Curs 4 + Curs 5

Patologia suprarenaliana

anatomie

- la nivelul polilor superiori ai rinichilor

- vizibile la examenele imagistice (CT, RMN)
- suprarenalele fiziologice nu sunt fizibile pe ecografie
- vascularizatie: a. suprarenaliene
- cand avem de facut dg dif intre nodul secretant de ADH sau hiperplaziee bilaterala SAU
suprarenale nodulare pe ambele parti(hiperplazie macronodulara suprarenaliana) si
pacientul are sd Cushing. ca sa stim ce solicitam chirurgului sa scoata – cateterizare bilaterala
de vene suprarenaliana pt a masura nivelul de cortizol la nivelul fiecareia

structura

- zona exterioara: CSR si interna: MSR

- MSR – catecolamine
- CSR
 zona glomerulara - mineralocorticoizi
 zona fasciculata – glucocorticoizi si h androgeni suprarenalieni(androstendion,
dihidroepiandrostendion sulfat??, dihidrotestosteron)
 zona reticulata - glucocorticoizi si h androgeni suprarenalieni
 zonele fasciculata si reticulata – sub influenta ACTH
 zona glomeruloasa – mai putin sub influenta ACTH

cine secreta androgeni la femeie: suprarenala si ovarul

sinteza hormonilor

- h corticosuprarenalieni – steroidieni
- punct de plecare: colesterolul
- sinteza intracelulara si produsul final de secretie al celulei depinde de bagajul enzimatic cu
care e dotata celula; sinteza finala va fi catre mineralocorticoizi, glucocorticoizi sau androgeni
suprarenalieni
- aldosteron sintetaza: ultimele 3 enzime din stanga; se gaseste numai in celulele zonei
glomeruloase. restul enzimelor din stanga se gasesc si in celelalte zone ale CSR
- 17 alfa hidroxilaza – utila catre corticosteroizi sau androgeni.
- in reticulara si fasciculata – nu e o diferentiere foarte clara (in principl in fasciculata
glucocorticoizi si in reticulata androgeni)
- exista o patologie legata de deficitul de 21 hidroxilaza (boala congenitala cu diverse grade de
severitate). Exista deficit de formare de mineralocorticoizi si glucocorticoizi. Se acumuleaza in
exces progesteronul si 17 hidroxi progesteronul. Se dozeaza 17 hidroxi progesteronul pentru
diagnosticul bolii. In formele severe este utila si clinica.
  datorita nivelului scazut de corticol – creste CRH, creste ACTH
 ACTH mare – va aparea hiperandrogenism de cauza suprarenaliana. Poate duce la
tulburari de diferentiere sexuala
- 17,20 liaza – pentru sinteza de androgeni

Reglarea secretiei de glucocorticoizi

- feedback (CRH stimuleaza trofic celulele corticotrofe – ACTH – CSR – cortizol si androgeni
suprarenalieni – feedback negativ – inhiba CRH si ACTH)
- stimuli centrali ce stimuleaza descarcarea de CRH:
 stres (hipoglicemia, febra, stresul)
 H antidiuretic
- corzitolul inhiba eliberarea de CRH, ACTH
- cortizolul ajunge la nivel hepatic unde e metabolizat pe calea 17 hidroxi steroizilor si este
eliminat urinar (se dozeaza acestia in urina!)
- prin metabolism hepatic androgenii devin 17 ceto steroizi, ce se elimina urinar (arata cati
androgeni suprarenalieni avem)
- cortizol liber urinar – in urina pe 24h
- ritm circadian:
 maxim secretie intre 6-8 dimineata
 minim: 11-12 noaptea

efectele glucocorticoizilor

- metabolice
 hiperglicemie prin 2 mecanisme: producte crescuta de glucoza (gluconeogeneza
hepatica) dar si afectarea efectului periferic al insulinei (blocheaza efectul hipoglicemiant
si determina rezistenta periferita la insulina)
 Secr patologica/hipercorticism iatrogen: tulburari ale metabolismului glucidic cu
hiperglicemie a jeun alterata, test de toleranta la glucoza alterat, DZ secundar.
tratamente cu doze mari de insulina. DZ se poate remite la inlaturarea cauzei excesului
de glucocorticoizi
 efect pe tesutul adipos – regleaza dispozitia tesutului adipos
 exces: depunerea lui la nivelul membrelor superioare si inferioare si depunerea la nivel
troncular, fata, si centripet. La acest efect conribuie si hiperinsulinismul
- SNC
 depresie majora – euforie
 psihoze (manifestari maniacale, depresie severa etc)
 la pacientii cu Cushing – efectele psihice pot fi semnificative
- Os
 determina cresterea remodelarii osoase (creste si productia dar si distructia osoasa)
 apoptoza osteoblastelor (responsabile de formarea de os)
 in final scade densitatea minerala osoasa, cu osteoporoza si aparitia de fracturi (fracturi
tipice: tasare vertebrale, fractura de antebrat, fractura de sold, fracturile costal)
- Cardio-vascular
 HTA
 nu au efect de retentie hidrosalina, ci stimuleaza sinteza hepatica de angiotensinogen
 - sistem imun – imunosupresor
- renal
 hipercalcemie (inhiba enzima alfa hidroxilaza renala; ea sintetizeaza vit D). Apare deficit
de vit D activa si amplificarea eliminarilor de calciu?
- tesuturi conjunctive
 rol catabolic – vergeturile din hipercortiicism (mai profunde, spre deosebire de cele
obisnuite albicioase,alb sidefii, acestea sunt rosii)
- implicati in viata intrauterina
 stimuleaza sinteza de surfactant
 reglarea sintezei si definitivarea – in ultimele saptamani ale sarcinii
 La bebelusii ce trebuiesc nascuti prematur - Dexametazona – trece bariera
fetoplacentara, stimuleaza sinteza de surfactant

Sindrom Cushing

- sursa: suprarenala, aport exogen

Exces cronic de glucocorticoizi:

1. ACTH dependent
- adenom hipofizar secretant de ACTH (boala Cushing) – cel mai frecvent
- secretie ectopica de ACTH (tumori pulm cu celule mici, tumori epitelioide, tumori
pancreatice)
- rar secretie crescuta de CRH (aceleasi tipuri de tumori ca mai sus. mult mai rar!)
2. ACTH independent
- adenom suprarenalian
- neoplasm suprarenalian
- hiperplazie nodulara (macro/micro)
- iatrogen

Fiziopatologie

- adenom hipofizar – creste corticolul si androgenii suprarenalieni. apare si hipertrofia

bilaterala caracteristica bolii Cushing (ACTH creste de 2-3 ori)
- sd Cushing – cortizol crescut, CRH si ACTH scazute. cealalta glanda suprarenala va fi atrofica,
cu secretie scazuta sau nula
- secretie ectopica de ACTH – ACTH crescut, determina stimularea ambelor suprarenale, cu
hipertrofia lor. Diferenta: ACTH foarte mare (mii, zeci de mii)
- infarctul metabolic al unui sd cCushing cu secretie ectopica de ACTH – clinic mult mai
important

Clinica si complicatii

CLINICA

- redistributia adipozitatii cu facies in luna plina

 - hiperemie faciala (HTA)
- hirsutism
- acnee (androgeni multi in Boala Cushing)
- depuneri de tesut adipos troncular
- la nivel cervizal posterior (ceafa de bizon) si supraclavicular – depunere de tesut adipos
- se subtiaza membrele – aspect clasifc de maini pe scobitori ?
- vergeturi (mare, late) – abdomen, coapse
- echimoze frecvente la traumatisme minime(inclusiv echimoze la niv de punctie) - efect
hipercatabolic al glucocorticoizilor
- afectarea masei musculare – scade masa musculara, scade forta musculara (predominant
proximal)

MORBIDITATE

- HTA, efect protrombotic, risc crescut de IMA, TVP, AVC, TEP

- metabolic: DZ secundar
- musculo-scheletic: osteoporoza, risc crescut de fractura
- tulburari neuro-psihice si cognitive (>50%, gravitate variabila)
- imunitar – infectii, depresie imuna
- endocrin: hipogonadism, infertilitate
- Inhiba secretia de hormon de crestere si afecteaza cartilajele de crestere. copii grasuti si
micuti
- dupa adm de glucocorticoizi – inhibata secretia de TSH temporar
- sindromul tumoral hipofizar (doar la adenom hipofizar cu secretie crescuta de ACTH, nu si in
hipercorticismul propriu-zis)

MORTALITATE

- global mortalitae dubla fata de populatia generala si de 4 ori fata de populatia de aceeasi
varsta si sex

- semn Gowers

Manifestari osoase

Particularitati clinice

- Sd pseudo-Cushing
 alcoolism cronic
 obezitate morbida
 depresie majora
 hipercorticism biologic dat de hiperstimularea functionala centrala a axului
- secretia ectopica de ACTH – hiperpigmentare+scaderea ponderala+modificari metabolice
accentuate+alcaloza hipokaliemica
 scadere ponderala datorata cancerului
 in secretie ectopica,a tnci cand e f mult cortizol – receptorii pentru glucocorticoizi si
receptorii de mineralocorticoizi sunt identici (receptori intracitoplasmatici). Exista in
 citoplasma o enzima care inactiveaza glucocorticoidul inainte sa ajunga la nivelul
receptorilor. Enzima este depasita si astfel glucocorticoizii se leaga de receptori si dau
HIPOKALIEMIE
- carcinom surarenalian – sindrom intens de virilizare, posibil secretie simultana de
mineralocortiicoizi
 tumori mari

Investigatii

- HLG
 Hb, Hct la limita superioara a normaluluui (datorita androgenilor suprarenalieni ceva mai
mari)
 Limfocitopenie, eozinopenie (mimeaza o infectie severa)
- posibil diabet zaharat sau toleranta alterata la glucoza
- dislipidemie
- ionograma de obicei normala (exceptii cei cu hipopotasemie)
- hipercalciurie

Investigatii diagnostice

Obiective:

1. confirmarea hipercorticismului
- stergerea ritmului circadian al cortizolului plasmatic
 plasmatic ora 8 si ora 23; cel de la 23 trebuie sa fie semnificativ mai mic in mod normal
- cortizolul liber urinar (>100 micrograme/24h)
- cortizol liber salivar
- teste de supresie la doze mici de dezametazona (1mg overnight sau 2x2)
 valoarea prag:1,8 microgram/dl
 2x2, la 6h cate 0,5 mg de dexametazona. se ia cortizolul la inceput si dupa 48h
 daca nu s-a inhibat la 2x2 nu e pseudocushing

2. Precizarea cauzei
- dozarea ACTH
 sub 5 – ACTH independent
 >20 – ACTH dependent
- teste de supresie la DXM 8x2 (GRILE)
 ajuta in dg dif intre cauze de hipercorticism ACTH dependent (la cel independent oricum
ACTH e mic)
 ACTH depenente ectopice nu raspund la test
 Boala Cushing raspunde (nu e responsivitate normala, dar cortizolul scade la mai putin de
50% din valoarea initiala)
- investigatii imagistice pentru vizualizarea SR (CT, RMN, scintigrama cu Iod-colesterol), a
hipofizei (boala Cushing), a plamanilor (secretie ectopica)
 scintigrafia arata de adenoame au hiperfunctie (de ex in adenoame bilaterale)
- cateterizarea bilaterala a sinusului pietros cu dozarea ACTH
 in cazul microadenoamelor ce nu sunt vizibile nici la RMN
  se intra pe jugulara din lateral, se urca si se ajunge la vasc venoasa a hipofizei. Se dozeaza
ACTH ul inaninte si dupa stimulare cu CRH si se compara cu ce se obtine pe vena
periferica.

- orice tumora suprarenaliana peste 4-5 cm – CHIRURGICAL, chiar daca nu este secretanta,
pentru a exclude riscul unui carcinom

Tratament sd Cushing

CHIRURGICAL

- Boala Cushing – adenomectoie hipofizara transsfenoidala (de electie) sau suprarenalectmie

bilaterala
- Sindrom Cushing – extirparea tumorii suprarenaliene
- ......

- radioterapie hipofizara – pentru prevenirea sd. Nelson (supra supraren bilaterala,

microadenomul devine macroadenom si da sindrom de masa tumorala) dupa
suprarenalectomia bilaterala in boala Cushing
- tratament medicamentos: (pana la operatie sau daca nu a functionat operatia)
 inhibitori ai sintezei de steroizi: ketoconazol, metyrapon, aminoglutetimid
 Mitotan: inhibitor enzimatic, adrenolitic, citostatic (carcinomul suprarenalian)
 in boala Cushing pasireotid (analog de somatostatic, este dat si in acromegalie; r adv –
hiperglicemie, DZ la pacientii hiperglicemici), cabergolina (2-3 mg pe saptamana)

HTA secundara de cauze endocrine

- EXAMEN PRACTIC
- exces de glucocorticoizi +- mineralocorticoizi androgeni SR (Sd. Cushing)
- exces de mineralocorticoizi (Sd. Conn)
- exces de catecolamine (Feocromocitom)
- exces de GH (Acromegalie)
- exces de PTH (Hiperparatiroidism)
- exces de hormoni tiroidieni (Hipertiroidism – numai TA sistolica

mai rare

- sinteza crescuta de DOC (deficit de 11 hidroxilaza si 17 beta hidroxilaza)

DOC – deoxicorticosteron

- sinteza crescuta angiotensinogen (tratament ACO) – anticoceptionale

- stimulare R aldosteron (11 beta HSD depasita) – exces de lemn dulce

Aldosteronul – mecanism de actiune si reglare

 - renina (hipotensiune, hiponatriemia?) – angiotensinogen – angiotensina 1 – angiotensina 2
(vasoconstrictie pe vas si stimuleaza si sinteza de aldosteron
- aldo act pe tubii renali distali unde exista receptori si determina activarea transportorul de
mb al Na (Na trece din tub in celula si apoi in circulatie), deci reabs Na si elimina K si respectiv
H, pentru a normaliza hiponatriemia

Hiperaldosteronism primar

cauze:

- adenom secretant de aldosteron (sd Conn)

- hiperplazie adrenala primara
- carcinom suprarenalian

Excesul de mineralocorticoizi – elemente de suspiciune

- simptomatologie neuromusculara (slabiciune musculara, crampe, paralizie periodica),

astenie, parestezii
- HTA moderata – severa, fara edeme
- poliurie, nicturie
- afectarea organelor tinta – HVS disproportionata fata de nivelul TA, reversibila
- HTA cu hipopotasemie, in lipsa tratamentului diuretic

Paraclinic

- hipopotasemie (<3,5

.......

Investigatii hormonale

sa diferentiem hiperaldosteronismul primar de cel secundar (secundar, cresterea reninei din diverse
cauze)

- screening
 ARP (<1ng/ml/h)
 aldosteron plasmatic (clino, aport Na normal sau crescut)>15 ng/ml
 raport AP/ARP > 25 (dupa 2 ore de ortostatism)
- Teste de confirmare:
1. infuzie salina (2000 ml SF in perfuzie si recoltare baza si la 2h a aldosteronului) – AP daca
aldosteronul>10ng/dl
 sau crestem aportul de sare pt o zi (6g?) si apoi dozare a doua zi. nu parea important
2. test de provocare la captopril: 25-50 mg captopril, dozare aldosteron, ARP 0-60-120 min
 aldosteron nesupresat si ARP<1 ng/ml

- anumite medicamente afecteaza aldosteronul si renina

 - pentru screening: nu se modifica tratamentul pacientului; DACA pacientul ia spironolactona
(blocant de receptor de aldosteron) nu il cautam de hiperaldosteronism primar, testele fiind
inutile. trebuie sa nu fie pe spironolactona sau sa o fi intrerupt cu cel putin 6 saptamani
inainte de testul de screening

Teste pentur localizare

- adenoame hipodense la CT pe o singura parte – tipic!

- daca e bilateral – se calculeaza indicele de selectivitate (cortizol adrenal/cortizol periferic, >2;
indice de lateralizare > 4 (aldosteron/cortizol)

Dg diferrential:

- hiperaldosteronismul secundar (sd hepato renal din ciroza, IC decompensata, stenoza de

artera renala)
- TC – tubi colectori

Medulosuprarenala

- tesut cromafin cu origine la nivelul crestei neurale, similar ganglionilor simpatici

- 80% epinefrina, 20% noradrenalina
- in metabolizare - nu tb sa stim enzimele, doar sa retinem metanefrinele si normetanefrinele,
care sunt utile ca dg; se dozeaza in sange sau in urina pe 24h
- VMA nu are sensibilitate si nici specificitate

Feocromocitomul

- tumora MSR ce secreta catecolamine

- 10% extramedulare
- 10% bilaterale
- 10% maligne
- 10% apar la copii
- benign/malign (10-25% risc malignitate?)
- daca nu e secretat de MSR nu este feocromociton, ci gangliom? vezi lp

- sporadice (majoritatea)
- familial
 MEN 2a: + carcinom medular tiroidian + hiperplazie PTH
 MEN 2b: + neurinoame, pete cafe au lait, aspect marfanoid + carcinom medular tiroidian
 si in MEN 2a, si in MEN 2b – dg cat mai rapid, carcinomul medular tiroidian este foarte
agresiv, metastazeaza foarte repede.

Clinica
 - cei 5 P
 Pressure (HTA) – 90%
 Pain (cefalee) – 80%
 Perspiration – 71%
 Palpitatii – 64%
 Paloare – 42%
 Paroxisme AL SASELEA P
- triada clasica:
 cefalee, transpiratii, palpitatii

Criza tipica

- durata 10-60 minute

- frecventa: zilnic-lunar
- spontane sau precipitate de:
 proceduri diagnostice
 medicamente
 efort fizic intens, miscari ce cresc presiunea intraabdominala (palpare sustinuta)
- mictiune (in paraganglioamele vezicale

Indicatii pentru screening

- HTA cu manifestari paroxistice sugestive (triada cefalee-palpitatii-diaforeza)

- HTA refractara
- HTA labila (cand e 20, cand e 10)
- Raspuns presor sever sau hipotensiune inexplicabila indusa de anestezie, chirurgie
- Masa SR descoperita intamplator

Algoritm de dg

- se fac metanefrine si normetanefrine urinare/plasmatice (de obicei plasmatice pt ca cele

urinare se fac in urina pe 24h)
- crescute: de cel putin 3 ori mai mare
- o cautam: poate fi in suprarenala (RMN, CT) sau nu (paragangliom localizat oriunde): cap si
gat, mediastin, intraabdominal, intrapelvin – investigatii: RMN whole body, investigatii
functionale (PET), MIBG scan, scintigrafii
- tratament: medicamentos pentru a normaliza tensiunea intai!

Imagistic

- tumori mari
- aspect hiperintens in T2
- Scintigrama cu MIBG
Tratament

- medicamentos preoperator
 blocante ale canalelor de calciu
 blocante alfa-adrenergice (fenoxibenzamina, prazosin)
 inhibitori ai enzimei de conversie
 NU se administreaza beta-blocante selective singure (beta blocantul blocheaza receptorii
beta 1 si beta 2, beta 1 reduce frecventa, dar beta 2 determina vasodilatatie, astfel se
poate accentua HTA)
 nu diuretic! (au HTA prin vasoconstrictie)
 tratament medicamentos 10-14 zile, apoi se duce la chirurgie
- interventie chirurgicala de excitie a tumorii