respirator, iar aerosolii sunt o forma farmaceutica unica,
beneficiul este optim 51, in principiu, fara efecte secundare:
dozele terapeutice necesare sunt mai mici decat cele administrate pe cale orali sau parenterala;
sradul de dispersie al particulelor permite localizarea si dirijarea actiunii acestora la un anumuit
nivel al cailor respiratorii (fose nazale, gura, faringe, plamani):
absorbtia substantelor medicamentoase aerosolizate la nivelul aparatului respirator este egala cu
cea obtinuta pe cale parenterala (oral < inhalator (bucal sau nazal) = parenteral), datorita
suprafete: mari de schimb a plamanilor, care vin in contact cu particulele de substanta
medicamentoasa, precum $i grosimii foarte reduse a peretilor alveolelor pulmonare, care
faciliteaza penetratia acestora;
permit pacientilor astmatici s4-gi desfasoare normal activitatile zilnice, deoarece asigura
instalarea imediata a actiunii farmacodinamice gi sunt disponibile pentru utilizare imediata,
chiar in momentul aparitiei crizei;
posibilitatea de vaccinare contra anumuitor afectiumi ale tractului respirator;
constituie mijloace de diagnostic: solutiile aerosolizate ale agentilor bronhospastici sunt utilizate
pentru realizarea testelor de provocare, care servesc la diagnosticul gi confirmarea astmului
brongic; substantele radioopace pot fi inhalate in vederea examinarii cu raze MX a cailor
respiratorii;
posibilitatea transportului sistemic al substantelor medicamentoase, in locuri situate in afara
tractului respirator (ex. aerosolul cu tartrat de ergotamina se foloseste pentru combaterea
migrenelor).
Avantajele aerosalilor pentru aplicare locald, pe piele sau mucoase

Aerosolit pentru aplicare locala, pe piele sau pe mucoase, au actiune anestezica locala, antiseptica sau
germicida, fiind utilizati ca preparate de prim-ajutor, de ingrijire corporala sau dermatologice. Spre deosebire
de aerosolit adevarati (de inhalatie), dimensiunea particulelor pentru sprayurile topice, inclusiv
dermatologice, care se aplica pe piele, este mult mai mare, in general peste 5 um.
Aceste medicamente prezinta o larga acceptabilitate datorita numeroaselor avantaje pe care le ofera
comparativ cu produsele topice neaerosolizate:
v conditionarea, in general, este foarte atractiva, estetica si functionala:
v recipientele de conditionare cu inchidere etanga previn contaminarea continutului ramas,
neutilizat si asigura mentinerea sterilitatii (daca produsul este fabricat steril):
w administrarea directa 51 comoda a preparatelor pe piele sau mucoase este foarte avantajoasa in
cazul unor rani intinse sau arsuri, deoarece in momentul aplicarii pe piele nu produc durere,
nefiind necesara etalarea manuala a medicamentului pe suprafetele respective;
sunt mai economici decat alte forme farmaceutice topice, deoarece se aplica ugor in strat subtire,
fara pierderi determinate de utilizarea unor tampoane de vata sau alte aplicatoare;
sunt mai eficienti terapeutic datorita absorbtiei mai rapide a substantelor medicamentoase
asigurata de modul de aplicare;
unii adjuvanti din formulare influneteaza favorabil eficacitatea terapeutica: surfactantii
actioneaza ca promotori de absorbtie, iar unele gaze propulsoare maresc efectul antipruriginos
(prin efectul racoritor):
w se preteaza pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice, antiinflamatoare etc.
Dezavantajele aerosolilor medicamentosi

pretul ridicat al medicamentului, determinat in principal de recipientele de conditionare
specifice 31 tehnologia de fabricare costisitoare (recipiente 31 gaze propulsoare):
unele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli necesita personal calificat pentru administrare
gi intretinere:
lag
aerosolizare (spital):
= explicarea atenta a regulilor de wtilizare a aerosolilor pentru a fi intelese corect; administrarea
aerosolilor este realizata incorect de peste 50% din pacienti 5i mai greu de catre copii, batrani 51
handicapati;
=" comportamentul aerosolilor in momentul patrunderii in arborele respirator este o problema
complexa;
= depunerea particulelor de substanta medicamentoasa la nivelul cailor respiratorii inferioare
poate fi impiedicata de prezenta unor volume mari de mucus (ex. datorata unei infectit):
= inconveniente date de gazele propulsoare 31 in special de hidrocarburile clorofluorurate (freoni):
— pulverizarea asupra pielii produce reactii locale (senzafia de frig, sensibilizarea
conductului auditiv, congestia dermului 31 hipodermului, cu diminuarea cresterii
parului, intarzie cicatrizarea plagilor $i a arsurilor;
— formarea unor compusi toxici 31 sufocanti (acid clorhidric, acid fluorohidric,
oxiclorura de carbon) in urma descompunerit hidrolitice lente a derivatilor
clorofluorurati ai metanului 31 etanului:
— riscul distrugerii stratului de ozon din atmosfera;
= efecte alergice — in cazul unor produse dermice 51 cosmetice.
2. Clasificare
Aerosolii farmaceutici pot fi clasificati in functie de diferite criterii:

modul de formulare:
aerosoli medicamentosi (aerosoli adevadragi): monodispersati, formati din particule foarte fine, ale
caror dimensiumi sunt omogene (intre 0.01 si 3 um); sunt destinaji tratamentului afectiunilor cailor
respiratorii inferioare (absorbtia transpulmonara a substantelor medicamentoase);
pseudoaerosoli (sprayuri): polidispersati, constituiji din particule al caror diametru mediu este mai
mare de 5 pm §1 cu o distributie granulometrica foarte larga: sunt destinafi administrarii pe piele $i
mucoase;
metoda de preparare:
aerosoli obtinuti prin condensare:
aerosoli obtinuti prin evaporarea substantei medicamentoase volatile sau lichide (inhalatit):
aerosoli obtinuti prin combustia (arderea) unor produse vegetale si inhalarea fumului (fumigatii):
aerosoli obtinuti prin dispersare (pulverizare, atomizare, nebulizare) cu diferite dispozitive
(pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare, sprayuri);
Jorma farmaceuticd a produsului repartizat in dispozitive
jorme lichide: solutie, emulsie, suspensie;
Jorme solide: pudre, capsule;
modul de repartizare:
produse multidoze: solutie, emulsie, suspensie, pudre;
produse unidoze: capsule, doze de pulbere in alveole;
numdrul fazelor componente (din recipientele presurizate):
aerosoli bifazie® produse presurizate formate dintr-o faza lichida (solutia medicamentoasa 31 gazul
luchefiat) $i una gazoasa (gazul propulsor destins); propulsorul (gaze comprimate sau lichefiate) este
miscibil cu produsul medicamentos:
aerosoli trifazici: produse presurizate formate din dowa faze lichide (produsul medicamentos lichid —
solutie, emulsie, suspensie; gazul propulsor lichefiat, nemiscibil cu prima faza lichida) 31 o faza
gazoasa (gazul propulsor destins);
* modul de emitie a dispotitivuluil de asrosolizare (recipient presurizat):
— cu valva dozatoare;
— cu valva cu emisie continua (cat dureaza apasarea)
* calea de adminisirare:
-— aerosoli administrafi pe piele: destinati tratamentului afectiunilor pielu (dermatite, arsuri, rani), avand
in general, actiune antiseptica, cicatrizanta, anestezica, sicativa, deodorizanta:
— aerosoli pentru cdile respiratorii:
" gerosoli pentru calea bronhopulmonara. pent tratamentul cailor respiratorii inferioare;
sgerosoli O.R_L.: pentru tratamentul cailor respiratorii superioare (produse rinofaringiene,
bucofaringiene, auriculare, oftalmice, rectale, vaginale).
3. Aspecte biofarmaceutice importante pentru formularea

aerosolilor de inhalatie
Avantajele oferite de utilizarea tractului respirator ca gi cale de administrare a medicamentelor, au

fost exploatate in mai mare masura doar in ultimii 17 ani. Pe parcursul acestei perioade de timp s-a evidentiat
faptul ca anumite caracteristici ale cailor respiratorii (suprafata mare de aproximativ 100 m? si vascularizatia
bogata) stau la baza administrarii pulmonare a unor proteine sau peptide (inactivate in tractul gastro-
intestinal) in scopul obtinerii unor efecte sistemice, precum 31 a altor compusi care realizeaza concentratii
crescute la nivelul cailor respiratorii, avand astfel o actiune locala.
3.1 Anatomia si fiziologia tractului respirator

Din punct de vedere anatomic, tractul respirator este impartit in doua zone (fig. 1):
* cdile aeriene superioare : fosele nazale, gura, faringele, laringele;
* cdile aeriene inferioare (calea pulmonard): trahee, plimani, bronhii, alveole pulmonare.
ee Ramificatie din Ramificatie din

f ‘vena pulmonard — artera pulmonara
Faringe —_ Capilare
Lannge
Trahee - = =,
Phiman drept-————
Bronhiij —-7 TS
Bronhiole
Pleura
Diafragma a
Figura 1. Tractul respirator.
Din punct de vedere fiziologic, tractul respirator se poate imparti in dowa zone distincte -
*® zona de conducere : ansamblul cailor aeriene pana la bronhiolele terminale;
® zona de schimd: acinul pulmonar (de la canalele bronhiolelor terminale pana la alveolele
pulmonare).
In zona de conducere, aerul inhalat este conditionat printr-un transfer de cildura si vapori de apa. La
nivelul zonei de schimb se realizeaza schimbul gazos intre alveolele pulmonare 51 capilarele sanguine
invecinate.
Sronhiile sunt acoperite de un epitelim cu celule calciforme gi celule cu cili. Acest tip de celule se
regaseste $i in mucoasa nazala, la nivelul careia mucusul 51 migcarea cililor determina un clearance nazal cu
rol in epurarea particulelor straine gi a microbilor. La nivelul bronhiilor, migcarea cililor impreuna cu
prezenta mucusului, asigura un sistem de ,,ascensor mucociliar” cu rol de aparare, de drenare a secrefiilor
brongice sia lichidului alveolar.
Alveolele pulmonare au forma unor saci poliedrici cu diametrul de 0,1 - 0,3 mm, avand suprafata
totala de 70 — 95 m*. Peretele alveolar confine celule mici (pneumocite macrofage), celule mari (pneumocite
granulare), membrana bazala, un film de acoperire alveolar care confine surfactantul pulmonar secretat de
celulele mari, precum §1 o retea capilara. Surfactantul pulmonar are in compozifie dipalmitat de lecitina,
colesterol si acizi gragi liberi, avand rol in reducerea tensiunii superficiale. Prin aceasta, evita golirea
alveolelor mici in cele mari, previne variatiile de tensiume superficiala intraalveolara intre inspiratie 51
expiratie gi scade efortul muscular necesar ventilarii plamanilor.
Refeaua capilard din arteriola pulmonara este bogata gi are rol in absorbtia substantelor
medicamentoase aerosolizate.
Refeaua limfaticd insoteste arteriola, dar nu atinge peretele alveolar.
3.2. Evolufia biafarmaceutica a aerosolilor pentru caile respiratorii
Medicamentul inhalat trebuie s4 treaca printr-un ansamblu de ..tuburi” al caror diametru este din ce in
ce mai mic, cu un debit de aer care scade progresiv, ceea ce face destul de dificila obtinerea unei forme
farmaceutice care 34 prezinte cele mai bune caracteristici de depunere in tractul respirator.
De la iegirea din dispozitivul de generare, particulele de aerosol urmeaza un traiect particular, diferit
de acela al unei substante medicamentoase admunistrata pe o alta cale. Acest traiect este determinat de
urmatorii factor: modul de administrare (particulele din dispozitivul de inhalare); transportal substantei
medicamentoase la locul de actiune (in curentul de aer inhalat); durata de expunere (foarte scurta); doza de
substanta medicamentoasa administrata (foarte mica). Lungul traiect al particulelor de aerosol poate fi divizat
in 4 etape distinctive:
tranzitul sau inhalarea:
captarea sau depunerea:
retentia $1 clearance-ul;
absorbtia_
3.2.1. Tranzitul sau inhalarea aerosolului

Reprezinta drumul aerosolului din dispozitivul de generare, prin calea mnazala sau cavitatea bucala,
pana la punctul de fixare pe epiteliul respirator. Particulele sau picaturile inhalate ating mai intai cavitatea
nazala sau bucala, apoi sunt atrase spre trahee, bronhii, bronhiole, canalele alveolare 31 alveolele pulmonare.
Factorii care pot influenta tranzitul aerosolului sunt reprezentati de:
- dimensiunea particulelor de aerosol:
- modul de respiratie 51 fluxul respirator (viteza curentului gazos);
- wumiditatea aerului intern:
- temperatura.
> Dimensiunea particulelor de aerosol
Pentru a fi absorbite in vederea obtinerii efectului terapeutic, particulele sau picaturile de aerosol
dispersate in faza gazoasa continua trebuie sa patrunda in alveolele pulmonare, 34 se fixeze pe ele 5i 54 se
amestece sau sa se dizolve in lichidul care le captuseste $i care confine un tensioactiv, surfactantul pulmonar.
Pentru a indeplini aceste exigente, aerosolul trebuie s4 se adapteze la la functia de ventilatie pulmonara, care
se efectueaza intr-un ritm regulat si cu un volum de aer determinat. In plus, particulele dispersate trebuie 84
prezinte un diametru apropiat sau mai mic de 1 wm, deoarece aerul inhalat intalneste in drumul sau obstacole
6
(bifurcatiile brongice) care il purifica, retinand particulele mai mari 51 lasand 24 treaca elementele mai mici in
suspensie.
In functie de dimensiunea particulelor de aerosol, pot interveni diferite niveluri de retentie a acestora
de-a lungul tractului respirator:
- peretii nazali, faringieni 31 laringieni pentru particulele mai mari de 30 um:
- traheea pentru particulele de 20-30 um;
- bronhiile pentru particulele de 10-20 um;
- bronhiolele pentru particulele de 3-10 um;
- camnalele alveolare 51 alveolele pulmonare (ultimele elemente prin care se efectueaza schimburile
gazoase cu sangele) nu retin decat particulele mai mici de 3 wm (mai precis, particulele sub 1-3 um
trec prin canalele bronhiilor fara a se fixa, in timp ce particulele cu diametrul inferior la 0,2 um vor
ajunge in alveolele pulmonare).
Diametrul particulelor Nivelul de penetratie

> 30um Fose nazale, faringe, laringe
20-30 um Trahee
10-20 um Bronhi, bronhiole
3-5 um Bronhiolele terminale
<3 um Canale alveolare, alveole pulmonare
Deci, diametrul optim al particulelor de aerosol, pentru a penetra si a se fixa la nivelul epiteliului
alveolar este cuprins intre 1-2 um. Particulele cu dimensiuni submicronice (sub 0,2 um), care nu s-au fixat,
nu s-au depus intr-un timp relativ scurt gi au ramas in suspensie in aerul inspirat pot fi pierdute prin expiratie.
Gradul de dispersie a particulelor de aerosol depinde in principal de:
- procedeul de formulare si fabricare: solutie, suspensie, emulsie, pudra;
- dispozitivul de aerosolizare: caracteristicile valvei si dimensiunile duzei de emisie: evaporarea
gazului propulsor;
- utilizarea de prelungitoare (spacer) care se interpun intre emboul bucal al valvei 31 gura pacientului,
pentru a retine picaturile mari in interior, permifand particulelor mici sa patrunda in plamani.
» Jdodul de respiratie gi viteza curentului gazos

_Se cunoagte ca respirafia normala are 12-15 cicluri/min, transportand 500 ml aer cu viteza de 22-25
limin. Incetinirea ritmului creste timpul de rezidenta 1 de retentie a aerosolilor pe mucoasa respiratorie.
» Felul luxului gazos (curent laminar sau turbulent)

O respiratie calma asigura o curgere laminara a aerului, in timp ce o respiratie tapida determina
turbulenta in caile respiratorii superioare ceea ce favorizeaza depunerea unei parti insemnate a aerosolului
inainte de a ajunge in plamani Prin urmare, un ritm respirator lent reduce turbulenta 31 faciliteaza
patrunderea aerosolului in plamani. Bolnavul va fi instnuit sa facd o inhalare adanca, cu viteza redusa la
inspiratie, urmata de retinerea respiratiei (pauza respiratorie) pana la 10 secunde, ceea ce va duce la cresterea
captarii picaturilor mici in plamani.
. ® Umiditatea
In functie de natura lor, particulele de aerosol vor absorbi apa, aerul expirat fiind saturat de apa (34
g/m? la 37°C). Daca particulele sunt higroscopice, vor capta apa 3i diametrul lor va creste, ceea ce va produce
o depunere prematura.
>» Temperatura
Are un rol important, deoarece plamanul este mai cald decat aerosolul. Ideal, distribuirea aerosolului
trebuie sa fie efectuata la temperatura corpului pentru a evita fie o cregtere a diametrului particulelor pentru
temperaturi inferioare, fie o condensare daca aerosolul este administrat la o temperatura superioara aceleia a
corpului.
3.2.2. Captarea (depunerea) aerosolilor in edile respiratorii
Consta in fixarea particulelor de aerosol pe epiteliul bronho-alveolar; o parte din ele vor fi captate 31 0
alta parte vor fi eliminate prin expiratie.
Depunerea particulelor de aerosol la diferitele niveluri ale cailor respiratorii se realizeaza prin diferite
mecanisme:
* impact prin inerfie: este tezervat particulelor aflate in migcare gi are loc la nivelul
ramificatilor succesive ale cailor respiratorii. Avand tendinta de a se deplasa spre plamani,
in momentul in care intervin ramificatii, particulele se lovesc de peretii tractului respirator,
gi declanseaza o turbulenta locala. Probabilitatea de impact prin inertie cregte cu diametrul
particulelor, cu viteza aerului, raza de curbura 531 micsorarea diametrului bronhic.
sedimentare prin forfa gravitafiel: fenomenul se produce esential in ultimele diviziuni
brongice §i segmente cu diametru mic (alveolele pulmonare), care au un rol fundamental
cand se anuleaza debitul intre inspiratie $1 expiratie. Sedimentarea este proportionala cu
masa particulelor i invers proportionala cu viteza curentului gazos. Sedimentarea va fi un
mecanism important de depunere in caile respiratorii inferioare pentru particulele care scapa
captarii prin impact inertial (0,5 um < Ds < 3 um).
difuziune (miscare browniand): fenomenul are loc in bronhiolele terminale gi in alveole gi
vigeaza particulele foarte fine (0,002-0,5 pm). Miscarea brownianad este provocata de
ciocnirea moleculelor de gaz cu particulele de aerosol aflate in suspensie in aer. Aceasta
miscare forteaza particulele sa traverseze fluidul gazos, crescand posibilitatea de depozitare
pe mucoasa. Vietza acestui proces de difuziune este invers proportionala cu marimea
particulelor.
* precipitare electrastatica: fenomenul este caracteristic particulelor care prezinta sarcina
electrica de suprafata gi consta in interactiunea particulei incarcate electric cu un situs din
tractul respirator, care poseda sarcina electrica de semn contrar. De regula, acest fenomen
este important in cazul particulelor cu diametru mediu panda la circa 4 um. In plus,
particulele incarcate electric pot imteractiona cu suprafetele din material plastic al
recipientelor de conditionare/dispozitivelor de aersolizare, compromitandu-se astfel
transportul lor la un anumit nivel al tractului respirator.
3.2.3. Retenfia si clearance-ul aerasalilor

Dupa captare, particulele sau picaturile cu substante medicamentoase inhalate sub forma de aerosol
pot fi retinute un timp mai lung sau mai putin lung la locul lor de depunere. Aceasta retentie va fi determinata
de urmatorii factori:
- Viteza e dizolvare a substantei medicamentoase;
- Viteza de difuziune a substantei medicamentoase prin stratul mucos;
- gtadientul vitezei de progresie:
- eliminarea stratului de mucus.
Particulele de aerosol captate si depuse in mucusul respirator sunt transportate spre caile aeriene
superioare prin migcarile mucociliare, producandu-se eliminarea lor. Clearance-ul mucociliar este de 100 ore
(30-40% din particule sunt eliminate in primele 24 ore).
Clearance-ul aerosolilor depinde de -
marimea particulelor ;
solubilitatea particulelor 3i absorbtia lor in sange ;
eliminarea prin tuse 51 stranut :
epurarea prin sistemul muco-ciliar (calea majora de epurare).
8
3.2.4. Absorbtia substanjelor medicamentoase din aerosali
Reprezinta procesul prin care o parte din substanta medicamentoasa inhalata sub forma de aerosol 51
fixata in tractul respirator va fi transportata prin mucoasa caii pulmonare. Absorbtia se produce la diferite
niveluri.
Incepe la nivelul mucoasei nazale care are o suprafati de cca 80 cm? si permite absorbtia sistemica
datorita bogatei vascularizatii sanguine $i lumfatice.
La nivelul mucoasei buco-faringiene se pot adsorbi substante medicamentoase cu caracter lipofil (de
ex nitroglicerina).
La nivelul mucoasei raheale se pot adsorbi, de asemenea, substanfe medicamentoase lipofile ( de ex.
tetracaina, succinil colina).
La nivelul mucoasei brongice se manifesta actiumea locala a unor bronhodilatatoare prin stimularea
receptorilor 6 din mugchii bronsici. Excepfie de la aceasta fac epinefrina $1 efedrina care stimuleaza atat
receptorii B cat $i receptorii a- adrenergici din vasele sanguine brongice, iar fenilefrina stimuleaza doar
receptorii a.
La nivelul mucoase? alveolare particulele sau picaturile solubile dizolvate sau cele dispersate cu
ajutorul surfactantului pulmonar, sufera un proces de difuzie pasiva sau uneori activa (cromoglicat).
Particulele insolubile au o absorbtie limitata de viteza de dizolvare sau se pot absorbi prin fagocitoza
Absorbtia pulmonara este rapida, in 10-30 minute dupa inhalare (de ex. simpatomimetice,
cromoglicat, ¢lucorticoizi).
Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase din aerosoli depinde de modul de formulare al
solutiei sau suspensiei de aerosolizat, precum 31 de farmacocinetica substantei medicamentoase.
4. Stabilitatea aerosolilor medicamentosi
Aerosolii sunt sisteme disperse eterogene de lichide sau solide in aer, a cdror stabilitate este mai mica
decat a altor sisteme eterogene (coloizi, emulsii, suspensii). Cauzele principale ale acestei instabilitati mai
mari sunt determinate de -
® vdéscozitatea mai micd a mediului de dispersie faerul) in comparatie cu cea a apet ;
® diferenfa mai mare de densitate inire faza dispersd si mediul de dispersie.
Datorita vascozitatii reduse a mediului de dispersie gazos, particulele dispersate (lichide sau solide)
sunt antrenate in migcarea browniana, avand ca rezultat ciocniri mai numeroase $1 agregarea picaturilor mai
mci in picaturi mai mari, precum $1 antrenarea picaturilor mici de catre cele mai mari in timpul sedimentarii
lor. O alté consecinta a vascozitati reduse a mediului de dispersie este fenomenul de difuziune, mult mai
pronuntat la aerosoli.
Diferenta mare de densitatea intre cele doua faze ale aerosolilor favorizeaza sedimentarea gi are ca $i
consecinta difuzia intensa a luminii, respectiv opalescenta aerosolilor. Acrosolii cu un grad mic de dispersie
manifesta fenomenul de tulbureala.
Viteza de sedimentare a particulelor aerosolizate este descrisa de ecuatia Stokes — Cunningham -
ya 2lead I$ (140 92}
in care i este parcursul mediu liber al moleculelor de gaz (107 cm). In functie de acest factor se evidentiaza
diferenta dintre viteza de sedimentare a particulelor in apa 51 in aer: o particula care se depune in apa cu 1
cm in 10 minute, s-ar deplasa in aer 1 cm intr-o secunda (de 600 ori mai repede). Viteza de sedimentare a
particulelor aerosolilor este mult mai mare in mediul gazos.
Adarimea particulelor are un rol important in stabilitatea aerosolilor, cregterea acestui parametru
avind ca rezultat o crestere a vitezei de sedimentare. In cazul aerosolilor cu un grad de dispersie
ya]
corespunzator unei valori de 10° — 105 cm! se obtine o stabilitate relativa. Stabilizarea sistemului prin
cregterea gradului de dispersie prezinta importanta numai daca diametrul particulelor dispersate ar fi cuprins
intre 0,1 — 1 um, ceea ce se realizeaza dificil cu sistemele de aerosolizare. Cregterea marimii particulelor
aerosolizate cu diametrul de cca 1 wm este determinata de forta gravitationala, migcarea browniana,
fenomene de adsorbtie.
Incdrcdtura electricé a particulelor aerosolizate fiind redusa, constituie o alti cauzi a instabilititii
lor. Sarcinile electrice ale particulelor aerosolizate pot proveni din urmatoarele procese:
« tehnologia de preparare ;
®* ionizare prin coliziuni intre ionii din atmosfera;
e frecare cu peretii recipientului.
Aportul acestor factori este, insa, mult redus comparativ cu emulsiile sau suspensiile.
5. Formularea aerosolilor medicamentosi
Formula de preparare a unui aerosol medicamentos cuprinde doua parti:

* concentratul, reprezentat de forma farmaceutica ce va fi aerosolizata, adica amestecul constituit
din substanta activa, solventi 91 substante ajutatoare (antioxidanti, tensioactivi, solubilizanti,
conservanti antimicrobieni etc_),
* propulsorul, reprezentat de un gaz sau un amestec de gaze lichefiate sau comprimate.
Etapa de formulare a aerosolilor medicamentosi implica alegerea componentelor concentratului, a
propulsorului, precum $i a dispozitivului'recipientului de aerosolizare 31 accesoriilor acestuia, astfel incat
produsul finit s4 fie stabil $i eficient terapeutic.
Monografiile Preparate de inkalat (Inhalanda) 51 Preparate farmaceutice presurizate
(Pragparationes pharmaceuticae in vasis cum pressi) din Suplimentul 2004 al FR. X cuprind prevederi
referitoare la formularea preparatelor de inhalat (lichide 31 pulberi) $1 a celor care se aplica pe piele sau pe
mucoase. Formularea concentratului preparatelor lichide de inhalat, reprezentat de solutii, suspensii sau
emulsii se face conform regulilor de formulare ale formelor farmaceutice respective 3i dependent de tipul
dispozitivului utilizat pentru aerosolizare, astfel:
* preparatele lichide dispersate cu ajutorul nebulizatoarelor si cele conditionate in inhalatoare
presurizate prevazute cu valva dozatoare, pot confine, pe langa substantele active, dizolvate sau
dispersate intr-un solvent adecvat, urmatorii aditivi: cosolventi sau solubilizanti adecvati pentru
cregterea solubilitatii substantelor active (in cazul solutiilor), precum 41 stabilizanti potriviti.
*« valoarea pH-ului preparatelor lichide dispersate cu ajutorul nebulizatoarelor cu functionare
continua trebuie s4 fie cuprinsa intre 3 31 8.5.
* preparatele apoase dispersate cu ajutoral nebulizatoarelor 31 conditionate in recipiente multidoza
pot contine un conservant antimicrobian adecvat, in concentratie corespunzatoare, cu exceptia
cazului in care preparatul insugi prezinta proprietati antimicrobiene.
* in formularea medicamentelor administrate sub forma de spray pe mucoasa nazald trebuie
realizat un pH de 6,4 — 8 pentru a nu influenta migcarile ciliare 51 tonicitatea mucusului.
De asemenea, pulberile de inhalat, administrate cu ajutorul inhalatoarelor pentru pulberi uscate, se pot
formula fie ca pulberi unidoza sau multidoza in care substantele active pot fi asociate cu excipienti adecvati,
fie ca pulberi divizate in capsule gelatinoase.
In cazul preparatelor farmaceutice presurizate este importanta si alegerea corespunzatoare a ga7ului
sau amestecurilor de gaze propulsoare care realizeaza presiumea necesara evacuarii lichidului din recipientul
de conditionare. In plus, gazele propulsoare pot fi folosite gi ca solventi in care se dizolva sau se suspenda
substantele medicamentoase.
Alegerea recipientelor de conditionare primara gi/sau a dispozitivelor de aerosolizare depinde de
urmatorii factori:
* locul de aplicare a preparatului (locala, pe piele sau pe mucoase sau prin inhalare),
10
* efectul terapeutic urmarit (local sau sistemic),
* forma farmaceutica de aerosolizat (solutie, emulsie, suspensie, pulbere),
* natura propulsorului (gaz lichefiat sub presiune, gaz comprimat sau lichid cu punct de fierbere
scazut),
* modul de eliberare a aerosolului (eliberare continua sau eliberarea unei cantitati dozate de
produs la o apasare — valve dozatoare).
Formele farmaceutice pot fi conditionate in:
* recipiente nepresurizate:
— solufii, care se aerosolizeaza cu pulverizatoare (nebulizatoare), actionate manual sau mecanic;
—pudre, conditionate in capsule gelatinoase tari sau alveole din plastomer, introduse in
dispozitive speciale de eliberare;
* recipiente presurizate:
— solufii, componentele sunt solubile in propulsor gi in emisie se formeaza o ceata fina:
— Sispensit: particulele de substanja medicamentoasa insolubila se suspenda in propulsor $1 prin
emisie se obtine o pudra fina:
— emulsif: substanta medicamentoasa este emulsionata in propulsor; in momentul evacuarii din
recipient se formeaza un spray srosier sau o spuma;
— forme semisolide: unguent, film, cand se obfine o spuma persistenta sau care se sparge rapid.
Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli utilizate sunt:
eo pulverizatoarele (nebulizatoarele);
© dispozitivele dozatoare sau nedozatoare presurizate;
© dispozitivele nepresurizate.
6. Materii prime
In formularea si fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli, se utilizeazi diverse materii prime:

* substante medicamentoase;
* substante auxiliare:
— vehicule:
—adjuvanti 3i aditivi;
® materiale $i recipiente de conditionare.
6.1. Substanfe medicamentoase
Aerosolii contin substante medicamentoase din diferite clase farmacodinamice utilizate pentru terapia
de inhalatie $i avand actume locala pulmonara sau sistemica: antiastmatice, bronhodilatatoare,
cardiovasculare, vaccinuri, antialergice. Aerosolii de uz extern pentru aplicajii pe piele sau alte mucoase
decat cea respiratorie pot confine: anestezice, analgezice, antiseptice, antifungice, antinflamatoare,
emoliente, antthemoroidale 31 antipruriginoase.
Substantele medicamentoase administrate prin imhalatie pentru un tratament local permit realizarea
unor concentratii locale superioare celor obtinute pe cale orala_
Substanjele medicamentoase se pot asocia cu diverse substante auxiliare (antioxidanti, tensioactivi)
dizolvate sau dispersate intr-un solvent sau in gazul lichefiat.
Substantele medicamentoase pot fi prelucrate ca:
* solutii sau suspensii in apa, ser fiziologic, glicerol, propilenglicol, alcool sau amestecuri ale
acestora, uleiuri vegetale, miristat de izopropil; nu se utilizeaza uleiul de parafina:
* emulsii UA:
¢ pulberi multidoza sau unidoza, divizate in capsule gelatinoase tari sau alveole din plastomer.
11
6.2. Substanje auxiliare
Sunt reprezentate de:

® fora intern:
eo solvenfi, vehicule sau excipienfi, care sunt utilizati pentru a prepara forma farmaceutica ce va
fi aerosolizata:
© adjuvanfi 51 aditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice selectate.
Impreuna cu substanta medicamentoasa, aceste materii prime alcatuiesc fuza internd a agrosolului.
® jaza externd, fara dispersanid, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de apd, um gaz comprimat
sau un gar lichefiat, numit 31 mediu vehiculizant propulsor, Acesta reprezinta o componenta
importanta care va transforma forma farmaceutica in aerosol.
Propulsorii (agenfii de prapulsare) .

Sunt substante auxiliare specifice pentru forma farmaceutica de aerosol, reprezentate printr-un gaz. In
functie de dispozitivul de generare a aerosolului, gazul poate fi: aer, vapori de apa, gaz lichefiat sub presiune,
gaz comprimat sau lichid cu punct de fierbere scazut.
Rolul propulsorilor
a) Gazele propulsoare furnizeaza forja mecesara pentru expulzarea preparatului din recipient in
exterior, fiind considerate .inima™ recipientului de conditionare a aerosolului. Aceasta forta este reprezentata
de presiunea de vapori p a propulsorului, care este mai mare decat presiunea atmosferica. Valoarea presiunii
de vapori a propulsorului poate fi calculata cu ajutorul ecuatiei de stare a unui gaz ideal:
pF ="nkT
in care n = numarul de moli ai gazului propulsor:
R=constanta generala a gazelor:
T = temperatura:
V =volumul gazului propulsor
Presiunea de vapori a unui gaz licheflat nu depinde de cantitatea folosita, dar este influentata de
variatiile de temperatura. Astfel, cregterea temperaturii determina cresterea presiumi de vapori a gazelor
lichefiate datorita volatilizarii acestora $1 implicit, cresterea presiunii din interiorul recipientului de
condifionare.
In cazul amestecurilor de gaze licheflate, prestunea totala se obtine din suma presiunilor partiale de
vapori ale fiecarui gaz in parte 51 poate fi calculata cu ajutorul expresiei matematice a legii lui Raoult:
P=pa+pe
n
Py
=—1_-
nm, +H, P,
p"=N,-p' iar p, =—*—-
al P,
H
p" =N,-
Py 1, +H, Ps a’ Peg
p’
unde pa, ps = presiunea partiala de vapori a componentului A, respectiv B,

p). P, =presiunea de vapori a componentului pur A, rspectiv B,
na, fg = numarul de moli ai componentului A, respectiv B
Na. Ne = fractia molara a componentului A, respectiv B
Propulsorul antreneaza mecanic continutul recipientului in mod simplu, cu turbulenta sau cu
turbulenta insotita de dispersarea ulterioara a particulelor fazei interne datorita expansiunii gazului lichefiat.
In interiorul recipientelor presurizate se pot realiza presiuni cuprinse intre 1 si 6 atm la temperatura
camerei, prin utilizarea diferitilor propulsori in proportii variate.
12
b) Un alt rol indeplinit de propulsor este acela de solvent (in aerosolii bifazici) sau diluant (in
aerosolii trifazici) pentru substanta activa, respectiv pentru preparatul farmaceutic.
c) Propulsorii determina caracterului produsului aerosolizat 31 distribuirea produsului din recipient.
Suplimentul 2004 al F.R. XM prevede ca amestecurile de gaze propulsoare pot fi utilizate pentru
obtinerea wnor condifii optime de solubilitate 51 caracteristici adecvate de presiune, expulzare 51 pulverizare.
Condifii de calitate ale prapulsarilor

sa fie inert chimic si fiziologic:
sa fie compatibil cu substanta medicamentoasa;
sa aiba o toxicitate redusa;
$a nu produca iritafii sau alergii;
sa fie inodor, incolor, neinflamabil 31 neexploziv;
sa fie necoroziv fata de materialul recipientului si al valvei;
Sa prezinte o presiune de vapori cuprinsa intre 15 — 100 psi la temperatura de 20°C si pf sub
temperatura camerei;
sa aiba o buna capacitate de dizolvare a substantei medicamentoase.
Propulsori — reprerentanfi
Gaze propulsoare lichefiate

Au presiunea de vapori mai mare decat presiunea atmosferica.
Sunt denumite astfel deoarece sub presiune se gasesc in principal in stare lichida, dar exista 31 in stare
gazoasa in pattea superioara a recipientului de aerosolizare.
Prezinta o larga utilizare ca propulsori datorita unrmatoarelor avantaje:
asigura dispersarea preparatelor medicamentoase sub forma de particule foarte fine sau sub
forma de spuma;
sunt relativ inerti $1 netoxici;
asigura mentinerea unei prestuni de vapori constante in interiorul flaconului, la o anumita
temperatura, deoarece, prin expulzarea unei parti a gazului propulsor odata cu preparatul de
aerosolizat, moleculele de propulsor lichid vor regenera faza gazoasa_
Aplicabilitatea gazelor lichefiate la obtinerea aerosolilor este limitata de cateva dezavantaje:
sunt incompatibile cu unele materiale plastice, cu zincul, aliaje din Mg 51 cu modificarile
hidrolitice in prezenta metalelor sau a alcoolilor;
pot intarzia cicatrizarea ranilor, arsurilor $1 cresterea parului;
induc efecte halucinogene la nivel cardiovascular sau psihic:
pot deveni iritanti pentru tesutul pulmonar;
unele dintre ele sunt implicate in depletia stratului de ozon.
Din categoria propulsorilor gaze lichefiate fac parte urmatoarele srupe de compusi:
clorofluorocarburi (CFC)
hidroclorofluorocarburi (HCFC)
hidrofluorocarburi (HFC) sau hidrocarburi fluorurate
hidrocarburi (HC)
eteri de hidrocarburi
Compusii din primele trei grupe sunt cunoscuti si sub numele de freoni. Cel mai simplu sistem de
denumire a freonilor este cel numeric. Conform acestui sistem, fiecare compus este desemmnat de trei cifre, a
caror semmnificatie de la dreapta la stanga este urmatoarea:
prima cifra (locul unitatilor) arata numarul atomilor de F din molecula:
adoua cifra (locul zecilor) arata numarul atomilor de H + 1:
atreia ciffa (a sutelor) arata numarul atomilor de C — 1;
13
— mr. atomilor de Cl se determina scazand suma numarului de atomi de F gi de H din numarul total
de atomi care pot fi legati de atomul de C (4). .
Daca a treia cifra este 0, propulsorul respectiv este desemmnat de dowa cifre. In cazul in care compusul
prezinta mai multi izomeri, cel mai simetric izomer este desemnat doar prin numarul corespunzator, iar
ceilalti sunt indicati de acelagi numar urmat de o litera (a, b, c etc_), dependent de gradul de asimetrie.
Exemplu: diclorotetrafluoroetanul (Freon 114) este un derivat de etan care prezinta doi izomeri, dintre
care unul este simetric, iar celalalt este asimetric.
F OF F OF
F —c-¢ —F ci-e—< —F
cl cl cl F
Freon 114 Freon 1144

(izomer simetric) (izomer asimetric)
Clorafluorocarburile, reprezentate de tricloromonofluorometan (CCF sau Freon 11),

diclorodifluorometan (CChF2 sau Freon 12) si diclorotetrafluoroetan (C2ChF4 sau Freon 114), sunt implicate
in depletia stratului de ozon, fiind astfel responsabili de aparitia efectului de sera gi de cresterea incidentei
cancerului pielii.
Ozonul se formeaza in stratosfera prin actiumea radiatilor ultraviolete asupra oxigenului §1 se
descompune sub actiunea oxidului nitric care se formeaza natural, mentinandu-se astfel echilibrul. Sub
actiunea radiatilor ultraviolete, in stratosfera freonii se descompun eliberand atomi de Cl care catalizeaza
descompunerea ozonulut
CChF; + CCIF + Cl
C1+ 03+ ClO +O»
ClO+O+Cl+Q:
Din acest motiv, in prezent, productia lor pe plan mondial este limitata, iar folosirea lor ca propulsori
este admisa numai in anumite cazuri (ex. inhalatoare presurizate cu valva dozatoare utile in tratamentul
astmului brongic $i afectiunilor pulmonare cronice obstructive, aerosoli topici). Totusi, chiar 51 in aceste
cazuri, s-au dezvoltat noi formulari care contin ca si propulsori alfi freoni (ex. Freon 134 a gi Freon 227),
reprezentand alternative mai bune comparativ cu clorofluorocarburile.
Hidroclorafluorocarburile (HCFC) folosite ca propulsori la prepararea aerosolilor sunt: difluoroetan
(Freon 152a, CH:CHF2), monoclordifluorometan (Freon 22, CHCIF2) si monoclordifluoretan (Freon 142b,
CHaCCIF2).
Aidrocarburila (n-butan, propan, isobutan) au inlocuit fluorocarburile in cazul aerosolilor
farmaceutici de uz topici deoarece prezinta urmatoarele avantaje: toxicitate scazuta, domeniu larg al valorilor
solubilitafii, pret de cost mai scazut decat hidrocarburile fluorurate, stabilitate chimica mare (nu sufera
hidroliza).
Inlacuitori ai clorofluorecarburilor
Dintre Aidrofluorocarburi (HFC) se utilizeaza ca propulsori tetrafluoroetanul (Freon 134a, CFyCH2F)
si heptafluoropropanul (Freon 227, CF3CHFCFs).
In cazul produselor apoase Freonul 114 inlocuieste Freonul 11 care favorizeaza hidroliza insotita de
formarea acidului clorhidric. Pentru aerosolii de uz topic 31 cei cosmetici se utilizeaza hidroclorocarburi,
hidrofluorocarburi, hidroclorofluorocarburi (Freon 142a, 152b sau 22), hidrocarburi sau dimetileter. Freonul
1344 51 Freonul 227 au proprietati similare Freonului 1? pe care il substituie in inhalatoarele prevazute cu
valva dozatoare (,.metered doses inhalers”).
Gazele comprimate
Prezinta interes deosebit in prezent, constituind o alternativa la propulsori lichefiaji. Depedent de
tipul formularii $i de design-ul valvei, produsul poate fi eliberat din recipient sub forma de picaturi foarte
14
fine, spuma sau semisolid. Aerosolii cu gaze comprimate sunt utilizati din ce in ce mai mult 31 sunt obfinuti
pe cale mecanica. Presiunea gazului comprimat continut in partea superioara a recipientului forjeaza produsul
sa urce in tubul coborat $1 $4 iasa prin valva.
Principalele gaze comprimate utilizate sunt: azotul, argonul, dioxidul de carbon 51 protoxidul de azot.
Sursele de gaze comprimate pot fi butelii sau compresoare.
Dezavantaj
In recipientele de aerosolizare, propulsorii gaze comprimate, spre deosebire de cei lichizi, ocupa doar
spatiul de deasupra medicamentului lichid, astfel incat la deschiderea valvei, pe masura ce volumul ocupat de
gaz creste (in urma expulzarii continutului), presiunea (forja de expulzie) scade.
Gazele comprimate sunt utilizate pentru aerosolizarea solutiilor apoase antiseptice 31 germicide,
unguentelor $1 a preparatelor pentru par.
Proprietatile fizice ale unor propulsori gaze lichefiate
Punct de Presiune Solubilitate | Densitate

Denumire Formula Masa fierbere (°C) de vapori in apa (m%%) | (g/cm*}la
moleculara | moleculara | “alatm | 3818 | a 28°c 21°C
Clorafluoracarduri
Trcloromonofluorometan
Freon 11
CCLE 137.4 23,8 13.4 0,11 1,49
Diclorodifluorometan
Freon 12
CCL: 120.9 ~29.8 84.9 0,028 1,33
Diclorotetrafluoroetan 7 . - . =
Freon 114 C CLF, 170,9 3,64 27,6 0,013 147
Aidroclorofluerocarburi
Difluoroetan
Freon 1524 CH:CHF; + 66.1 - 11 63 7 < 1,0 0,91
Monoclordifluorometan - - .
CHCIF2
7 86.5 — 40.82 -—135,7
33, 3 0 :
131
Freon 22
Monoclordifluoretan CH:CCIF; 100,5 -9.7 43.7 0.5 1,12
Freon 1427b
Hidrocarburi
Propan CHe 44.1 - 42.05 110.0 - 0,50
Isobutan CiHia 58.1 — 11,7 30,4 - 0.56
o-butan CyHa 58,1 -O5 16,5 - O58
Fidrofluerocarburi
Tetrafluoroetan
Freon 134a CF;CH2F7} 102 — 762: 71,1: 0,15
: 1,22
:
Heptafluoropropan 2
3
CP3CHFCF;
3 170 — 16,52 4 2 0,038
: :
1,41
Freon 227
7. Tehnologia de fabricare si conditionare
Formele farmaceutice aerodisperse sunt produse industriale care se fabrica dupa regulile generale
aferente (solutii, emulsii, suspensii, unguente, pulberi, comprimate). Deosebirea consta in conditionarea
primara acestora (nepresurizata sau presurizata).
Fabricarea formele farmaceutice aerodisperse se realizeaza printr-un proces tehnologic automatizat 51
computerizat, respectandu-se regulile generale prevazute in GMP, ghidul national Suna productie
Jarmaceuticd sau figa de fabricatie.
7.1. Recipiente de repartizare

Ditera in functie de forma farmaceutica ce va fi aerosolizata, de procedeul de transformare in aerosoli
31 de tipul de dozare:
* un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea mecesara; aceasta se va introduce in
dispozitivul de aerosolizat in momentul adminisirarii. Sursa de energie utilizata pentru
aerosolizarea formei farmaceutice poate fi: caldura de evaporare, vibratiile produse de
ultrasunete, energia mecanica furnizata de inspirul pacientului sau pompe penumatice, cu aer
comprimat.
« un dispozitiv de aerosolizare, ce serveste si pentru pdstrarea produsului, in care forma
farmaceutica este inchisa etans, sub presiune. Forfa necesara expulzarii produsului din recipeint
este generata de aerul comprimat sau de un gaz comprimat sau lichefiat. In aceste recipiente
presiunea ajunge la valorile de 2-10 ke/cm?.
Pentru a asigura rolul de recipient de condttionare gi in acelagi timp rolul functional (de a genera
aerosolul gi de a facilita utilizarea medicamentului), un recipient de aerosol, care confine o
forma farmaceutica presurizata, are un design specific, particular 51 in principiu trebuie sa fie
format din trei componente: recipientul adevarat sau butelia, valva 51 distribuitorul. Aceste trei
parti sunt fabricate din materiale care s4 fie rezistente la presiunea interna, s4 nu interactioneze
cu componentele formularii $1 s4 faciliteze utilizarea_
Pentru fabricarea recipientelor se utilizeaza diferite materiale ca:
sticla:
metale (aluminiu, otel inoxidabil, tabla galvanizata):
materiale plastice:
materiale combinate.
Dintre acestea, sticla 51 aluminiul sunt larg intrebuinfate in industria farmaceutica pentru fabricarea
recipientelor aerosolilor, datorita esteticii 51 compatibilitatii foarte bune cu substantele medicamentoase.
_ Recipiente din sticla

In general, sticla se wtilizeaza pentru formularile nepresurizate sau pentru recipientele aflate sub
presiune mica $1 care contin o cantitate mica de propulsor. Se utilizeaza sticla obisnuita, dar cu peretii mai
grogi, pentru a rezista la manipulare 51 transport, precum §1 la presiunea interna.
Pentru fabricare se utilizeaza doua tipuri de recipiente:
e din sticlad imcolord sau coloratad, fara invelis, deci permite observarea permanenta a
comtinutului; acestea au avantajul unui pret de cost scazut;
e din sticlad acoperita cu plastomer opac: acest invelig poate fi detagabil sau face parte
integranta din sticla.
Recipientele din sticla pentru aerosoli reprezinta o alternativa la cele metalice; pot fi acoperite sau nu
la suprafata; rezista la coroziune, nu cedeaza particule, nu sunt permeabile.
Ca dezavantaje ale recipientelor din sticla se pot enumera:
- sunt fragile, casante, se pot sparge ugor la soc; riscurile de explozie la socul mecanic sunt foarte mari,
ceea ce impune acoperirea cu plastomeri;
- sunt rele;
- trebuie 84 fie precis proiectate pentru a asigura o securitate maxima sub presiune 91 rezisten{a la
impact.
Recipiente metalice
In prezent, sunt cel mai frecvent folosite in industria aerosolilor.
16
Recipientele din ofe!l inoxidabil sunt rezistente si necorodabile, dar greu de fabricat, costisitoare 51
grele.
Recipientele din aluminiu sunt astazi cel mai frecvent utilizate pentru condifionarea aerosolilor sub
presiune sau fara presiune, cu valva dozatoare sau nedozatoare pentru diferite forme farmaceutice lichide,
semisolide sau solide (mai ales pentru inhalatoare cu valva dozatoare, engl. metered dose inhalers, MDI 31
inhalatori cu pulbere uscata, engl. dry powder infalers, DPI).
Recipientele din aluminiu se pot fabrica prin extrudere, sunt rezistente la coroziune, prezinta
rezistente chimic (de ex. masele plastice previn coroziunea fata de apa).
Recipiente din plastomer

in prezent, plastomerii nu sunt utilizati frecvent pentru fabricarea recipientelor de repartizare a
aerosolilor, desi ofera urmatoarele avantqje:
* sunt foarte ugoare;
* prezinta o stabilitate fizico-chimica buna;
* sunt transparente:
* sunt relativ inerte fata de substantele chimice $1 produsele farmaceutice utilizate in formularea
aerosolilor.
Totugi, prezinta 31 urmatoarele dezavantaje:
* nu ofera o siguranta mare (rezisten{é mecanica 51 la presiune);
* sunt permeabile la vapori;
® pot produce interactiuni medicament-plastomer, care afecteaza eliberarea medicamentului din
recipient $i reduc eficacitatea produsului.
Se utilizeaza mai ales cele pe baza de copolimeri de acetat gi de polibutilentereftalat.
7.2. Valve si actuatori
Falvele au rolul de a inchide gi deschide recipientul, eliberand doza unitara sau continutul in forma
dorita,
Actuatorul (butonul sau capul de vaporizare)
* este un dispozitiv special pe care utilizatorul il apasa pentru a deschide valva, permitand
eliberarea medicamentului:
* usureaza inchiderea 31 deschiderea valvet;
* este prevazut cu un jiclor (tub) care se termina cu orificiul de evacuare spre exterior:
*®este prevazut, uneori, cu un prelungitor (adaptor, tub intercalar sau ., spacer”) pentru a
determina un impact al picadturilor mai mari cu peretii sai, ramanand astfel pentru inhalare doar
particulele mici capabile 34 ajunga in alveolele pulmonare.
Cand se apasa actuatorul, un volum de concentrat i propulsor este expulzat, ca urmare a presiunii
propulsorului care s-a evaporat instantaneu; faza lichida iese prin orificiul actuatorului.
Trecetea picaturilor prin aer determina evaporarea propulsorului in continuare, iar picaturile iau
forma rotunda. Viteza lor este mai mare la iegirea din orificiu, dar scade datorita rezistentei aerului. Norul de
particule ia forma unui con cu varful la orificiul actuatorului. Marimea particulelor depinde de formulare 51
de diametrul orificiului actuatorului.
In prezent, se folosesc si inhalatoare care elibereaza o doza masurata exact (metered — dose
inhalers”) $1 care sunt prevazute cu un prelungitor pentru selectionarea particulelor mici pentru inhalare
pulmonara.
In cazul aerosolilor adminstrati pe alte cai decat cea pulmonara, exista actuatori cu design diferit,
adaptat specificului locului de administrare.
Garnitura
17
* este confectionata dintr-un elastomer;
* acopera orificiul valvei in pozifia inchis;
* poate favoriza pierderea aerosolului daca inchiderea este defectuoasa.
Supapa valvei
* este mobila:
* este confectionata din metal sau naylon, acetal, ragina poliesterica;
* prezinta in interior un spafiu gol (camera de expansiune);
* are rol in stabilirea marimii particulelor aerosolului prin intermediul camerei de expansiune gi al
orificiul actuatorului (diametrul acestuia);
Cand supapa valvei este apasata in jos de buton, orificiul este eliberat de contactul cu garnitura, iar
continutul poate fi evacuat in atmosfera.
Resortul (arcul) este confectionat din ofel.
Carpul (capsula de sertizare)
* este confectionata din nylon, ragina acetalica sau metal:
* ajuta la localizarea resortului;
* face legatura cu tubul plonjor.
Tubul plonjor
* este confectionat din polietilena sau alte termoplastice:
® trebuie sa reziste la presiunea $i continutul din recipient.
Aceste componente se asambleaza impreuna §i se plaseaza pe recipient cu ajutorul capacului

confectionat din cositor.
se
ar Actuator
ye yh
—/
“s. = \ Cupa de fixare
Supapa
\\ &
_-—, al Garnitura supapei i
\ a Resort
&— Corpul
\ y \ (capsula de sertizare)
Componentele valvei unui dispozitiv de aerosolizare (pentru lichide, spume, semisolide).
18
Sistem de inbalare
Supapa
i Corsiters interioara
yi Ee Cupa de fixare Garnitura

/ ain exterioara «< Corpul
as Supapa Resort| | (capsula de sertizare)
Bi BS
é LB teh plead Tub plonjor —
ri novi
Ll
Valva unui dispozitiv de aerosolizare (componentele asamblate).
Valve speciale
Valve dozatoare (engl. metering valves) elibereaza la fiecare apasare 50-150 mg + 10% din
confinutul lichid al recipientului. Se utilizeaza pentru produsele la care este necesara o dozare precisa a
substantei medicamentoase.
In cazul in care se ataseaza o valva si la tubul plonjor (al actuatorului) care se deschide doar la
inspirare de catre bolnav, nu mai este necesara coordonarea apasarii pe buton gi a inhalarii, coordonare pe
care unii pacienti nu o realizeaza in mod corespunzator (copii, batrani, persoane cu handicap).
Corpul valvei
(acetal)
Resort
wee’ Recipient metalic
ae
Actuator
Inel interior
de fixare
(polietilena)
rirrz grrr} ryt Fae -_
Camera dozatoare
Valva (rezina acetalica)—
2
4
dozatoare
Nees
Orificiul Diafragma
\ actuatorului (garnitura supapei)
Supapa
(rezina acetalica)
Inhalator cu valva dozatoare

Valva dozatoare (metering valve)
(metered-dose inhaler)
Inhalator prevazut cu valva dozatoare $i componentele acesteia.
19
7.3. Farele procesului tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate
Pentru fabricarea formelor aerodisperse presurizate sunt necesare instalafii 31 aparatura speciale,
care functioneaza la temperatura scazuta (in jur de -30°C, -40°C) sau la presiune inalta, care nu pot fi utilizate
si pentru alte operatii farmaceutice. In industrie, pentru randamente mari, se foloseste o linie automata de
umplere gi inchidere.
Pentru fabricarea $i conditionarea aerosolilor sunt necesare urmatoarele faze:
1. livrarea materiilor prime:
2. pregatirea recipientelor;
3. fabricarea formei farmaceutice: solutie, suspensie, emulsie, pudra;
4. umplerea recipientelor cu forma farmaceutica sub presiune sau la temperatura scazuta; controlul
umplerii:
. eliminarea aerului din recipiente;
~] oh Ln
. asamblarea valvei $i sertizarea recipientelor:

. introducerea propulsorului (gaz comprimat sau gaz lichefiat):
. controlul in cursul fabricarii: controlul dozarii produsului, controlul etangeitatii recipientului:
ND OO
. asamblarea actuatorului si verificarea finctionarii valve:

10. asamblarea piesei de siguranta 31 a capacului de protectie;
11. marcare, grupare, ambalare.
In continuare, vor fi prezentate doar fazele 3 31 4.
3. Prepararea formei farmaceutice (concentratului) (vezi Formularea aerosolilor).

Inainte de conditionare in recipientul de aerosolizare, concentratul va fi verificat sub toate aspectele,
deoarece, dupa adaugarea propulsorului, eventualele deficiente nu mai pot fi remediate, iar pretul
medicamentului va creste.
4. Repartizarea formei farmaceutice in recipiente (umplerea recipientelor cu concentrat $i

propulser) se face diferit, in functie de modul de lichefiere al propulsorilor care, la temperatura camerei $i
presiune atmosferica, sunt gaze.
a) Metoda de umplere la rece se aplica daci propulsorii se lichefiaza prin rdcire. In acest caz,
solutia racita a substantei medicamentoase 51 propulsorul lichefiat se introduc direct prin deschiderea
recipientului de aerosolizare (la temperatura scazuta), apoi se fixeaza capacul 3i valva prin goftare (se
etangeizeaza). Temperatura de amestecare este de pana la -30°C.
Fixarea
Introducerea Introducerea Fixarea valvei actuatorulai
Recipiest gal copcentratalui = propulsorulai ichefiat eae eter
Propalsor in
‘ee ‘Stare garoasa
—
- PC
—
-40*C Coscentrat si
Umplerea aerosolilor la temperatura scazuta.
20
5) Metoda de umplere prin presiune se foloseste cand propulsorii se lichefiatad datorita presiunii,
fiind introdugi fortat (purjare) in recipientul de aerosolizare dupa fixarea capacului 31 a valvei. Procedeul de
lucru este urmatorul: se introduce concentratul in recipient, se indeparteaza aerul prin purjarea propulsorului,
se fixeaza valva 31 in final, prin orificiul valvei se incarca recipientul cu propulsor sub presiune.
Metoda de umplere prin presiune este mai raspandita decat umplerea la rece deoarece prezinta
cateva avantaje:
* viteza de luc este mai mare:
* riscul de contaminare este mai mic:
* pierderile de propulsor sunt mai reduse.
Introdsceres ctuatoral
Recipicat gol hacen, Faregvalvel Propagoria Valv
<— Aetantr
Spat ua Propalzor im
stare garoasa
—_ Tb Concentrat si
Plonjor
Umplerea aerosolilor sub presiune.
c) Metoda combinata se realizeaza in cinci etape:

introducerea concentratului in recipientul de aerosolizare:
plasarea valvei pe recipient fara a se fixa definitiv;
introducerea propulsorului prin purjare in vederea eliminari aerului;
incarcarea cu propulsorul lichid;
fixarea definitiva a valvei.
7.4. Dispotitive de aerosolizare

Dispozitivele de aerosolizare care efectueaza pulverizarea formei farmaceutice ca aerosoli s-au
dezvoltat, perfectionat 31 diversificat, astfel incat pacientul are la dispozitia sa un numar mare de aparate
pentru administrarea pe diferite cai.
Dispozitivele generatoare de aerosoli pot fi clasificate in doua mari grupe, in functie de rolul pe care
il au:
- dispozitive de aerosolizare, in care forma farmaceutica se introduce in momentul admimistrari;
- dispozitive de ambalare 51 aerosolizare a formei farmaceutice continute (forme farmaceutice
presurizate).
741. Dispocitive de aerosolizare in care forma farmaceuticd se introduce fa momentul administrarii

Sunt cunoscute sub numele de pulverizatoare, nebulizatoare, pompe generatoare de aerosoli.
Principiul de funcfionare al acestor dispozitive se bazeaza pe efectul de scadere a presiunii la
nivelul orificiului tubului abductor sub actiunea unui curent de aer. Presiunea atmosferica forteaza ridicarea
lichidului prin tub 31 inaintarea lui spre exterior, lichidul este expulzat sub forma unui jet de particule fine
dispersate in aer.
in solutia de dispersat se introduce un capilar al cirui capat superior se gaseste la nivelul deschiderii
care aduce aer sau alt gaz sub presiune. Lichidul din tubul capilar este aspirat $1 proiectat de curentul de aer
Sal gaz pe o suprafata.
Curentul de aer se obtine prin pompare manuald sau mecanicd.
Principiul de functionare al unui pulverizator.
Pulverizatoarele manuale:
* sunt recipiente cu pereti subtiri;
® asigura dispersia aerosolului prin presiune manuala care produce expulzarea continutului printr-
un orificiu foarte ingust
®* cu pereti rigizi realizeaza compresia continutului prin intermediul unui sistem de suflare sau cu
o pompa actionata manual:
®* cu pereti supli asigura compresia aerului prin comprimarea acestora.
§ Pulverizatoare manuale:
a), b) cu pereti supli; c) cu perefi rigizi
Nebulizateare ce acfioneazd cu generateare de aer comprimat transforma ex-iempore un lichid

medicamentos in particule cu dimensiuni micronice care sunt dirijate pana la nivelul alveolelor pulmonare.
Marimea picaturilor depinde de viteza aerului, de densitatea, vascozitatea gi tensiumea superficiala a
lichidului. Picaturile mai mari sunt retinute de catre un dispozitiv de filtrare sau sunt divizate prin lovirea de
un obstacol de impact plasat in camera de detentie a nebulizatorului. Detentia aerului comprimat produce o
racire a aerosolilor. Acest inconvenient se evita prin trecerea aerosolilor printr-un mangon de incalzire cu
care este prevazut sistemul de inhalare (masca) bucal sau nazal al generatorului de aerosoli_
Sursa de aer comprimat poate fi o butelie de aer comprimat sau un compresor.
1h
_——— Masca
(condihonarea aeruhu)
r| | Filtra
Reducerea
Ll" presi
rt Tub capilar
fe Preparat
hehid
Aer comprimat-—""
Nebulizatoare medicinale utilizate in spitale pentru generarea de aerosoli cu ajutorul aerului
comprimat.
Nebulitatoare cu ultrasunete
*® folosesc energia de vibratie de inalta frecvenfa pentru a forma picaturi foarte mici,
monodisperse:
all Un tandament mare:
produc particule de aerosoli ale caror caracteristici depind de frecventa ultrasunetelor, densitatea
lichidului $i tensiunea de suprafata.
Eliminarea
aerosolilor
Gaz propulsor ——- Picatuni
Diafragma Ss
UYU NNN
| —+— Solutie
Transductor | —— Vibratii
piezoelectric —H— J
Nebulizator cu ultrasunete.
7.4.2. Dispozitive de aerosolizare care utilizeazd flucul respirator al pacientului

Majoritatea dispozitivelor care utilizeaza inspirul pacientului aerosolizeaza forme solide — pulberi
foarte fine 51 sunt destinate in principal pentru administrarea pe caile nazala $i orofaringiana.
Deoarece substantele medicamentoase utilizate in terapia astmului sau a brongitei administrate cu
aceste dispozitive sunt substanfe puternic active, in principiu toate aparatele de inhalare sunt concepute ca
aerosoli dozati. De obicei, in cazul unui inhalator cu pulbere, o doza unica de pulbere uscata este eliminata 51
trimisa spre inhalare.
Exista difertte tipuri de dispozitive de inhalare mecanice, in care energia de emisie a pulberii va fi
asigurata de pacient, prin fluxul respirator. Dar reproductibilitatea 51 prestunea aerosolului emis este dificil de
controlat gi standardizat.
Dispozitivele de acest tip sunt denumite inhalatoare cu pulberi uscate (engl. Dry powder inhalers,
abreviat DPI) 31 utilizeaza doza de pulbere foarte fina, conditionata separat in capsule de gelatina dura sau
in alveole din plastomer sau aluminiv. Aceste dispozitive necesita incarcarea cu produs, de catre pacient,
inainte de utilizare. Capsula gelatinoasa sau anvelopa sunt perforate sau deschise prin diferite mecanisme
(dispozitive cu varfuri ascutite integrate in inhalator sau nu) 31 pulberea eliberata este aspirata de catre
pacient.
Aceste dispozitive sunt in continua dezvoltare 31 imbunatatire pentru ca nu prezinta dezavantajele
formelor farmaceutice cu propulsori clorofluorurati (forme presurizate), care raman totusi cele mai eficace.
Avantajele dispozitivelor de inhalare cu pulberi sunt urmatoarele:
- elibereaza o doza unica de produs;
- pot fi transportate de pacient, avand dimensiuni mici nefiind srele:
- se lucreaza usor cu ele, pot fi adaptate respiratiei pacientului;
- dificultatile de coordonare, de sincronizare intre producerea aerosolilor 31 inhalare — ca prima cauza
pentru terapia ineficienta cu aerosoli presurziati — nu exista la inhalatoarele cu pulberi, deoarece
inhalarea este produsa de fluxul respirator al pacientului;
- fusunt necesari propulsori clorofluorurati, neecologici pentru a aerosoliza produsul:
- sensibilitatea la temperatura scazuta nu apare;
- flacopii, controlul terapiei si al dozajului este facilitat, mai ales in astmul de efort.
Dintre dezavantaje se pot enumera:
- necesitatea reincarcarii dispozitivului inainte de fiecare administrare;
- pulberile micronizate sunt higroscopice 31 aderente prin incarcare electrostatica;
- lipsa reproductibilitajii dozelor administrate;
- bolnavul trebuie sa inhaleze rapid pentru a mobiliza elicea dispozitivului, ceea ce atrage atat
aglomerarea $1 retinerea particulelor in cavitatea bucala, cat mai ales hipocapnia postpolipneica care
reduce reflex frecventa respiratorie;
- neeliberarea intresit cantitati de pulbere din capsula;
- efectul iritant al substanfelor medicamentoase 91 auxiliare pulverizate este greu de apreciat.
In comert sunt disponibile dowa tipuri de inhalatoare:
- care pot fi reincarcate de pacienti;
- care nu pot fi reincarcate.
a) Inhalatoare reincdrcahbile
Dispozitivul SPINHALER (produse comercializate: Intal® 31 Cromolind®)
Acest dispozitiv de inhalare:
e disperseaza pulberea continuta intr-o capsula gelatinoasa;
* este de format mic, portabil;
® necesita instruirea pacientului asupra modului de utilizare.
Prezinta in interior un tub prevazut cu un rotor (elice) in centrul careia se introduce capsula
gelatinoasa cu pulberea micronizata de aerosolizat. Printr-o manevra a aparatului, se perforeaza capacul
capsulei gelatinoase, iar cand pacientul aspira aerul prin tub cu gura, rotorul porneste, curentul de aer
fluidizeaza pulberea gi o disperseaza in aerul inhalat. Se repeta inhalatia pana la golirea capsulei.
Cavitatea
bucala
Dispozitiv Spinhaler.
Dispozitivul ROTAHALER
Are un sistem de separare a celor doua parti ale capsulei de gelatina, prin care se elibereaza
pulberea de aerosolizat. Puberea cade intr-un lacas de unde este aerosolizata $i inhalata. Aspirarea se face
mai usor decat in cazul dispozitivului Spinhaler.
Piesa bucali cu 4)
_ Orificii suplimentare
canale spiralate {| .-.||_de intrare a aerului
Canal de inhalare
Doza unitara
Disc de dozare rotativ
Rezervor medicamentos
Orificiu de intrare a aerului
Dispozitiv de rotire
Dispozitiv Rotahaler
Sistemul ,,carusel” cu 8 doze (dispozitivul Diskhaler)

Produse comercializate: Atemur® Rotadisk®, Flutide® Rotadisk®, Sultanol® Rotadisk®
Constituie o perfectionare a primelor doua dispozitive.
Caruselul adaptat dispozitivului are 8 lacasuri in care sunt introduse dozele de pulbere ce se fixeaza
cu o folie de aluminiu sau plastic. Caruselul se roteste pentru a plasa, in dreptul unui percutor, pe rand, la
nevoie, cate o alveola cu pulberea de aerosolizat. Prin apasare, percutorul deschide lacasul, iar pulberea poate
fi aerosolizata si inhalata. Avantajul sistemului este acela ca pacientul are la indemana, in caz de crize
astmatice, dozele necesare.
bho
Ww
Capac
Oo Disc rotativ
1 * i
Capacul dispozivului
A A
Ac de plastic “(
Perie de curatare
Dise cu pulbere ®e o
Dispozitivul Diskhaler
7.4.3. Dispozitive de condifionare si aerosolizare a formei farmaceutice. Pulverizatoare cu gaz

propulsor. Forme farmaceutice presurizate
Pulverizatorul este format din recipientul inchis etang gi care contine concentratul 31 un gaz
propulsor comprimat sau lichefiat. Apasand pe buton, se impinge un piston 51 aerul din camera de dozare este
evacuat. La incetarea apasarii, pistonul urca in pozifia initiali, in camera de dozare se creeaza o presiune
scazuta care determina aspirarea lichidului prin tubul plonjor. Sunt necesare cateva apasari succesive pentru a
umple camera de dozare care, apoi, se goleste prin orificiul butonului. Lichidul evacuat este inlocuit cu aer
printr-un alt orificiu, impiedicand contaminarea produsului cu secrefii nazale.
Din recipientul presurizat, forma farmaceutica este eliberata cu ajutorul unui gaz comprimat saw
fichefiat. In functie de tipul de propulsor gazos, functionarea dispozitivului presurizat cat 51 eliberarea
produsului pot fi diferite.
a) Jn cazul utilizdrii gazelor comprimate (azot. bioxid de carbon, protoxid de azot) se obtine un
sistem bifazic, format din faza superioara gazoasa (propulsorul comprimat, sub presitune) 31 faza inferioara
reprezentata de forma farmaceutica. Prin actionarea butonului de apasare, presiunea gazului determina
ascensiunea produsului in tubul plonjor, spre jiclor 31 de aici in exterior, prin distribuitor. Produsul va fi emis
in exterior fara modificarea structurii sale fizice, numai datorita prestunii gazului comprimat.
Acest sistem se utilizeaza pentru produse dermice lichide (solutii apoase antiseptice, solutii
alcoolice de uleiuri volatile, solutii hidroalcoolice antiperspirante 31 deodorante) 51 semisolide (creme),
precum $i pentru produse destinate mucoaselor nazala $1 orofaringiana (solutii apoase, alcoolo-glicerolate sau
uleioase).
Inconvenientul acestui sistem consta in faptul ca pe masura ce recipientul se goleste, presiunea
interna scade, deoarece propulsorul este prezent numai sub forma gazoasa, ceea ce are drept consecin{a:
- pe de o parte, utilizarea unei presiuni importante in timpul umplerii (4-6 atm) pentru a permite o
golire totala a produsului din recipient;
- pe de alta parte, o umplere a recipientului numai pana la 50% din volumul total, ceea ce impune,
pe plan comercial, utilizarea de flacoane opace.
b) Jn cazul utilizdrii gazelor lichefiate se obtine un sistem bi- sau trifazic, constituit din:
- faza superioara gazoasa a propulsorului:
- faza inferioara formata din produsul in care propulsorul lichefiat poate fi dizolvat, emulsionat sau
dispersat.
Prin apasarea digitala pe buton (actuator), presiunea exercitata de faza gazoasa va produce urcarea
lichidului ca $i in cazul precedent (cu gaz comprimat), prin tubul plonjor, spre jiclor $i apoi in exterior. Cand
acest amestec (produs gi propulsor lichefiat) iese din recipient 51 ajunge in contact cu atmosfera, care este mai
26
calda, propulsorul lichefiat tinde s4 se evapore imediat, crescandu-gi volumul de 200-300 ori, in functie de
proportia sa in produs. Exapnsiunea brusca a gazului lichefiat provoaca ruperea produsului — dispersia sa in
picaturi fine, a caror marime depinde de raportul produs/propulsor. Daca se intrerupe presiuneadigitala,
pierderea fazei lichide produce o diminuare a presiunii interne, care are ca urmare o vaporizare instantanee a
unei fractiuni de gaz lichefiat pentru a restabili presiunea initiala. Aceasta presiune se va manifesta cu aceeagi
intensitate, pe tot timpul utilizar dispozitivului, 31 nu va scadea ca in cazul gazelor comprimate.
Ca urmare, spre deosebire de dispozitivele care utilizeaza propulsori comprimati, umplerea
fecipientelor poate atinge 85% din volumul lor total (forma farmaceutica + propulsor lichefiat).
Deoarece propulsorul lichefiat se poate afla la baza recipientului, sub produsul cu substanta
medicamentoasa sau deasupra, se va avea in vedere ca lungimea tubului plonjor sa fie in aga fel aleasa, incat
acest s4 fie intotdeauna in produsul distribuit.
Produse care utilizeaza acest sistem: insecticide, parfumuri de ambianta, inhalatii medicamentoase,
lotiuni, solutii de antiseptice, spume $i pulberi.
Resort -----+
Vaperide propalsor |
lichefiat “=
=... Gaz comprimat

hod i Amestec de comcentrat
‘Ek lichid (solutic, emulsie, °~|-
| a A = suspensie) sipropulsor ——
SN lichefiat
“— Concentrat lichid
a
Pulverizatoare:
a) cu gaz comprimat: b) cu gaz lichefiat.
§. Conditii de calitate si controlul aerosolilor medicamentosi
Condifii de calitate esenfialz:

* marimea uniforma a particulelor dispersate;
e stabilitatea particulelor dispersate.
Controlul aerosolilar
Controlul componenfilor necesari formularii (concentrat, propulsor, actuator, valva, tubulatura,

recipiente de conditionare).
Controlul in timpul fluxului tehnolagic:
* amestecarea concentratului cu propulsorul:
* verificarea greutatii:
® verificarea etangeitatii sistemului de inchidere;
* testarea aerosolului.
Alasa acrosolulai
Baie de apa (20 C) Blasts
Probe de control al aerosolilor in timpul fluxului tehnologic:

verificarea etangeitatii sistemului de inchidere gi verificarea greutati.
Controlul produsului_finit:
identificarea $i dozarea substantelor medicamentoase $1 a propulsorului:
controlul stabilitatii substantelor medicamentoase;
controlul aprinderii $i arderii (proiectia flacarii, temperatura de aprindere);
controlul caracteristicilor fizico-chimice (presiunea de vapori, densitatea, continutul in
umiditate, raportul concentrat'/propulsor);
viteza de evacuare prin valva:
reproductibilitatea evacuarilor cu valva dozatoare;
determinarea marimii particulelor;
etangeitatea etc.
9, Conservarea aerosolilor medicamentosi
Depinde de modul de obtinere gi de dispozitivele generatoare de aerasoli.

in cazul in care substanfele medicamentoase prelucrate intr-o formd farmaceuticd se introduc in
dispozitivul de aerosolizare inainte de aplicare, se respecta regulile de conservare ale solutiilor, emulsiilor,
suspensiilor i pulberilor.
in cazul medicamentelor presurizate:
recipientele se conserva la o temperatura = 50°C, fara a se atinge temperatura de congelare:
se evita expunerea recipientelor la soare §i nu se distrug prin aruncare in foc:
eticheta preparatului trebuie 54 indice modul de administrare 51 precautiile care se respecta.
10. Medicamente destinate conditionarii in recipiente presurizate
10.1. Solutii
Sunt reprezentate de sisteme disperse omogene care contin o faza lichida conditionata in echilibru
cu o faza de vapori.
Componentul principal este solutia substantei (-lor) medicamentoase, a propulsorului gi altor
adjuvanti (cosolventi, antioxidanti etc.).
La evacuare din recipient, propulsorul se evapora 91 produce aerosolizarea solutiei medicamentoase.
In cazul lipsei de solubilitatea a substantei medicamentoase se recurge la utilizarea de cosolventi
{alcoolul etilic de ex.) a caror prezenta insa, impiedica evaporarea instantanee a propulsorului, picaturile
aerosolizate fiind mai mari.
28
Exemplu: clorhidrat de izoproterenol 0.25%; acid ascorbic 0,10%; alcool etilic 35.75%; freon 12
63.9%. Solutia se ambaleaza in cantitati de 15 — 30m, intr-un inhalator cu valva dozatoare
10.2. Emulsii spume
in cazul asocierii unei solutii medicamentoase apoase nemiscibile cu un propulsor lichefiat, se

recurge la emulsionarea propulsorului in solutia apoasa sub forma unei emulsii de tip UA, cu ajutorul unui
tensioactiv.
La evacuarea din recipientul presurizat, propulsorul se evapora, determmand formarea spumei.
Spume stabile
Se realizeaza cu o emulsie conditionata in prezenta propulsorului.
Exemplu: acid miristic 1,33g: acid stearic 5,332: alcool cetilic 050g: lanolinad 0,20¢: miristat de
izopropil 1,332: trietanolamina 3,34g: glicerol 4,70; PVP 034g: apa la 100,00g¢. Aceasta emulsie se
conditioneaza ca aerosol in urmatoarea formula: substanta medicamentoasa 2,00 g%o; emulsie 90,00 o%o;
freoni 12/114 (40:60) 8,00 g%. Ca substante medicamentoase se pot prescrie: corticosteroizi, antibiotice,
antiseptice.
Spume instabile
Se formuleaza cu propulsorul ca faza externa.
Propulsorul se evacueaza ca spuma care se transforma repede intr-un lichid.
Prezinta avantajul de a putea fi aplicate pe suprafete mari de mucoase fara a fi nevoie de dispersarea
mecanica (manuala) a medicamentului (care poate fi dureroasa, prezinta riscul de contaminare sau poate
induce leziuni suplimetare).
Exemplu: alcool etilic 46 — 66 g: tensioactiv (neionogen sau ionogen, solubil in alcool si apa) 0,5 -—
3g: apa 28 —42 o: propulsor 3-15 2
Spume calde
Se formuleaza pe baza unei reactii exoterme de oxido-reducere:
220; ——2H0 +O) cu eliberare de 22,6 kcal'mol sau 664,7 cal‘
H203 + S03- = H20 + $04? cu eliberare de 87,6 keal/mol sau 548 cal/g
in scopul realizarii acestor reactii, in acelasi recipient de condifionare gi preparare a aerosolului se
gasesc dowd compartimente separate de o membrana nepermeabila, iar continutul lor este eliberat in acelagi
timp, intr-o anumita proportie. Cand cele dowd sisteme se amesteca in valva, elibereaza caldura care
incalzeste medicamentul ce se aerosolizeaza. Recipientul se rastoarna cu deschiderea in jos; dupa apasare pe
buton, prin tub se evacueaza o doza de produs oxidant din compartimentul interior, iar din compartimentul
exterior se eltbereaza propulsorul care confine solutia sau emulsia impreuna cu substanta reducatoare.
10.3. Suspensii
Sunt reprezentate de dispersii ale particulelor substantelor medicamentoase fin divizate intr-un
propulsor lichefiat.
La evacuare din recipient, propulsorul se evapora gi lasi un aerosol de particule uscate. La
prepararea suspensiei, pot aparea dificultati inerente tipului de sistem dispers eterogen lichid: particulele
aerosolizate trebuie sa aiba dimensiuni cuprinse intre 1 — 5 pum (pentru cele de uz topic sub 50 um).
Ca agenti de dispersare se pot folosi tensioactivi (ex. Span).
Se va evita umiditatea in pulbere (sub 300ppm) in scopul evitarii cimentarii sedimentului.
1}
Eventuale neajunsuri: aglomerarea particulelor, infundarea orificiului de evacuare.
Exemplu: bitartrat de epinefrina 0,50 g: trioleat de sorbitan 0,5 g; freon 11 49.5 g: freon 12 49,5 g.
11. Medicamente nepresurizate
Solugii
* substantele medicamentoase se dizolva in apa; daca solubilitatea este redusa se pot folosi
cosolventi $1 tensioactivi;
* se asigura stabilitatea chimica a substantelor medicamentoase (terbutalina, salbutamolul,
substante oxidabile) prin realizarea unui pH = 3 — 4, barbotare de gaz inert in solutie, asociere
cu acid citric i EDT.A- disodic;
* solutiile se izotonizeaza:
* se folosesc conservanti antimicrobieni (ex. clorura de benzalconiu):
* se conditioneaza in recipiente obignuite (flacoame), iar pentru obtinerea acrosolului se introduc
in nebulizator.
Pulberi (aerosolizarea pulberilor)

hag
FORME FARMACEUTICE SEMISOLIDE PENTRU APLICATII CUTANATE. UNGUENTE
1. Definitii si generalitati
Unguentele fac parte din categoria formelor farmaceutice bioadezive.

Formele farmaceutice bioadezive (engl. Bioadhesive Drug Delivery Systems = sisteme
bioadezive de eliberare a substanfelor medicamentoase, abv. BDS) reprezinta o clasa de preparate
lichide, semisolide sau solide, obtinute prin dispersarea substantelor medicamentoase in substante
auxiliare, care adera de un tesut biologic si sunt destinate a fi administrate topic, pe piele $1 pe mucoase,
pentru o actiune locala sau sistemica. Aceste forme farmaceutice au fost dezvoltate in vederea reducert
numarului de administrari ale medicamentului §1 a prelungirii stationarii preparatului la locul aplicat.
Suprafetele biologice destinate administrarii topice sunt pielea g1 urm&toarele mucoase:
oftalmica, nazala, bucala, gingival’, sublingual’, rectala, vaginala iar, mai nou, $1 gastrointestinala.
Conform FR X (UNGUENTA), unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide, destinate

aplicarii pe piele sau pe mucoase, in scop terapeutic sau de protecfie; sunt constitute din excipient
(baze de unguent) in care se pot incorpora substantele active. In functie de gradul de dispersie a
substantelor active, unguentele pot fi: unguente-soluji, unguente-emulsi, unguente-suspensi sau
unguente cu mai multe faze.
Denumirea de unguent provine de la verbul latin urge, -ere = a unge sau substantivul
unguentum, i = unsoare, alifie, parfum.
Din punct de vedere fizico-chimic, unguentele ca forme farmaceutice semisolide fac parte din
sistemele disperse microeterogene (microscopice) structurate, denumite g1 ..geluri plastice pentru
aplicare cutanata” sau ., geluri tixotrope cu limita de curgere 31 comportare plastica”.
Suplimentul 2004 al FR X g1 Eur Ph 6 inscriu monografia de generalitati PREPARATE
SEMISOLIDE PENTRU APLICATII CUTANATE (engl. SEMISOLID PREPARATIONS FOR
CUTANEOUS APPLICATION si lat. Praeparationes molles ad usum dermicum), pe care le defineste
astfel: ..Preparatele semisolide pentru aplicafii cutanate sunt destinate absorbjie: locale sau
transdermice a substantelor active sau pentru actiunea lor emolienta sau protectoare s1 au un aspect
omogen.” In continuare, se face referire la-
- natura 31 compozifia lor: ,.sunt constituite dintr-o baza simpla sau compusa, in care, in mod
obignuit, se dizolva sau se disperseazi una sau mai multe substante active. In functie de
compozitia lor, aceste baze pot influenta activitatea preparatului.”
- natura excipientilor: ,.bazele de unguent utilizate pot fi constituite din substanje de origine
natural sau sintetica si pot fi monofazice sau polifazice. In functie de natura bazei de
unguent, preparatul poate avea proprietati hidrofile sau hidrofobe.*
- prezenta altor substante auxiliare (aditivi si adjuvanti): pot confine conservanfi
antimicrobienit, antioxidanti, stabilizanfi, emulgatori, agenti de crestere a viscozitafii $1
agenti de penetrare.”
De asemenea, s¢ mai precizeaza ca _preparatele semisolide pentru aplicare cutanata destinate
aplicarii pe pielea grav lezata trebuie 4 fie sterile.”
Prevederile acestei monografit se aplicd tuturor preparatelor semisolide pentru aplicatii cutanate.
Pentru prepatatele semisolide destinate aplicarii speciale sau pe mucoase, sunt prevazute cerinte
suplimentare in alte monografii generale, ca de exemplu Preparate auriculare, Preparate nazale,
Preparate oftalmice, Preparate rectale 31 Preparate vaginale.
FR X, supl. 2004 si Eur. Ph. 6" inscrie mai multe categori de preparate semisolide pentru
aplicatii cutanate (unguente, creme, geluri, paste, cataplasme, emplastre medicamentoase: in Eur. Ph,
in versiunea franceza, apare denumirea de pomade.), care se deosebesc prin compozitia lor:
unguentele contin o bazd de unguent monofazica in care se pot dispersa componente lichide sau
solide. Ele se clasifica in trei grape:
¥ unguente hidrofobe, care pot absorbi numai cantitati mici de apa. Componentele bazelor
de unguent utilizate pentru formularea lor sunt: parafinele solide, parafinele lichide,
parafinele lichide ugoare, ulemrile vegetale, grasimile animale, gliceridele solide de
semusinteza, cerurile g1 polialchilsiloxani lichizi-
¥ unguente-emulsii (emulgatoare), care pot absorbi cantitti mari de apa, rezultand astfel
emulsii tip ap& in ulei si ulbi in apa, dependent de natura emulgatorilor folositi.
Emulgatori care stabilizeaza emulsile de tipul apa in ulei folosifi sunt: alcool: de lana,
ester: a1 sorbitanului, monogliceride gi alcooli grasi. Emulgatori care stabilizeaza
emulsiile de tipul ulei in apa folosiji sunt: alcool: gragi sulfataji, polisorbitati, eter
cetilstearil de macrogol sau ester ai acizilor grasi cu macrogolu. Bazele de unguent
utilizate pentru aceste unguente sunt aceleasi cu cele ale unguentelor hidrofobe.
~ unguente hidrofile sunt preparate a clror baze de unguent sunt miscibile cu apa. In
general, confin amestecurt de macrogoli (polietilenglicoli:) lichizi g1 solizi, precum 51
cantitati corespunzatoare de apa.
pomade - denumure tradijionala in Franja si farile francofone sau de origine latina; aceste
preparate erau objinute prin amestecarea substanfelor medicamentoase cu corpuri grase, care au
rolul de excipient, in care altadat& se adauga suc de mere, de unde s1 denumirea de pommade
(ir, Ja pomme = mar). Aceasta denumire este menfinuta in prezent in Franta 51 Ph. Eur. inscrie
acest termen. Pomezile au un punct de topire mai mare decat temperatura corpului 31 se inmoaie
c4nd sunt frecate pe piele, formand un film superficial gras. In Franta, termenul de ,,unguent™
este rezervat pentru pomadele care confin rezine.
ereme (ft. creme = smantana, crema): sunt preparate semisolide, polifazice pentru aplicatu
cutanate, compuse dintr-o faza lipofila 51 o faza hidrofila. Sunt unguente-emulsu de typul H/L
sau L/H clasificate in doua grupe:
¥ creme lipofile, cate au ca faz’ extern faza lipofila. Aceste preparate contin emulgatori
de tip apa in ulei, precum: alcooli de 14n3, esteri ai sorbitanului 31 monogliceride.
¥ creme hidrofile, care au ca fazA externa faza apoasA. Aceste preparate contin emulgatori
de tip ulei in apa, precum: sSpunuri de sodin sau trietanolamina, alcooli gragi sulfatati,
polisorbati, acizi grasi polioxietilenici, esteri ai alcoolilor grasi, asociati, dacd este
necesar, cu emulgatori de tip apa in ulei.
In creme faza hidrofila (apa) este in proportie de peste 10% p4na la 80-90%: au actiune
racoritoare, emolienti, decongestiva. Utilizarea acestora permite obtinerea de formulani cu
diferite grade de ocluzivitate (mai mult sau mai putin lipofile sau hidrofile) 1 de asemenea cu o
consistent{a foarte diferita.
geluri (lat. gelo, -are = a ingheta): sunt constitute din lichide gelificate cu ayutorul unor agenfi
de gelificare corespunzatori. In functie de tipul de polimer si de vehicul pot fi:
¥ geluri lipofile (oleogeluri), ale caror baze contin, in general, parafina lichidd cu
polietilena sau uletri erase gelificate cu dioxid de silicim coloidal sau cu sapunuri de
aluminiu sau zinc.
¥ geluri hidrofile (hidrogeluri), ale caror baze contin, in general, apa, glicerol sau
propilenglicol,gelificate cu ayutorul unor agenfi de gelificare corespunzatori, precum:
amidon, derivati celulozici, carbomeri sau silicati de magneziu 51 aluminiu.
Gelurile au punct de inmuiere relativ mic, ceea ce determina capacitatea de intindere pe piele
sau mucoase, formand un film continuu.
paste (neogr. pasta = pasta): ..sunt preparate semisolide care contin proporti crescute de
pulbere fin dispersata in baza”. Pastele sunt numite si wiguente-suspensii; contin o cantitate
mare de pulberi foarte fine, insolubile (peste 25%), de regula intre 30-70 %, dispersate in
excipient lipofili (paste grase) sau hidrofili (paste apoase). Au o consistenta mai tare decat
unguentele 51 nu se topesc la temperatura corpulut; prin intindere pe piele formeaza un film gros,
protector.
cataplasme: sunt constituite dintr-o baza hidrofila capabila sa retina caldura, in care sunt
dispersate substante active lichide sau solide. Ele sunt dispuse, in general, prin sprayere in
stratufi groase pe un suport-pansament corespunzator, incalzit inaintea aplicarii pe piele. Aceste
preparate se utilizeaza astazi foarte rar.
emplastre medicamentoase (plasturi medicinali): sunt preparate flexibile care contin una sau
mai multe substante active, destinate aplicarii pe piele in vederea mentinerii unui contact direct
intre aceasta si substanfele active, astfel incat acestea pot fi absorbite lent sau pot actiona ca
agenfti protectori sau cheratolitici. Plasturii medicinal: sunt constituiti din baze adezive, care pot
fi colorate, confinand una sau mai multe substante active, dispersate in strat uniform pe un
suport corespunzator, fabricat dintr-un material natural sau sintetic. Emplastrele
medicamentoase nu trebuie 84 irtte sau 84 sensibilizeze pielea. Straturile adezive sunt acoperite
cu o banda protectoare corespunzatoare, care este indepartata inaintea aplicarii pe piele. Banda
protectoare nu trebuie 34 antreneze din preparatul medicamentos, atunci cand este separata de
stratul adeziv, inainte de administrare. Emplastrele medicamentoase se prezinta sub diferite
dimensiuni care permit utilizarea directa sau sunt sub forma de banda continu’, care poate fi
taiata inainte de utilizare. Plasturii medicinali adera puternic pe piele printr-o simpla apasare,
putand fi ugor indepartate fara a cauza leziumi ale pielii.
Pe lang aceste preparate semisolide oficializate de FR X, supl. 2004, se mai utilizeaza:
* gelatine: preparate semisolide obtinute din gelatina si glicerol: aplicate pe piele sau pe
mucoasé au o actiune de lubrifiere, dar pot fi utilizate 31 ca pansamente compresive,
peste bandajul fixator. Ele fac parte din categoria formelor presosensibile;
* cerate: preparate semisolide obfinute din excipienfi gragi, care contin un procent mare
de ceara de albine sau parafina, in amestec cu uleiuri vegetale, avand o consistent’ tare
31 un punct de topire ridicat. Astazi se utilizeaza foarte tar (de exemplu, ceratul de Cao
Sao Vang, pentru migrene, unguentul cu galbenele, ca cicatrizant):
* gliceralate: preparate semisolide, pe baza de hidrogel de amidon si glicerol: au actiune
emolienta; pot confine 31 substante medicamentoase: sunt numite si unguente cu
glicerina, fac parte din gelurile hidrofile.
In literatura farmaceutica, formele semisolide sunt prezentate sub diferite denumiri ca:
preparate topice, preparate de uz topic, sisteme farmaceutice topice:
semisolide sau forme farmaceutice semisolide:
0000
forme farmaceutice pentru aplicare locala:

forme dermice, forme farmaceutice cutanate, forme de uz dermatologic:
unguente;
oo
forme farmaceutice bioadezive semisolide (denumire moderna).

a
Acesti termenit desemneaza o categorie mai mare sau mai mica de forme farmaceutice.
Unguentele se utilizeaz’ datorita:
- efectelor fizice, avand capacitatea de a actiona pe piele ca: protectoare, lubrifiante,
emoliente, agenfi de uscare etc.;
- efectelor specifice substantei (-elor) medicamentoase continute. In acest caz, unguentele pot
prezenta:
“ actiune locald: fie la suprafata pielui, fie la diferite profunzimi ale acesteia:
¥ acfiume generald, sistemicd: in general, unguentele au fost si sunt folosite pentru
o actiune local’, in tratarea afectrunilor de la suprafata pielii sau mucoaselor 31
nu de a penetra in circulatia generala (organul finta fiind pielea). Totusi, daca
substantele medicamentoase trec prin epiderma s1 ajung in capilarele sangvine,
pot ajunge in circulatia generalA si pot fi detectate in sdnge sau urind (fie
substanta nemodificat’, fie metabolitii acestora). Insa, cele mai multe substante
medicamentoase utilizate pentru uz topic, nesistemic, nu sunt toxice in
concentratule absorbite, asa incat efectele datorate absorbjie1 nu sunt in general
recunoscute de pacient.
Avantajele unguentelor
permit administrarea substantelor active direct la nivelul procesului patologic (terapie
localizata, cu concentrarea substanfei medicamentoase in zona afectata), fara riscul unor
efecte toxice, asupra altor organe. Datorita acestui avantay, numeroase substante medica-
mentoase care au toxicitate crescuta, pe cale orala, sunt administrate pe piele.
prezinta o mare capacitate de a elibera substanja medicamentoasa la nivelul suprafetelor
epiteliale;
permit modularea sau ajustarea funcfiei de barera a piel;
administrarea este comoda $1 ugoara, datorita accesibilitaji relative a pieli:
asigura cregterea tumpului de remanenta la mvelul zone tratate 31 marirea procesului de
absorbtie a substante1 medicamentoase. A fost demonstrat efectul rezervor al stratului
coros, la nivelul caruia unele substante medicamentoase aplicate pe piele sub forma de
unguente, pot fi stocate in concentraji farmaceutic active, pe receptorii specifici, mat
multe zile, de exemplu, dermocorticoizii; practic aceasta impune respectarea mitmului
optim de administrare (zilnic sau la interval de cateva zile)-
prezinta un efect optim in penetrarea substantelor medicamentoase prin diferitele
structuri ale pielii, utilizind excipienti adecvati:
sunt utilizate pentru proprietatile lubrifiante/emoliente in scopul reducerii traumei
locului afectat dupa aplicare:
unguentele hidrofobe pot forma la locul de aplicare un strat ocluziv, care previne
pierderea umiditaju de la nivelul pielu. Acest efect este util mai ales cand trebuie
restaurate caracteristicile fizice ale pielii (ex. in caz de inflamatii).
Terapia locala cu preparate semisolide prezinta 51 unele dezavantaje:

© unele substante medicamentoase sunt ineficiente la nivelul dermic, find active in
maladiule cutanate numai cand sunt administrate pe cale generala, astfel sunt:
izotretinoinul (in acnee), metotrexatul (in psoriazis), ciclosporinele. Absenta efectului
dupa administrarea localé se datoreaza faptului ci substantele:
“ sunt distruse la suprafata pielii, sub actiunea factorilor externi sau prin
metabolizare epidermica;
~ substanta devine activa in urma administrarii pe cale generala numai dupa
transformarea intr-un metabolit eficace;
“ nu prezinta o penetratie optima prin piele:
~ trebuie sA prezinte o specificitate mare.
© aparitia unor efecte secundare nedorite, in cazul in care pielea sau mucoasele sunt lezate
sau descuamate caracterizate prin pierderea straturilor epidermice superioare (ceea ce
are loc in: psoriazis, arsuri, incizii si alte leziuni traumatice). In aceste cazuri, absorbtia
substantei active poate fi intensificaté considerabil cu riscul producer unor efecte
sistemice nedorite. O precaufie deosebita in alegerea formei farmaceutice se va acorda
mai ales in cazul in care zona ce urmeaza s& fie tratata prezinta rani, cu capilarele
sangvine descoperite, arsuri pe suprafete mari; in aceste condifu, substanta
medicamentoasa este usor eliberata 531 absorbita 51 poate produce efecte sistemice
nedorite.
2. Clasificare
Unguentele se pot clasifica in functie de diferite criterii:

* modul de formulare:
- wunguente magistrale;
- wunguente oficinale;
- wUnguente industriale;
* natura bazei de unguent:
L. Unguente cw baze anhidre: caracterizate in functie de afinitatea fata de apa: aceste baze nu contin
obligatoriu o faza unica; se divid in trei grupe -
1. baze de unguent hidrafobe: sunt baze grase, anhidre sau lipofile, care nu absorb apa, (ex.
hidrocarburi — vaselina, parafina + parafina lichida: baze de silicone — polialchilsiloxami; lipogelur —
grasimi sau uleiuri vegetale gelificate, naturale sau semisintetice; ceruri;
2. baze de absorbtie: se objin din bazele de unguent lipofile, in care se asociaza componente
amfifile (unul sau mai multi emulgatori) 51 in functie de valoarea HLB a acestora, pot absorbi o
cantitate mai mica sau mai mare de apa:
- baze de absorbfie tip HL, care contin un emulgator de tipul H’L ca esteri de sorbitan,
monogliceride, alcooli grasi superior etc. (ex. lanolina, eucerima); cantitatea de apa absorbita
depinde de natura excipientului. Apa absorbita conduce la unguente-emulsii de tipul HL,
numite s1 creme hidrafobe;
- baze de absorbtie tip L'H sau baze emulgatoare, care confin un emulgator de tipul L/H
gi eventual un co-emulgator: apa absorbita conduce la formarea de unguente-emulsii de
tipul LA numite 31 creme hidrofile sau lavabile.
3. baze de unguent hidrosolubile sunt baze de unguent anhidre, miscibile cu apa (ex. unguentul
pe baza de polietilenglicoli: gelurile neapoase pe baza de etanol, glicerol sau propilenglicol)
Il. Unewente cu baze hidratate
Acestea contin diferite baze de unguent, emulgatori 51 proportu diferite de apa.
1. Sisteme emulsionate: formate din cel putin doua faze — o faza lipofila (L) s1 o faz hidrofila
(H) — stabilizate cu ajutorul emulgatorlor; cu consistenfé semisolida 51 sunt cunoscute sub
denumirea de creme.
- creme de tipul HAL, corespund la bazele de absorbtie hidratate, numite 31 unguente-
emulsi de tip H’L sau creme hidrofobe. Se obtin prin adaugarea de apa in bazele
anhidre de absorbtie clasice, unele baze permit o incorporare a unei cantitati mici de apa,
altele sunt saturate; exemple - lanolina hidratata, unguentul cetilic hidratat, cold cream:
- creme de tipul L‘H: unguente-emulsi de tipul L/H numite si creme hidrofile sau creme
lavabile. Acestea contin un cuplu de emulgatori format dintr-un agent hidrofil in
proportie mare si un agent lipofil, cu rol de co-emulgator. Uneori acest cuplu este numit
ceard emulgatoare.
- sisteme mixte numite si creme amfifile care contin proportii aproape echivalente din
faza apoasa gi uleioasa, cat si un procent mare de emulgator. Cremele au afinitate
g1 pentru apa, s1 pentru ulei 51 pot fi diluate de ambele faze. Permit dispersarea une
cantitati mari de substanta medicamentoasa.
2. Sisteme gelificate: sunt geluri transparente ori mai mult sau mai putin opace.
- geluri de tensioactivi: se ob{in prin cregterea cantitatii de emulgator 31 co-emulgator in
sistemele emulsive bifazice, care conduce la geluri transparente sau ugor opalescente, de
consistenta semisolida: aceste geluri pot fi hidrofile sau hidrofobe;
- geluri de substante macramoleculare:
¥ hidrogeluri:
- cu o singurd jazd, formate din substante macromoleculare organice
solubile in apa, numite s1 geluri reversibile (derrvatu celulozici, alginatul
de sodiu, acrilati);
- cu doud faze, formate din substante macromoleculare anorganice,
insolubile in apa, dar care se umfla cu apa, numite si geluri ireversibile:
reteaua confine agregate de particule anorganice ce constituie un sistem
bifazic (aerosil, bentonita).
“ organogeluri, formate din substante gelifiante 51 solventi polari (alcool,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli) sau apolari: parafina lichida.
- geluri lipofile sau lipogeluri: obtimute din polietilena, sapunuri metalice, stearati de
aluminiu sau zinc, siliciu coloidal, care gelificd in parafina lichida:
structura de gel a bazei de unguent:
- unguente pe baza de hidrocarburi-geluri;
- unguente pe baza de lipogeluri:
- unguente pe baza de hidrogeluri;
- ufguente pe baza de polietilenglicolgeluri;
- unguente pe baz de silicongeluri:
gradu! de dispersie a substanjei medicamentoase in baza de unguent:
- unguente-solupii: cu substante dizolvate in baza de unguent (unguente monofazice);
- unguente-emulsii typ H/L si L/H, cu substante emulsionante in baza de unguent (unguente
bifazice), numite 31 creme:
- unguente-suspensii cu substante insolubile dispersate in baza de unguent (unguente bifazice),
numite 31 paste:
- unguente-polijazice (mixte) cu mai multe substante medicamentoase, dispersate diferit
(dizolvate, emulsionate sau suspendate) in baza de unguent:
procedeul de fabricare :
- umnguente sterile incluse in categoria 1 (FIP): unguentele oftalmice, unguentele cu
antibiotice, unguentele administrate pe rani deschise, pielea lezata grav, pielea sugarilor:
o
- wunguente pentru care se prevede o anumitd Incdredturd microbiand, cu lipsa unor
Microorganisme: aceste unguente sunt incluse in categoria a 2-a: unguente dermice 51 in
categoria a 3-a - unguente rectale;
capacitatea de pdtrundere si locul de manifestare a efectului terapeutic:

- unguente cu acfiune locald:
Bo unguente epidermice. de suprafata, de acoperire pentru tratarea afectrunilor stratului
superficial al epidermei:
mg unguente endodermice: cu actiune mai in profunzime pentru tratarea afectiunilor
straturilor mai profunde ale pielii: epiderma vie, dermul $i anexele cutanate;
gm unguente diadermice, intradermice sau de penetratie, care ayung de la locul de
administrare in straturile cele mai profunde, sub picle (structur necutanate — mugchi 51
articulatit); aceasta srupa se situeaza intre unguentele cu actiune locala 1 unguentele cu actiune
fenerala $1 mai sunt numite unguente cu actiune regionald:
- unguente cu actiune generald, la distanfd sau sistemicd, numite 51 unguenta transdermice:
reprezinta o administrare transcutanata sau percutanata (prin piele) a unei s.m., care ayunge in
vasele de sange 31 limfatice, iar de aici in circulatia generala.
seopul urilizarii:
- wunguente terapeutice:
= unguente dermice, administrate pe piele:
= unguente transmucozale, administrate pe mucoase:
- wumnguente de protecfie contra actiuni factorilor externi sau a noxelor industriale;
formeaza o pelicula protectoare pe piele:
- wurguente cosmetice: in scop igienic, de intretinere sau de infrumusetare;
- wumnguente pentru facilitarea diagnosticului: lubrifianti pentru catetere, endoscopie,
ecografie, electrocardiografie, bronhoscopie;
acfiunea farmacologicd: unguente antimicrobiene, antimicotice, antinflamatoare, antiparazitare,
anti-pruriginoase, antihemoroidale, antiacneice, anestezice, antiseboreice, antipsoriatice,
calmante, revulsive, epitelizante, sicative, racoritoare, cicatrizante, de acoperire (protectie 51
cosmetice).
3. Pielea — cale de administrare a unguentelor
Pielea formeaza perimetrul de aparare a corpului impotriva mediului extern, ostil. Astfel, pielea
este un organ de protectie mecamica, fizica 31 biologic fata de agresiunile exterioare (zgdriere, taiere,
frecare, lovire, ardere: detergenti, solventi organici, poluanti din aer, rezidwuri chimice din haine,
alergeni: bacterii, cruperci si fungi). Datorita proprietati cicatrizante, pielea are capacitatea de a se
auto-regenera si astfel se restaureaza 51 functia sa normala.
In acelasi timp, pielea se opune pierderii necontrolate a unor substante biologice vitale cum este
apa, in virtutea unei permeabilitati extrem de reduse fata de astfel de substante. Totusi, pielea este mai
mult sau mai putin permeabila fata de unele substanje medicamentoase sau noxe externe, ceea ce
determina aparitia de efecte terapeutice sau toxice, locale sau sistemice.
3.1. Structura histolagicad a pielti

Pielea este un organ analizor fizic, de contact, de protectie si excretie, format dintr-un tesut
conjunctivo-epitelial, care acopera suprafata externa a corpului.
Este unul dintre cele mai intinse s1 usor accesibile organe ale omului, care reprezint&’ pana la
20% din greutatea totala a corpului, deci aproximativ 9 kg, are o suprafata de 1,8 m? 51 o grosime care
variaza
de la 0,5 la3 — 4 mm, de la o regiune
la alta.
Pielea este considerata organul cel mai eterogen din corp: ea confine 5 tipuri de celule in
epiderm, 4 tipuri de aparate in derm, o retea speciala de vase sangvine si limfatice, o refea de nervi
periferici, fibre conjunctive etc. Pielea este un organ complex, cu o activitate vitala care condifioneaza
starea de sanatate a intregulu organism.
Pielea este constituita din trei straturi principale: epiderm, derm g1 hipoderm (figura 1).
Por al canalului
glandei sudoripare Fir de par
or Strat comos
Epiderin Fibre nervoase

Strat germimnatiy
Membrana bazala
Denn Fibre nervoase
a 5
“Vase sanguine
‘Glanda sudorpara
Hipoderm == = Corpuseul Paccini

(tesut subcutamat)
Figura 1. Sectiune verticala prin piele.
Epidermul, stratul exterior al pielii, reprezinta aproximativ 5% din grosimea totala a pielti (in
medie are 0.1-1 mm, in functie de zona corpului: foarte subtire in zona fete 51 mai gros la nivel palmar
s1 plantar) si este constituit din 5 sau 6 stratum de celule (functie de zona anatomica), avand
caracteristici diferite. Celulele epidermului, numite keratinocite, se formeaza prin diferentiere dintr-un
strat de celule bazale mitotice, care deplaseaza progresiv celulele existente spre straturile superioare,
suferind schimbari care conduc la keratinizare totala, ce se termina in zona superficiala.
Cele 5 straturi de celule ale epidermului sunt (de la exterior spre interior):
stratul cornos (stratum corneum);
he
stratul lucid, de tranzitie (stratum lucidum);

stratul granular (stratum granulosum):
el
stratul mucos al lui Malpighi (stratum spinosum stratum akantosum):

stratul bazal (stratum germinativum) (figura 2).
Wn
stratl comos
Strabid been
Sona wberanedteara
stratul ramos
—! L__—
stratal spar
=
7 \
f A stratul bazall
7 la propria
Figura 2. Steuctura epidermului.
Stratul bazal (germinativ) este situat imediat deasupra dermului si este sediul unei intense
activitati metabolice. Stratul bazal confine un rand de celule cilindrice (keratinocite) care prezinti o
mare capacitate de proliferare mitotica (drviziume celulara). Unele dintre celulele fice rezultate
migreaza in sens ascendent 31 se diferentiaza, astfel incat fiecare strat de celule de deasupra stratului
germinativ reprezint4 diferite stadit de dezvoltare ale celulelor germinative.
Celulele adiacente stratului bazal produc granule lamelare, organite celulare care ulterior
fuzioneaza’ in celule membranare, eliberand lipide neutre in scopul formarii unei bariere fafa de
penetratia prin epiderm. Jonctiunile aderente (desmozomut) 31 puntile imtercelulare avand forma de spini,
acest strat de celule situat deasupra stratului bazal este denumit stratul spines (akantos, Malpighi).
Stratul spinos este format din 3 — 4 randuri de celule poligonale intre care exista spatii fine capilare
(realizate de catre desmozomi si tonofibrile) prin care circula lichid necesar schimburilor nutritive. In
acest spatiu migreaza celule mobile (melanocite, in anumite stari patologice; neutrofile s1 limfocite din
derm). Celulele spinoase din profunzime sunt poliedrice 31 se aplatizeaza pe masura ce se apropie de
supratata si nucleul incepe s4 se estomopeze. Citoplasma este mai abundenta decat in stratul bazal:
sintetizeaz’ noi proteine precursoare ale cheratinet.
In a treia etapa a diviziunii lor, keratinocitele migreaz4 ascendent si realizeaza stratul granulos.
Acest strat, constituit din patru randuri de celule vii, este caracterizat prin prezenta granulelor de
keratohialina, poliribozomilor, aparatului Golgi 31 reticulului endoplasmatic rugos. Stratul granulos
reprezinta ultima si cea mai de sus zona a epidermului formata din celule vit.
Deasupra acest strat se poate distinge o zon’ intermediara format’ din celule in care incepe 84
se produca degenerarea nucleului s1 cheratimizarea, facand trecerea la stratul lucia (stratum lucidum).
Acest strat se evidentiaza in regiunile cu piele mai groasa (palmara 51 plantara): este transparent,
confera luci pielii, se caracterizeaza prin celule care nu sunt bine delimitate, cu incluziunt de cheratina
si eleidina. In aceasta regiune celulele contin numeroase enzime litice.
Intre stratul lucid care reactioneaz’ slab acid si cel granulos, care reactioneazi slab alcalin,
rezulta o membrana polarizata.
Ultimul (cel mai de sus) strat al epidermului s1 care realizeaza functia de barier4 a pieli este
stratul cornas (stratum cornewn). Transformarea stratului lucid sau a celui granulos in strat cornos se
face brusc.
Stratul cornos (din exterior) are o grosime care variaza in functie de regiunea corpului (10 —- 15
um, fitnd de 10 ori mai gros in regiunea palmara si plantara). Este alcatuit din 15-20 randuri de celule
(corneocite), metabolic inactive, plate, partial deshidratate, dispuse paralel si stratificat g1 legate prin
punti intercelulare cu structura proteica (desmozomi).
Constituentul major al corneocitelor este cheratina, o scleroprotema in care lanfurile de
aminoacizi sunt legate prin punti de hidrogen 31 punti disulfurice, ultimele formandu-se prin oxidarea
sruparilor tiol (existente in structura cheratinei celulelor wii) 31 fiind specifice celulelor moarte.
Prin ruperea legaturilor inter 51 intracelulare stratul de celule din exterior se exfoliazad mereu (se
descuameaza), find denumit “stratum corneum disjunctum™. Sub acest strat, celulele devin compacte 91
formeaza “stratum cormeum conjunctum”™. Prin urmare, stratul cornos este in continua formare, celulele
superticiale find inlocuite, dupa exfoliere, de cele din interior. La adult, turn-over—ul lor este cuprins
intre 17 §1 71 de zile, functie de zona anatomica (de ex. este de 32 — 36 zile in regiunea palmara si de
58 zile in zona anterioara a antebratelor).
Corneocitele confin 70% o-cheratina sub forma unui ansamblu de fibre cu o grosime de 60 — 80
A dispuse ordonat; 10% o cheratina amorfa si 20% lipide, dispuse lamelar 51 reprezentate de colesterol,
acizi grasi, trigliceride. In stare uscat&, continutul intracelular reprezinta 85% din totalul stratului
cornos. In stare normala, confinutul in apa este de 15 — 20%, dar gradul de hidratare poate ajunge pana
la 300 — 400%. Celulele cheratinizate sunt rezistente la modificarile de temperatura s1 pH.
In stratul cornos, spatiul intercelular, bogat in lipide, se prezinta ca o matrifa lamelara, avand
straturt hidrofile intercalate intre straturi lipofile, formate in tumpul procesului de cheratinizare. Aceasta
regiune se comporta ca o membrana coerenta, rezistenta 51 flexibila. Lipidele extracelulare din stratul
comos sunt reprezentate de ceramide, acizi gragi liberi cu numar mare de atom: de carbon (C2. — Cr,, in
principal C2, §1 Cys) s1 colesterol. Desi prezent in cantitaji mici, colesterolul (sub forma de sulfat) este
implicat in reglarea procesului de descuamare a pielit.
Stratul cornos prezinta o higroscopicitate marcata, mult mai mare decat a altor structuri
cheratimizate (parul, unghiule). Astfel, imersat in apa, stratul cornos izolat se umfla, marindu-si volumul
de aproximativ tre1 ori s1 absorbind de 4 —5 ori mai multa apa decat preutatea sa.
Suprafata stratului cormmos este acoperita de catre un film hidrolipidic acid (pH cuprins intre 4 51
6,5, functie de zona testata) rezultat prin emulsionarea componentelor hidrofile s1 lipidice cu ajutorul
hipoizilor formati in epiderm in urma procesului de cheratinizare.
Celulele stratului cornos aflate in contact cu epidermul viu confin un grad variabil de apa.
Gradul de hidratare este de pana la 20% fata de straturile profunde ale piel, care contin pana la 79%
apa (celulele stratulm bazal). Apa difuzeaza prin stratul cornos printr-un proces fizic, ayungand pana la
supratfata pielu. Acest proces este denumit perspirajie. Cantitatea de apa eliminata prin perspirafie este
de 2 ml la aduljt s1 4 ml la copii pe m* suprafata corporala s1 pe ora. Acest proces este un factor
important in termoreglare.
Epidermul nu contine vase sanguine sau limfatice, dar include terminatule nervilor senzitivi 51
este strabatut de canale s1 port glandelor sudoripare s1 a1 foliculilor pilogi. Epidermul este un sistem
dinamic complex in care celulele se multiplic’, migreaza, se diferentiaza si mor (keratinocitele se
deplaseaza in timpul diviziuni celulare de la interior spre exterior s1 isi modifica forma cilindricd spre
cea aplatizata, nucleul dispare, iar in compozifie va predomina cheratina, cu rol important in apararea
epidermulu).
10
Dermul (corion) este un strat tisular, cu caracter hidrotil, situat sub epiderm 31 legat putermic de
acesta, dar de care difera mult prin structura sa; are o grosime de 0.2 — 0,3 cm. Este un tesut conjunctiv
lax gi fibros, constituit din fibre de proteine (colagen, reticulina, elastina) dispersate intr-o matrita cu o
consistenta de semigel. Este constituit din c4teva straturi distincte: stratul papilar, adiacent dermului 1
stratul reticular.
Stratul papilar este separat de epiderm printr-o linte simuoas4 ale care1 proeminente numuite
papile contin terminatii nervoase (corpusculii tactili). In interior, stratul papilar este bogat vascularizat,
ceea ce asigura nutritia epidermului. In derm se gasesc glandele sebacee si sudoripare, terminatiile
libere ale nervilor pentru temperatura, presiune, senzafie de durere, precum gi vase limfatice.
Din punct de vedere histologic, dermul este impartit in:
- dermul superficial, specific zonei papilare:
- dermul miylociu, in care corionul este mai dens ca cel precedent, avand fascicule oblice de
colagen;
- dermul profund, compus din colagen, dispus orizontal.
In derm sunt diseminate celule conjunctive formate “in situ” (fibroblaste, histocite, mastocite) si
celule de origine sanguin’ (limfocite_polinuclate).
La interfata epiderm — derm se gasesc si melanocite distribuite neregulat, care produc un
pigment, melanina, ce se depoziteaza in epiderm permanent la pielea neagra si ca raspuns la actiunea
radiatilor UV la pielea alba.
Hipodermul (tesutul subcutanat) se gaseste sub derm 31 este stratul cel mai profund al pieli,
reprezentat de un fesut conjunctiv lax, constituit dintr-o retea de travee conjunctivo-elastice, ale caror
ochiuri sunt ocupate de lobuli adipogi, formati din adipocite. Tot in hrpoderm se afla glomerulele de
glande sudortipare si radacinile foluculilor pilogi care sunt invaginafu epiteliale necornificate, prevazute
cu glande sebacee. Continutul acestora, evacuat la suprafata pielu, va forma un film lipidic, constituit
din ceara, colesterol, gliceride, care impiedicaé patrunderea apei si a solutilor apoase prin piele.
Hipodermul este un fesut adipos in care se gaseste o proportie insemnata din grasimea
organismului, cu rol de protectie fizica 31 de termoizolare.
Anexele pielii, reprezentate de aparatul pilosebaceu gs: glandele sudoripare, pornesc din derm
sau hipoderm. Parul si unghiile sunt formatium cheratinizate, in timp ce anexele sudoripare si sebacee
sunt formatiuni glandulare.
Glandele sudoripare sunt de doua tipuri, functie de localizare, structura si functionare.
Glandele ecrine sunt numeroase (2 — 3 milioane) distribuite pe toata suprafata cutanata, avand o
densitate de 100 — 200 glande/cm? s1 ocupand 1/10000 din suprafaja pielii; sunt mai numeroase in zona
palmara, plantara, subaxilara, frunte, piept. Glanda este tubulara, se inconjoara de cateva ori, formand
un glomerul plasat in derm sau in hipodermul superior, care este acopertt de inervatu de fibre
colinergice 51 capilare sanguine. Celulele glandulare secreté transpiratia, care este o solutie apoasa
diluata de electroliti (sodiu, amonim, cloruri, uree, urme de potasiu, sulfat 31 acid lactic) care confera
pielii pH —ul 4,5 — 5,5 s1 are rol in termoreglare.
Glandele sudoripare apocrine sunt asociate aparatului pilosebaceu 41 sunt limitate in zona
axilara, inghinala, genitala 31 mamelonar’. Glandele apocrine secreta un lichid vascos, laptos conjinand
proteine, lipoproteine, lipide, zaharuri: este inodor la inceput, dar in urma contaminarii microbiene la
supratata pielu, devine neplacut, fimd responsabil de mirosul corpului. Glandele apocrine sunt de 10
ori mai mari decat cele ecrine si devin active la adolescent.
11
Glandele sebacee sunt glande exocrine atagate de firul de par la 500um de suprafata cutanata;
se dezvolta la pubertate si sunt mai numeroase pe fata, lipsind in zona palmara gi plantara. Produc o
secretie grasa numité sebuwm care se prezinta sub forma de masa grasa, semilichida, cu o compozifie de
trigliceride 57.7%, esteri cerogi 26%, scualen 12%, colesterol 1.5%, esteri ai colesterolului 3% $1 resturi
celulare. Aceast&’ secretie are rol lubrifiant 51 plastifiant al stratului cornos, precum 31 de mentinere al
pH —ului acid la suprafaja pielit (mantaua acida a pielit).
Dimensiunea glandelor sebacee, viteza de proliferare epiteliala g1 secretia sunt dependente
hormonal. Androgent stimuleaza activitatea $1 estrogeni o reduc.
Firul de par este implantat intr-o cavitate care se afla in derm sau hipoderm, avand la baza o
papila dermal’. Bulbul se continua prin derm, avand o structura (cuticula, medulara, cortex) la care este
atagata glanda sebacee gi se deschide la suprafata cutanata prin ostium folicular, de unde tya nu este
aderenta. In partea liberi, parul este format din celule cheratinizate anucleate. Suprafata de piele
ocupata de foliculii pilogi este de 1/1000 din suprafata sa totala.
3.2. Funcfiile pielii

Pielea este un organ complex, aflat in corelatie cu celelalte organe ale corpului uman, coordonat
de factor neurovegetativi $1 umorali.
Principalele functu ale pielii sunt sistematizate in tabelul 1.
Tabelul 1. Functiile principale ale pielii.
1. Retinere a fluidelor si tesuturilor corpulu =| 2. Protectie fata de stimuli externi (functie de

(organ de protectie, bariera mecanica) bariera)
a. bariera mecanica
b. bariera microbiana
c. barter’ chimica
d. bariera contra radiajulor
e. bariera termica
f. bariera electrica
3. Receptie pentru stimuli extern: (functie 4. Sinteza s1 metabolism
exteroceptoare)
_ tactili (presiune)
pa
. durerogi
m. oo oo
_ senzatie termica
. permeabilitate
fla)
. Functia de termoreglare 6. Functie secretorie

. Reglarea presiunii sangvine 8. Identificarea intre specii $1sau atractie
sexuala
. Functie imunitara
Oo
Capacitatea protectoare mecanica pe care o poseda pielea este determinata de proprietafile

conjugate ale stratului cornos, epidermului s1 dermului astfel:
- Stratul cornes constituie bariera majora fata de penetratia noxelor externe, fiind totodata
suficient de elastic pentru a se adapta miscarilor de intindere. Aceste caracteristici sunt
conferite de raportul optim de lipide, apa 51 substante dizolvate in apa, alaturi de proteine de
12
tipul cheratine. Prezenfa unor aminoacizi, acizi organici, uree, a unor iomi anorganict,
determina refinerea apei, iar impreund cu lipidele stratului cornos asigura o stabilizare a
proteinelor acestuia, conterind flexibilitate acestui tesut.
- Dermul confera elasticitate pielii prin componentii sai. Colagenul este aranjat sub forma de
tefea fibroasa lax4 in care sunt inglobate substanje amorfe, fibre de elastima g1 reticulima.
Acestea confera rezistent4 la compresie 31 deplasare, iar fibrele elastice refac morfologia
refelei de colagen dupa deformare. Proprietatile elastice ale pieli sunt micsorate in conditi
atmosferice uscate, afectruni hipercheratice sau in prezenta unor factor care pot indeparta
factorii naturali de mentinere a umiditatii 31 elasticitatu, cum sunt detergenti, unit solventi
organici, etc.
In stare normala, pielea este o bariera’ perfecta fata de microbi. Factorii care asigura aceasta
proprietate sunt stratul cornos (limiteaz’ patrunderea microorganismelor) si secretile acide (seboreice
gi ecrine) care micsoreaza pH-ul piel la 4,2-5,6, adic sub valoarea favorabila dezvoltari
microorganismelor, formand aga numita “manta acida”. In compozitia lor se gisesc acizi gragi cu lant
scurt (propanoic, butanoic, hexanoic, heptanoic) care sunt bacteriostatici g1 fungistatici. Dezvoltarea
microorganismelor pe piele este posibila prin modificarea acestei bariere acide de protectie, in cazul
unei stari uscate a pielit sau in cazul ocluzie: glandelor sebacee $1 a infectarit lor.
Pielea constituie 31 0 bariera chimicd. Desi noxele chimice pot patrunde prin aparatul
pilosebaceu si canalele glandelor sudoripare, capacitatea de rezistenta a stratului cornos intact este
deosebit de mare (stratul cornos limiteaza patrunderea substantelor medicamentoase $i toxice din
mediul extern, find usor permeabil numai fata de apa).
Pielea poate fi afectata de radiajia ultravioleta care produce arsuri la persoanele cu piele alba in
caz de expunere prelungita. Ca masura de aparare melanocitele produc melanina depozitata in
epidermul inferior, care protejeaz’ pielea de expunerile ulterioare.
Stratul cormos constitute 51 0 bariera electrica. De exemplu, se urmareste reducerea rezistenfet
electrice a pielii in cazul aplicarii de electrozi in masuratorile electrocardiografice.
Pielea este organul principal care controleaz4 temperatura corpului, mentinand-o constanta la
37°C. Mecanismele fiziologice de reglare intervin atunci cand exist conditu de pierdere a calduri mai
mult decat cea produsa din procesele metabolice, sau invers, o msuficienta indepartare a calduru fafa de
cea produsa prin reactiile biochimice ale organismului. In acest scop, pielea actioneaza la nivelul
sistemului circulator prin intermediul mugchilor erectori de la baza firului de par 3i mai ales prin
activitatea glandelor sudoripare ecrine.
Filmul lipidic cutanat obtinut din secretia glandelor sebacee 31 sudoripare, constituie prima
bariera care se opune trecerii apei gi substantelor hidrofile. Acest obstacol este relativ, deoarece
substantele lipofile se pot dizolva in continutul filmului, iar solutule apoase se vor emulsiona datorita
prezentei unor emulgatori (colesterol).
Bariera hidroelectrolitica actioneaza dependent de activitatea glandelor sudoripare $1 sebacee in
sensul acumularii apei $1 electrolifilor la suprafata pielu, cu modificarile respectiv ede pH.
Stratul cornos, prin caracteristicile sale, constituie o barier’ mecanicd pasiva pentru absorbfia
apei. In timp se poate hidrata, iar absorbtia apei poate produce o distensie a retelei fibroase, a
scleroproteinelor.
Stratul lucid este considerat o bariera’ care se opune treceri apei prin piele ca urmare a structuri
biologice. De fapt, existenta unei membrane polarizate, dispusa intre stratul lucid 31 cel granulos, se
opune trecerii apei $i a substantelor ionizate (bariera electrica a lui Rhein).
Membrana biologica a celulelor vi constituie o alta bariera, dar care, prin discontinuitatile pe
care le prezinta, favorizeaza trecerea moleculelor hidrofile, iar cele lipofile vor traversa partea lipidica
13
prin proces de transport pasiv. In cazul pielii, este posibila penetratia activa prin intermediul unei
molecule transportoare.
Tesutul conjunctiv al dermului poate fi un obstacol in difuziunea substantelor medicamentoase,
datorita vascozitaju produse de acidul hialuronic, o mucopolizaharid’ care confer’ acestui fesut o
structura de gel.
Evidentierea barierelor care se opun penetrari prin piele a diverselor substante dovedeste ca
pielea, atat la nivelul suprafetei exterioare, cat 31 la mrvelul interior, prezinta o rezistenfa speciala fafa de
actiunea agenfilor exteriori.
4, Formulare
Factori de care se fine seama in formularea unui unguent, dar 1 in vederea recomandaru sale
pacientului sunt:
* identificarea maladiei care urmeaza s4 fie tratata §1 stadiul afectiuni: acuta, subacuta sau
cromica:
* zona de tratar. piele lezata sau nu, acoperitd de par sau nu; nivelul: suprafata pielii, stratul
comos, epiderma viabila, derm, anexele pieli sau circulatia sistemica; regiunea corpulut: pielea
capulu, trunchiul, picioarele, unghile, fata etc.
* starea pielii si caracteristicile afectiunii pacientului: piele ingrogata (ichtioza); piele lezata 1
inflamata (eczeme acute): cruste, secretii, induratii: blocarea umitatilor pilo-sebacee (acnee) etc.
Un tratament eficace poate modifica rapid starea piel.
* scopul urmdrit: terapeutic, pentru o acfiune de suprafaja sau mai in profunzime, ori pentru o
actiune generald: cosmetic: de protectie.
Pentru formularea unui unguent sunt necesare doua elemente principale:

o substanta medicamentoasa 51
o baza de unguent
la care se pot asocia diferite alte substante auxiliare ca: stabilizanti, antioxidant, emulgatori, umectanji,
conservanti antimicrobien, chelatanti, promotor de absorbjie, parfumuri etc.
Formularea trebuie sa fie cat mai simpla s1 sa conta in general o singura substan{a
medicamentoasa: asocierea mai multor componente maregte riscul unor interactium nedorite.
Se constata ca fata de alte forme farmaceutice, formularea unguentelor este dificila 31 in final
preparatul trebuie s& corespunda la o serie de cerinfe specifice:
* aspect omogen in recipient si dupa aplicare, consistenja semisolid’, moale (eleganta
farmaceutica);
* muros placut;
* prelevare facila din recipient;
* facilitate de aplicare pe piele sau mucoase:
— unguentul nu trebuie sa se topeasca sau sa curga dupa aplicare;
— etalare ugoara (viscozitate, timotropie):
— incazul unguentelor suspensii: absenta de grunji, particulele solide s4 fie uniforme, fara
textura rugoasa, care s4 lezeze jesutul:
— capacitate de bioadeziune (caracterul viscoelastic al bazei de unguent);
— capacitate emolienta, lubrifianta, hidratanta, grasa;
« durata transformarn intr-o formulare ,secundara™:
14
* aspectul suprafetei tratate: mat (sters); stralucitor; iritat;
* facilitatea de curatare:
— lavabilitate (spalare cu apa, cu apa 31 s4pun)-
— dizolvare (in alcool, acetona, eter):
« stabilitate fizica, chimica s1 microhiologica:
* toleranta buna, fara toxicitate, nealergizant s1 cu eficacitate terapeutica.
Pentru a realiza aceste caracteristici, formularea unguentelor cuprinde urmatoarele obiective
principale -
1. selectarea excipientilor si realizarea bazei de unguent, de consistent’ semisolid’ cu structura
gelica 31 proprietati bioadezive;
2. dispersarea substantelor medicamentoase in baza de unguent 31 realizarea unguentulu;
asigurarea stabilitati fizice, chimice g1 microbiologice a unguentulut;
“
4. inocuitate, toleran{a $1 eficacitate terapeutica.
4.1. Selectarea excipienfilor si realizarea Datei de unguent, de consistenfd semisolidd cu

structura gelicd si proprietafi bioadezive
Dupa selectarea substante1 medicamentoase, care depinde de scopul terapeutic urmarit, alegerea
bazei de unguent reprezinta obiectivul cel mai important al formularii. Alegerea excipientilor este
fundamentala in dermatologie, deoarece se considera ca baza de unguent are un rol terapeutic la fel de
important ca substanta medicamentoasa. Foarte rar ca excipient pentru un unguent se poate folosi un
singur component, de exemplu vaselina. De cele mai multe ori, baza de unguent se obtine prin
asocierea de excipienti lichizi, semisolizi s1 solizi, produse cu puncte de topire diferite.
Selectarea excipientilor se poate face in functie de capacitatea de penetrare s1 in functie de
consistenta dorita.
Selectarea excipientilor fn functie de capacitatea de penetrare

Baza de unguent va determina eliberarea substantei medicamentoase la nivelul zonei ,tinta" $4
realizarea unei concentratu suficiente pentru objinerea efectului terapeutic. Regrunile .,inta" urmarite
sa fie atinse in tratamentul dermatologic sunt reprezentate de : suprafata pielu, stratul cormos, epidermul
viabil, dermul superior, glandele pielit, cat $1 circulatia sistemica.
Efectele substantelor medicamentoase la suprafata pieli
Sunt datorate filmului protector format de preparate dupa aplicare 31 pot fi reprezentate de:
- absorbtia radiatulor UV (unguentelor ecran antisolare),
- absorbjia unor compusi inttanji (ex. paste care neutralizeaza’ amoniacul format prin acfiunea
bactertilor asupra urini noilor nascuti),
- ocluzia stratului cornos (ex. unguente protectoare care impiedicad evaporarea apei, asigurand
hidratarea 31 elasticitatea pielit),
- actiunea antiseptica, antimicrobiana sau deodoranta (vehiculul trebuie s& permita contactul
substanfei medicamentoase cu suprafata microorganismulut).
Efectele substantelor medicamentoase la nivelul stratului cornos
Contracareaza, in general, descuamarea excesiva cauzata de pierderea unor componente ale
stratului cornos (lipide, substante higroscopice, ap) care ii asigura elasticitatea. Cele mai importante
efecte in acest sens sunt: pierderea elasticitajii stratului cornos
- fehidratarea stratului cornos prin utilizarea unor unguente emoliente care contin acizi gragi $1
asteri ai acestora, formand un film impermeabil fata de apa la suprafata pielii $1 impiedicand
pierderea constituentilor grasi din matrita stratului cornos;
1
Lr
- indepartarea chimica a fesutului ingrogat 51 a umor scuame groase care sunt rezultatul unor
afectiuni localizate la acest nivel (ex. psoriazis) prin utilizarea unor cheratolitice (acid salicilic.
sulf) ce determina liza structurilor proteice cheratinoase.
Efectele substantelor medicamentoase la nivelul anexelor pielui (aparat pilo-sebaceu si glande
sudoripare
Se obtin prin folosirea substantelor antiseboreice, depilatoare $i antiperspirante, utilizate in
special in tratamentul sindromului acneic a carei aparijie sau evolutie este determinata de cafiva factor:
modificarea cantitatrva $1 calitativa a sebumului, hipersecretia foliculara, interventia flore1 microbiene
si a factorului inflamator.
Ca antiseboreice se utilizeaza:
- substanje degresante (alcool, acetona, tensioactrvi), astringente (acizi organici — acid citric, acid
tartric, acid acetic),
- cheratolitice (acid salicilic),
- substanfe reducatoare (cistina, cisteina).
Substantele depilatoare folosite cel mai frecvent sunt tioglicolati.
Antiperspirantele (ex. saruri solubile de aluminiu sau zinc) produc o modificare chimica
reversibila a glandelor sudoripare ecrine, avand astfel o actiume diferita de cea a deodorantelor.
Efectele substantelor medicamentoase la nivelul epidermului vin si al dermulu
Efectele locale sunt necesare in cazul tratamentulmi unor afectiunmi care nu pot fi combatute
decdt prin patrunderea substantelor active in cantitate suficienta in epidermul vin 31 portiunea
superioara a dermului: afectium inflamatoru (ex. AIS, AINS), dureri provocate de arsuri (ex. anestezice
locale - benzocaina), pigmentarea excesiva a pielu (ex. hidrochinona), proliferarea celulara excesiva la
nivelul stratului bazal germinativ (ex. corticosteroizi), afectimni premaligne sau maligne (ex. 5-
fluouracil).
Efectele generale (sistemice)
Se obtin numai prin absorbtia percutanata a substantelor medicamentoase. In prezent, calea
dermica este mult utilizata 31 pentru o actiune generala, in sistemele terapeutice transdermice (STT), cu
care se trateaza mbdern: raul de calatorie (hiosciamina), angina pectorala (nitroglicerina),
hipertensiunea (clonidina), tabagismul (nicotima) etc.
Selectarea excipientilor in functie de consistenta dorita

Consistenta unguentelor dermice este o caracteristica importanta, care va influenta:
- usgurinta de extrudere a preparatului din tub (folosit ca recipient de condifionare primara);
- facilitate de etalare pe piele;
- mentinerea preparatului pe piele:
- capacitatea de difuzie a substantei medicamentoase.
Formulatorul va ajusta consistenta unguentelor in functie de calitatile dorite.
Structura gelicd a bazei de unguent

Bazele de unguent au o structura specifica, ce explica proprietatile caracteristice de geluri
plastice, permijand unguentelor s4-s1 menjina forma semisolida in tumpul depozitari s1 transportulu,
cat si etalarea uniforma $i adeziunea pe suprafata pielii sau mucoaselor.
Structura gelicaé (starea semisolida) este condijionata de:
- existen{a une componente solide, care formeaza o refea tridimensionala, ca un schelet lax,
in care sunt repartizate componente lichide, ce formeaza legaturi secundare, de tipul fortelor
Van der Waals si al legaturilor de hidrogen:;
16
- starea de organizare a substantelor in agregate macromoleculare, sub forma unor structuri
lamelare si lichido-cristaline, care duce la pierderea caracterului de corp fluid propriv-zis 51
la obtinerea consistentei semisolide, care confine zone cu mai multe faze.
Datorita acestei structuri, unguentele raman atagate de suprafata pe care se aplica, pe o durata
corespunzatoare de timp, inainte de a fi indepartate prin spalare sau stergere. Aceasté capacitate
adeziva este consecinta comportamentului reologic de tip plastic care permite corpurilor semisolide s4-
gi pastreze forma pana cand se actioneaza asupra lor cu o forta care va produce o deformare
permanent&. Practic, aplicate pe tegument, unguentele sufera o deformare sub actiunea degetelor s1 se
raspandesc (etaleaza) uniform, realizand un film subtire 51 mobil.
Interventia unei forfe termice va produce o destructurare a sistemului panda la fluidizare, apoi
refeaqua se va reface. Acest comportament incadreazd unguentele in categoria gelurilor tixotrape cu
punct de curgere si deformabilitate plasticd.
4.2. Dispersarea substanfelor medicamentoase in baza de unguent si realizarea unguentului
In general, un unguent contine una sau mai multe substante medicamentoase dispersate in baza
de unguent, care este format prin asocierea mai multor excipienti. Baza de unguent poate fi constitwita
dintr-un singur excipient, numai daca acesta prezinté o consistent semisolida 31 se poate aplica ugor pe
piele sau pe mucoase. O baz’ de unguent indeplineste urmatoarele roluri:
* diluant al substantei medicamentoase, in majoritatea cazurilor reprezentand 90-99 % din produs:
* trarsportator al substanje1 medicamentoase la locul de aplicare;
* cedeaza ugor substanta dupa aplicare si intervine favorabil in absorbjia acesteta.
Dependent de afectrune si de proprietatile fizico-chimice ale substanjei medicamentoase, se va
selecta tipul de unguent adecvat:
— wunguente-solutii: in cazul in care substanta activa este solubila in baza de unguent se obfine un
unguent monofazic:
unguente-suspensif: daca substanta activa este msolubilé in baza de unguent, ea se va pulveriza
foarte fin 31 se va dispersa tip suspensie: se obtine un unguent bifazic:
unguente-emulsii:acestea rezulta prin emulsionarea substantei medicamentoase in stare de
solutie nemis-cibila cu baza de unguent: se obtin creme de tipul L/H sau H/L: acestea sunt tot
sisteme bifazice:
unguente mixte sau polifazice. daca in formuli sunt asociate mai multe substante
medicamentoase care sunt dispersate diferit: solutie, emulsie sau suspensie in baza de unguent.
Cantitatea de substanta medicamentoasa prescrisa in unguent determina modul de dispersare,
finand seama si de proprietajile fizico-chimice ale acesteia:
- cantitaji mari de solufu apoase s1/sau hidroalcoolice se emulsioneaza bine intr-o baza de
unguent care confine emulgatom (lanolina, colesterol, alcooli de lana, span-ur1) sav intr-un
hidrogel:;
- daca emulgatorul lipseste din baza de unguent sau este prezent intr-o cantitate prea mica,
formularea se va modifica prin marirea cantitafiu acestuia sau asocierea unui emulgator adecvat:
- in cazul unei solutii suprasaturate ale unei substante medicamentoase din care aceasta poate 84
recristalizeze, se prefer dispersarea sub forma de suspensie ca pulbere foarte fina, pentru a
evita aparitia de cristale mari (fenomenul de cregtere a cristalelor intalnit s1 in cazul suspensiilor
fluide), care duce la scaderea absorbtiei.
4.3. Asigurarea stabilitajii fizice, chimice 5i micrebiologice a unguentelor
In timpul depozitrii lor, unguentele pot suferi o serie de alterari in functie de natura fizico-
chimica a excipientilor component, cat 51 a trpului de dispersie a substanfelor medicamentoase: solutie,
emulsie, suspensie sau polifazicd.
Sub influenta diferitilor factor: externi: aer (oxigen), umiditate, lumina, calduré pot aparea o
serie de modifican care pot influenta structura unguentelor.
De asemenea, substantele medicamentoase dispersate in bazele de unguent se pot degrada, cu
formarea unor produgi de descompunere, ce au o actiune terapeutica modificata sau devin iritanfi
pentru piele $1 mucoase.
Aceste diferite modificari pot afecta eficacitatea terapeutica a unguentelor.
Stabilitatea fizied
In formularea unguentelor, ca si in cazul altor forme farmaceutice, trebuie sA se evite
interactunile fizico-chimice dintre componente sau dintre componente $1 recipiente.
Principaliu facton care influenfeaza stabilitatea fizico-chimica a unguentelor in timp sunt:
* temperatura de depozitare :
* timpul:
* lumina, oxigenul;
* iofii metalici 51 unele saruri.
Sub influenta acestor factori, in unguente se pot produce modifican privind:
— aspectul, omogenitatea: unguentele trebuie s& fie pastrate in recipiente bine inchise, la o
temperatura adecvata, pentru a evita evaporarea fazei apoase, a componentelor volatile,
contaminarea cu microorganisme $1 degradarea chimic4 a substantelor medicamentoase.
— mdrimea si distributia granulometricd a particulelor de substanja medicamentoasda (cresterea
cristalelor): se poate produce in unguentele-suspensi, in timpul depozitarii 31 depinde, ca gi la
suspensu, de modificarea solubilitatu particulelor solide in excipienti.
— proprietdfile reologice: se manifesta in principal prin modificarea consistenfei $1 a viscozitati
unguentelor in timpul depozitaru gs1 se datoreaza unor cauze diferite (pierderea ape;
depolamerizarea hidrocoloizilor, cu scdaderea masei moleculare care duce la scdaderea
viscozitati; schimbari de pH care pot produce o scadere sau o cregtere a viscozitatii: variatiile
de temperatura: timpul lung de omogenizare in timpul preparari1):
— aparifia fenomenului de ,,sinereza”: in cazul multor sisteme de gel (hidrogeluri 31 organogeluri)
se produce o contractie a structurii in timpul depozitarii: lichidul interstitial este eliminat 51
exudat la suprafata gelului.
Stabilitatea chimicd
Sub influenta unor factori (pH-ul, temperatura, lumina, oxigenul), in unguente, in timpul
depozitarii se pot produce o serie de modifica chimice:
- reacfii de hidroliza s1 oxidare a substantelor medicamentoase;
- reacti de peroxidare: in cazul bazelor de unguent grase de origine animala gi vegetala.
Pentru a asigura stabilitatea chimica, in unguente se adauga antiooxidanji ca : hidrochinona,
tocoferolul esterii acidului galic, butilhidroxianisolul (BHA), butilhidroxi-toluenul (BHT), acidul
nordihidroguaioretic (NDGA).
In unguentele mixte si acelea cu un confinut mare de apa se asociazd substante reducAtoare
hidrosolubile ca: acidul ascorbic, cisteina, pirosulfitit.
Complexarea eventualelor urme de metale grele, catalizatoare ale proceselor de oxidare se
realizeaza cu EDTA-disodic.
18
Stabilitatea microbiologicd
Chiar daca nu toate preparatele topice sunt desemnate sa fie sterile, ele trebuie sa fie lipsite de
mluicroorgatusme sau sa aiba un continut microbian in limite acceptabile.
Unele produse trebuie sa fie fabricate steril prin: preparare aseptica, filtrare microbiana §1
umplerea recipientelor sub flux de aer laminar.
Conform ghidului FIP 31 Ph Eur. 6, unguentele fac parte din categoria produselor cu risc ridicat
de contamimare microbiana; se prevad limite in germemi viabili: 10° germens'g sau ml, fara
enterobacterii, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.
Contaminarea cu microorganisme 31 fungi poate afecta negativ proprietatile unguentelor, cat 51
eficacitatea terapeutica, avand ca urmare degradarea produselor, de asemenea, reprezinta un risc
potential de toxicitate 1 totodat’ o sursa de infectie sau suprainfectie.
Asigurarea stabilitaju antimicrobiene se realizeaza prin asocierea de agenti conservanti.
Conservantu antimicrobient se vor selecta in functie de calea de administrare a unguentelor 51
de natura fizico-chimica a sm. $1 a bazei de unguent:
- in unguentele cu baze grase anhidre se vor utiliza conservanti liposolubili: nipaester, derivati
fenolici;
- in unguentele cu un continut mare de apa, conservanti hidrosolubili: derivatiu organo-
mercurial, nipaesteri, clorbutanolul, clorhexidina, sarurile cuaternare de amoniu.
Pentru o mai buna eficienta se utilizeaza asocieri de conservanti lipo- 31 hidrosolubli.
4.4. Inocuitatea (lipsa de toxicitate), toleranja cutanatd si eficacitatea terapeutica
In formularea unguentelor se selecteazi numai substantele medicamentoase, excipienti i baze

de unguent neiritante, netoxice, inerte fiziologic, bine tolerate de piele 31 mucoase.
Se vor utiliza materii prime de calitate, fark impuritati, produse de degradare sau solventi
reziduali si fara microorganisme.
Si in cazul cai de administrare cutanate sau pe mucoase exista posibilitatea absorbfiei
substantei medicamentoase, ce permite atingerea de nivele toxice. Multi excipienti au efecte
farmacologice proprit: alcoolul, DMSO, izopropanolul, eterul etc.
Pot aparea efecte toxice si dupa aplicarea topica de medicamente la nou-nascuti si copu, la care
supratata corpului este mai mare in raport cu greutatea.
De asemenea, gi bazele de unguent sau excipienti pot cauza reacfii iritante sau alergice.
Reacfiile alergice sunt uzual specifice bazelor componente, iar reactiile iritante sunt mult mai
frecvente 31 mai importante.
Eficacitatea terapeutica depinde de natura fizico-chimica a s.m., de proprietatile farmacologice,
farmacocinetice $1 de activitatea termodinamica.
Excipientii 31 bazele de unguent utilizate in formulare trebuie s4 posede:
- 0 afinitate redus’ pentru s.m.;
- 0 capacitate mare de vehiculare a s.m_;
- o viteza mare de eliberare a s.m.
4.4. Realizarea caracterelor subiective
Se refera la criterule subiective estetice sau cosmetice (aspect, culoare, miros, lavabulitate), pe
care trebuie 88 le indeplineasca un unguent cu rol terapeutic sau cosmetic, care s4 creasca complianja.
5. Materii prime
Pentru formularea §1 prepararea/fabricarea unguentelor se utilizeaza o gama larga de materi

prime:
* substante medicamentoase;
* substanfe medicamentoase:
— baze de unguente;
— adjuvanti si aditivi;
* materiale si recipiente pentru conditionare.
3.1. Substanfe medicamenioase

Toate substantele medicamentoase utilizate pentru prepararea unguentelor trebuie 54
corespunda conditulor de calitate inscrise in farmacopee sau in fisa de fabricare 51 s4 fie netoxice,
neititante s1 nealergizante.
Substantele medicamentoase se aleg in functie de:
- proprietatile fizico-chimice (solubilitate, coeficient de repartitie lipofil/hidrofil, stabilitate in
mediu lipofil sau hidrofil)-
- proprietatile farmacologice:
- scopul terapeutic urmarit:
- locul de actiune (difertte zone ale pielii).
Gradul de dispersie a s.m. insolubile in baza de unguent prezinta o mare importanta in absorbtie
si realizarea efectului terapeutic.
Substanfe medicamentoase cu actiune topicd locald
Principalele clase de substante medicamentoase utilizate topic sunt:
* antiinflamatoare: steroidiene (hidrocortizon acetat, prednisolon acetat, dexametazona,
flumetazon pivalat, clobetazon butirat 31 propionat, flucortolon prvalat, triamcimolon acetonid,
fluocinolon acetonid, betametazona valerat si dipropionat, diflucortolon valerat etc.);
nesteroidiene (indometacin, diclofenac, etofenamat, piroxicam, ketoprofen etc.);
® antihistaminice: fenotiazine;
® keratolitice: acid salicilic, uree, retinoizi (tretinoin, monotretinoim), acizi alfa-hidroxicarboxilici
(acid lactic, mandelic, malic, glicolic, citric, tartric etc):
* antiinfecfioase locale:
— antibacteriene: dezinfectante (tinctura de iod, apa oxigenata, hipoclorit de sodiu, peroxid
de benzoil, sulfadiazina argentic’): antibiotice (bacitracina, neomicina, gentamicina,
tetraciclina, cloramfemicol, eritromicina, clindamicina, polimimina B, mupirocina,
sulfamide):
— antivirale: idoxuridina, aciclovir, ganciclovir;
— arftiparazitare: paraziticide (balsam de peru, benzoat de benzil etc.); repulsive, care
protejeaza fata de injepatunle imsectelor (substanje volatile ca dietilamida,
dietiltoluamida, acidul caprilic, esteri ai acidului ftalic, timol, mentol, camfor, ulei de
cuigoare);
— antifungice: amfotericina B, nistatin, natamicin, griseofulvina, clotrimazol, econazol,
miconazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, tioconazol, terbinafina, maftifina,
ciclopiroxolamina, tolnaftat etc:
* citestatice: podofilina, fluouracilul, clormetina, carmustina, ditranolul, gudroane bituminoase
(ihtiol, tumenol)
antisudorifice: alaun, clorura de aluminiu hexahidrat, tanimuri etc.;
« jotoprotectoare. substante ecran (dioxid de titan, oxid de zinc, oxid de magneziu, carbonat de
calciu, dimeticon, colagen etc.) 31 substante filtru (acid para-aminobenzoic, salol, benzofenona,
ester cinamici, vitamina A, vitamina E ete);
* agenfi modulanti ai functiel pigmentare: stimulator (psoraleni, extracte vegetale de brusture,
urzica, salvie, rozmarin etc.) 31 inhibitor: sau depigmentanti (acid azelaic, acid citric, mono-
benzilesterul hidrochinonei etc.).
Substanje medicamentoase cu actiune generald
* hormoni: estradiol, progesteron;
* prostaglandine (numai vaginal):
* anfianginoase: nitroglicerina;
* antihipertensive: clomidina etc.
3.2. Substanfe auxiliare

Saze de unguent
Baza de unguent este format mai rar dintr-un singur excipient, cel mai frecvent este un amestec de
excipienti de consistenta diferita: lichidd, moale sau solida, cu puncte de topire diferite.
Denumirea de excipient” provine de la verbul latin excipio, -ere = a primi, a accepta, cu sensul
ca primeste, include substanta medicamentoasa.
Termenul de _excipient™ se suprapune peste acela de baz’ de unguent™ numai in cazul in care
prezinta consistenfa moale si se poate aplica ugor pe piele $i mucoase, prin intindere, de exemplu
vaselina. Alfi excipienti ca lanolina sunt filanti $1 prea aderenti si nu se poate aplica usor singuri. Ceara,
alcoolul cetilic, wleral de floarea-soarelui, glicerolul etc. sunt excipienti, solizi sau lichizi 31 singuri nu
pot forma o baza de unguent decat prin asocierea cu alti excipienti, lichizi sau moi care confera
amestecului o consisten{a semisolida, cu structura gelica 31 proprietafi bioadezive.
Baza de unguent este factorul care contribuie la reusita sau esecul unei terapil cutanate cu
unguente.
Alegerea bazei de unguent se realizeaza in functie de:
— proprietatile fizico-chimice ale substantelor active:
— actiunea de suprafata de profunzime sau sistemica:
— conditiule anatomo-fiziopatologice, respectiv piele sau mucoase intacte sau lezate insotite de
modificari (secretiu, inflamafi, tumefiert);
— stadiul bolu (acut, cromic):\
— tipul de piele (normal, seboreic, sebostatic);
— mecesitatea obtinerii unor efecte de racorire, sicative, ocluzive.
© buna baza de unguent trebuie 54 prezinite o serie de caracteristict:
- 88 se realizeze dintr-un numar minim de componente care 84 fie compatibile cu substanta
activa;
- 88 fie usor de preparat, s4 prezinte aspect, culoare 31 miros placut:
- 88 fe compatibilaé cu pielea, bine tolerata, nemitanté 31 nealergizanta:
- $88 prezinte un punct de topire optim (in yur de 40° C);
- sa atba pH-ul slab acid sau neutru, dar cel mai indicat este sa fie asemanator cu pH-ul
fiziologic (pielea are un pH net acid = 4,3-5,6);
- 88 fie stabilé in timp pentru a permite o buna conservare;
- sa prezinte o consisten{a convenabila care sa permit’ o aplicare usoara;
21
- sa faciliteze penetrarea substantei medicamentoase printr-o cedare rapida si completa a
acesteia;
- 88 fie emolienta, fara a produce deshidratarea pielut:
- 88 fie lavabila 1 s4 nu pateze lenjeria:
- s&se poata steriliza;
- sa prezinte aspect placut si pret de cost convenabil.
© baza de unguent ideala, care s4 indeplineasc4 toate aceste cerimfe s1 totodata sa se poata
adapta fiecarui tip de afectrune este dificil de realizat.
Clasificarea bazelor de unguent

Bazele de unguent se pot clasifica in functie de diferite criterii: compozitia chimica, structura
gelica, afinitatea fata de apa.
in funchie de structura gelica:

In
hidrocarburi geluri (ex. vaselina);
- lipogeluri (ex. gliceride, ceruri, esteri ai acizilor gragi superiori cu alcool1):
- hidrogelun (amidon, aerosil, carbopol, bentonit4);
- gel de pohetilenglicoli;
- gel de silicont.
In functie de afinitatea fata de apa:

* FR Xclasifica bazele de unguent in
- baze liposolubile (grase):
- haze emulsi (H’L gi L/H):
- baze hidrosolubile.
In functie de confinutul in apa, Farmacopeea Europeeana clasifica bazele de unguent in:

* baze anhidre:
— hidrofobe (baze de hidrocarburi, de siliconi, lipogeluri)
— de absorbjie (baze de absorbjie, emulsifiante)
— baze hidrosolubile (baze cu PEG, geluri neapoase)
* baze hidratate:
— sisteme emulsie (H’L, L/H, mixte)
— sisteme gel (gel cu tensioactivi, hidrogeluri)
In coninuare vor fi descrise proprietatile fizico-chimice, tehnologice si eventual terapeutice ale
principalelor baze de unguent 31 excipienti.
Componentele bazelor de unguent grase

Baze de unguent grase, oleaginoase sau anhidre prezinta urmatoarele caracteristici:
sunt solubile in produse lipofile (ex. uleruri);
nu pot fi indepartate de pe piele prin spalare cu apa:
nu prezinta afinitate pentru apa sau o pot include (prin pseudoemulsionare) in cantitate foarte
mica, formand pseudoemulsi1;
raman pe piele timp indelungat si nu permit pierderea umidititu cutanate, actionand ca
pansament oclusiv;
au efect emolient;
ho
a)
- nu formeaza cruste;
- nu sutera modifican esentiale in timp, in structura lor gelica;
- sunt inerte d.p.v.d. chimic;
- se utilizeaza pentru dispersarea s.m. cu actiune de suprafata, iar prin cedarea acestora in timp au
un efect de durata.
Componentele acestor baze de unguent sunt caracterizate prin solubilitate in medi lipofile g1
lipsa totala de afinitate fata de apa.
Gliceridele naturale (lipogeluri) sunt reprezentate de ulerum vegetale (ulei de floarea soarelui,
ulei de ricin, unt de cacao, ulei de masline, ulei de germeni de porumb, ulei de cocos, de palmier, de
soia, de arahide). Ele prezintaé inconvententul ca réncezesc ugor 1 necesita adaugarea de antioxidanti.
in cazul unor uleiuri vegetale (ulei de bumbac, de cocos, de palmer, de soia), acest inconvenient poate
fi evitat si prin hidrogenare, alcooliza cu PEG sau gliceroliza, cand se objin wleiuri hidragenate,
gliceride poliglicozilate respectiv gliceride semisintetice. Gliceridele poliglicozilate nesaturate sunt
uleiuri care contin anumite proportii de monoester si diester de polietilenglicol, find solide la
temperatura obignuita, insolubile in apa, dar ugor dispersabile in aceasta, favorizeaza penetratia
substante: active prin piele. Gliceridele semisintetice solide (Adeps solidus) provin din uleruri
hidrogenate ce confin mono si digliceride, avand proprietafi emulgatoare de tip A/U. Sunt solide
ceroase, albe, cu punct de topire 33 — 36°C.
Cerurile sunt constituite din estert a1 acizilor gragi cu alcooli superiori; cerurile de origine
arimalaé contin alcooli grasi care, datorita caracterului slab hidrofil, le confera calitatea de baze auto-
emulsionabile de tip H/L.
- Lanolina (ddeps lanae, Cera lanae, Cera lanae ovis) este materia grasa extrasa 31 purificata
din lana de oaie, avand in compozifie esteri at acizilor gragi cu alcool: alifatici superior, steroidici 31
triterpenici (95 %), precum $1 cantitati mici de acizi gragi gi alcooli neesterificaji. Principalele
dezavantaje ale lanolinei (mirosul specific, aderenta relativ mare, oxidarea si potentialul alergic) au
contribuit la inlocuirea acesteia cu derivati din lanolina.
- Derivafi de lanolind: lanolina distilata, lanolina hidrogenata, ulei de lanolin’, lanolina ceroasi,
lanolinat de izopropil, lanolina acetilata, lanolinele etoxilate, alcooli din lana.
- Ceara de albine (Cera flava), ceara alba (Cera alba) este produsul glandelor ceroase ale albine1
domestice, Apis mellifica L. Este wtilizata ca excipient pentru cresterea consistentei unguentelor.
- Cetaceul (Cetaceum).
Alcoolii grasi au rolul de a diminua senzatia grasa (in cazul cremelor), corecteaza consistenta,
emulsioneaza apa gi stabilizeaza emulsiile de tip L/H. Sunt reprezentafi de: alcool cetilic, alcool oleic,
alcool stearilic, eterul etilic al PEG 1000 (Brij, Emulgin).
Acizi gragi: acid oleic, acid stearic.

Esteri ai acizilor grasi cu alcoolii: muistat de izopropil, palmitat s1 stearat de izopropil, laurat
de hexil (Cetol A), oleat de decil (Cetiol V), oleat de oleil (Cetiol).
Aidrocarburi
Prezinta o mare inertie chimica, din care deriva s1 marea lor stabilitate. De asemenea, sunt
foarte hidrofobe.
In Farmacopeea European’ sunt inscrise cinci monografii: vaselina galbend, vaselina albd,
parafina solidd, parafina lichidd si parafina lichida usoard.
23
Un alt produs pe baza de hidrocarburi este plastidaza, un gel artificial obfinut prin dizolvarea a
5 % polietilena cu greutate moleculara 20000 in ule de parafina la temperatura de 130° C, urmata de
racitea brusca a amestecului la o temperatura sub 50° C. Plastibaza prezinta avantajul cA nu 1 se
modificé vascozitatea in limite largi de temperatura (- 15° 51 50° C) sau la incorporarea unor cantitati
mari de pulbere.
Siliconii (polisiloxani) sunt polimeri inalfi, in care atomii de siliciu sunt legafi intre e1 prin punti
de oxigen, iar radicalit organici (metil, etal, fenil) sunt legati direct de atomul de $1. Se caracterizeaza
prin stabilitatea vascozitati la variati mari de temperatura, aspect de lichide incolore, fara gust 31 miros:
sunt solubili in eter, xilen, hidrocarburi clorurate, dar insolubili in apa, alcool, acetona, uleruri vegetale
gi ulei de parafinad. Reprezentant: dimetilpolisiloxanul fluid (dimeticon, dimetilsilicon).
Componentele bazelor de unguent emulsii
Bazele de unguent emulsii, creme ofera urmatoarele avantaje:
- permit incorporarea simultana a sm. liposolubile si hidrosolubile in una din cele dowa faze, in
functie de afinitate:
- pot modula mai precis caracterele de ocluzivitate, uscare 31 penetrare a s.m_, datorita utilizar de
emulgatori modern 1 prin includerea in emulsit a unor excipienti cu functi propru (lipozomi,
ceramide, ciclodextrine):
- permit obfinerea de formulari variate, cu diferite consistente, in functie de cerintele
dermatologice 31 cosmetice;
- sunt cele mai preferate de pacienti: se pot aplica ugor pe piele, nu greseaza pielea, nu pateaza
pielea;
- sespala mai greu sau mai usor cu apa, dependent de tipul de crema (L/H sau HL).
Componentele bazelor de unguent emulsi sunt:
Faza lipofilad poate fi constituita din: gliceride, cerur, hidrocarburi, acizi grasi, alcool grat.
Faza hidrofild poate fi constituita din: apa, solujil medicamentoase apoase, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol.
Emulgatorul se disperseaza in faza lipofila sau hidrofila.
Exemple de baze de unguent emulsii da tip H'L:
- lanolina hidratata;
- unguent cu alcool: de lana hidratat;
- cold — creme pe baz de ceara gi ulei, producand la aplicare senzatia de racoare prin
evaporarea apei inclusa in preparate sub forma de emulsie H/L.
Bazele de unguent emulsii de tip L‘H sunt denumite si daze lavabile datorita ugurintei cu care se
indeparteaza prin spalare. La prepatarea acestor baze de unguent se pot folosi ca emulgatori: alcool
cetilstearilic emulgator (F_R. X), emulgatori neionici (Tween-uri) $1 antonactivi (sapunuri monovalente
— stearat de sodiu, stearat de trietanolamina — laurilsulfat de sodiu)
Componentele bazelor de unguent hidrofile (hidrosolubile)

Hidrogelurile prazinté urmdtoarele avantaje:
- pH-ul lor poate fi reglat ugor prin adaugarea de solutii tampon:
- hidrogelurile netonice sunt compatibile cu majoritatea s.m_:
- consistenta lor nu depinde decat foarte putin de temperatura, deoarece, spre deosebire de bazele
de unguent grase si de tip emulsie, nu contin substante lipofile (exceptie fac hidrogelurile
termosensibile):
2A
- adera bine de piele, rami supurate, avand proprietati bioadezive mai mari decat celelalte baze de
unguent;
- sunt bine tolerate de piele gi mucoase:
- asigura o penetrafie 51 absorbtie a s.m. mai rapid’ si mai buna decat bazele lipofile;
- pot fi ugor invadate de microorganisme gi fungi, ceea ce impune adaugarea de conservanti
antimicrobieni chiar si in hidrogelurile obtinute cu polimeri sintetici;
- se pot deshidrata in timp; fenomenul poate fi evitat prin asocierea cu un agent umectant
(glicerol, sorbitol, manitol);
- in general, capacitatea lor de penetrare este redusa, fiind utilizate in principal pentru
tratamentele superficiale.
In formularea hidrogelurilor se prevede:
- un formator de gel (bentonita, aerosilul 8%, veegum, hidroxid de aluminiu colorfal 3 % in
cazul hidrogelurilor anorganice; amidon, alginat de sodiu in cazul hidrogelurilor organice naturale;
derivati de celuloza — metilceluloza (MC), hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), hidroxietilceluloza
(HEC), carboximetilceluloza sodica (CM(CNa) — in cazul hidrogelurilor organice semisintetice; alcool
polivinilic (APV) 20 — 25 %, polietilenglicoli (PEG, macrogoli), carbopol in cazul hidrogelurilor
organice sintetice);
- agent de menfinere a umiditatii reprezentat de: glicerol, sorbitol, propilenglicol, in concentratu
de 10-20 %;
- conservant antimicrabian:
- vehicul (apa).
Adjuvani si aditivi
In formularea unguentelor, pe lang’ substanjele medicamentoase si bazele de unguent, se
asociaza si diferite alte substante auxiliare — adjuvanti gi aditivi — in cantitati mici gi foarte mici, cu rol
in asigurarea calitatiu, marirea stabilitatu fizice, chimice, microbiologice s1 a eficacitatu terapeutice.
Conservantii antimicrobieni
Prezenfa microorganismelor in unguent poate provoca fermentajie cu degajare de gaze,
schimbari de culoare, miros neplacut sau destructurarea unguentulu. Aceste alteram se datoreaz’ unei
fermentatii lactice sau glucidice de catre germeni din fam. Enterobacteriaceae, germeni anaerobi
(Clostridim butyricum) sau levuri (Sacharompees). Uneort, la suprafata sau in masa preparatului apar
mucegaiun negre — verzui produse de Penicillium glaucum, Aspergillus niger, Citromypces.
Inc4rcatura microbiana admisa pentru preparatele aplicate local este de 10? germeni saprofiti'g
sau /mil: nu este admisd prezenta germenilor patogeni.
Conservanti se includ pentru a reduce contaminarea posibila in perioada de pSstrare gi mai ales,
in timpul utilizar. Se introduc in faza hidrofila a une baze de unguent-emulsie, in general tip L/H $1 in
hidrogeluri, care sunt mai susceptibile la contaminarea cu fungi 31 bacteri.
In general, se indica asocierea a doi conservanti: unul solubil in faza hidrofilA si altul in cea
lipofila sau un singur conservant cu un coeficient de repartitie L/H adecvat. Se utilizeaza cu prudenta,
deoarece pot fi alergizanti.
Se pot folost:
* aleoali: alcool etilic, isopropilic 15-20%, alcool benzilic 0,5-1%, clorbutanol (alcool
triclortertiar butilic) 0.5%;
« fenoli: benzofenol 0.5%, timol 0,1-0,2%;
* esteri ai acidului benzoic: p-hidroxibenzoatul de metil 0,02%, p-hidroxtbenzoatul de
propil 0.02%:
Ln
Bo
+ acizi si sdruri: acid sorbic 0,1%, acid benzoic $1 sarea de sodiu 0.1%;
+ derivati organo-mercuriali: boratul de fenilmercur 0.002%, tlomersal 001%;
* sdruri de amoniu cuaternar: clorura de benzalconm 0.01%.
Antioxidanfi
Aceste substante acfioneaza prin potentialul redox inferior substantei protejate gi prin furnizarea
unui radical liber, nestabil, atomulm de hidrogen in vederea stabilizari lui, acjionand ca inhibiton de
radical: liberi (blocarea lanfului de reactie). Este corecta utilizarea lor inainte de inceperea Tfenomenului
de autooxidare, atunci cand se va reduce formarea peroxizilor g1 se va prelungi perioada de inductie.
Antioxidanti au rolul de a evita autooxidarea corpurilor grase, care intra in compozitia bazelor
de unguent, cat 51 a s.m. nestabile.
Antioxidantul este eficace daca indicele de peroxid al substantei lipofile este mai mic de 3. In
general, concentratia de antioxidant este de 0.1%.
Pentru faza lipofila se utilizeaza: tocoferolii, esterii acidului galic (etil-, propil- sau dodecil
galati), alcoolul coniferilic, acidul nondihidroguajoretic (NDGA), butil-hidroxi-anisolul (BHA),
butilhidroxitoluenul BHT).
Pentru faza hidrofila se asociazi substante reducatoare solubile in apa ca: acidul ascorbic,
metabisulfiul de sodiu, cistetna, pirosulfitit.
Agenfi chelatanfi
Au rolul de a complexa eventualele urme de metale grele din matertile prime (inductoare ale
proceselor de oxidare). Se utilizeaza EDTA 51 sarurile de sodiu g1 calciu.
Sisteme tampon
Asigura stabilitatea fizico-chimica a s.m. 51 controlul pH-ului, care are rol in obtinerea efectului
terapeutic.
Emulgatori
Se adauga in unguentele emulsii; cei mat utilizati sunt emulgatori neionici, care prezinta
probleme minore de interactiumi s1 incompatibilitate cu alti constituenti ai formule: de unguent:
* esteril partiali ai sorbitanului (Span-uri);
* esteri de polioxietilen sorbitan (Tween-uri);
* ester at acizilor grasi cu polietilenglicolul (Myr sau Cremophor);
* alcool grasi polioxietilenati (Brij-ur1):
* esteri al sucrozei;
* emulgaton derivati de silicone.
Agenfi umectanyi
Umectanti sunt inclugi in faza hidrofilé a unei baze de unguent-emulsie sau in hidrogeluri in
proportie de 10% sau mai mult. Acestia indeplinese cateva roluri in formulare:
— faciliteaza dizolvarea sau dispersarea unor substante medicamentoase in faza hidrofila a
unguentului;
— mucsoreaza pierderea apei in produsul final, prin caracterul lor higroscopic;
— realizeaza un produs mai acceptabil, mai pufin gras;
— diminueaza pierderea de apa dupa aplicarea pe piele, prin evaporare, deci au efect hidratant, dar
gi emolient;
— faciliteaza aderarea unguentului pe intreaga suprafata cutanata.
ai
ha
Se utilizeaza: glicerina, propilenglicolul, polietilenglicoli lichizi 10%, solutia de sorbitol, lactat
de sodiu 31 unti surfactanfi ca tween-urile.
Substante cu rol de ameliorare a consistenfei

Aceste substante sunt solide cu punct de topire ridicat 31 au rolul de a mari consistenta bazei de
unguent. Sunt inclugi in baza de unguent prin topire cu componentele grase.
Exemple: materile prime ceroase, utilizate in bazele de unguent grase si emulsu (ceara de
albine, parafina, alcoolul cetilic, cetaceul, ceara de carnauba): stearatul de alumini, un sapun hidrofob,
a fost utilizat ca agent de intarire in uleiwrile vegetale.
Coloranti
Se adauga pentru a distinge diferitele concentratii ale aceleiagi s.m. din produsele industriale.
Agenti de parfumare
Sunt reprezentati de difertte uleruri volatile 31 parfumuri; cele mai multe wleturi volatile au 51 un
rol antiseptic.
Se introduc dupa ce emulsia formata a atins temperatura de 34° C, pentru a nu se evapora.
Se utilizeaza numai in unguentele (cremele) cosmetice; unguentele dermatologice nu contin
agenti de parfumare. Se utilizeaza cu prudenta, deoarece pot avea rol alergizant.
Promotori de absorbfie sau agenji de permeabilizare (engl. penetration enhancers)
Aceste substante cresc temporar permeabilitatea stratului cornos al pielii 31 astfel maresc viteza
de penetrare 31 absorbtie a unor s.m.
Ceti mai multi promotori de absorbtie sunt substanfe chimice de sintez4, clasificate in functie de
polaritate astfel:
— promatori de absorbtie polari: apa, alcoolul, acetona, propilenglicolul, hexilenglicolul,
polioxtetilenglicoln, dimetilsulfoxidul (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida
(DMA), acidul 2 pirolidon-5-carboxile, taurodezocicolatul de sodiu, acizii biliari, EDTA 44
saruri, tween 80, derivati de N, N-dietil-n-toluamida, derivatiu de hexametilenlauramida,
crotamitonul, ureea, alcoolul tetrahidrofurfurilic, esteri ai colinei, acilcarnitina, ciclodextrine,
derivati polioxietilenati:
— promoatori de absarbtie nepolari (lipofili): acidul oleic, benzenul, cloroformul, alcoolul laurilic,
eiclohexanul, uleturile volatile, cineol, terpinol, L-mentol, ciclohexan, tetraclorura de carbon,
azone, miristatul de izopropil, ulerurile de silicone, 1-hexanolul, 1-octanolul, N-decilalcoolul,
alcoolul miristic, acizii: caproic, caprilic, capric, lauric, N-metil-pirolidona.
6. Tehnologia de fabricare a unguentelor
Se deosebesc dowa directii principale de preparare a unguentelor:

- pepararea in farmacie, tindnd seama de indicafiile din ghidul national .Reguli de buna practica
farmaceutica’;
- fabricarea in industrie, tindnd seama de inmdicatule din ghidul ..Reguli de buna practica de
fabricatie”, cat si de _Figa de fabricare a produsuli”.
Atat in farmacie, cat si in industrie se utilizeazi dowA metode generale de preparare a
unguentelor:
* procedeul amestecaru componentelor la temperatura ambianta;
27
* procedeul topiru excipientilor $1 amestecarea componentelor pana la racirea completa 31
obtinerea consistentei semisolide.
Metoda de prepararea aleasa depinde de natura componentelor formularii.
6.1. Prepararea unguentelor in farmacie

Datorita fabricar unui mumar mare de unguente in industrie, prepararea unguentelor in
farmacie (farmacia publica, de spital, de policlinicd) este mai putin intalnita.
In farmacie se prepara:
o unguente magistrale de toate tipurile (unguente-solutie, unguente-emulsie, unguente-
suspensie, unguente-polifazice);
o wunguente oficinale, in cantitaji adecvate cerintelor:
o unguente magistrale preparate din unguente industriale, prin dispersarea in acestea de
diferite substanje medicamentoase sau prin diluarea cu diversi excipienti.
Spatii de lucru $1 aparatura
Recipiente s1 ambalaje
Fazele prepararu unguentelor (vezi lucrarile practice)
6.2. Tehnologia de fabricare a unguentelor in industrie

Unguentele se fabrica in cantitati mari, divizate in lotun (sarje) de fabricatie, ceea ce impune:
* spafiu de productie adecvate pentru toate fazele procesului tehnologic;
* echipament de produfie cu volum mare pentru:
— pulverizarea substantelor;
— fluidizarea excipientilor;
— pfrepararea, amestecarea $1 omogenizarea baze1 de unguent s1 a unguentului; tancum cu
manta, instalatiu de vid, pompe pneumatice de transfer, omogenizatoare la inalta presiune,
omogenizatoare cu turbina, masini de umplere etc.;
— conditii speciale de asepsie pentru prepararea unguentelor sterile:
recipiente de conditionare s1 ambalare:
spatui de depozitare 51 expedifie;
laborator de control al produsului finit.
Fabricarea industriala a diferitelor trpuri de unguente se realizeaza la scara mare, pe baza une1
fise de fabricafie s1 este divizata in loturi (garje) cu marimea de 250-500 kg.
Fazele procesului tehnelogic sunt urmatoarele:
* livrarea materulor prime;
* cantarirea sau masurarea materulor prime:
* prepararea unguentului:
- fluidificarea excipientilor si prepararea bazei de unguent anhidre sau hidratate;
- prepararea bazelor de unguent hidrogelur1;
- dispersarea substantelor medicamentoase s1 a altor substante auxiliare in baza de unguent;
- omogenizarea produsului;
* stocarea intermediara a unguentului;
transferul unguentului in recipiente, marcare, grupare, ambalare.
Pe tot parcursul procesului tehnologic se efectueaza controale ale calitatii.
Metodele de preparare a unguentelor sunt diferite, in funcfie de natura componentelor asociate
gi a bazelor care intra in compozifia lor.
Unguentele cu bate anhidre sau cu baze care confin cantitafi mici de apd se prepara prin
metoda topirii componentelor, in cateva etape:
1. Topirea, la o temperatura de 70-75°C, a componentelor lipofile cu puncte de topire diferite in
recipiente de 10 — 100 litri capacitate, prevazute cu pereti dubli (prin care circula vapori de apa) gi cu
agitator.
2. Filtrarea lichidului limpede ob{inut intr-un omogenzator-
3. Incorporarea (dizolvarea sau suspendarea) substantei active sub agitare in timpul racirii bazet,
in condijiu bine definite.
4 Amestecarea masei topite pind la racire pentru a se evita formarea unor agregate cristaline
mari in timpul raciri $1 pentru a realiza preparate omogene.
PREGATIREA PREGATIREA SUBSTANTE a /

RECIPIENTILOR SPATULOR SM ALDXTLIARE CONTROLUL.
SLA ACCESORITLOR DE PRODUCTIE SIA _— * Excipieni IN CURSUL
tuburi, cutii etc. UTILAJELOR * Baze de unguent FABRICARII
T i * Alte substange
¥ * malerti prime
TOPIREA EXCIPIENTILOR PULVERIZARE * ger
* femprmtun
DIZOLVAREA SAU . OMMgenitaes

SUSPENDAREA $M.
* vilera
AMESTECARE, RACIRE * durata de agitare
* Demperapura
* granulometri¢c
BDEZAERARE
sub viel
* onwopenitates
* durata, temperatura
MATURARE
* CONSISHEN[s, Aspect
* mirimea panticulelor
TRANSFER IN RECIPIENTE _
DE STOCARE INTERMEDIARA
¥ ® ereurane
REPARTIZARE IN cuTi * clangeltate
SAU TUBURI * calilatea La extrudere
— MARCARE GRUPARE * conformitate
® conformitate
Figura 3. Fluxul tehnologic de fabricare a unguentelor anhidre tip solufie, suspensie sau paste.
Unguente — emuilsii si creme

Procesul tehnologic este influentat de trei parametri: timpul, temperatura gi lucrul mecanic.
Acestia se vor stabili exact in faza formularii pentru a se putea regasi la repetarea sarjelor in scopul
obtinertt de produse cu aceleasi caracteristici. Aparatura se spala inaintea reinceperii operatiei cu un alt
lot.
Etapele corespunzatoare preparari acestui tip de unguente sunt:
- prepararea fazelor uleioasa 31 apoasa:
- topirea $1 amestecarea componentilor fazei uleioase intr-un vas de ofel inoxidabil cu pereti dubli;
- masa topita se transfera in vasul de amestecare prin pompare, obligand-o in prealabil s4 treaca printr-
un material filtrant:
- faza apoasa se incalzeste in vasul de amestecare la aceeasi temperatura ca 91 faza uleioasa (50 - 80°C),
eventual cu 5°C mai mult, avand in vedere ugurinta cu care pierde caldura, apoi se filtreaza:
29
- incorporarea substante1 medicamentoase prin dispersare (dizolvare sau suspendare) in faza apoasa
incalzita daca substanta este termorezistenta sau in emulsia racita daca este termosensibila.
In figura 4 este redata schema une instalatii pentru fabricarea unguentelor tip emulsie.
ener cere
Apa
Figura 4. Schema unei instalatu de fabricare a unguentelor-emulsie.

2. fecipiente pentru stocarea materiilor prime grase (excipienti lipofili): 3. container cu manta $1
agitator, pentru topirea excipientilor; 4. debitmetru pentru masurat apa (faza hidrofila): 5. sursa de
incalzire a apei; 6. tanc de amestecare, cu manta, sisteme de agitare s1 instalajie de vid.
Amestecarea fazelor
Fazele se amesteca la temperatura de 70 — 72°C, la care amestecarea se face mai ugor.
Temperatura fazei prase poate fi coboratd cu cateva grade daca punctul de topire al acesteia este
suficient de coborat pentru a preven cristalizarea sau intarirea prin racire.
Cobordrea temperaturit de amestecare este importanta pentru durata raciii care, de obicei, este
lungaé mai ales daca lotul este mare.
In cazul emulsiilor care contin ceari si borax (cu formarea sapunului emulgator) sunt necesare
chiar temperaturi mai mari de 70 — 72°C, deoarece stratul emulgator are o vdscozitate ridicata 51
impiedicéa omogenizarea fazelor.
Amestecarea se poare realiza in tre1 moduri diferite:
a) amestecarea simultana a fazelor se practica la loturi mari sau la operatit continue gi necesita
un amestecStor continuu;
b) adaugarea fazei interne la faza continua se practic’ pentru emulsiile care au un volum mic de
faza dispersa:
c) adaugarea fazei continue la faza discontinua este preferata deoarece in timpul adaugarii fazei
continue are loc o inversie a tipului de emulsie, ceea ce conduce la o dispersare in picturi mai fine. In
cazul unei emulsi de tip L/H, adaugarea fazei apoase se face incet, sub agitare: initial datorita cantitatu
mici de apa, se formeazd o emulsie H’L: vascozitatea emulsiei cregte pe masura ce se adauga apa 51
volumul fazei uleioase se menfine la valoarea maxim’, dup& care vascozitatea scade gi are loc
inversarea fazelor; odata cu schimbarea fazelor are loc o dispersare a fazei interne in picdturi fine.
tu
Amestecare §1 omogenizarea unguentelor antreneaza incorporarea bulelor de aer, mai ales in
cremele L/H. Din acest motiv, se recomanda prepararea in tancuri de amestecare inchise, sub vid,
atmosfera de gaz inert sau se realizeaza dezaerarea la sfarsitul operatulor.
Rdcirea emulsiei semisolide

Dupa amestecarea fazelor, viteza de racire este mica pentru a permite amestecarea atata timp cat
fazele sunt lichide. Temperatura de racire scade gradat, in functie $1 de viteza de amestecare, 1ar
materialul solidificat se razuiegte de pe perejiu vasului spre a preveni formarea unor aglomeran de
material solidificat, mai ales cand produsul are un continut crescut de substante grase cu punct de topire
ridicat.
Daca in compozifie este prevazut parfum, acesta se adauga la 43 — 43°C pentru a favoriza
dizolvarea lui in faza wleioasa incomplet racita. Parfumul (solubil in ulei) se adauga in masa racita la
temperatura camerei daca sistemul este o emulsie de tip H’L, intrucat el se poate dizolva in faza externa
a emulsiei.
Aparatura necesard amestecdarii si omogenizdrii unguentelor

Unele dintre aparatele utilizate pentru prepararea unguentelor au fost prezentate si la capitolul
_Emulsii™.
Amestecdtorul planetar este dispozitivul cel mai des folosit pentru prepararea cantitatilor mici $1
mari de unguente. Este constituit dintr-o cuva de 10 — 100 1 capacitate, in care se deplaseaza un corp
mobil ce executa o migcare in jurul axului sau 1 alta in jurul axului cuvei. De asemenea, este prevazut
cu o racleta care va detaga unguentul de pe perete 31-1 va reintroduce in masa supusd omogenizari. Sunt
mai avantajoase cazanele inchise, cu pereti dubli prin care circula vapor de apa $1 in interior au dow’
brate de forma complexa, ce se migca in sens invers.
Moara cu trei valfuri se foloseste pentru unguentele care un con{inut mare de pulbert. Aceasta
moara disperseazé aglomeratele si formatiunile grunjoase. Moara cu trei valfuri este compusa din tre1
cilindri netezi, paraleli intre e1 §1 ageza{i orizontal, care se rotesc cu ayutorul unui electromotor. Primul
gi al doilea cilindru se rotesc in sens contrar, iar cilindrul al treilea se roteste spre exterior. Unguentul
este preluat de primul cilindr sub forma unei pelicule 31, trecand pe cel de al doilea cilindm se produce
omogenizarea. Unguentul este trecut de jos pe cilindrul al treilea, find supus unei forfecari intense
insotita de o reducere a dimensiunu particulelor. Preparatul este indepartat de pe acest ultim cilindru cu
ajutorul unei raclete.
In vederea asigurarii dimensiunii cat mai mici a particulelor si a distributiei lor uniforme, se
recurge la dispozitive care supun unguentul la diverse efecte de lovire sub prestune, forfecare —
amestecare, vibtare etc.
Cavitajia consta in diryarea unguentului sub presiune mare prin ortficu foarte mici ale
dispozitivului, producand o vibratie cu efect de forfecare putemica.
Laminarea se produce in morile cu valturi sau in mori coloidale.
Turbulenfa se realizeaza in recipiente prevazute cu elice de diferite forme care produc
omogenizarea cu viteza mare.
In figura 5 este redat fluxul tehnologic de fabricare a unguentelor-emulsii si a cremelor.
Procedeul conventional de fabricare a unguentelor-emulsii g1 cremelor (fig. 6) conduce la un
cost inalt al energiei termice necesare.
O metoda convenabila de prepararea a unguentelor de tip emulsie este emulsiomarea cu energie

redusd (engl. Low energy emulsification) care permite reducerea consumului energetic pe parcursul
1
hw
procesului tehnologic (fig. 7). Conform acestei metode, initial, se emulsioneaza o parte din faza apoasa
in faza uleioasa, incalzite la aceeasi temperatura, obtindndu-se o emulsie concentrata. Restul fazei
apoase se adauga. la temperatura camerei, in faza de racire a produsului, fara a compromite calitatea
acestuia.
PREGATIREA i .
RECIPIENTELOR PREGATIREA SPATHLOR eu SUBSTANTE CONTROLUL iN
SI. A ACCESORIILOR DE thee A : AUXILIARE CURSUL FABRICARII
tuburi, cutii ete. , one |
© materii prime
© ver
FAZA HIDROFILA FAZA LIPOFILA © temperatura
INCALZIRE INCALZIRE © temperatura
© omogenitatea
ADAUGAREA UNEI FAZE IN ALTA © temperatura
© viteza de amestecare
© viteza, durata de agitare
AMESTEC RACIT
© temperatura
© aspect
OMOGENIZARE * consistenta
© mirimea particulelor
MATURARE
TRANSFER IN RECIPIENTE * recipiente curate

DE STOCARE INTERMEDIARA
| REPARTIZARE iN CUTII SAU TUBURI | * masa

* clanscitate
Yy © calitatea la extrudere
> MARCARE AMBALARE t— GRUPARE
* conformitate
DEPOZITARE © conformitate
Figura 5. Fluxul tehnologic de fabricare a unguentelor-emulsie si a cremelor.
FAZA INTERNA FAZA EXTERNA
C
INCALZIRE LA 60-70°C
AMESTECARE, AGITARE
‘
UNGUENT-EMULSIE FINAL
Figura 6. Procedeul conventional de fabricare a unguentelor-emulsie (cu cost inalt al energiei termice
necesare emulsionarii)
32
FAZA INTERNA FAZA EXTERNA FAZA EXTERNA
partea [ partes 2
INCALZIRE LA 60-70°C |
t
AMESTECARE, AGITARE
t
EMLULSIE CONCENTRATA
}
UNGUENT-EMULSIE FINAL
Figura 7. Procedeul de fabricare a unguentelor-emulsie cu energie joasa (engl. Low energy

emulsification)
Hidrogeluri
Hidrogelurile din macromolecule organice sau substanfe anorganice se prepara prin simpla
imbibare a substantei fin pulverizate cu mediul apos la care se asociaza un umectant (fig. 8). Imbibarea
si dizolvarea completa a coloizilor hidrofili necesita agitare ugoara 51 un timp destul de indelungat.
Interventia temperaturi este frecvent practicata dupa faza de imbibare a macromoleculei, cu exceptia
metilcelulozei in cazul cireia incdlzirea se realizeaza inaintea imbibarii.
PREGATIREA SUBSTANTE CONTROLUL IN

RECIPIENTELOR PREGATIREA SPATILOR 5.M.
DE PRODUCTIE $1.4 AUXILIARE CURSUL FABRIC ARII
SLA ACCESORITLOR
UTILAJELOR
* materi prime
Apa, solvent organic * aimosfera
at
DISPERSAREA 5.M. * tempenura

= dizolvare * omogenitate
= suspendane
¥ * viteza de agitare
ADAUGAREA AGENTULUI = temperatura
GELIFIANT
AMESTECARE SUB VID * durata amesteciiril

* vid
* lemperatura
GELIFICARE
* grevlatea
* durata
*pH
MATURARE
* aspect, consistenga
TRANSFER IN CONTAINERE * control

DE STOCARE
¥ * greulate
REPARTIZARE IN RECIPIENTE * clangcitaic
-——___—_——_f * calitatea exinadini
DE CONDITIONARE
— MARCARE GRUPARE * confonmitate

* confonmitate
Figura 8. Fluxul tehnologic de preparare a unui gel.

33
Condifionarea unguentelor
Unguentele se condijioneaza in borcane, cutu, tuburi. Materialele din care se confectioneaza
aceste recipiente sunt sticla, metale lacuite 31 materiale plastice. Borcanele din sticla prezinta unele
dezavantaje (sunt grele, ridica prequl produsului) care au determinat inlocuirea lor cu recipientele din
material plastic.
Cutiile confectionate din polietilend cu densitate mare se inchid prin infiletare cu capac din
acelasi material si cu o garnitura care asiguri etanseitatea si care este confectionata din hartie
metalizata sau tot din material plastic.
In industrie, umplerea recipientelor se face mecanic, cu o cantitate de unguent mai mica decat
capacitatea cutiei pentru a evita contactul intre confinut si garnitura sau capac. In farmacie se foloseste
o spatula flexibila cu care se aduce unguentul in cutie $1 se preseaza la suprafa{a.
Unguentele preparate in industrie se conditioneaz’ in tuburi din metal sau material plastic.
Pentru a evita eventualele reactu intre metalul din care sunt confectionate tuburile si unguent, se prefera
acoperirea interioara cu un lac izolator sau cu pelicule epoxidice. In aceste condifii, unguentele sunt
aduse pe piele printr-un tub efilat, prin simpla presare, evitand actiunea aerului, umiditafi 51
eventualele contaminani microbiene intre dowa aplicari.
Tuburile metalice prezinta avantayul ca peretu se deformeaza la usoara presiune, iar la incetarea
actiunii se evita retractia unguentului cu includerea aerului. Capacitatea tuburilor este de 4 - 3 — 50 g
pentru unguentele dermatologice si de 3,5 — 5 g, cel mult 10 ¢ pentru cele oftalmice. Utilizarea
tuburilor din material plastic este limitata de elasticitatea peretilor, caracteristica ce favorizeaza
includerea aerului in interior 31 imposibilitatea prelevaru ultimei doze de unguent.
Tuburile sunt umplute automat, pe la baz’, apoi sunt inchise $1 inscripfionate u numarul sarjei 51
cu data de expirare. Tuburile din plastic se inchid prin termosudare. Tuburile din metal au orificil
obstruat cu o lamela de aluminiu care etanseizeaza inchiderea. Deschiderea tubului pentru aplicarea
unguentului se face cu un varf ascutit integrat in capacul tubului.
Umplerea tuburilor se efectueazd cu ajutorul pompelor dozatoare, iar in cazul unguentelor
oftalmice se folosesc instalafii sub flux lamimar de aer. Cele mai utilizate sunt tuburile de aluminiu.
Condifionarea secundara (ambalarea) se face in cutu de carton, cu imscriptionarile specifice
tipului de preparat, atagandu-se prospectul produsului.
Conservarea unguentelor
Unguentele trebuie astfel pastrate incat o eventuala contaminare 31 orice alte modificari pe
perioada de valabilitate sa fie evitate.
Sub influenta factorilor externi, in unguente pot avea loc modifican prin reactu de hidroliza,
peroxidare, pierderea apei, cu urmar asupra structuru gelurlor.
In procesele de oxidare favorizate de urme de metale, antioxidanfii se asociaza cu EDTA — Na.
Cremele cu un continut mare de apa si hidrogelurile pot fi invadate de microorganisme,
necesitand adausul de conservanti. Nipaesterii, solubili atat in apa, cat si in srasimi, nu prezinta risc
semmnificativ datorita indicelm scazut de sensibilizare 51 a toxicitatu reduse. Se includ in unguent sub
forma de soluji concentrate in diferifi solvenfi (alcool, glicerol, uleruri volatile, grasimi). La prepararea
hidrogelurilor se adauga soluful apoase de compusi organo-mercuriali, saruri cuaternare de amoniu,
nipaesteri, acid benzoic, acid sorbic.
Conservantii antimicrobieni sunt recomandati $i in cazurile in care unguentele se prepara pe
cale aseptica.
fs
tu
F.R. X prevede conservarea unguentelor in recipiente bine inchise, la cel mult 25°C; in cazul
unguentelor oftalmice prevede pastrarea in recipiente sterile, inchise etans, care conjin cel mult 10 g
unguent oftalmic, la cel mult 25°C.
In plus. conform Suplimentului 2004 al F. R. X dacA preparatele semisolide pentru aplicatii
cutanate contin ap4 sau alte componente volatile se conserva in recipiente inchise etans, iar daca aceste
preparate sunt sterile, atunci se conserva in recipiente sterile, inchise etans, securizate.
Suplimentul 2004 al FR. X mai prevede ca pe eticheta recipientelor care contin unguente
trebuie s& se menfioneze denumirea tuturor conservantilor antimicrobieni adaugati $1 atunci cand este
cazul, cA preparatul este steril.
7. Caracterele si controlul calitatii unguentelor
Unguentele sunt sisteme disperse complexe, cu o stabilitate relativa, ceea ce explica

multitudinea de teste de control propuse pentru determinarea calitatii acestora.
In FR X, precum si in Suplimentul 2004 al acesteia sunt inscrise urmatoarele teste: aspectul,
omogenitatea, determinarea marimu particulelor, pH-ul, sterilitatea, masa totala pe recipient, controlul
stabilitaju, dozarea substantelor medicamentoase.
Analiza reologica a unguentelor

Analiza reologicé cuprinde diferite determimari specifice semisolidelor:
- determinarea caracterelor reologice: curgere, viscozitate;
- determinarea consistentet:
- determinarea punctului de picurare.
Determinarea caracterelor reolagice
Natura complexa a unguentelor determina caracteristici ce conduc la tipurt de curgere diferite.
Curgerea plastic’ este specifica unguentelor lipofile, cremelor precum s1 unor unguente de tip suspensie
care contin substante active in concentra{ii scazute; curgere pseudoplastica prezinta unele hidrogeluri:
curgerea dilatanta este specifica pastelor g1 unguentelor de tip suspensie.
Conform monografie: Preparate semisolide pentru aplicafii cutanate din Suplimentul 2004 al
F. R_ X, .,in fabricarea preparatelor semisolide pentru aplicati cutanate trebuie luate masuri care 54
asigure obtinerea de proprietati reologice adecvate. Atunci cand este cazul, se pot efectua optional
determinarile urmitoare: misurarea consistenfte1 prin penetrometrie, a vascozitatu (vdscozitatea
aparenta)”.
Determinarea consistenpei
Consistenta este o nofiune care se refera la unele propriet&ti ale unguentelor, in special la
calitatile unguentiforme (capacitatea de intindere $i adeziunea pe piele). Ea releva caracterele reologice
ale unguentului ca: rigiditatea, duritatea, plasticitatea, bioadezivitatea, permeabilitatea
Pent aprecierea consistentei se determina:
- duritatea unguentelor prin penetrometrie;
- forta de extruziune a unguentului din tub;
- capacitatea de etalare (intindere) a unguentului;
- capacitatea de adeziune;
- ductilitatea;
- limita de curgere $1 tumpul de curgere
LA
tu
In toate aceste determinari se urmreste deformarea sau curgerea sistemului sub influenta unei
forte exterioare.
Determinarea vascozitatu, a penetratiel, a capacitatu de intindere — vezi lucrari practice.

Determinarea capacitatu de absorbtie a apei de catre bazele de unguent - vezi lucrari practice.
Determinarea capacitatu de eliminare a unguentului din tub (extrudere) - vezi lucrari practice.
Determinarea eliberdrii substanfelor active din unguente prin metode in vitro

Metodele im vitro evidentiaza modul de eliberarea a substanfelor medicamentoase din unguente
gi aproximeaza disponibilitatea de absorbtie prin tesutul cutanat.
Metoda placilor cu agar sau gelatind evidentiaza cedarea si difuziunea unei substanfe active
hidrosolubile din diferite baze de unguent prin: folosirea unui colorant ca substanta medicamentoasa,
utilizarea unei reactu chimice de precipitare sau colorare depistate in interiorul gelului sau fluorescenta
substantei medicamentoase. In cazul substantelor antibacteriene se urmareste difuzia pe cale
microbiologica, folosind un mediu de cultura 31 masurand diametrul zone: de inhibitie formata in jurul
unguentului dupa incubatie.
Metoda de difuziune prin membrane semipermeabile. membrana pe care se aduce un strat de
unguent se intinde pe un tub de dializa. Lichidele in care se urmareste difuzia substantei
medicamentoase sunt apa, soluti tampon sau ser fiziologic, la temperatura de 37°C. La anumite
intervale de timp se dozeaza conjinutul de substan{a activa care este eliberat din unguent 31 difuzeaza in
solutie.
Determinarea eliberdrii substanfelor active din unguente prin metode in vivo

Metodele de evaluare a biodisponibilitatu substantelor active din unguente urmaresc difuzia 31
penetrarea prin bariera cutanata, utilizand diverse tehnici: metode histologice, histochimice, fizico-
chimice, radioactive si farmacologice.
Determinarea toleranjei cutanate a unguentelor: testul de acantozd

Testul de acantoz’ permite cunoagterea modificarilor celulelor din stratul spimos (malpighian
saul acantos) sub influenta bazelor de unguent sau chiar a unguentelor medicamentoase.
Determinarea se efectueaza in vive, pe cobai depilati pe partea dorsala, sub flancul drept gi
stang, pe laturile abdominale, pe o suprafata de 20/15 mm. Pe o parte se aplica preparatul, iar pe
cealalté parte se fac ugoare masaye. Dupa 10 zile se preleveaza probe de piele care se prelucreaza
histologic, apoi sectiunile se examineaza la microscop pentru a evalua modific&rile histologice din
stratul acantos. Aprecierea modificarilor se face prin factorul de acantozd care reprezinta raportul
dintre grosimea epiderme: tratate cu preparat $1 grosimea epidermei netratate. Substanjelor care nu
provoaca modifican ale stratului acantos si nu schimba grosimea epidermei le corespunde un factor de
acantoza egal cu 1: valorile factorului de acantoza cuprinse intre 1 — 1,5 nu sunt semnificative, cele
intre 1,6 — 1,9 indic4 o acantoz’ moderata, intre 2 — 4 acantoz4 pronuntata, iar peste 4 acantoza foarte
puternica.
Determinarea imitarii cutanate se efectueaz’ pe voluntari sanatosi sau cu afectium dermice 31

completeaza datele obtinute cu testul de acantoza. Eventuala iritare a pielii (inrogire, inflamatie, edeme)
sub influenja unor substanje se analizeaza dupa aplicarea pe piele (piept, spate, coapse) a unguentului
prin intermediul unui material textil. Dupa 12 sau 24 de ore se examineaza modificarile piel.
on
tu
FORME FARMACEUTICE BIOADEZIVE MEDICAMENTOASE DESTINATE UNEI
ACTIUNI GENERALE
SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE
Definitii si generalitati
Sistemele terapeutice transdermice (STT, engl. Transdermal Drug Delivery Systems, TODDS, sau
Transdermal Therapeutic System, TTS), numite si dispozitive transdermice (DTD, ft. dispositives
fransdermigques sau syvstémes transdermiques) sau plasturi transdermici (engl. transdermal patch), sunt
forme farmaceutice cu eliberare controlata care permit admunistrarea pe cale cutanata a substantelor
medicamentoase destinate sa exercite o actmune sistemica. Aceste forme modeme de admunistrare a
substantelor medicamentoase fac parte din categoria formelor farmaceutice bioadezive.
Conform Suplimentului 2004 al FR X si Ph Eur. (Emplastra transcutanea), sistemele
terapeutice transdermice sunt .preparate farmaceutice flexibile, de dimensiuni diferite, care confin una
sau mai multe swhstanfe active. Sunt destinate a fi aplicate pe pielea nelezatd pentru a elibera una sau
mai multe substanfe active tn circulatia generald, dupa traversarea barierei cutanate.”
Eficacitatea terapeutica si reproductibilitatea actiunii acestor sisteme depinde de eficacitatea
contactului stabilit intre piele 5i forma farmaceuticd. Imobilizarea formei farmaceutice la locul de
aplicare se obtine prin utilizarea unui bioadeziv sensibil la presiune.
Alte definii:
- Sistemele terapeutice transdermice sunt forme cu cedare continua a uneia sau mat multor
substanje medicamentoase cu viteza programata pentru o perioada de timp determinata, cu
actiune sistemicd specifica asupra unui organ determinat.
- Un sistem transdermic este un dispozttiv adeziv aplicat prin presiune pe suprafata pielu, care
confine o substanta medicamentoasa destinata unei actvuni sistemice, dupa o eliberare modificata
(prelungit’ sau realmente controlata).
Originalitatea dispozitivelor de admuinistrare transdermica rezulta din dowa caracteristici
specitice: 1) eliberarea prelungita (retard) a substanje1 medicamentoase (interval de timp mai mare de 24
ore pand la o saptimand) si 2) administrarea transcutanati. Viteza de transfer a substantei
medicamentoase prin piele este controlata de dispozitivul transdermic, prin diferite mecanisme, 51 nu de
piele.
STT se deosebesc de unguente in principal prin dozarea exacta a substante1 medicamentoase in
dispozitiv, ceea ce este dificil de realizat in cazul unguentelor. In acest context, caracteristicile STT sunt:
- contin o anumita cantitate de substanja medicamentoasa, care se aplica pe piele;
- dispozitivul farmaceutic contine o doza totala de substanta medicamentoasa;
- © suprafata totala si eventual o suprafata definita (in cazul pielii) pentru eliberarea substantei
medicamentoase.
STT este format din structun polimernce complexe, ai caror constituienfi asigura diferite functi
ca:
- suport pentru dispersarea substante1 medicamentoase (matrija, rezervor sau strat matrija, engl.
matrix layer), cat 31 pentru vehiculele de permeabilizare cutanatS (excipienti de modulare a
permeabilitatu, engl. permeation modulating excipients),
- asigurarea unui control al permeabuilitaqu prin caracterstici de difuzie, prim membrana sau prin
matrifa (stratul de control al vitezei, engl. rate control layer);
bioadeziune:
functia ocluziva.
Dependent de aceste functu (roluri), in designul unui STT plafforma pentru eliberarea
substanfelor medicamentoase prin piele este constituta din urmatoarele elemente structurale (figura 1):
1. un strat impermeabil, o folie, numit 51 material suport (engl. backing layer, impermeable
backing), care protejeaza gi acopera la exterior suportul (preparatul care contine substanta
medicamentoasa in timpul utilizar sale), asigurandu-i integritatea: este stratul cel mai de
deasupra;
un strat suport pentru substanja medicamentoasd (engl. drug laver sau reservoir): rezervorul sau
matrita care conjin substanfa medicamentoasa (engl. drug containing reservoir sau polymer
matrix): poate fi un singur strat sau mai multe straturi:
o membrand pentru controlul vitezei de eliberare a substanfei medicamentoase (engl. rate
controling m2mbrane) sau matrita polimerica in cazul STT cu matrija, la care nu exista
membrana;
un strat adeziv, adica zona de fimare prin presare, sensibila la o presrune usoara (engl. adhesive
system); acest strat confine un bioadeziv care adera STT de piele sau diferite structuri laminate:
linia de protectie sau linia de eliberare (engl. protective liner sau release liner): un film detesabil
cate protejeaza sistemul bioadeziy al STT-ului in ambalay, in tempul depozitaru. STT-ul este
activat prin detagarea liniei de protectie, prin aceasta expunandu-se bioadezivul care se aplica 31
produce aderarea pe piele, sub usoara prestune. Acest element se detageaza numai in momentul
utilizaria STT-ulut.
Este posibil ca o component s4 indeplineasca mai multe roluri (ex. o matrifa adeziva poate fi 51
rezervor, poate controla gi eliberarea substantei active si se poate lipi de piele).
5 membrana de control (engl. rate controling membrane)

(4 linie de eliberare (engl. refese liner)
na strat iImpermesbil (engl backing layer)
if fe LI substanta medicamentoasd (engl, drvg svbstarce)

ff
[y strat adeziv (engl. adhesive fayer)
Sistem rezervor Sistem matnijaé
PLLLLL LD
Sistem cu substan’ medicamentoasi
in adeziv
Figura 1. Tipuri de sisteme terapeutice transdenmice
Aplicarea unui STT pe piele este echivalenta cu o perfuzie iv. si ofera urmatoarele avantaje :
mentinerea concentratie: plasmatice a substante1 medicamentoase intre nivelul terapeutic s1 cel
de toxicitate o perioada prelungita (pe durata aplicaris):
evitarea fluctuatulor concentratie: sangvine a substanje1 medicamentoase cu timp de injumat&tire
biologic scurt, caracteristice unei posologii administrate discontinuu, care conduc adesea la
efecte secundare nedorite gi la valori subterapeutice;
eliberarea substantei medicamentoase din STT cu o vitezd programatd, cu nivele sangvine
constante, pentru o perioada de timp sustinutda (pana la o saptamana):
bo
- elimimarea influenje: variabilelor fiziologice asupra absorbtie1 gastromtestinale a substanjelor
medicamentoase (ex. pH-ul gastromtestinal, alumentele s1 fluidele ingerate, timpul de golire a
stomacului, motilitatea intestinala, activitatea enzimatica si interactiuni ale substantei active cu
alimentele s1 cu alte medicamente admumstrate oral):
- posibilitatea de a inlocui administrarea orala a medicamentului cand aceast’ cale este inadecvata
(vomusmente si diaree, inconstien{a, star1 comatoase etc.);
- asigura evitarea efectului de prim pasaj hepatic, cu posibilitatea de a evita inactivarea
substantelor medicamentoase de catre enzimele digestive 31 hepatice:
- sunt noninvazive, permitad evitarea mconvenientelor terapiei parenterale;
- asigura doza de substanté medicamentoas4 pe o perioad’ extinsa, dupa o simgura aplicare,
imbunatatind astfel complianta pacientului la tratament, fata de alte forme farmaceutice care
necesita administrarea mult mai frecventa a dozelor:
- sunt utilizate pentru tratamente de lunga durata care necesita concentratu mici de substante
medicamentoase, care prezinta un coeficient de repartyie lipofil/hidrofil favorabil penetraties
transdermice (ex. nitroglicerina, izosorbid dinitrat, scopolamina, estradiol, clonidina etc_)-
- permite intreruperea/terminarea rapida a tratamentului prin indepartarea lor de pe supratfata
pielit:
- identificarea lor este usoara $i rapida in situatu de urgenta, datorita aspectului, caracteristicilor si
marcajelor de identificare.
STT prezinta 31 cateva dezavantaje 31 anume:
- constituie o forma’ farmaceutica adecvata numai pentru substantele medicamentoase care prezinta
urmatoarele caracteristici:
© sunt neiritante si lipsite de efecte sensihilizante la mvelul pielii;
oO prezinta actiune farmacologica puternica 1 nu necesit’ concentrati plasmatice ridicate:
© prezinta capacitatea de a traversa pielea; impermeabilitatea pielii limiteaza penetratia 51
absorbtia percutanata a mayoritatu substantelor medicamentoase;
- pot aparea dificult&ti asociate cu adeziunea STT pe diferite trpuri de piele s1 in cond:tii variate de
mediu;
- uni pacienti dezvolté dermatita de contact la locul de aplicare, din cauza unuia sau mai multora
dintre componentii sistemului (ex. promotor de penetrare), find mecesara intreruperea
tratamentulut;
- tehnologia de fabricare este laborioasa, determinand 31 un pret de cost mat ridicat al a STT-ului
comparativ cu o forma farmaceutica conventionala:
- difenti factor care afecteaz’ pielea (ex. varsta 51 conditia fizica) pot schimba capacitatea STT-
ului de a elibera substanta medicamentoasa’ 31 pot altera capacitatea de functionare a adezivului.
Totusi, STT reprezinta o formd modernd de administrare a substanjelor medicamentaase,
aparifia lor comstituind un important progres terapeutic atat pentru medic (aferd posibilitatea reducerii
dozelor cu diminuarea efectelor secundare mnedorite ale substanfelor medicamentoase si amelioreazd
toleranja si eficacitatea tratamentului), cdt si pentru pacient (modul de administrare esta comod
simplu, confortabil, mdarind complianfa tratamentului).
Clasficare
Sistemele terapeutice transdermice elibereaza substanfa medicamentoasa prin mecanisme

diferite, dependente de compozitie s1 tehnologia de fabricare. Intrucadt in prezent standardizarea
terminologie: care sa descrie difernitele tipuri de mecanisme de eliberare nu este bine pusa la punct,
Nat
clasificarea STT-urilor este dificila. De aceea, principalele critern de clasificare ale STT-urilor relewa
evolutia lor in tmp, dupa cum urmeaza:
o in fmetie de structurd (design, posibilitati de realizare): acest criteriu a fost propus in 1982 gi
cuprinde 2 grupe de STT-uri:
1. sisteme matriceale cu eliberare modificata:
2. sisteme rezervoe cu eliberare controlata de o membrana.
o fn funefie de designul formei de administrare si mecainsmul de eliberare a substantei
medicamentoase prin difuzie: criterwul, propus in 1985, clasifica STT-urile in 3 grupe:
1. sisteme rezervor sau cu membrand: substanta medicamentoasa este continuta in rezervor
sub forma de solutie, suspensie sau gel: pot fi sisteme simple si sisteme cu rezervor
nrultilamelar:
2. sisteme matriceale sau monolit: contin substanta medicamentoasa dispersata uniform (fie
dizolvata, fie suspendata) in masa polimerica; pot fi STT-uri cu matrifa omogend 31 STT-
uri cu matrifd eterogend.
3. sistame mixte sau Aibride typ matri{a-rezervor: se objin cand se atagseaza o membrana
polimerica peste un sistem monolit, care confine dispersata substanta medicamentoasa:
pot fi sisteme laminate 31 sisteme cu microcompartimente
fixe sau microrezervoare
o in funcfie de relafiile dintre configuratia promotorului de absorbtie, sistemul de design si
componentele sale: criterrul, propus in 1990, clasifica STT-urile in 4 grupe:
1. sisteme tip matm{a adeziva: promotorul este formulat in adeziv, ce are rol de matrifa si
confine substanta medicamentoasa;
2. sisteme tip rezervor cu lichid: substanfa medicamentoasa in forma lichida se afla in
rezervor, iat promotorul este formulat fie in rezervor, fie in adeziv sau in ambele;
adezivul acopera toata suprafata dispozitivului;
3. sisteme tip rezervor cu stare solida: substanta medicamentoasa este dispersata in matrita
polimerica solida, iar promotorul este formulat fie in matrita polimerica, fie in adeziv sau
in ambele; adezivul acopera toata suprafata sa:
4. sisteme tip matifta polimerica: contin substanta medicamentoasa este dispersata in
matrita polimerica 31 promotorul formulat in aceasta; adezivul acopera numai marginile
dispozitivului.
0 in funcfie de tehnologia de bazd utilizata in fabricare: criterta propus in 1991 ce clasifica STT-
urile in 4 grupe:
1. SIT cu membrand din polimer care contraleazd permeatia substanfei medicamentoase:
dispozitiv de eliberare in care rezervorul cu substanta medicamentoasa se afla plasat
intre un strat impermeabil laminat 31 o membrana polimerica ce controleaza eliberarea
(figura 2); exemple de preparate farmaceutice: Transderm-Nitro?, Catapress TTS®,
Estradem?:
rezervor cu substanta
medicamentoasa strat mpermeabil
1 i
citivnivcndcKietiiiety membrana polmerica

' fF \ de control al vitezei
strat adeziv
Figura 2. STT cu membrana din polimer care controleaza permeatia (sectiune)
2. STT cu matrta polimerica ce controleazaé difuzia substante1 medicamentoase: STT cu
substanta medicamentoasa solida dispersata intr-o matrita din polimer hidrofil sau
hidrofob (figura 3a) 31 STT cu substanta medicamentoasa dispersata intr-un polimer
bioadeziv presosensibil (figura 3b);
folie
de ahuminin = "7
ochziva absorbant film iemp bil
banca de matriti cu substanti mal

adeziv medicamentoasa a) foe detagabila b)
Figura 3. Tipuri de STT-uri cu matrita polimerica ce controleaza difuzia substantei medicamentoase

(secfrun)
3. STT cu depozit controlant al gradientulu de substantia medicamentoasa (matrifa
multilamelara): confine substanja medicamentoasa dispersata in matrija solidi de
polimer, formata din mai multe straturi (multilamelara), in care concentratia de substanta
medicamentoasa scade unidirectional, catre piele (figura 4)
strat impenmeabil din plastic metalizat
a ae = depozit cu s.m
Res strat gradient
Rs Ry>Ro>Ry)
strat adeziv
Figura 4. STT cu depozit medicamentos controlant al gradientulu de substanta medicamentoasa

(sectiune)
4. STT cu microrezervoare controlante ale repartijie: de substanja medicamentoasa:

rezervorul contine substanta medicamentoasd dispersata omogen, ca particule
mucroscopice in suspensie apoas&, cu solubilitate controlata, intr-un polimer lipofil.
0 in functie de designul STT-ului: se descriu in 1997 trei groupe: 1) forma lichidd si sistem tachis
cu rezervor de substanja medicamentoasa in forma de lichid sau gel: 2) sisteme cu adeziv
perijeric intims pe o parte care adera sau nu de rezervor sau de matrita: 3) sisteme cu matrife
solide, in care substanfa medicamentoasa este dispersata in matrifa de polimer tridimensionala,
stabila.
La
Formularea sistemelor terapeutice transdermice
Conceptia STT-unlor poate avea la baz urmatoarele principit:
- un sistem transdermic perfect nu va elibera pe unitatea de suprafati decat o cantitate de
substanta medicamentoasa inferioara, la aceea pe care o lasd sa treaca regiunea de piele, cea mai
permeabila (figura 5)
unguent —__ ececgny SERRA

strat comes ——
., ° Se,c e° "= de control
.
derm ———» |“ OS, e. racie.

A B c
Figura 5. Reprezentarea schematica a fluxului de substanta medicamentoasa din unguente (A 31 B) si

dintr-un sistem transdermic (C) aplicate pe diferite zone ale piel.
A: flux controlat de pielea coapsei1-10 ug/cm/h
B: flux controlat de pielea post-auriculara, 10-30 ug/cm“*/h
C: sistem transdermic controlant al fluxului, prin diferite zone de piele, 0,1 ue/cm*/h
- eliberarea substanfei medicamentoase se va efectua cu viteza modificata, prelungita;

- viteza de absorbtie a substanfe1 medicamentoase este realmente controlata s1 concentratia
plasmatica se mentine pe o perioada de timp (peste 24 ore, la 3-7 zile sau chiar luni):
In etapa de dezvoltare a unie forme transdermice cu eliberare controlata trebuie respectate doua
conditti importante:
- 84 5€ Cunoasca ce cantitate de substanja medicamentoasa va ayunge la interfata vehicul’piele, cu
viteza controlata:
- 84 nu existe fenomenul de saturare.
Aceste caractere depind la randul lor, de un ansamblu de proprietati fizico-chimice ale substantei
medicamentoase:
- solubilitatea in apa:
- coeficientul de partijie hidrofil'lipofil sau lipide/proteine;
- masa moleculara a substantei medicamentoase.
Sistemul transdenmic trebute s4 fie aplicat pe pielea sandtoasa si trebuie s4 asigure integritatea e1
pe tot timpul perioadei de utilizare.
In principal, obiectivele formularii au ca scop urmitoarele aspecte:
- plasturele transdermic sa fie neted, dar s4 adere sigur la pielea umana;
- $4 se ancoreze putermic de stratul protector de deasupra;
- 84 se detageze facil folia protectoare de deasupra;
- 84 nu piarda in afara ingredientele aopase sau ule1;
- 38 limiteze ,fluxul rece” al masei adezive.
Pe baza acestor obiective, formularea sistemelor bioadezive sensibile la presiune are ca scop
realizarea unor caracteristici specifice acestor forme farmaceutice, pentru a putea fi aplicate pe piele sau
pe mucoase:
- biocompatibilitate;
- adezivitatea:
- capacitate de detagare;
- rezistenta la mediul inconyurator:
oh
- permeahilitate;
-inertie chimic’ fata de substante medicamentoase.
Aceste diferite proprietati sunt interdependente 31 uneori imbunatatirea unor caracteristici se
poate realiza in detrimentul celeilalte.
i. Biocompatibilitate
Sitemele adezive nu trebuie sa contina in formula lor substante susceptibile s4 produca iitatu ale
piel, mucoaselor sau fenomene alergice. Pricipalele substante care pot cauza probleme de
biocompatibilitate sunt polimeri sintetici, care pot confine: minomeri reziduali, agenti antioxidanti,
solventi reziduali. De asemenea, matarule prime polimerice utilizate ca bioadezive trebmie sa fie lrpsite
si de toxicitate sistemica.
2. Adezivitate
Aceasta reprezinta proprietatea de baza pentru ca forma farmaceutica sa aiba capacitate
bioadeziva $1 cdteodata s& se mentina timp de mai multe zile pe piele. Adezivitatea depinde atat de
proprietatile adezive, cat 31 de proprietatea substratului — pielea sau mucoasele, pe care se va aplica
produsul.
Pielea este un substrat complex. Astfel, suprafata pielii umane poate fi uscata, umeda, grasa sau paroasa,
iat stafea ei poate varia in timp, sub influenta caldurii, a emofulor.
Pielea este gi un substrat particular flexibil si de aceea se va fine seama de natura fesuturilor
subadiacente.
In astfel de conditii, adezivul trebuie s4 aiba capacitatea de a se deforma rapid, pentru a diminua
intensitatea fortelor mecanice necesare detagarii sistemului bioadeziv.
3. Capacitatea de detasare
Adezivul trebuie s4 poati fi desprins in orice moment, fara a provoca leziuni cutanate. In plus,
sistemul adeziv trebuie s4 se desprinda fara s4 lase reziduu adeziv pe suprafata cutanata: desprinderea
este de tip coeziv, daca va lasa urme (reziduu).
4. Rezistenta in mediul inconjurdtar
Un bioadeziv ideal trebuie s& suporte variatii ale conditiulor mediului inconjurator, fara
modifican importante ale performantelor sale.
5, Permeahilitatea
Sistemele bioadezive sunt adesea la originea unui efect ocluziv puternic. Ocluziunea pieli
afitreneaza o cregtere a hidratarii straturilor superioare, ale epidermet 51, in particular, a stratului cornos
(stratum corneum). Uneori acest efect este cautat, deoarece permite cresterea permeabilitatu cutatnate $1
deci a absorbtier Dar, in acelasi timp, pe planul bioadezrvitatu ocluziunea este un fenomen nedorit,
deoarece prin detagarea acestui sistem adeziv se antreneazd o smulgere a straturilor superficiale,
fragilizandu-se astfel pielea.
6. Jnertie fafa de substantele medicamentoase
Nu trebuie 84 modifice proprietatile bioadezivului 31 s4 nu influenteze caracteristicile difuzionale.
In plus, fata de aceste criterii, sistemele terapeutice transdermice de eliberare a substantei

medicamentoase cu viteza controlata trebuie s4 includa urmatoarele trasaturi 31 obiective specifice:
7. sa elibereze substanfa medicamentoasd cu vitezd controlata prin pielea intacta a pacientulu,
pentru o absorbtie in circulatia sistemica:
8. sa prezinte caracteristici fizico-chimice care sad permitd o eliberare rapidd a substantei
medicamerntoase 51 sa faciliteze repartitia din sistemul de eliberare in stratum corneum:
9. sa alba o acfiume ocluzivd asupra pielii 31 84 asigure un flux unidirectional de substanta
medicamentoasa;
10. trebuie 54 prezinte un avantaj terapeutic fafa de alte forme farmaceutice 31 sisteme de
eliberare a substantei medicamentoase:
11. trebuie sd adere bine de pielea pacientului; marimea fizica, formatul si plasarea pe corp nu
trebuie s4 impiedice utilizarea sa:
2. nu trebuie sa permita proliferarea bacteriilor pielii, sub ocluziune.
Pentru a controla trecerea la fabricarea industriala a sistemelor transdermice, farmacistul trebuie

s4 cunoasca atributele formulari si fabricaru, cat si variabilele in componentele formulari, care pot
afecta reproductivitatea eliberarii substantei medicamentoase la nivelul stratului cornos 51 epidermului.
Formulatoral trebuie sd infeleaga relatia dintre componentele produsului, pentru a-l putea
reproduce la scar industrial.
In dezvoltarea formularii se stabileste fiecare component al sistemului transdermic, si influenta
lui asupra caracteristicilor produsului ca:
- solubilitate, cregterea cristalelor:
- proprietati adezive:
- eliberarea substanjei medicamentoase:
- epuizare de substanta medicamentoasa:
- stabilitate.
Se vor selecta excipientil care prezinti un efect minim asupra functionarii sau performantelor
STT-ului.
Procesul de dezvoltare incepe cu studiul realizarii sistemului transdermic, pentru a determina
daca molecula de substanta medicamentoas4 este compatibilid sau nu cu tehnologia stabilita pentru
includerea substantei in adeziv sau alt excipient.
Dupa selectarea design-ului gi a tehnologiei de fabricare, se propune un prototip, care este apoi
supus testelor din faza clinica I.
Consideratii privind designul sistemului transdermic
Optimizarea design-ului unui STT este foarte complexA atunci cand in formulare este prezent 51
un promotor datorita interactiunilor adverse care pot avea loc intre:
- substanta activa;
- promotor:
- compornentele sistemului transdermic
- piele.
Noile STT-uri necesita promotor de absorbjie care sa ofere formulatorului schimban in
optimizarea formulariu si design-ulu, in care friada importantd a componentelor formuldrii: substanta
activa-promotor-adeziv, s4 asigure compatibilitatea intre ele.
Gregeli de formudare si evitarea lor
Acestea, in cea mai mare parte, sunt cauzate de comportarea neadecvata a adezivului 31 constau
in:
i. adeziunea plasturelui de saget (pungd), in interior, in timpul daporitarit:
2. formarea de reziduu adeviz pe piele (|, inele negre”');
3. pierderea adeziunii stratului protector de deasupra,
4. dificultate de detasare a foliei protectoare de deasupra STT-ului;
5. adeziune micd la piele.
oo
Materii prime
Materile prime utilizate pentru fabricarea STT sunt variate datorita complexitaju designului
forme: farmaceutice si se pot clasifica in functie de rolul indeplinit in formulare in:
- Substante medicamentoase;
- Substante auxiliare care realizeaza forma farmaceutica:
* vehicule: lichide hidrofile sau lipofile:
* adjuvanti s1 aditivic
= agenfti diluanti:
= stabilizanti:
= conservanti antumicrobient;
= colorant:
= promotori ai absorbtiet:
* substante auxiliare, componente ale STT-ului
= materiale de protectie (engl. backing materials):
= materiale inerte pentru sigilarea STT-ului (engl. release liner’);
= substante polimerice pentru fabricarea membranei de control al eliberari
substante: medicamentoase sau formatoare de matrite:
= bioadezivi presosensibili (engl. presure sensitive adhesivs) si plasticizanti;
= materiale de ambalare a produsului finit.
Substanje medicamentoase
Cele mai importante proprieta{i cerute substantelor active sunt:
- masa molecular’ scazuta (inferioara la 320-400 Da);
- marime moleculara mica:
- o buna permeabilitate cutanata: coeficientul de repartitie hidrofil-lipofil adecvat:
- punct de topire mic:
- actiune farmacologica puternica (doza zilnica mica);
- toleran{a cutanata buna: proprietati neiritante 51 nealergice fata de piele:
- avantaje clinice fata de alte forme farmaceutice:
- administrare prelungita:
-reducerea dozelor de substanta medicamentoasa.
Datorita acestor considerente, substanta activa constitute una din limitele de formulare a acesteia
Ca sistem terapeutic transdermic.
Multe substante medicamentoase nu sunt adecvate pentru administrarea transdermicd deoarece:
- pielea este o bariera foarte eficace pentru cele mai multe substanje medicamentoase;
- penetratia substantei medicamentoase este foarte scazuta pentru a produce un efect terapeutic
sistemic:
- pot produce intati ale pielii:
- nu pot oferi un avantay terapeutic fata de eliberarea conventionala.
In prezent, se aflA in studiu clinic sau sunt deja fabricate si comercializate diferite sisteme
transdermice cu substante din diferite clase farmacologice:
- cardiovasculare: dinitrat de izosorbid, nitroglicerina, tetranitrat de pentaeritil;
- antianginoase: nitroglicerina, propranolol, metroprolol:
- raul de transport: scopolamina:
- hormoni estrogemi: estradiol, progesteron, testosteron;
- antihipertensive: clonidina;
- antitusrve: codema;
- analgezice: morfina, codeina, fentanyl, difenhidramina, salicilat de metil, ssalicilat de glicol:
- analgezice-antipiretice: amimopirma:
- antitabac: micotina;
- antitinflamatoare nesteroidiene: indometacin, flurbiprofren, ketoprofen, ibuprofen, diclofenac,
piroxicam, acid flufenamic:
- anestezice: lidocaima:
- cardiotonice: digoxin;
- antifungice: miconazol:
- antiaritmice: metroprolol, captopril, propafenona;
- blocante ale canalelor de calciu:
- antihipertensive: nifedipina, nimodipina:
- antianginoase: diltiazem, verapamil;
- bronhodilatatoare: teofilina:
- antihistaminice: azatidina, tripolidina, meperidina:
- tranchilizante: clonazepam:
- autocoizi: (antlceroase), prostaglandine:
- antibiotice: gentamicina.
Calea de administrare transermicd permite valorificarea unor substanje active care au cunoscut o
dezvoltare limitata, deseori numai pentru uz injectabil.
Substange auxciliare
I. Solvenfi, vehicule, excipienti
Solventii se utilizeaza pentru dispersarea substanjelor active sub forma de solutie.
Vehiculele trebuie 54 fie bine tolerate de organism s1 fizico-chimic compatibile cu celelalte
componente ale STT-ulu. Difertte vehicule se utilizeaza pentru dispersarea substanjelor active tip
emulsie sau suspensie.
Excipien{u variati intra in formularea produselor semi-solide gi solide.
In cea mai mare parte au rol de diluanti, de exemplu: apa, uleiul mineral, uleiurile de silicona,
lactoza, dar unele au si rol de promotor al absorbtiei ca: alcoolul, propilenglicolul, polietilenglicolul 400,
surfactanti, palmitatul sai miristatul de izopropil, di-(2-etulhexil)-ftalatul (DEHP).
Continutul solventilor variaza intre 40-70% in solutia de adeziv. Se utilizeaza: fractruni din eterul
de petrol, acetatul de etil, izopropanolul, etanolul, 2-butanona, acetona.
Exemple:
- substanfja activa se disperseazé in lactoza si dioxid de dilicm coloidal, anhidru si ule: de silicon
fluid la Nitroderm TTS;
- substanja activa se dizolva in alcool gi hidroxipropilceluloza la Estraderm TTS, Duragesic TM
(cu fentanil).
2. Adjuvanti si aditivi
Agenfi stabilizanyi
Aceste substante auxiliare au rolul de a asigura stabilitatea fizico-chimica a sibstantelor active
fata de agentit externi: lumina, aer (oxigen) sau a proceselor de degradare ca hidroliza, fotoliza.
In cea mai mare parte sunt agenfi antioxidanfi utilizati si pentru alte forme farmaceutice.
Concentratia lor este in yur de 0,5%.
- Agenti conservanti
10
Au rolul de a asogura stabilitatea antimicrobiana a produselor, Se folosesc conservanfii
cunoscufi: nipaesteri1, acidul sorbic 1 sarurile sale.
Agenfi plasticizanfi
Sunt utilizaji pentru a creste capacitatea de adeziune imstantanee si de a imbunatat
compatibilitatea 51 umectarea supratfetet.
Se utilizeaza: ftalatii (dibutilftalatul), uleturile minerale, estert acidului citric, esterii glicerine.
Agenti de reticulare
Agenti de reticulare (cross-linkers) se utilizeaz in adezivii de tip acrilic, in scopul de a controla
coeziunea, fara a micsora difuzia 51 comportarea la adeziune.
Se folosesc: chelatanfi de titan s1 aluminiucu acetilacetona, in concentratie de 1%.
Coloranfi
Aceste substanje ausiliare nu se utilizeaza la formularea propriv-zisa, ci pentru a imprima
stratului protector impermeabil, de deasupra STT-ului, o culoare asemanatoare cu aceea a pielis.
Acest strat se stie ca nu vine in contact direct cu pielea. Se utilizeaza; oxizi de fier, cobalt, crom;
soluti de coloranfi organici.
Se folosesc in cantitafi mci.
Pentru formularea STT-urilor, se utilizeaza in» peneral scovasi promoton de absorbtie care au
fost prezentati la unguente, care se folosesc s1 pentru alte forme farmaceutice administrate pe mucoase.
3. Sudstante auxiliare componenete ale STT-ului
I Materiale de protectie
La exterior, un sistem transdenmic este format din 2 stratum (fola) impermeabile 31 flexibile,
sigilate ermetic, care inconjoara dispozitivul in totalitate s1 care au rolul de a ipiedica pierderea de
substante active:
- membrana externd, stratul exterior, cel de deasupra plasturelui transdermic (backing layer or
face stock), plasat pe faja opusa zone de aplicare, este o folie, un film subfire, fabricat din material inert,
flexibil si impermeabil pentru substantele active s1 pentru apa.
Acest strat extern poate fi:
- opac, tealizat din:
- aluminiu
- laminat de metal cu plastic: alumimiu la exterior g1 sub el o pelicula de polietilena (ex.
Estraderm TTS, Nitroderm TTS):
- transparent, realizat din:
- poliester (Scopodern TTS, Duragesic TM):
- polietilena (Nicotinell TTS);
- poliester pigmentat ((Catapress TTS);
- policlorura de vinil:
- etilceluloza
- poliuretan.
Produsele moderme contin un film multilaminat, presat, fara adeziv sau alte subatanje chimice.
- ceéa de-a 2-a membrand (release liner or protective liner) acoper4 zona de aplicare pe piele si
acfioneaza ca un protector intern, pe toata perioada de depozitare. Ea se detaseaza numai in momentul
admimistrarii STT-ului.
Benzile de protectie pot fi fabricate din diferite materiale inerte, ca: tesatur, mon-tissé si
plastomert ca: poliuretan, polietilena, silicone, cu denumiri comerciale ca: Micropore, Durapore,
Microfoam, Blenderm.
11
Il. Substanje polimerice pentru fabricarea modului de eliberare a substanfei active (membrane
de control sau formatoare de matrifd)
Modulul de eliberare a substantei active este constituit, in general, dintr-un material polimeric 51
functioneaza dupa un program terapeutic predeterminat (preprogramat).
i. Materiale polimerice pentru sistemele transdermice tip rezervor cu membrand de control al
vitezei de eliberare
Membranele de control pot avea diferite structuri:
- ultraporoase;
- mucroporoase;
- neporoase;
- semuipermeabile:
- elastomerice etc.
Ele pot fi clasificate in doua grupe, in functie de structura lor:
a. membrane de tip film continuu sau membrane amogene: fluxul de substanta medicamentoasa
este controlat de un numar de parametri. Firma 3M Pharmaceuticals produce membrane tip film
continuu (Co Tran Controlled Coliper Membranes), adecvate pentru o mare varietate de substante
medicamentoase.
Datornta faptului ca sunt produse prin turmare in matrife 51 nu prin suflare (injecfie), rezulta un
film continuu, de calitate superioara. Membranele de film continuu se pot sigila la cald 1 sunt fabricate
din:
- polipropilena (membrane semipermeabile), ca la Scopoderm TTS (scopolamina), Catapress
TTS (clonidina);
- copolimeri de etilen'vinil acetat (EVA,) la: Nitroderm TS (nitroglicerina), Estraderm TTS
(estradiol), Duragesic TM (Fentanil), Neta‘E (acetat de noretisteron si estradiol):
- polietilena, clorura de polivinil sau nylon, ca membrana neporoasa, formata din straturi
polimerice multiple, solide;
- elastomer, tip silicon la Hercon® (nitroglicerina);
- uretani.
5 membrane microporoase. marmea si frecventa porilor mfluenteaza viteza fluxului de
substan{’ activa, 1ar grosimea $1 compozi{ia membrane: au rol secundar.
Firma 3M Pharmaceuticals produce gi membrane microporoase (Co Tran Microporous
Adembranes).
2. Materiale polimerice pentru sistemele tip matrifa

Materialele utilizate, care functioneazi astfel, sunt de asemenea diverse. In functie de
caracteristicile matrifet, se disting:
a. matrife impregnate: matrita este constituita dintr-un polimer cu diferite caracteristici,
impregnata 51 uneor saturata cu substanta medicamentoas’. Substanfa medicamentoasa este dispersata
in matrifa, ca solutie sau suspensie (microdepozit).
Diterite substante medicamentoase ca: nitroghicerma, testosteronul, dinitratul de izosorbid,
fenilpropanolamina, clorfeniramina, gentamicina au fost stfel dispersate.
b. hidrogeluri
Au la baza polimern hidrofili ca: alcoolul polivinilic (APV), polividona (PVP), derivatu
celulozici, polimeru acidului acrilic, cu rol de mati a STT-ului.
Acegti agenti macromolecular prezinta o excelenta adaptare 31 compatibilitate cu pielea, sunt
permeabili pentru substantele active 31 nu au efecte iritante.
12
Exemplu: produsul Nitro-Dur® este un prototip de sistem hidrofil: nitroglicerina este dispersata
intr-o matrita polimerica solubilé, din alcool polrvinilic 31 polividona.
La fel sunt dispersate 31 estradiolul, teofilina, verapamilul gi nicotina.
c. elastomeri
Se amesteca impreuna cu substanfa activa $1 apoi se polimerizeaza, in prezenta unui catalizator.
Elastomer de silicona sunt cei mai utilizati: exermplu, Silastic® 382.
Ca substanje active incluse in aceste matrife enumeram: mitroglicerina, meperidina, trpolidina.
a. adezivi
Sunstanta activa se afla dizolvata in adeziv, care are rol de matrita de difuzie. Aceste STT-uri se
mai tumesc sisteme de difuzie adezive.
Exemple: Nitro-Dur II, Minitran® (confine nitroglicerina)
3. Sisteme mixte
Acest grup include sistemele terapeutice prevazute cu rezervor sau depozit ca substanta activa,
inconjurat de o matrita de difuzie. Ele prezinta caractere comune celor 2 clase anterioare.
Exemple: Nitrodisc®, Nicotinell TTS.
Il. Bioadezivi presosensibili

In sistemele transdermice cu membrana, adezivul este extins si ocup4 toatd suprafata sa, fiind
dispus fronatal.
In sistemele transdermice matriceale, adezivul este situat mumai pe margine, dispus periferic.
Cele mai importante proprietati ale unui adeziv, care au fost descrise la formulare, sunt:
- capacitatea de coeziune;
- proprietatile bioadezive:
- stabilitate:
- 84 nu fie inttant: s4 fie hipoalergenic.
Se utilizeaza trei clase de adezivi:
- acrilafit;
- cauciucunle:
- siliconele.
Poliacrilatii sunt mult utilizati ca adezivi pentru STT-uri.
Materiale de ambalare a produsului finit

In final, dispozitivul transdenmic este inchis intr-un al doilea sistem de protectie, constituit dintr-
un saset (punga) din folie de aluminiu si polietilena cu densitate scazuta, care asigura o inchidere la cald
s1 oconservare perfecta.
Tehnologia de fabricare a sistemelor terapeutice transdermice

STT-urile sunt produse care se fabrica numai in industrie, iar productia lor are loc in flux
continuu $1 este automatizata. Fabricarea STT-urilor se realizeaza in spatu de productie dotate cu
echipamente de productie asemdndatoare celor descrise in capitolul Linguente. Sunt specifice maginile,
utilajele care efectueaza tumarea $i uscarea filmelor laminate, aplicarea gelului cu substanta activa,
divizarea, conditionarea $1 ambalarea.
Suplimentul 2004 al FR X prevede urmatoarele: ..in fabricarea, ambalarea, conservarea si
distributia sistemelor terapeutice transdermice trebuie luate masuri corespunzatoarea pentru asigurarea
calitatu lor microbiologice™.
lag
_
Metodele da fabricare difera in functie de tipul de STT: 1) forma farmaceuticd semisolidd (gel)
(numuita si plasture moale, engl. soft patch) (figura 6a) sau solid’, in care substanta medicamentoasa este
dispersata (dizolvata, suspendata sau emulsionata) in concentratie in general crescuta; 2) STT-uri
moderne, formate dintr-un depozit de substan{’ medicamentoas’ tip rezervor sau tip matrifd, in care
aceasta se afla dispersata (figura 6b).
___— strat impermeabil
—— revervor cu
——<—<—— ~ Vichiel'gel
— strat adeziv
“linia de
eliberare a)
_~ strat impermeabil
KCC ™W[wwun strat adeviv
—SSSSSS “linia de eliberare —b)
Figura 6. Plasture moale (a) 51 STT tip matrita solid (b)
Gelurile se pot prepara din: siloxam si amide: poluzobutena, ulei mineral 31 bioxid de siliciu,
pentru a mari viscozitatea: alcool polivinilic, polirvidona, apa, glicerol (2-60%) sau PEG 400 (32-15%):
agar, guma arabica, tragacanta; acid poliacrilic; stearat de aluminiu: adeps solidus, monostearat de
gliceril (la cald), cand se obtine un gel lipofil.
Fluxul tehnologic de fabricare al unui gel mclude urmatoarele faze principale:
- prepararea gelului:
- includerea substante1 medicamentoase (solutie, emulsie, suspensie):
- tumarea in tipare pentru formarea filmului;
- divizarea in doze:
- conditionarea si ambalarea.
Filmele adezive transdermice sunt forme solide, pe baza de acrilati, care se prepara prin turnare
in forme $1 uscare (pentru a elimina solventul).
In sistemele transdermice tip rezervor, unul din pereti este o membrana polimerica; aceasta se
plaseaza direct pe piele, prin sistemul insugi, ce are un film ocluziv §1 un adeziv 31 prezinta proprietati
special adaptate pentru eliberarea gi difuzia substantei medicamentoase, unidirectional, catre piele.
In sistemele transdermice tip matrifa, substanta medicamentoas’, excipientii si polimerii sunt
adesea amestecati, apoi acopera o platforma substrat (film polimeric) ce confine 31 un adeziv; uneori
adezivul intra in amestec $1 constituie matrita; urmeaza apoi uscarea, pentru a elimina excesul de solvent
(figura 7).
14
s
bas]
Figura 7. Masurarea dozei pentru umplerea rezervorulut, plasarea pe tesatura inainte de decupare si
sigilare (CIBA Pharm Company)
Ca varianta alternativa, in unele STT-uri ce contin substanta medicamentoasa/excipientw'solvent,

amestecul este distribuit cu un dozator, pentru a forma, umple si sigila tipul de sistem transdermic. Cele
mai multe STT-uri sunt laminate. pentru a forma o structurd multistrat. Astfel, rulouri mari de film
polimeric, cu componentele transdermice, sunt intinse si transformate in material rulant inainte de a fi
tatate si introduse in unitatile de conditionare (sasete) (figura 8).
Figura 8. Fabricarea la scara pilot a plasturilor transdermici
In general, fabricarea majoritatii STT-urilor se efectueaza in trei etape comune si anume:

1. amestecarea substantelor medicamentoase cu substantele auxiliare; in sistemele matriceale se
includ $i agentii formatori de matrifa;
2. includerea restului componentelor STT-ului: suportul, membrana de eliberare. adezivul, stratul
protector de deasupra etc.:
3. divizarea sau modelarea tiparului, sigilarea 51 ambalarea.
Tehnologii de fabricare a celor doua tipuri principale de STT-uri

I. Fabricarea STT tip depozit sau rezervor
Se bazeaza pe tehnologia de formare. umplere si sigilare.
Ww
_
Depozitul, format din stratul exterior impermeabil, membrana de control $1 adezrvul, se umple cu
amestecul lichid sau semisolid de substanja medicamentoasa 31 co-adyjuvanti, preparat in prealabil.
Tn continuare se realizeaza modelul, se sigileaza $1 se ambaleaza.
Il. Fabricarea STT matriceale

a) cu matrife polimerice impregnate
Initial se fabrica matrita sub forma unui suport, ca o membrana. Peste aceasta se adauga restul
componentelor STT-ului (stratul impermeabil extern, adezivul, stratul de protectie), se taie in bucati de
marimi adecvate, se conditioneaza, se sigileaza si se ambaleaza.
b) matrite adezive
Initial se amesteca ingredientele adezivului (acidul acrilic, alchilacrilati etc. si apa), se adauga
substanta activa sub agitare si apoi agentul de reticulare (trialchilamina). Acest amestec se aplica pe un
suport, se usuca o folie siliconata si stratul obtinut este continuu (film) si are o grosime adecvata. Peste
acesta se aplica un strat protector (din polivinil- silicona) $1 apoi suportul definitiv mai rigid (din clorura
de polivinil siliconat, rigid). In final, produsul rulat se taie in bucati adecvate care se introduc in sasete si
se ambaleaza (figura 9).
1 - tane de preparare a matritel acrilice;

2 — tame de amestecare a matritel acrilice cu
substanta medicamentoasa:
3 - uscare;
4—-rulou cu hartie siliconata:
43 — suport;
6-mulou cu laminat:
7 —rulou cu protector rigid;
8 — decupare (divizare);
9 — comditionare primara (aplicarea stratulu
Superior)
10 — conditionare primara (aplicarea stratului
inferior):
11 — unitati terapeutice.
Figura 9. Schema procesului tehnologic de fabricare a unui STT tip matrita adeziva
Il. Fabricarea STT mixte

Se procedeaza mai intai la elaborarea continutului sistemului transdermic: substanta activa se
amesteca cu lactoza, PEG 400 si apa distilata; apoi se adauga elastomerul siliconic impreuna cu cantitati
adecvate de palmitat de izopropil: in continuare, se adaug’ sub continua amestecare catalizatorul. Inainte
de polimerizarea totala, se modeleaza sau se da forma (operatia se efectueaza in tipare de otel inoxidabil,
de forma si marime adecvate). Formele obtinute se usuca intr-un sistem cu aer cald la 60°C timp de 2
ore. In final, se aplica restul componentelor STT-ului (stratul protector sau suportul, adezivul, stratul
protector intem), se conditioneaza s1 se ambaleaza (figura 10).
Este necesar controlul urmatorilor parametn tehnologici: continutul in solide, continutul de
substanta medicamentoasa, nivelul de solvent rezidual, viscozitatea $1 exactitatea dimensionala. Aceste
caracteristici sunt afectate de tipul demixer, tmpul de amestecare, viteza de acoperire, viteza de uscare
si temperatura, viteza liniei si dimensiunile masini (uzura).
1 - tame de amestecare a
1 componentelor;
2- folie de aluminiu:;
3 - injector;
4— folie de polietilena;
5 — strat impermeabil;
6 7 6 -modelare:
5 L 7 — conditionare (strat superior)
Lr § — strat inferior
; 9 9 — unitati terapeutice.
Figura 10. Schema procesului tehnologic de fabricare a unui STT mixt
Etucheta ambalayului indica:

- cantitatea totala de substanta activa continuta in STT pe unitatea de suprafata:
- suprafata dispozitivului plasata in contact cu pielea.
Sasetele de STT sunt ambalate in cutu de carton inscriptionate, impreuna cu prospectul. Cutile
inchise sunt grupate si ambalate in pachete.
Depozitare si expeditie
Cutiile cu produse sunt stocate in depozitul sectie1 in vederea efectuarn buletinului de analiza.
Produsele sunt depozitate la temperatura camerei, daca nu se indica altfel.
Transportul produselor se efectueaza numai cu mijloace acoperite, in containere inchise.
Caracterele si controlul calitatii STT

Controlul calitatu STT-urilor se efectueaza prin:
- teste generale (intalnite si la alte forme farmaceutice): doza pe unitatea de conditionare,
uniformitatea continutului, stabilitatea substantei active si a dispozitivului, toxicologie, toleranta;
- teste specifice: gradul de sigilare, rezistenta membranei, proprietati reologice, proprietati adezive
(masurarea forte: de desprindere, teste de forfecare, tensiunea superficiala), viteza de eliberare a
substantei active.
Determinarea proprietatilor adezive
a) mdsurarea fortei de dezlipire (engl. peel adhesion test) este un test inclus in Farmacopeea
Europeana si reflecta adezivitatea STT. Forta de dezlipire este forta de detagare necesara pentru a scoate
progresiv un sistem adeziv plasat pe suprafata unui substrat.
b) midisurarea proprietatilor de adeziune instantanee (engl. probe tack) reflectate de adezivitatea
dezvoltata tmediat la contactul cu pielea. Aceast’ proprietate consta pentru un material dat s4 formeze
rapid o legatura adeziva, de forta masurabila, cand sistemul adeziv este plasat in contact cu un substrat.
c) teste! de forfecare consta in aderarea unui sistem adeziv pe un suport plasat vertical.
d) tensiunea superficiald este testata prin aplicarea unor picaturi de fluid pe o suprafata libera si
se masoara unghiul de contact.
Determinarea proprietatilor reologice se efectueaza cu ayutorul reometrelor dinamice, capabile
S4 masoare proprietatile viscoelastice peun domemu mare de frecventa si de temperatura. Adezivii
trebuie sa aiba proprietati elastice s1 viscoase.
Taste de evaluare a vitezei de dizolvare in vitro a substantei medicamentoase
Au scopul de a determina capacitatea formei farmaceutice cu actrune generala, de a lisa s4 treaca
in solutie, intr-un mediu determinat, substantele medicamentoase pe care le contine. Trecerea in solutie
este apreciata prin dozarea substantei active in probele prelevate din mediul de dizolware.
Se utilizeaza diferite aparate si modele, ca si la unguente (ex. modele cu membrana, modele fara
membrana).
Teste in vivo
Se efectueaza pe voluntari sanatosi si pe pacienti voluntari.
Tn ultimi ani, STT-urile au fost experimentate in vivo extensiv.
Dezvoltarea acestor forme farmaceutice in vitor prevede includerea a circa 70% din substantele
active in dispozitive de tip STT, care vor substitui astfel formele traditionale.
Exemple de sisteme terapeutice transdermice

In tabelul 1 sunt prezentate componentele specifice designului unor STT-uri reprezentative,
utilizate curent in terapeutica.
Tabelul 1. Exemple de sisteme terapeutice transdermice
Agentul Sistemul terapeutic Design, compozitie Observatii

terapeutic transdermic
Clonidina Catapress-TTS Plasture format din 4 straturi: 1) STT de eliberare a dozei
(Boehringer strat impermeabil (film) de terapeutice de substanta
Ingelheim) poliester pigmentat; 2) rezervor | antihipertensiva, cu o viteza
de clonidina, ulei mineral, constanta timp de 7 zile.
polizobutena, bioxid de siliciu STT aplicat in general pe
coloidal; 3) membrana parttea superioara, neparoasa
Microporoasd de polipropilen a bratului.
pentru controlul vitezei de
eliberare; 4) adeziv
Estradiol Estraderm (Novartis) Plasture format din 4 straturi: 1) | STT de eliberare continua a
strat impermeabil (film) 1?b-estradiolului. STT
transparent de poliester: 2) aplicat in general pe trunchi
rezervor de estradiol, alcool (incluzand abdomenul gi
gelificat cu hidroxipropilceluloza, | fesele), alternand zona de
poluzobutena, bioxid de silici =| aplicare, de 2 ori/saptamana
coloidal; 3) membrana de pe durata unui ciclu de 3
copolimer etilen-vinil acetat saptamani, cu o frecventa
pentru controlul vitezei de de dozare ajustata dupa
eliberare; 4) adeziv (amestec de caz..
ulei mineral ugor 31 polizcbutena)
Vivelle (Novartis) Plasture format din 3 straturi: 1) | Utilizare 3i aplicare similare
strat impermeabil (film) sistemului Estradernm
transparent de copolimer etilen-
alcool vinilic; 2) estradiol in
matrita adezivului de
poliizobutena, copolimer etilen-
1
oo
vinil acetat; 3) linie de eliberare
pe baza de poliester, care se
indeparteaza inainte de aplicare
Climara (Bayer Plasture format din 3 straturi: 1) Utilizare gi aplicare similare
Healthcare) strat impermeabil (film) sistemului Estraderm.
transparent de polietilen; 2) Sistemul poate fi aplicat
matrita adeziva de acrilat saptamanal
continand estradiol; 3) linie de
protectie reprezentata de un film
de poliester siliconat sau acoperit
cu fluoropolimer, care se
indeparteaza inainte de aplicare
Fentanil Duragesic (Janssen) Plasture format din 4 steaturi: 1) STT care asigura eliberarea
strat impermeabil (film) de sistemicd continua timp de
poliester; 2) rezervor de fentanil, 2 ha unui analgezic opioid
alcool gelificat cu puternic; indicat la pacienti
hidroxietilceluloza; 3) membrana cu durere cromica, care
de copolimer etilen-vinil acetat necesita analgezie cu
pentru controlul vitezei de opioid.
eliberare; 4) adeziv silicomic
continand fentanil.
Nicotina Nicoderm CQ (Glaxo Plasture rectangular STT cu eliberare continua
SmithKline) multistratificat: 1) strat sistemica a nicotinel, care
impermeabil ocluziv de ajuta la renuntarea la fumat.
polietilena, aluminiu, poliester, Plasturii difera in ceea ce
copolimer etilen-vinila cetat; 2) priveste concentratia de
rezervor de nicotina in matrita de ficotina gi schema de
copolimer etilen-vinil acetat; 3) dozare.
membrana de polietilena pentru
controlul vitezei; 4) adeziv de
polizcobutena; 3) linie de
protectie, care se indeparteaza
inainte de aplicare.
Nicorette Clear (LTS Plasture format din 4 straturi: 1)
Lohman Therapie- strat impermeabil (film)
Systeme AG) transparent de poliester; 2)
matrifa adeziva de
polietilentereftalat (PET),
trigliceride cu catena medie, baza
de copolimer butilmetacrilat
continand micotind; 3) adeziv de
acrilat (solutie adeziv acrilic,
hidroxid de potasiu,
croscarmeloza sodica,
acetilacetonat de aluminiu); 4)
linia de eliberare
(polietilentereftalat (PET), o parte
de aluminiu, ambele parti
siliconate).
Nitroglicerina Deponit (UCB) Plasture format din 3 straturi: 1)
strat impermeabil (folie): 2)
matrita de nitroglicerina cu adeziv
de poluzobutena, plasticizant,
membrana de eliberare; 3) folie
de protectie, care se indeparteaza
inainte de aplicare.
Nitro-Dur (Key) Nitroglicerina intr-o matrifa de
gel, constituit din glicerol, apa,
lactoza, alcool polivinilic,
povidona, citrat de sodiu, sigilat
intr-o folie de poliester, polietilen
lamainat.
Transderm-WNitro Plasture format din 4 straturi: 1)
(Summit) strat impermeabil (film) de plastic
aluminizat; 2) rezervor de
nitroglicerind absorbita pe
lactoza, bioxid de siliciu coloidal,
silicon fluid; 3) membrana de
copolimer etilen-vinil acetat
pentru controlul vitezei de
eliberare; 4) adeziv siliconic.
Scopolamina Transderm-Scop Plasture format din 4 straturi: 1) STT pentru eliberarea
(Baxter) strat impermeabil (film) de continua a substantei active
poliester aluminizat; 2) rezervor timp de 3 zile, pentru a
de scopolamina, ulei mineral, preveni greaja 31 voma in
polizobutena; 3) membrana raul de miscare. Plasturele
mMicroporoasa de polipropilen sé aplica dupa ureche.
pentru controlul vitezei de Pentru administrare
eliberare a scopolaminei; 4) repetata, primul plasture se
adeziv de poliizobutend, ulei indeparteaza, iar al doilea se
mineral, scopolamina. aplica dupa cealalta ureche.
STT-ul este de asemenea
utilizat 31 pentru a prevent
greaja la administrarea
anumitor analgezice 91
anestezice in chirurgie.
yr,
l

TOT TECH Search

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

TOT TECH Search

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Formele farmaceutice ca sisteme disperse eterogene 1

I. FORMELE FARMACEUTICE CA SISTEME DISPERSE

In functie de numarul componentelor, sistemele pot fi clasificate in

Sistem monodispers Sistem polidispers

Figura 1.1. Tipuri de sisteme disperse.

I.1. Clasificarea sistemelor disperse

Sistemele disperse $i implicit formele farmaceutice pot fi clasificate

constituente gi gradul de dispersie al fazei dispersate prezinté importanta

Tabelul 1.1. Clasificarea formelor farmaceutice (sisteme disperse) in

Faza Mediu de dispersie

Gaz Spuma solida| ... Spuma . . Nu exista

Clasificarea sistemelor disperse pe baza gradului de dispersie al

Acest ultim critertu de clasificare a sistemelor disperse, precum ¢1

din aceste grupe, fiind clasificate ca sisteme disperse complexe (ex.

Tabelul 1.3. Forme farmaceutice ca sisteme disperse.

Faza | Mediul de uaresanea Observai DES Exemple

1.2. Proprietatile sistemelor disperse si importanta lor pentru

Formularea $i prepararea medicamentelor ca sisteme disperse

I2.1. Dimensiunea si forma particulelor dispersate

+ Forma particulelor dispersate

Forma particulelor este descris&, in general, de abaterea de la

+ Dimensiunea particulelor fazei dispersate si distributia acestei

In acest scop se reprezinté grafic numarul sau frecventa (%)

Diametrul particulelor (pm) a) Diametrul particulelor (um) b)

Cu ajutorul acestor date se poate calcula diametrul mediu aritmetic,

analizate. Diametrul median reprezinta diametrul particulei care se afla la

Figura 1.3. Histograma distributie1 log-normale a marimui particulelor (a);

Dependent de modul de prezentare, datele referitoare la marimea

Metodele de determinare a marimu particulelor sunt destul de

1.2.2. Proprietatile de suprafatd si fenomenele interfaciale

comportamentului sistemelor disperse eterogene, {in seama de doua aspecte

1.2.2.1. Consideratii privind nofiunea de ,,interfata” si energia

O interfafd este definitd ca o regiune de granifda intre doud faze.

Figura I.4. Reprezentarea schematica a fortelor de atractie care actioneaza

Cu cat moleculele de la interfata au o afinitate mai mare fata de interiorul

AG = yst - AA saul AG=yrL- AA

in care YsL $1 YLL reprezinta tensiunea interfaciala dintre particulele solide si

1.2.2.2. Interacfiuni posibile intre particule

Pentru tehnologia formelor farmaceutice din categoria sistemelor

respectiv intre particulele acestei faze gi cele ale mediului de dispersie.

f.2.2.3. Proprietdtile electrice ale interfefelar

Prin dispersare intr-un medi apos, particulele celor mai multe

- ionizarea gruparilor functionale de la suprafata particulelor (—

electric chiar daca prezinta zone cu o distributie inegala a ionilor pozitivi $i

Prin urmare, la imterfata particula solida-mediu de dispersie lichid

cc’). Potentialul negativ al acestui strat este insa, neutralizat de potentialul

Portiunea fixa Portiunea mobila (difuza) Volumul solutiei

Stratal dublu electric si potentialal zeta

Figura 1.6. Stratul electric dublu 31 potentialul electrocinetic ¢, la interfata

Scaderea potentialului zeta sub o anumita valoare critica indica

gi depinde de distanta imterparticulara. Teoria DLVO este reprezentata

Figura I.7. Variatia energiei de atractie (Va) si de respingere (Vr), precum

Curba energiei totale de interactiune indica urmatoarele:

- zona de minim primar corespunde unor forte de atractie puternice

flocularea descreste odatd cu cresterea valenfei contraionului. De exemplu,

Procesul de umectare este primordial in special pentru prepararea

Este proprietatea suprafetei unui solid sau a unui lichid de a atrage

* natura interactiunii suprafatd-adsor

Adsorbtia speciulor la suprafetele lichide (interfete lichid/gaz sau

— Presiunes —P — Log presiune—

Figura. 18. Izoterma de adsorbtie a unui gaz la o suprafata solida (Sinko

Izoterma de adsorbtie prezinta o portrune crescatoare ce indica initial

Ecuatia Gibs descrie adsorbtia la interfete lichide (lichid/aer 51