BOLI MIELOPROLIFERATIVE

Boli mieloproliferative
Generalitati

Clasificarea WHO
Neoplasme mieloide MPN (mieloproliferative neoplasms):
BCR-ABL pozitiv : LGC
BCR-ABL negativ : PV
mielofibroza primara
TE
LC neutrofilica
LC eozinofilica
mastocitoza
MPN neclasificabile
Sd. Hipereozinofilic: o serie de anomalii clonale
SMP/ SMD de de granita: BCR-ABL negative
Leucemia mielomonocitara cronica
Leucemia mielomonocitara cronica juvenila
SMD: defect celula stem + anomalii displazice

Boli mieloproliferative
Generalitati

Diagnostic clasic: 1. Ex. Hematologic

2. Ex. IHC medular
3. Ex. Citogenetic
4. Ex molecular

In patogenia SMPC BCR-ABL- s-au descoperit multiple

anomalii. Genetice

Boli mieloproliferative
Generalitati

JAK 2 V617 F mutatie somatica la nivelul JAK 2,

aceasta fiind implicata in transmiterea intracelulara

pe calea JAK-stat; transferul informatiei din mediul
extracelular la nucleu.
JAK 2 dupa legarea eritropoietinei de receptorii
ei, interfera cu metabolismul nucler, producand
modificari in apoptoza (antiapoptoza)
poate asocia alte mutatii: in functie de
nivelul mutatiei, determina nivele de exprimare
fenotipica/expresia bolii diferite
VG 17 80% PV; in 20% apar alte anomalii JAK 2
50% TE
40% MMM

Calea de semnalizare JAK si mutatia

JAK2V617F

JAK2V617F
reprezinta

o mutatie somatica a G la T in JAK2,

rezultand in substitutia valinei cu fenilalanina la codonul
617.
La nivel intranuclear s-a dovedit ca mutatia JAK2
V617F activeaza tranzitia din faza G1 in faza S a
ciclului celular, stimuleaza cresterea expresiei proteinelor BCL-XL si cyclin
D2 si inhiba apoptoza mediata de receptori iar la suprafata celulei mutatia JAK2
determina scaderea expresiei receptorului MPL

La

nivelul liniilor celulare JAK2V617F stimuleaza

cresterea independent de cytokine, de interleukina 3 si
de eritropoietina, asociata de activarea constitutive a
cailor JAK2, STAT5 si PI3K.

POLICITEMIA VERA

Cea mai frecventa mieloproliferare

Incidenta: 29/100.000 loc.; raport Barbati: Femei = 1.2 : 1
Varsta de aparitie: ~ medie 50 60 ani (rar < 30 ani; anecdotica < 20ani)
Tablou clinic dominat de poliglobulie + masa globule rosii
Elemente de debut:
vascozitate crescuta prin eritrocitoza
irascibilitate
cefalee TA crescuta
vertij
reddy face (pacienti eritrozici, rosii)
hiperemie conjunctivala
Caracteristic: prurit agnogenic accentuat dupa baie calda (eliberare
histamina ulcer gastro-duodenal)

* De regula pacientii sunt foarte dificili din cauza hipoxiei cerebrale, prin
vascozitate sangvina crescuta.

 Poate debuta prin complicatii vasculare:

Tromboze:

POLICITEMIA VERA

in orice teritoriu arterial / venos

accidente majore: AVC, tromboza vena centrala retiniana
specific: tromboza v. suprahepatice, v. porta Sd. Budd-Chiari
(poate fi element inaugural in faza prepolicitemica)
Microtromboze: specifice in TE, dar apar si in PV
eritromelalgii
ischemii: gangrene digestive
Hemoragii: cerebrale, digestive, epistaxis, etc.

Forme oculte faza pre-poliglobulica:

Hb, Ht nu sunt mari
exista un grad de trombocitoza
apare eritromelalgie
clinic asemanator PV (nu e intrunit inca tabloul clasic)
f. rar asimptomatica, diagnosticata doar pe baza HLG

HLG:
Policitemia vera
Hb (Hb 18 27 g/dl), Ht (Ht > 50%)
Diagnostic
leucocitoza > 12.000 + usoara deviere stanga
eozinofilie, bazofilie
trombocitoza medie importanta > 400.000/mmc
nu exista anomalii pe FSP!!!
2. M.O:
M.O hiperplazie globala importanta, triliniara
3. PBOM:
PBOM hipercelularitate, hiperplazie triliniara
+ grad minim de fibroza
4. Splenomegalie:
poate fi prezenta in faza poliglobulica
Splenomegalie
consistenta renitenta
in armonica poate sau in timp ~ cu Ht
FAL > 100 ui/L
5. Eritropietina serica
6. progenitorilor eritroizi in culturi, autonoma
1.

 Pana in 2002 dg conform criteriilor WHO

Criterii majore:
masa eritrocite > 25% sau Hb
splenomegalie
anomalii genetice
formare autonoma colonii eritroide

Policitemia vera
Diagnostic
Criterii minore:

trombocitoza
leucocitoza
hiperplazie
eritropoietina

Din 2008 dg. trepte moleculare

Criterii majore M:
1. Poliglobulie documentata Hb > 18.5 g/dl - barbati
Hb > 16.5 g/dl - femei
2. Prezenta mutatiei JAK 2 VG 17 F / alte modificari JAK
Criterii minore m:
1. PBOM hipercelulara
Dg pozitiv: 2 M + 1 m
2. Eritropoietina sau normala
1M+2m
3. Formare endogena de colonii in vitro

I Primara(autonoma)
A. Policitemia vera
B Eritrocitoza purafamiliala/sporadica

B.Oxigenare tisulara adecvata

1.Tumori ce produc eritropoietina

Carcinom renal,
Carcinom hepatocelular,
Hemangioblastom cerebelos,
Leiomiom uterin,
Carcinom ovarian,
Feocromocitom

II Secundara
renale
A Cu scaderea oxigenarii tisulare 2.Boli
Chist renal,
-altitudine
Hidronefroza,
Boli ale parenchimului,,
-boli pulmonare cronice
Transplantul renal,
Sdr nefrotic,
-sdr de hipoventilatie alveolara
Hemodializa pe termen lung,
Sdr Bartter
-suntul dreapta-stanga
3. Hipersecretie la nivelul MSR
-hemoglobinopatii cu cresterea
4. Administrarea de androgeni
afinitatii pt oxigen
-fumatori,carboxihemoglobinemia III. Poliglobulia aparenta
-scaderea congenitala de 2,3 DPG -deshidratare, pierdere de plasma

Poliglobulii

 Dupa o perioada de 10 15 ani poliglobulia se sterge, fiind

Evolutia PV
inlocuita de anemie
(pe fondul insuficientei medulare apare fibroza)
Apare metaplazie mieloida
Splenomegalie - in dimensiuni nu mai e armonica
Semne de hipermetabolism
Pancitopenie
In stadiul final: mielofibroza postpolicitemica
Complicatii vasculare
Transformare in LA:
LA legata de utilizarea terapiei citoreductive
(Leukeran); prognostic rezervat

Grupe de risc:
risc mic:
mic fara FR CV < 60 ani
intermediar: cu FR CV < 60 ani
inalt > 60 ani

Tratamentul PV :

1. Masuri generale
2. Tratament citoreductor

1. Masuri generale:
riscului vascular
Potential leucemogen cat mai redus in timp
Evitarea FR CV; dieta / scadere ponderala
Hidratare
Uricozurice : Milurit (chiar daca acidul uric seric e normal)
Flebotomie (in caz de vascozitate ): sangerare clasica ~ 200 250 ml, apoi
perfuzie izovolemica (SF)
In functie de ritmul de flebotomie turn-over-ul bolii:
bolii
boala stapanita: flebotomie la 1 3 luni
boala agresiva: flebotomie la 3 zile
Avantaje flebotomie:
flebotomie nu are risc leucemogen
se poate efectua oriunde
indicata in acut dar si in cronic
Dezavantaj:
Dezavantaj spoliere de Fier, microcitoza, hipocromie suplimentare Fe

2. Tratament citoreductor - indicat in :

formele cu risc
formele cu leucocitoza, trombocitoza

Hidroxiuree: risc leucemogen

poate reduce pruritul

Tratamentul PV

Hidroxiuree
IFN
Fosfor radioactiv
Anagrelid

poate influenta splenomegalia

raspuns in cateva zile
doza: acut 1 g/zi; cronic 500 mg/zi

IFN : doza: 3 mil/mp/zi x 3 5/saptamana

efect pozitiv si asupra diatezei trombotice
RA: mialgii, febra, sd. pseudogripal, depresie
la varstnici nu are indicatie de linie I
adresat pacientilor < 60 ani
poate fi o optiune in sarcina

 Anagrelid: nu are efect leucemogen

Tratamentul PV

inhiba selectiv diviziunea megakariocitelor

indicat in formele cu trombocitoza
indicat la tineri ( > 60 ani risc evenimente CV)

Fosfor radioactiv:
radioactiv la varstnici
are risc leucemogen
supresie globala si de durata

Aspirina: doza < 75 100mg/zi

adm in formele ce nu asociaza hemoragii

in cazurile cu afectarea microvasculatiei si eritromelalgii
in cazurile cu trombocitoza
se intrerupe cu 7 10 zile preoperator
PV fara risc CV, < 55 ani: aspirina + flebotomie
PV cu risc CV: antiagregant + flebotomie + trat. Citoreductiv
Complicatii trombotice:
trombotice heparina, apoi ACO / antiagregant
Prurit:
Prurit hidroxiuree + antihistaminice (anti H1, anti H2)
Boala ulceroasa: tratament anti Helicobacter pylori

TROMBOCITEMIA ESENTIALA

Incidenta 1,9 /100.000 locuitori

Raport egal barbati: femei
Varsta medie 50 70 ani
Frecventa mare si la femeile sub 35 ani
Trombocite > 1.000.000 1.500.000/mmc
Manifestarile hemoragice si microtrombotice domina tabloul clinic

1.

Manifestari hemoragice:
hemoragice

epistaxis,
gingivoragii,
hemoragie digestiva, cerebrala; hemoragii abundente postoperator;
echimoze/hematoame

2. Fenomene microvasculare:
- Eritromelalgie
- AVC, AIT
- Ischemie periferica
- Cronic: cefalee, tulburari de vedere, vertij
- Infarcte splenice repetitive in timp determina autosplenectomie
(Splenomegalia nu este obligatoriu prezenta in tabloul clinic)

 Analize de laborator:

HLG:

TROMBOCITEMIA ESENTIALA

- Tr > 400.000/mmc (> 450.000/mmc in noua clasificare)

Hb usor / N /
Leucocite N / cu usoara bazofilie si eozinofilie

FSP

Tr formeaza plaje

eritrocite cu corpi Jolly, intalnite dupa splenectomie

FAL - nu e diagnostica

LDH
Acid uric
Ionograma: Na , K - ! Pseudohiperpotasemie (nu trebuie tratata;
interfera cu metoda de determinare)
glicemiei

Ex. MO:
MO
hiperplazie megakariocitara, cu nucleu hiperlobulat;
morfologic MK dispuse in gramezi

TROMBOCITEMIA ESENTIALA

Trombocitoza secundara cauze:

Status postsplenectomie

Deficit cronic de fier

Neoplasme (in special cele cu metastaze)

Inflamatii / infectii cronice

SMD

SMP

Dupa interventii chirurgicale

 Criterii clasice de excludere:

TROMBOCITEMIA ESENTIALA

Poliglobulie
Deficit de fier
Ht < 40%
Absenta cromozomului Philadelphia
Orice alta cauza de trombocitoza

Criterii diagnostice 2008:

1. Tr > 450.000/mmc
2. PBM cu proliferare megakariocitara
3. Absenta criteriilor WHO pentru PV, MMM, LGC
4. Prezenta anomaliei JAK 2

Criterii de diagnostic pt Trombocitemia esentiala

-sunt necesare toate criteriile:

1.Nr

trombocitelor> 600.000/mmc
2.Ht < 40% sau masa normala de globule rosii
3.Fara deficit de Fe la nivelul MO sau VEM normal
4.Absenta Cr Ph sau a bcl/abl
5.Absenta fibrozei colagenice( sau sub 1/3)la
nivelul MO
6.Absenta criteriilor morfologice/citogenetice SMD
7.Absenta unei cauze de trombocitoza reactiva

Stratificarea riscului
TE prognostic mai bun, cu evolutie de 10 15 20 ani
Riscul leucemogen exista, dar e scazut (e accentuat de terapia

citotoxica)
Riscuri immediate: vasculare si hemoragice (! Atentie
interventii chirurgicale)
Risc scazut: - varsta < 60 ani
- fara istoric de tromboze
- Tr < 1.500.000/mmc
- fara FR CV (fumat, obezitate, HTA, dislipidemie, DZ)
Risc intermediar: nu sunt indeplinite criteriile pentru risc /
Risc inalt: - varsta > 60 ani
- istoric de tromboze

Tratamentul TE

Indicatii de tratament:
- Risc
- Risc intermediar cu Tr > 1.500.000/mmc
- FR CV + Tr ~ 1.000.000 1.500.000/mmc
- pacienti tineri (< 40 ani) cu FR CV asociati

1. HIDROXIUREE:
HIDROXIUREE 500 1000 mg
indicata la pacienti > 60 ani - cu complicatii trombotice
- care asociaza un grad de leucocitoza
controleaza bine trombocitoza si fenomenele trombotice
in timp are risc leucemogen
2. ANAGRELID:
ANAGRELID controleaza doar seria trombocitara; nonleucemogen
de electie la pacientii < 60 ani
risc CV: retentie hidrosalina, palpitatii (* de evitat la cei cu HTA)
3.

IFN :

3 mil u x 3/saptamana
util la pacientii < 60 ani
indicat in sarcina
controleaza bine fenomenele trombotice

4. ASPIRINA:
ASPIRINA doze mici
NU se adm la pacientii cu diateza hemoragica !
poate fi o terapie suficienta la pacientii < 40 ani, fara patologie
trombotica, cu Tr ~ 1.000.000/mmc
5. TROMBOCITOFEREZA cand se doreste Tr de urgenta
6. Tratamentul/ managementul FR CV
7. Interventiile chirurgicale vor fi amanate pana la corectarea nr. Tr (7 - 8zile)

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA

Definitie:
Definitie boala clonala a celulelor stem clona celulara
anormala determina formarea de Mk anormale care vor elibera
factori stimulatori ai fibroblastilor (CK) cu fibroza medulara
secundara.

Initial fibroza reticulinica,

reticulinica ulterior fibroza colagenica (MO
dislocata progresiv de fibroza) hematopoieza insuficienta
(insuficienta medulara) hematopoieza extramedulara (ficat,
splina)

In timp se instaleaza osteoscleroza

In sangele periferic extravazare de celule hematopoietice
primitive CD34+ (daca au fost dislocate din MO)

MMM tablou clinic

1. Etapa prefibrotica (hipercelulara MO cu hiperplazia seriei MK si granulocitara):
fibroza este incipienta, in special reticulinica
splenomegalie
modificari hemoragice
2. Etapa fibrotica:
splenomegalie
fibrotica
se instaleaza anemia
progresiv semne de insuficienta medulara
Tr, Leu
3. Etapa MMM constituite:
constituite
Splenomegalie tumorala (giganta)
Semne de insuficienta medulara (anemie severa, trombopenie severa + sd.
hemoragipar)
Semne de hipermetabolism: masei musculare, transpiratii
Semne de guta; acid uric
Disconfort abdominal important, jena, satietate precoce
Fenomene obstructive, fenomene de HTP
Pot apare decompensari organice: insuficienta cardiaca (precipitata de anemie),
insuficienta renala, insuficienta hepatica
Dermatoza Sweet

Paraclinic MMM

HLG tablou leucoeritroblastic:

seria granulocitara deviere la stanga pana la promielocite, blasti

eritroblasti prezenti
eozinofilie si bazofilie
seria rosie dacriocite (hematii in lacrima), cu inele Cabot, c Jolly

hematii cu punctatii bazofile

anizocitoza
poikilocitoza
seria trombocitara anizocitoza (Tr gigante, Tr foarte mici)
poikilocitoza
fragmente de MK, chiar megakarioblasti
Aspirat medular: alb (fibroza)
Tabloul leucoeritroblastic poate sa apara si in cazul altor cauze de dilocare
medulara (tumori cu metastaze)
Mieloblasti > 1% - factor de prognostic prost.

MMM
PBM:
PBM modificari megakariocite (displazie, anizocitoza)
fibroza de diferite grade
Diagnostic pozitiv: WHO = 3 M + 2 m
Criterii majore M:
1. proliferare megakariocitara cu MK displazice
fibroza reticulinica / colagenica
PBM sugestiva de faza celulara
2. Lipsa criterii pentru PV, TE, SMD, LGC BCR-ABL
3. Prezenta anomaliilor clonale JAK2VG17F, sau altele
Criterii minore m:
m 1. Tablou leucoeritroblastic
2. LDH
3. Prezenta anemiei
4. Prezenta splenomegaliei

Tratamentul MMM
Nu exista tratament curativ propriu-zis
Singurul tratament cu viza curativa pentru pacientii < 60 ani este transplantul
medular heterolog (donator familial histocompatibil)
1. Tratamentul anemiei:
transfuzie MER (! Risc supraincarcare cu Fe)
eritropoietina biocatalizator (acid folic, vit. B 12)
corticoterapie (doza de prednison unde exista sd. hipoanabolic)
androgeni de sinteza, vit D3 ( necesarul de transfuzii + efect anabolic)
2. Thalidomida / Lenalidomida (imunomodulare, efect antiangiogenetic)
3. Tratamentul trombocitopeniei severe/ sd. hemoragipar:
hemoragipar transfuzie masa Tr
4. Tratamentul citoreductiv:
citoreductiv Cytosar s.c. doza mica
Hidroxiuree
5. Tratamentul splenomegaliei:
splenomegaliei citoreductiv(Hidroxiuree, IFN); ! Poate citopenia
iradiere splenica (pt. SM dureroasa)
splenectomie (risc de complicatii intraoperatorii;
risc de insuficienta hepatica, ficatul devenind principalul sediu de hematopoieza
extramedulara)

Tratament cu

Ruxolitinib
Independent
Indicatie

de statutul JaK

Controlul splenomegaliei
Controlul fenomenelor generale
Scaderea Ht, Nr Trombocite

MMM

Focare hematopoietice extramedulare: radioterapie

Supravietuire: 3 7 ani
Decesul in MMM se produce prin:
prin

1. Complicatii:
Complicatii hemoragice (varice esofagiene)
tromboza
insuficienta cardiaca, hepatica
2. Transformare in LA cu prognostic prost: prin fibroza
medulara, citopenii irecuperabile.

Mecanismele anemiei in MMM:

MMM
1. Hipersplenism
2. Ac antieritrocitari
3. Fenomene HPN-like
4. Deficit de folati, fier