Tumorile colorectale

Dr. Tudor Arbanaş

Clasificare
• Neoplazii
• Benigne
• Adenom tubular
• Adenom tubulovilos
• Adenom vilos
• Maligne
• Carcinoame neinvazive
• Carcinom in-situ
• Carcinom intramucozal
• Carcinom invaziv
• Polipi non-neoplazici
• Polip hiperplazic
• Polip mucozal
• Polip juvenil
• Polip Peutz-Jeghers
• Polip inflamator
• Leziuni submucoase
• Colită chistică profundă
• Pneumatosis cystoides coli
• Polip limfoid (benign, malign)
• Lipom
• Carcinoid
• Metastaze
Cancerul colorectal

• 1.350.000 cazuri noi în 2012

• Locul 2 în Europa
• România
• Locul 2 în Europa
• Femei
• Incidență 29,2/100,000
• Mortalitate 14.7/100,000
• Bărbați
• Incidență 50,3/100,000
• Mortalitate 27,5/100,000
Factori de risc
• Factori de mediu
• Standard socio-economic înalt, mediu urban
• Consum de calorii, proteine din carne sau diete bogate în grăsimi sau uleiuri
• Populaţiile migratorii: incidenţa din ţările de adopţie
• Vârstă: 90% din cazuri ˃ 50 ani
• Istoric de endocardită/septicemie cu Streptococcus bovis
• Fumat
• Alcool
• Factori și sindroame ereditare
• Boli inflamatorii intestinale
• RCUH ˃ BC
• Pancolită
• Evoluție ˃ 10 ani
Factori şi sindroame ereditare

Sporadic
(65%–85%)
Familial
(10%–30%)

Sindroame
rare de CCR Cancer colorectal
(<0,1%) nonpolipos ereditar
Polipoză adenomatoasă (HNPCC) (6%)
familială (FAP) (1%)
Polipoza adenomatoasă familială
• Prevalenţă 1/5000-7500
• Transmitere autosomal dominantă
• Penetranţă 80-100%
• Gena APC
• Braţul lung al cromozomului 5
• Legarea şi fosforilarea β-cateninei (factor transcripţional)
• Mutaţii germinale
• Proteină APC trunchiată prin apariţia unui codon STOP
• Mutaţii somatice: în “mutation cluster region”
Ipoteza Knudsen a
“dublei lovituri”
Expresie clinică
• >100 polipi colonici adenomatoşi
• Începând cu 10-12 ani
• CCR la 10-15 ani, sincrone la 48%
• Polipi gastrici 30-100%
• Polipi glandulari fundici (1-5 mm)
• Displazie 25-41%
• 5% adenomatoşi
• Adenoame duodenale 60-90%
• 50-85% transformare adenomatoasă
a papilei Vater → 4-12% ADK periampulare
• EDS la interval de 1-3 ani după colectomie
• Adenoame jejunale 40% şi ileale 20% - videocapsulă?
Variante
• Sindrom Gardner
• Osteoame (mandibulă 90%, craniu, oase lungi)
• Exostoze, anomalii dentare (chiste mandibulare, dinţi impactaţi sau
supranumerari)
• Hipertrofia congenitală a epiteliului pigmentar retinian
• Tumori desmoide (fibromatoză mezenterică difuză) 4-32%
• Chiste epidermoide, fibroame, lipoame
• Sindrom Turcot
• Tumori primitive de SNC (meduloblastoame, rar glioblastoame)
• FAP atenuată
• <100 adenoame, frecvent plane, localizate proximal
• Polipi glandulari fundici, adenoame gastrice şi duodenale, adenocarcinoame
periampulare
• CCR apare mai târziu (55 ani)
HNPCC
• 80% mutaţii ale genelor MMR
• Frecvent hMSH2 şi hMLH1
• Imunohistochimie: absenţa expresiei proteinei corespunzătoare
• Criterii Amsterdam
• ≥ 3 pacienţi înrudiţi cu CCR, unul dintre ei rudă de gradul I cu ceilalţi doi
• Cel puţin două generaţii succesive afectate
• Unul dintre CCR înainte de vârsta de 50 ani
• Leziuni limitate colon şi rect (sindrom Lynch I) sau cancere ale
tractului genital feminin sau cu alte locaţii (sindrom Lynch II)
Particularităţi

• Adenoame plane
• Adenoame/ADK în
colonul drept
• Tumori sincrone sau
metacrone

• Frecvenţă crescută a carcinoamelor mucinoase

• Vârsta la diagnostic a CCR între 40 şi 50 ani (cu două decade mai devreme)
Cromoendoscopie – indigo carmin
Riscul pe viaţă (%)
Populaţia generală 5%

Antecedente personale de
neoplazie colorectală 15%–20%

Boală inflamatorie
intestinală 15%–40%

Mutaţii HNPCC 70%–80%

FAP >95%

0 20 40 60 80 100
Iniţiere tumorală
Carcinogeneza colonică

Progresie tumorală
Genetică
• Instabilitate genomică
• Cromozomială (CIN – chromosomal instability) 80-85%
• A microsateliţilor (MSI)
• Modificări genetice
• Anomalii ale protooncogenelor
• 65% gena ras, în special K-ras
• Pierderea activităţii genelor de supresie tumorală
• APC (adenomatous polyposis coli)
• Mutaţii somatice: 60-80% din adenoame sau CCR sporadice
• Mutaţii germinale: FAP – familial adenomatous polyposis
• Iniţiere tumorală accelerată
• Alte gene: DCC (deleted in colorectal cancer), DPC4 sau TP53.
• Disfuncţia genelor implicate în repararea nepotrivirilor ADN
• MMR – mismatch repair: hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH2, hMSH3 şi hMSH6
• 85% din HNPCC şi 15% din cancerele sporadice
• Accelerarea progresiei tumorale
Anatomie patologică
• Adenoamele colonice
• Leziuni premaligne
• 30% din persoanele de vârstă medie; 50%
din vârstnici
• <1% suferă o transformare malignă
• Risc de malignizare
• Aspect macroscopic
• Sesil > pediculat
• Caracteristici histologice
• Vilos > tubulovilos > tubular (3X)
• Displazie: grad înalt > grad redus
• Dimensiune
• <2%: <1,5cm
• 2-10%: între 1,5 şi 2,5cm
• 10%: > 2,5cm.
 Vilos
80% glande de la suprafaţă
până în centrul polipului →
proiecţii digitiforme lungi

Tubular
80% reţea complexă de glande
ramificate
Displazie de grad redus

• Uşoară 70-86%
• Nuclei în poziţie bazală,
hipercromatici, alungiţi; glande
ramificate, înmugurite
• Moderată 18-20%
• Nuclei stratificaţi, pleomorfici, cu
nucleoli proeminenţi, ↑ raportul
nucleo-citoplasmatic; ↑
aglomerarea glandulară
Displazie de grad înalt
5-10%
• Severă
• ↑ stratificarea, pleomorfismul şi
numărul nucleolilor; aglomerare
extremă a glandelor

• Carcinom in situ
• Stratificare celulară
• Glande în interiorul glandelor → aspect
cribriform
• Membrana bazală nu este interesată
Carcinom
• Intramucozal
• Este depăşită membrana bazală
• Nu metastazează
• Nu există limfatice deasupra muscularis
mucosae

• Invaziv 5-7%
• Este depăşită muscularis mucosae
Anatomopatologie
• Cecoascendent
• Voluminoase, polipoide
• Depăşesc resursele vasculare → necroză
• Colon distal/rect
• Extensie limfatică (dispoziţie circulară) → stenoză (stromă fibroasă)
• Histologie
• ADK bine/moderat diferenţiate care secretă proporţii diferite de mucină
• Celule în „inel cu pecete”
• 15% carcinoame mucinoase sau coloide
• Lacuri extinse de mucină şi cuiburi izolate de celule tumorale
• Mai frecvente în HNPCC
• Vârstă tânără
ADK moderat diferenţiat ADK nediferenţiat

ADK mucinos - coloid ADK cu celule în “inel cu pecete”

Progresie
• Rectale
• Penetrarea peretelui rectal
• Metastazare limfatică şi hematogenă mică înainte de depăşirea muscularis
mucosae
• Tind să afecteze structurile contigue
• Hematogen
• Ficat - vena hemoroidală superioară şi portă
• Plămân - vena hemoroidală mijlocie şi cava inferioară
• Vertebre toracice şi lombare - comunicări venoase porto-vertebrale
• Colonice
• Transmural, limfatice regionale şi apoi la distanţă
• Hematogen - ficat prin sistemul port
• Metastazele pulmonare provin din cele hepatice
Stadializare TNM
Stadiu Criterii TNM Supravieţuire (%)
0 Carcinom in situ: intraepitelial sau cu TisN0M0
invazia laminei propria >90

I Invadează submucoasa – Dukes A T1N0M0

85
Invadează muscularis propria T2N0M0
II Invadează subseroasa sau ţesuturile T3N0M0
pericolice sau perirectale non-
peritonealizate – Dukes B
70-80
Perforează peritoneul visceral sau T4N0M0
invadează direct alte organe sau
structuri
III Metastaze ganglionare regionale –
Dukes C
N1: 1-3 ganglioni limfatici OriceTN1M0 35-65

N2: ≥4 ganglioni limfatici OriceTN2M0

IV Metastaze la distanţă OriceToriceNM1 5

Semne și simptome (1)
• Adenoame
• Asimptomatice
• Colonoscopie screening
• Evaluarea unor simptome fără legătură cu prezenţa polipilor
• HDI (manifestă sau ocultă), tulburări de tranzit intestinal, durere abdominală şi
prolaps rectal
• Sindromul Mc Kittrick Wheelock: diaree secretorie cu depleţie de apă şi electroliţi
• Odată detectate
• Evaluarea endoscopică sau radiologică a întregului colon
• Leziuni sincrone 30%
• Colonoscopii periodice
• 30-50% alte adenoame
• Nu mai devreme de 3 ani
• Risc crescut de CCR
Semne și simptome (2)
• CCR cresc lent (5 ani înainte de diagnostic)
• Sângerări digestive oculte
• ↑ cu dimensiunile/gradul ulcerării
• Colon drept
• Fatigabilitate, dispnee sau angină
• Mai rar scaune hematochezice
• Discomfort abdominal/tumoră palpabilă
• Rareori ocluzie intestinală (obstructie valvă ileocecală)
Semne și simptome (3)
• Colon stâng
• Obstrucție
• Dureri colicative postprandiale
• Alternanţă diaree/constipație
• Pseudo-diaree
• Hematochezie/sânge la suprafaţa scaunului
• Rect
• Obstrucţie
• Modificări de tranzit intestinal
• Tenesme
• Invazie vezică urinară/vagin/nervi, cu durere perineală/sacrală
Diagnostic pozitiv

• Tușeu rectal
• Teste de hemoragie ocultă în materiile fecale
• Larg disponibile şi ieftine
• Aliment cu activitate peroxidazică sau pseudoperoxidazică → rezultat fals pozitiv
• CCR şi adenoamele sângerează intermitent
• 2 probe din 3 scaune succesive (zilnice) ↑ sensibilitatea
• Rezultate fals negative: transvers/sigmoid.
• Teste cantitative imuno-chimice (HemeSelect)
• Detectează specific globina umană
Colonoscopia
• 50% din pacienţii cu neoplasme proximale avansate nu au leziuni distale
• <2% din cei fără leziuni distale prezintă leziuni proximale cu patologie
avansată.
• RSS sau FOBT pozitive → colonoscopie
• Criterii de calitate
• Gradul pregătirii colonului
• Rata intubării cecului (≥ 95%)
• Timpul de retragere
• >6 minute
• Rata de detecţie a adenoamelor
• >15% la femei, >25% la bărbaţi
Altele
• Irigografia cu dublu contrast
• Sensibilitate redusă pentru adenoame < 1cm
• Ratează unul din cinci CCR
• Colonoscopia virtuală
• Dimensiunea care obligă la colonoscopie?
• Detecţia leziunilor plane?
• Leziuni extracolonice incidentale?
• Complianţă?
• Cost?
• Teste de detecţie în materiile fecale a ADN-ului uman modificat
• Detectează doar 46% din adenoamele ˃ 1 cm
Diagnostic diferențial

• Boli inflamatorii intestinale (BC, RCUH)

• Diverticuloză cu diverticulită sau hemoragie diverticulară
• Boală hemoroidală
• Colită infecțioasă sau ischemică
• Afecțiuni maligne
• Limfoame
• Tumori carcinoide
• Metastaze (ovariene)
Stadializare
• Colon
• Tomografie computerizată abdomen
+ pelvis
• Rect
• Tomografie computerizată torace
• CT/RMN abdomen + RMN pelvis
• Ecografie trans-rectală
Factori de prognostic
• Anatomopatologici • Clinici
• Profunzimea penetrării transmurale • Ocluzia sau perforaţia intestinală
• Afectarea ganglionilor limfatici regionali • Localizarea (colon drept/rect)
• Dimensiunea NU influenţează prognosticul • Vârsta tânără tinere,
• Gradul diferenţierii histologice • Valoarea preoperatorie a CEA
• Agresive: carcinomul mucinos, schiros şi cu • Metastaze (50%)
celule în „inel cu pecete”
• Invazia venoasă, limfatică sau perineurală
• Conţinutul ADN (tumori non-diploide sau
aneuploide)
• MSI prognostic mai bun
Tratament
• Prevenție primară
• Identificarea şi modificarea factorilor genetici, biologici sau de mediu implicaţi
în etiologia sau patogeneza tumorală
• 4 clase de medicamente
• AINS (inclusiv aspirina cardio-profilactică)
• Calciu
• Acid folic
• Estrogeni
Prevenţie secundară

• Depistare/tratare de leziuni pre-neoplazice/neoplazice precoce

• Screening
• Problemă majoră de sănătate publică
• Tratament adecvat al leziunilor descoperite
• Metodă sensibilă, specifică şi uşor acceptată de pacienţi şi de medici
• Cost-eficiență
Strategii de screening
Într-o etapă În două etape

Colonoscopie Test de hemoragie ocultă

Rectosigmoidoscopie
Colonoscopie virtuală
Mutaţii ADN în scaun

Colonoscopie
Stratificarea riscului
• Mediu
• ≥50 ani, fără istoric personal sau familial de adenom sau CCR
• Crescut
• Antecedente personale de adenom sau CCR
• Antecedente familiale de adenom sau CCR
• Rudă de gradul I înainte de 60 ani sau ≥2 rude de gradul I la orice vârstă
• La 40 ani sau cu 10 ani înaintea vârstei de diagnostic al celui mai tânăr caz
• Înalt
• Istoric familial de FAP
• Istoric familial de HNPCC
• Boală inflamatorie intestinală
Risc mediu

• FOBT şi/sau RSS la fiecare 5 ani

• Colonoscopie la fiecare 10 ani
• Completă
• Biopsierea/îndepărtarea leziunilor
• FOBT pozitiv sau neoplasm distal detectat la RSS
• Colonoscopie virtuală
• Irigografie cu dublu contrast
Risc înalt
• FAP – testare genetică
• Pozitivă: RSS anual sau bianual,
începând cu 10-12 ani
• Nu este posibilă: toţi membrii familiei →
examinarea endoscopică
• Forma atenuată a FAP de la 18-20 ani
• Istoric familial de HNPCC
• De la 20-25 ani
• Cu 10 ani înainte de cazul index
• Colonoscopii de supraveghere la 2 ani
• Testare genetică
• Rude de gradul I pentru mutaţii cunoscute
ale MMR
• Criterii Bethesda modificate
• RCUH
• Colonoscopie la 1-2 ani
• Pancolită de peste 8 ani
• Colită stângă de 12-15 ani
• Biopsii seriate la 10 cm de-a
lungul colonului
• Displazie înaltă sau DALM →
colectomie totală profilactică
• Boală Crohn
• Dictată de simptome
• Segmente stenozate
Rezecţia
adenoamelor
Supraveghere după polipectomie
1) Polipi hiperplastici mici = colonoscopie normală → la 10 ani (cu
excepţia sindroamelor polipozice)
2) 1-2 polipi mici (<1cm) adenomatoşi tubulari cu displazie joasă →
la 5-10 ani
3) 3-10 adenoame sau orice adenom ≥1 cm sau vilos (≥60%) sau cu
displazie înaltă → la 3 ani – dacă 2) → la 5 ani
4) > 10 adenoame – la <3 ani – sindrom familial?
5) Adenoame sesile rezecate bucată cu bucată (piecemeal) – la 2-6
luni pentru verificarea rezecţiei complete (documentată şi
anatomopatologic)
6) Pentru HNPCC şi boală inflamatorie – la 1-2 ani
Supraveghere după rezecţie CCR
1) “Curăţare” perioperatorie de calitate a colonului
• Tumori non-obstructive – colonoscopie preoperatorie
• Tumori obstructive – colonografie CT sau irigografie cu dublu contrast
preoperatorie – curăţare colonoscopică la 3-6 luni sau intraoperatorie
2) Rezecţie curativă CCR – la 1 an de la colonoscopia perioperatorie
3) Colonoscopie normală la 1 an – la 3 ani, dacă este normală – la
intervale de 5 ani
4) Dacă la 1 an suspiciune de HNPCC sau adenoame intervalul se
scurtează
5) Supravegherea pentru recidiva locală a cancerului rectal – la 3-6
luni pentru primii 2-3 ani prin proctoscopie rigidă sau flexibilă
sau ultrasonografie endoscopică
Tratament endoscopic
• Polipi pediculaţi, cu carcinom invaziv (Tis) limitat la nivelul capului
• Fără alte caracteristici nefavorabile
• Grad redus de diferenţiere
• Invazie limfatică sau venoasă
• Interesarea marginilor de rezecţie
• Urmărire endoscopică ulterioară
• Polipii sesili malignizaţi necesită intervenţie chirurgicală standard
• Boală avansată şi comorbidităţi semnificative
• Electrocoagulare paliativă repetată
• Fotoablaţie
• Coagulare în plasmă de argon
• Stentare endoscopică
Tratament chirurgical
• Limită de siguranţă oncologică 5 cm
• Rect
• Leziuni recto-sigmoidiene/rect superior rezecţie joasă anterioară
• Leziuni joase
• Margine de cel puţin 2cm distal de leziune – sutură mecanică
• Rezecţie abdominoperineală (amputaţie de rect) cu colostomă permanentă
• Prevenţia complicaţiilor (hemoragie, obstrucţie)
• Metastaze hepatice
• 10-25% la prezentare
• 70-80% în primii doi ani de la rezecţie
• Rezecţia după excluderea oricărei afectări extrahepatice
• Alternativ crioablaţie sau ablaţie cu radiofrecvenţă
• Metastaze pulmonare dacă <3
Tratament adjuvant
• Risc de recădere colon • Rata recurenţelor locale rect
• 20-30% stadiu II → 50-80% stadiu III • 25-30% în stadiu II
• Chimioterapie adjuvantă • 50% în stadiu III
• Stadiu III • Iradierea pre şi/sau postoperatorie (40-50Gy)
• Stadiu II cu risc crescut de recurenţă + chimioterapie
• < 12 ggl excizaţi
• Tumoră slab diferenţiată
• Invazie vasculară/limfatică/perineurală
• Ocluzie sau perforaţie la prezentare
• pT4
• Rezecţia completă a metastazelor hepatice şi/sau pulmonare
• 5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin ± oxaliplatin sau irinotecan
• 6 luni
• Începută în primele 8 săptămâni post-operator
• Capecitabina (Xeloda) – fluoropirimidină orală
• Tratamentul bolii metastatice de la debut
Tratament paliativ (1)
• 30-40% boală avansată loco-regional sau cu metastaze la distanţă
• Chimioterapie
• 5-FU cu leucovorin
• Irinotecan, oxaliplatin şi capecitabină
• Anticorpi monoclonali
• Bevacizumab
• Blochează VEGF circulant, cu inhibarea angiogenezei
• Cetuximab
• Blochează EGFR, moleculă implicată în ciclul celular, supravieţuirea, invazia şi metastazarea
celulelor tumorale
• Detecţia metastazelor CCR (marcaţi cu radioizotopi – radioimunodetecţie)
• Terapia ţintită a tumorilor prin legarea de agenţi citotoxici sau chimioterapici
Tratament paliativ (2)
• Radioterapia
• Sângerare/durere cancer rectal
• Cancere rectale obstructive
• Risc chirurgical inacceptabil
• Boală local avansată
• Recanalizare endoscopică cu laser sau coagulare în plasmă de argon
• Rezecţie endoscopică/terapie fotodinamică
• CCR obstructive
• Stenturi metalice expandabile
De reținut!
• România locul 2-3 în țările UE
• Leziuni premaligne: adenoame
• Majoritatea CCR sunt sporadice
• Prognosticul depinde de stadiul bolii la diagnostic
• Screening
• Diferențiat, pe grupe de risc
• Ameliorează semnificativ prognosticul bolii
• Semnele și simptomele sunt nespecifice și de obicei tardive
• Colonoscopie cu biopsie/CT/RMN/ ecografie transrectală
• Supraviețuirea globală la 5 ani este de 50%.