Antigenele i structura aparatului imun

Prof. Univ. Dr. Victor Stoica

Spitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino

Antigenele i structura aparatului imun

IMUNITATEA = ansamblul fenomenelor prin
care organismul recunote i neutralizeaz
structuri agresoare sau strine acestuia
RASPUNSUL IMUN = se declaneaz ca urmare
a ptrunderii n organism a unui Ag

PROPRIETAILE GENERALE ALE

ANTIGENELOR
Imunogenicitatea: capacitate nascut de a
induce un R.I. specific:
- selecie clonal de L Ag specifice
- activarea clonei
- expansiunea clonei (proliferarea L)
Antigenicitatea: capacitatea de a induce un R.I. i de
a reaciona cu Ac solubili

Epitopii determinanii antigenici

Conformaie :
a) secvenial

b) conformaional

- Localizare :
- topografici
- criptici
- Funcii: - specificitate - Ag
- imunoreactivi
- Paratopul Ac se combin cu epitopul
(conformaie complementar
suprafeei epitopului)

-Valena Ag nr. de epitopi

-Monotonia repetitiv imunogen: Ag carbohidrat nr. de
epitopi de acelai tip

CLASIFICAREA ANTIGENELOR
I. Marimea moleculei
II. Complexitatea moleculei (chimic)
III. Relaia gazd - Ag

I. Mrimea moleculei
a)

Ag complete/imunogene: macromolecule

40 kDa

Nr. i varietatea epitopilor crete proportional cu

moleculei de Ag

b) Ag. incomplete/neimunogene: <5 kDa

- Haptenele:
- nu induc un R.I.
- reacioneaz cu produsele R.I.
- hapten + transportor = imunogene se formeaz
LB Ac anti-hapten
TCR Ac anti-transportor

II. Complexitatea chimic

a) Intens imunogene:

- proteinele
- glicoproteinele

b) Polizaharidele i lipidele devin imunogene numai dupa legare

cu un substrat proteic (LPZ)
Adjuvanii: molecule nespecifice organice/minerale care
amplific R.I. al unui Ag, la administrarea concomitent

c) Ag nucleare citoplastmatice ( Ag celulare)

1)ADN nuclear catenar (ADN ds):
- antigenicitate slab
- antigenicitate prin alipire la histone
2) Histonele:
- proteine mici bazice 1, 2a, 2b , 3, 4
- antigenicitatea ADN

ADN

3) Antigenele nucleolare: - polipeptide

- RNP U1.6

4) Proteinele nehistonice: - ARN polimeraza 1 (SD)

- ADN topoizomeraza 1 (Scl 70)
- aminoacil transferaza

5) Ag citoplasmatice: - ribonucleoproteine mici

c) Superantigenele:
- nu sunt fagocitate sau prelucrate de Mcf
- fixare MHC- II i TCR
- activeaz pan la 10% din LT periferice
- hipersecreie de limfokine implicate n AR, LES, ocul

endotoxinic (toxine bacteriene)

- nu secreie Ig specifice/ limfocite sensibilizate

III. Relaia gazd - Ag

1) Ag autologe numai la un individ
(autogrefa)
2) Ag. sinergice la indivizi identici genetic din cadrul unei
familii
3) Ag allogene (homologe) la indivizi diferii genetic din cadrul
aceleiai specii
( ex. mam/copil = R.I.)
4) Ag. xenogene (heterologe) la specii diferite
(intens imunogene; ex. maimu om)

5) Ag. heterofile epitopi comuni; aparaia reaciei ncruciate

cu Ac specifici (ex. T. pallidum + ag. cardiolipinic din miocard)
6) Ag. specifice de esut /de organ: - tireoglobulina
(Ty. autoimuna)
- mielina (encefalita
alergic p. vaccinare)
x Ag sechestrate specifice de organ; nu intr n contact cu
sistemul imun n mod obinuit

Ag de histocompatibilitate: - HLA
(Ag limfocitare/leucocitare umane)
- MHC (Complex Major de Histocompatibilitate)
- Ag structurale, specific individuale, pe S2 celulelor
- confer specificitate antigenic esuturilor
- rol major n acceptarea respingerea grefelor de
organ/ esut

Structura : - lanurile grele specifice ( A, B, C )

- lanuri uoare beta 2 microglobuline

Genele grupate n 2 regiuni distincte pe bratul scurt al cr. 7

- 6 locusuri: - A, B, C, . . .
- cifra (alela varianta structural), w
- 4 cifre HLA- B2705

Categoriile de Ag HLA/MHC
a) HLA/MHC I: A, B, C
= localizare pe S2 cel. nucleate ( L, McF ), Tr., nu hematii
= amplificate de IFN, IFN
= legare CD8; Ag endogene, virale

b) HLA/MHC II: DR, DP, DQ

= localizate pe LB, LT, Mcf, cel. endotaliale, cel. epiteliale,
(Tr. digestiv, Tr. respirator )
= amplificate de IFN, TNF, IL-13
= deprim expresia PGE2
= legare CD4; Ag exogene captate de APC

Gene/proteine HLA III

Codific C2, C4, B (complement)
Citokine (TNF)
Proteine de oc termic (HSP-70)
Hidrolaza P450

Imunitatea

Faz cognitiv
nnascut: - R expui la Ag
ubicvitari

Faz efectorie
- Adaptare
imediat la
faza efectorie

Adaptativ - Ag noi diferite

- Mai complex

de cele ale
corpului;
- LB i LT
- LB cu memorie

- Mai puin eficient

- Mai lent
- Selecia clonal
pstreaz i expandez LB cu rol n
protecia gazdei

STRUCTURA APARATULUI IMUN

Sistemul limfoid
= organe/esuturi loc de maturizare/difereniere a
celulelor limfocitare originare
- primare; - secundare; - teriare

A. Organe limfatice primare

Timusul involuie dupa natere
- populare cu pro-T numai n viaa intrauterin
(fereastra de populare timotaxina)
Maduva osoas
- specializate numai n geneza de LT i LB
- nu au capacitate de R.I.
- sursele prenatale ale precursorilor celularii:
- ficatul
- splina
- maduva osoas

B. Organele limfatice secundare

Componente - ggl limfatici
- splina
- TLAM digestiv/respiratorie

Locul de inducere a R.I.

Difereniere anatomic n ggl/splin: R.I. cel. / R.I. um.

1. Ggl limfatic:
a) zona B - dependent (corticala):
LB ------ foliculi limfoizi
Pl ----- c. germinativi
b) zona timodependent (paracortex)
domin LT
c) zona medular: vase sanguine/limfatice LT, LB, Pl, Mcf,
cel. dendritice

2. Splina:
LT = n jurul a. trabeculare
LB = foliculi limfoizi, peste manonul de LT (pulpa splenic)
APC = Mcf, cel. dentritice n periferia foliculilor limfoizii

3. TLAM
Amigdale (palatine/faringiene/linguale)
Placi Payer, apendicele cecal
Ag ptrunse prin mucoase

C. Organe limfatice teriare

Agregate organizate de tip limfoid, asemanatoare

ganglionilor limfatici:
- LB (foliculi limfoizi)
- LT
- cel. dendritice foliculare
- cel. reticulare
Apar n esuturi ectopice cu inflamaie cronic
(AR, S.Sjgren)

D. Circulaia limfocitelor
Sngele
70-80 % = LT
10% = LB
cca. 10% = cel. nule

Circulaie:

- 90% - intravascular
- 10% prsesc patul vascular n . periferice nelimfatice ggl.
limfatici canal toracic VCS
- ciclu circulator: 24-48 h
- sunt ocolite timusul i maduva osoas
- LT circul cel mai mult (via lung)
- ecotaxie/homing: migrarea L ctre anumite esuturi locul
de iniiere al raspunsului imun

E. Celulele implicate n R.I.

I. Limfocitele T
origine timic = 2/3 din L circulante
pro-T provin din M.O.
durata de via : luni/ani
maturizarea :
apariia pe S2 a TCR
echipament enzimatic
markeri de difereniere celulari
(CD4/CD8 glicoproteine)

Maturizarea LT n timus
cel. suport pentru pro T LT (timocite)
cel. reticulare reea de susinere LT i timocite
LT = proliferare + maturizare/difereniere
expresie CD4+CD8 + i TCR
selecie : + = pstrare CD4+/CD8+
- = eliminare cele autoreactive

TCR:

-molecul transmembranar, specific pentru

un Ag
-TCR 1 (,) 5% CD4 -, citotoxicitate (muc.intest.)
-TCR 2 (, ) 95%

Complexul CD4/CD8 TCR CD3=

-TCR + epitop
-MHC II + CD4 / MHC I +CD8
MHC
CD8

CD4

TCR CD3

Markeri celulari de suprafra:

CD 4 MHC II
CD 8 MHC I
CD molecule costimulatoare

Clasele i funciile LT
1. LTc CD8+ = liza cel. int prezentatoare de Ag
2. LTh

CD4+ = colaborare LB, Mcf (R.I. u) / LTc (R.I.c)

LTh1 = citotoxicitate (LTc), activ.Mcf, aparare v. Ag. i.cel,
r.inflamatorie
IFN = deprim LTh2; IL-2

LTh2 = secreie IgE, A, G1, proliferare Eoz, ef.antiparazitar

IL-10 deprim LTh1;

IL-4, 5, 13

LTh17 = IL-17, r.inflam.ac(PMN): AR, psoriazis, B.Crohn

3. LT inductoare CD4+ = stimuleaz activarea Mcf

4. LTreg CD4+ = supresor/reglator, previn
autoimunitatea (10%), menine tolerana imun
5. LT cu memorie CD4+ = TCM-central/TEM-efectoare, via
lung (10-40 a)
6. LT CD4+CD8+ = autoreactive

II. Limfocitele B

origine n M.O. LB de tranziie (imature) LB

mature: RCB +
implicate n secreia de Ig (Pl)
durat scurt de via (5-7 z)

- Markeri celulari de S

2:

a) RCB : - m Ig = receptor specific pentru Ag

fixare RFc de S2 LB
- mIg: M primul RCB

R.I. primar

D apare ulterior
G

R.I. secundar

CD79a i CD79b: transmit semnalul de activare a LB

- distribuie insular, mobil pe S2
- RCB + Ag ---- plasmocit

b) RFc pentru Ig
c) receptori pentru C3, C4, C1q
d) MHC-I i MC II
e) receptori pentru hormoni
f) molecule de adeziune (LFA-1): CD20, CD40, CD45,

Clasificarea funcionala a LB
1. LB primare (B2CD5-): majoritatea la individul
neimunizat, domin RCB IgM, rar IgD
2.LB CD5+: - rar RCB IgD
- nu cel. cu memorie
- secret mult IL-10 (ef. autocrin)
- C% mari de IgM = Ac naturali
polireactivi cu afinitate
- apar n LLC
3. LB cu memorie: pastreaz specificitatea v. Ag genereaz
clone de LB secundare
4. LB reg: produc Ac cu efect supresor

III. Celulele prezentoare de Ag (APC)

capteaz i prelucreaz Ag
elibereaz substane activatoare ale LT i
stimulante ale sintezei moleculelor de adeziune

1. Macrofagele
cel. principal a APC
cel. fixat tisular/circulant (MO)
dimensiuni mari, bogat in lizozomi
SRE: histiocit, osteoclast, sinoviocit, Kuppfer,
microgliale, alveolare, seroase

Funciile Mcf
a) Apararea antimicrobian:
chemotaxia = C5a, PGE 2
aderarea = receptori de S 2
imuni (Fc): IgG, IgE, C3b, C3d
- nonimuni: proteine degradate
glicoproteine

endocitoza = fagocitoz/pinocitoz +
lizozomi =
fagolizozomi

digestia = fragmente eliminate/nglobate

b) Secreia :
- enzime (elastaze, colangenaze, etc.)
- mediatori cel. (IFN , IL-1, TNF , NO,
factori de coagulare)
c) Participant n procesul imun:
- captare/prelucrare Ag
- exprim epitopi + MHC II
- LTh = C% optima R.I.
- LTreg = C% minim/max
- LB = R.I.
- conserv epitopi = toleran imun/R.I.
prelungit
d) Cel. efectorie: ef. bactericid/tumoricid (RLO,
TNF, proteze)

2. Alte APC
cel. dentritice Langerhans : piele, ggl.
cel. dentritice foliculare : ggl. fixeaza CIC
LB MHC II+ :
capteaz/prelucreaz Ag + MHC II
LTh
IL 2 (limitat)

Comunicare intercelular

Molecule de adeziune (liganzi): contact i.c. direct

- caderine, superfamilia IgG, integrine,
selectine, proteoglicani, mucinele

Citokine: reglez creterea, diferenierea, funcii L, Mcf

- acioneaz: autocrin/ paracrin/ endocrin
-IL, TNF, IFN, F.stimulare colonii, F.cretere, Chemokine

RASPUNSUL IMUN
In funcie de :
calitatea Ag
calea de patrundere a Ag
felul liniei de cel. angajate
R. I. - mediat celular
- mediat umoral

R.I. mediat umoral

declanarea n condiiile dispersrii Ag n organism
desfaurarea la distan de locul patrunderii Ag n
organism
implic formarea de Ac circulani specifici
activ n infecii viro-bacteriene
R. aberant = R. de hipersensibilitate imediat

I. Activarea LB cu Ag timodependente

Stimulare:
1. unirea Ag cu RCB = stimul slab
2. contactul LTh2 activat i/sau Mcf cu LB = stimul puternic
- Plasmocite

Ag
LB Pl Ig
Mcf Ag + MHC II

IL 1

LT

Fazele R.I.
A. R.I. primar - apare dupa prima expunere
la

Ag a cel. imune reactive inocente

cel. efectorii + cel. cu memorie

STOP

Pl Ac
- Ac apar la 10-14 zile de la

contact
- iniial IgM -- rapid a C%

B. R.I. secundar:
apare la expuneri ulterioare la acela Ag
prompt, rapid
activeaz LB cu memorie care au RCB
LB cu memorie = APC
Ac: apar precoce IgG
pastreaz specificitatea v. Ag
C% mari, pe durat mare de timp
afinitate v. Ag (1000x)

II. Activarea LB cu Ag timoindependente

Ag. :
epitopi multiplii repetitivi
LPZ bateriene, flagelin, polimeri micti,
polipeptide cu a-ac levogiri
captate prin endocitoz (cel. parenchim.)
persisten ndelungat
eliberare n cantitai mici = R.I. prelungit

Activarea LB:
a) Ag specific (1)
b) direct (nespecific - 2)
(fraciune de molecul Ag)
Caracteristici: - absena cel. cu memorie i LTh
- absena R.I. secundar
- secreie excesiv IgM (luni, ani)
- fagocitarea CI = eliberarea Ag cu
reluarea ciclului

ANTICORPII
Ig: glicoproteine = 20% din proteinele plasmei
Monomerul de Ig:
2 lanuri grele H: - clasa/subclasa
- comportament Ag
diferit
- 5 tipuri - IgG ()
- IgA ()
- IgM()
- IgD ()
- IgE ()
2 lanuri usoare L: - K ( cr. 2 ) = 2/3
- ( cr. 22 )
se gsesc la toate Ig dar numai K sau

MONOMERUL TIP
4 LANURI POLIPEPTIDICE:
- lungime diferit
- grupate n 2 perechi diferite
- dispunere spaial buclat
simetric a lanurilor
puni S = S (pstreaz coeziunea)

Lanul polipeptidic:
A) extremitate aminoterminal (domeniul
variabil) se combin cu Ag;
3 regiuni complementardeterminante hipervariabile
B) extremitate carboxiterminal
(domeniul constant)

Poriune variabil ( H + L)
Fab:
Fab - recunote i se unete cu Ag

Domeniul constant al H
Fc: - difereniaz cls./subcls. Ig (9)
- fixeaz/activeaz C3
- fixeaz pe R celulari specifici
- transportul transplacentar Ig

Clasele de imunoglobuline
1. IgG = 70-90% (1013 g/l)
Structura:
2 K/+ 2 H
4 subclase :
- IgG1 (70%) = traverseaz
placenta, C3 (++)
- IgG2 = C3 (+)
- IgG3 = C3 (+++)
- IgG4 (4%) = C3 (0),
activitate reaginic

Proprieti :
- eficien maxim apararea
antimicrobian (IgG1)
. aglutinare + liza germenilor +
activare C3
. opsonine
. neutralizarea exotoxinelor
bacteriene
- caracteristice R.I. secundar
- mic = strbat endoteliul difuzeaz
extravascular
= traverseaz placenta (imunitate

2. IgM: 3-10% / 0,8-1,2 g/l

Macroglobulin = pentamer
Structura: 2 K/ + 2 H(), fr zona balamalei
Proprietai:
mare = nu traverseaz placenta, greu endoteliu
vascular
fixare intens pe R de membran (Mcf, L, PMN)
sunt mIg caracteristice R.I. primar valoare
diagnostic
aglutinare bacterian
difereniaz grupele ABO (hemaglutinine)

3. IgA: 5 - 25% / 1 4g/ l

Structura: 2 K/ + 2 (1 si 2) = IgA1 + IgA2 forme :
IgA seric (monomer 90%)
IgAs = dimer, n secreii (digestiv, saliv,
j
colostru, lacrimal, bronic)
s

Proprieti: - protecie antibacterian pe mucoase:

- inhib aderena germenilor
- limiteaz ptrunderea Ag exogene

4. IgD: 0,03 g/l

Structura :
domin lanurile (4x) v. K + 2
mIg cu rol de RCB

5. IgE: 500 ng/ml

Structura:
2 + 2 K/
Proprieti:
NU traverseaz placenta/Nu activeaz C3
fixare pe RFc de pe S2 Baz, Mas = R

reaginic rol n apararea antiparazitar

fixarea pe alte cel. (Mcf, E, Tr) =

captarea i clearance-ul Agpoteneaz

R.I.

Eliminarea Ag
Fagocitoz: CIC + legare de Mcf (RFc)
Liz: CIC + fixare/ativare C3

Rolul antigenic al Ac
structuri proteice cu valoare imunogen
induc formarea de Ac anti-Ig
determinani antigenici = poriune variabil H/L

Epitopi
1. Izotipuri = specificitatea de specie (H) :
- difereniaz speciile ntre ele
- cls. de Ig sunt antigenic identice la toi indivizii speciei
2) Allotipuri = specificitate individual/specie
- Ig difera antigenic de la un individ la altul
- reacie posttransfuzional de Tr (purpur)
3) Idiotipuri = specifici numai pentru Ig elaborate de o
anumita clon celular
- fiecare familie de molecule de Ig exprim un idiotip
diferit

Reglarea R.I. umoral

a) C% de Ag prin epurarea de ctre Ac stimulul
de

activare a LB i secreia Ig specifice

Administrarea simultan de Ag puternic/Ag slabe

b) Rolul inhibitor al LTreg ( Ag specifice) v. proliferare

excesiv LB stimulate
- stimularea LTreg apare la C% foarte mici/mari de Ag
c) Intervia Ac :
- blocani
- anti-idiotipici

d)

Factori supresori nespecifici:

- PGE2

LTreg = IL 2

- PAF

LTh1 = IFN , RLO

- RLO

LTh2 = IL 10

Eliberai de APC

R.I. mediat celular

Funcii eliminarea cel. infectate cu

virusuri/bacterii cu dezvoltare i.c.
- apararea antitumoral
- respingerea allogrefelor

Ag rmne cantonat la poarta de intrare/fixat pe cel. gazd

derulare la locul de cantonare al Ag

constituire lent (R.I. ntrziat)
direcionare preponderent v. celule care exprim Ag
mediat de cel. citotoxice specifice (LTcCD8+) / nespecifice
(NK, K) i APC

A) Recunoaterea cel. int

a) cel. afectat = Ag + MHCI
b) alipirea precursorului LTcCD8+ la complexul Ag + MHC-I =
semnal 1 = activarea LTcCD8+ R.I. primar:
multiplicare/difereniere
cel. cu memorie
cel. efectorii (efect citotoxic citolitic/antibacterian)
c) LTcCD8+ activat liza tinta d)
IL 2 :
- autocrin = proliferare LTc
- paracrin = APC, LT

d) resturile de cel. lizata (Ag)

Mcf Ag +MHC II

IL -2

LTh 1:

LTcCD8+

IL - 2
IFN Mcf:
- cel efectorie
- stimularea fagocitozei
- citotoxicitate

Mecanismul imunitii de tip citotoxic

Citotoxicitate de tip extracelular:
mediatori citolitici solubili
(perforine/granzine)
liganzi Fas (molecule de S2)

1) legare de m. cel. tinta =

- LTcCD8+ activat spaiul extracelular:
- perforine: tubuli - moarte celular
- granzine: = apoptoz
- liganzii Fas: legare R Fas
2) detaarea LTc de cel. lizat

apoptoz

Celulele citotoxice MHC - nespecifice

A) NK:
2-5% din L periferice
MHC independente
citotoxicitate mediat celular dependent de
Ac
B) K:
efect citotoxic v. cel. cu Ig specifice pe S2 lor
2 R = inhibitor recunoate MHC-I (E) cu
dezinhibarea R. activator- elibereaz
perforine/granzine

Factorii nespecifici participani la finalizarea

R.I.
a. Factori celulari = cel auxiliare
1. Mastocitele:
- localizare tisular preferenial (piele,
pulmon, orofarinx)
- RFc pt. IgE si IgG
- granule cu mediatori chimici:
histamin, Lt B4, SRS-A, triptaz, etc.
- citokine (TNF, IL-1,6)

2) PMN
rol fagocitant 4 faze :
chemotactism
aderen
recunoaterea
ingestia deversare extracel.
puseu respirator = RLO:
anion superoxid
radical hidroxil
peroxidul

3. Bazofilele:

- RFc - IgE
-granule: histamin, SRS-A, heparin

Apararea antiparazitar

4. Eozinofilele:
- lizolecitin (cr-CH-Ly)
- ef. fagocitant/citolitic (C% mari)
- RLO, proteine cationice, Lt-B4

5.

Trombocitele:
- R - colagen, trombin, ADP
- adsorb: fibrinogen, f. V. IX, XII
- granule: serotinin, catecolamine

B. Factori serici:
1. complementul
2. kininele plasmatice
3. s. coagulrii fibrinolizei
4. derivaii ac. arahidonic

REACIA IMUN
I. R. de hipersensibilitate imediat anafilactic
Ag variat, cale respiratorie, digestiv,
cutanat, inj.
fixare pe Ac (mIg) prezeni pe cel.
raspuns clinic rapid
teren atopic (HLA-A2/40% din populaie)
LTh2 --- IL-4, 5, 13 + IgE
non-atopic : LTh1---IL 2 IgG

-Ac = IgE induse de Ag :

- contact I fixare ca mIgE pe Baz
- contact II Ag + mIgE degranulare
Mas Baz = primari
secundari
teriari (cel. atrase)
- Clinic :
a) forma localizat (atopic) = rinita alergic, AB
b) forma sistematic oc anafilactic

II. R. citotoxic

Ag : - component structural m. cel.

- hapten ataata pe m. cel.
Ac : - IgM/IgG
Ag + Ac = + C3 liz
- fagocitare
- cel. K = citotoxicitate mediat cel. dependent
de Ac
Tipuri de Ac:
deprim fc. cel. (hormoni)
stimuleaz fc. cel. (hiper-ty, miastenie)
blocani

III. R prin complexe imune

CI: - formate in situ

- circulante cu depunere ulterioar

CI mari: fagocitare, ndepartare rapid (AG)

CI mici: solubile, activeaz C 3, neepurate

traverseaz endoteliul vascular, activare local a C3
inflamaie

Clinic:
a) formare in situ (Arthus) :activ/pasiv
b) boala serului 1421 z de la administrare ser
repetat = lez. glomerulare

IV. R imuna mediat celular

a) R de hipersensibilitate tardiv: dermatit de contact,

granulom inflamator
b) R citolitic: ex. HAVB