SINDROAME MIELODISPLAZICE

As. Univ. Dr. Elena Lupoaia-Andruş

Catedra de Hematologie SUUB
 Sindroamele mielodisplazice
Generalitati
 Conform definitiei...sunt afecțiuni clonale ale celulelor stem hematopoietice
(CSH) caracterizate prin:
 hematopoieză ineficienta
 citopenii sanguine
 progresia catre leucemie acută mieloidă

 SMD - afecțiuni ale vârstnicilor

 Vârsta mediană la diagnostic este de aprox. 70 de ani
 >10% dintre pacienți cu vârste sub 50 de ani
 Incidența SMD în Europa : 4 cazuri/100 000 locuitori/ an (40–50/100 000 la
pacienții cu vârsta ≥70 de ani)
 Nu sunt cunoscute diferențe etnice în privința incidenței SMD

 Uneori diagnosticul este accidental (control de rutina)

Kurtin 2006, List 2004, Steensma & Bennett 2006.

Neukirchen J, Schoonen WM, Strupp C Leuk Res 2011; 35: 1591–1596
 Factori de risc pentru SMD

• Predispoziția ereditară
• Dobanditi

Varsta observată la o treime dintre cazurile

Expunere la Radiatii ionizante, de SMD pediatrice
Agenti alkilanti ADN
(chlorambucil, melphalan Anemia Fanconi
ciclofosfamida, etc.)
Expunere la Inhibitori
Topoisomerase II sindromul Down
Factori de mediu neurofibromatoză
Expunere profesionala
Benzen, insecticide, pesticide/ fumat
Sindrom Schwachman-Diamond
Antecedente de afectiune
hematologica dobandita
Alte boli constituţionale ale copilului
Anemia Aplastica (15-20%)
asociate cu anomalii cromozomiale
HPN (5-25%)
 Etiologia SMD
85%

“De novo” 10-15% <5%

(idiopatic, primar)
Expunere la Inhibitori
Radiatii ionizante, Topoisomerase II
Agenti alkilanti ADN etoposid, antraciclina, etc.
(chlorambucil, melphalan
ciclofosfamida, etc.)

Varsta medie ~71 ani;

risc crescut ~ varsta

Incidenta maxima la 1-3

Incidenta maxima la 5-7 ani de la expunere
ani de la expunere
 Fiziopatologia SMD
 SMD rezulta prin aditia unor anomalii clonale care supreseaza celula
Stem normala
 Anomalia clonala poate apare ca urmare a:
1. predispozitiei genetice
2. expunerii la : chimioterapie, radioterapie, infectii virale, substante chimice
(benzen)

 Se pot imparti in :
– SMD primare (de novo)
– SMD secundare (tratamentului pentru alt tip de cancer, RT, alkilanti,
inhibitori de toipoisomeraza; la pacientii cu transplant CS autolog
polichimiotratati )
 Genetic alterations of epigenetic pathways in MDS

The normal function of selected factors important for histone modification and DNA
methylation is depicted.

Timothy Graubert, and Matthew J. Walter Hematology 2011;2011:543-549

©2011 by American Society of Hematology

 Fiziopatologia SMD

 SMD se caracterizeaza prin prezenta citopeniilor in sangele periferic

 MO este de obicei hipercelulara, dar rareori poate fi intalnita o MO
hipocelulara care mimeaza o anemie aplastica
 Celulele medulare au o morfologie aberanta dar si maturatie aberanta =
dismielopoieza, care genereaza productie ineficienta a elementelor
figurate
 Practic: SMD afecteaza hematopoieza pornind de la celula Stem – asa
cum arata anomaliile citogenetice, mutatiile moleculare si anomaliile de
maturare si diferentiere a uneia sau mai multor linii celulare hematopoietice
 SMD poate interesa 1, 2 sau toate 3 liniile mieloide (Er, Gr, Mk) in functie
de subtipul bolii si de stadiul bolii

 Prin achizitia anomaliilor citogenetice aditionale

(suplimentare) se ajunge la LAM

 SMD = stare preleucemica

 Tabloul clinic in SMD

• Aparitia SMD poate fi precedata uneori cu cativa ani inainte, de

anemie macrocitara inexplicabila (fara a fi cauzata de deficit de vit
B12/folati), trombocitopenie usoara sau neutropenie usoara
• Simptomatologia clinica se datoreaza citopeniilor:
– astenie, fatigabilitate, tahicardie, paloare
– purpura, petesii, echimoze, gingivoragii, epistaxis
– febra, tuse, disurie, sepsis (infectii pe fondul neutropeniei)

Ex clinic:
 paloare cutaneo-mucoasa
 sd hemoragipar cutaneo-mucos
 splenomegalie (LMMC)
 febra (infectie)
 Diagnostic diferential

Alte cauze de citopenie:

 Medicamente (Metotrexat)
 Deficit de vit B12, folati, cupru
 Consumul cronic de etanol
 Infectia HIV
 Citopenii mediate imun (anemie aplastica, leucemie cu
limfocite mari granulare/LGL)
 Sindroame congenitale (anemia Fanconi, anemia
sideroblastica X-linkata)
 Leucemia cu celule paroase
 Diagnosticul SMD

 Istoricul medical

 Simptome/semne clinice specifice

(datorate în special citopeniilor) Anemia Leucemie
Fanconi acuta
 Evaluarea comorbiditatilor
mieloblastica
Anemia Aplastica
 Diagnosticul SMD ~~
MORFOLOGIC:
Sindroame
 HLG completă cu formulă
leucocitară Hemoglobinuria mielodisplazice
 Citomorfologia frotiurilor de paroxistica (SMD)
sânge periferic și măduva nocturna
osoasă
 Biopsie osteomedulara –
examen histologic si
imunohistochimic Neoplasme
 Ex Citogenetic ( anomalii mieloproliferative
citogenetice clonale ~50% SMD
de novo; 80% SMD secundar)
 Diagnosticul SMD

 Lactat dehidrogenaza (LDH)

 Feritina, transferina, saturația Alte teste utile SMD ~~ PROGNOSTIC:

transferinei
• FISH (hibridizare fluorescentă in situ) –
 Numărul de reticulocite
Cariotip cu număr insuficient de metafaze
 Concentrațiile de vitamina
• Imunofenotipare – expresie fenotipica
B12, folatului
aberanta
 Eritropoietina endogenă • Analiza mutațiilor somatice
(EPO)
 TSH (excluderea
hipotiroidismului)
 Diagnosticul SMD ~~ MORFOLOGIC:

SMD: MO- dismegakariopoieza

MK mici, hipolobulate sau
megacariocite mononucleare

• MO normo / hiperplazică, exceptie v. hipoplazie medulară.

• Anomaliile calitative sunt cele care predomină, şi nu cele cantitative.

SMD: MO- Diseritropoieza: Erbl

SMD: FSP- anomalii nucleare (agregare anormală a cromatinei, cu aspect megaloblastic
granulocite hipogranulare, anomalii tip pseudo-Pelger)
 Modificările pe frotiul de sange periferic
1. Diseritropoeza: macrocitoza, anizo / poikilocitoza, policromatofilie de diferite grade, eritrocite cu forme
bizare: ovalocite, fragmente eritrocitare. Aspectul frotiului este bimorf – macrocite ovale/ microcite
hipocrome šSe pot observa punctaţii bazofile, corpi Howel-Jolly, inele Cabot.

FSP: Eritrocite cu punctaţii bazofile, anizocitoză

eritrocitară, poikilocitoză eritrocitară, trombocite
displazice – SMD (coloraţie May-Grünwald-
Giemsa, obiectiv 100x)

FSP: eritrocit cu punctaţii bazofile, inel Cabot,

şi granulocit pelgerizat – SMD (coloraţie May-
Grünwald-Giemsa, obiectiv 100x)
2. Disgranulopoeza - Anomalii ale granulocitelor
•Hipogranularitate /agranularitate a celulelor seriei granulocitare, în principal a segmentatelor
•Hipergranularitate - mai puţin frecventă (caracterizează doar promielocitele hipergranulare).
Coalescenţa granulaţiilor azurofile explică prezenţa granulaţiilor voluminoase şi neregulate,
prefigurând uneori corpii Auer.
•Persistenţa zonelor bazofile lipsite de granulaţii în citoplasma granulocitelor mature (pseudo-
corpi DOHLE)
•Hiposegmentarea nucleului neutrofilelor realizând aspectul pseudo-PELGER-HUET:
granulocite cu nucleu bilobat sau nucleu nesegmentat, rotund
•Hipersegmentarea nucleară - mai rară, dar poate fi prezentă
•Forme nucleare atipice, bizarre
•Prezenţa blaştilor < 5% din leucocite.
•De regulă lipsesc formele intermediare de maturaţie granulocitară, similar cu leucozele
acute.
• Prezenţa modificărilor morfologice ale monocitelor: bazofilie citoplasmatică, modificări
nucleare, neregularităţi nucleare, forme bizare, prezenţa vacuolelor
•Anomalii marcate ale eozinofilelor şi bazofilelor, în special afectând granularitatea acestora.
FSP: granulocit hipogranular, pelgerizat şi
bazofil – SMD-AREB (coloraţie
MayGrünwald-Giemsa, obiectiv 100x)

Celula blastica şi granulocit pelgerizat

Disgranulopoeza
3. Dismegakariopoeza

Nivelul trombocitelor poate fi normal, scăzut sau crescut.

De regulă trombocitopenia este frecventă, complicând aproximativ 60%
din SMD.
Prezenţa trombocitozei caracterizează sindromul 5q-.
Anomalii morfologice:
 anizocitoză trombocitară mai mult sau mai puţin marcată, cu
prezenţa trombocitelor gigante, a micromegakariocite circulante,
precum şi a nucleilor circulanţi de megakariocite.
 modificări de granularitate ale trombocitelor, fie trombocite
degranulate, fie trombocite cu granule proeminente.
 prezenţa agregatelor trombocitare, chiar în jurul
micromegakariocitelor circulante
 adeziune anormală a trombocitelor
 Dismegakariopoeza

Trombocit displazic,
gigant

FSP: anizocitoză trombocitară cu trombocite

displazice, anizocitare, microagregate
trombocitare – SMD (coloraţie May-Grünwald-
Giemsa, obiectiv 100x)

Nucleu de megakariocit, trombocite

displazice, anizocitare, prezenţa
microagregatelor trombocitare
Diagnosticul SMD ~~ MORFOLOGIC:

Biopsia osteomedulara - importanta în evaluarea:

− celularităţii medulare
− modificării arhitectonicii medulare – aspect sugestiv:
localizare anormală a precursorilor imaturi (abnormal
localization of immature precursors, ALIP)
− fibrozei medulare
− prezenţei de infiltrate focale cu celule blastice

Biopsia osteomedulara poate fi utilă mai ales în diagnosticarea

formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente
printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroză, (puncţia „albă”)
 Aspectul maduvei hematogene in SMD
• Maduva hipercelulara cu displazie trilineala – de cele mai multe ori
• Rar – MO hipocelulara (comparabila cu anemia aplastica)

• Semne de diseritropoeza: asincronism de maturatie nucleo-

citoplasmatic, binuclaritatea sau multinuclearitatea eritroblastilor,
prezenta sideroblastilor inelari (acumularea fierului in mitocondrii).

• Semne de disgranulopoeza: hiperplazie mieloida, mieloblasti in

numar crescut, prezenta elementelor intermediare (mielocite,
metamielocite), anomalii Palger-Huet.

• Semne de dismegakariopoeza: prezenta de micromegakariocite,

trombocite gigante.
 Aspectul maduvei hematogene in SMD

Frotiu de măduvă osoasă:hipercelularitate; în

centru un megakariocit cu nucleu cu modificări de Frotiu de măduvă osoasă cu dismega kariopoeză:
lobulaţie; semne de disgranulopoeză – SMD micromegakariocit binucleat; eozinofil displazic MGM,
(MGM, 20x) obiectiv 100x)

Frotiu de măduvă osoasă cu disgranulopoeză:

mieloblast, mielocite cu granularitate anormală şi
granulocite nesegmentate pelgerizate şi hipo-agranular
– SMD-AREB-T (coloraţie May-Grünwald-Giemsa,
obiectiv 100x)
 Diagnostic pozitiv SMD:

Citopenie ( >1):
• Hb <11 g/dL sau SMD criteriu “decisiv”:
• Neutrofile <1500/μL
sau • >10% displazie celulara pe cel putin o
• Tr <100 x 109L linie celulara
• < 5% sau > 5-19% blasti
• Anomalii de cariotip sugestive pt SMD

Excluderea altor cauze de citopenie :

• Deficit vitamina B12/folati
• Infectii virale ex HIV
• Consum alcool
• Consum medicamente (ex. metotrexat, azathioprina, CT recenta)
• Afectiuni autoimune (PTI, sdr Felty,LES etc.)
• Sdr congenitale (anemia Fanconi etc.)
• Alte afectiuni hematologice (anemia aplastica, LGL, NMP etc.)
Valent P, et al. Leuk Res. 2007;31:727-736.
Valent P et al Leuk Res 2007;31:727-736.
 Diagnostic Methods in 2016

Cytomorphology Cytogenetics Immunophenotype

Histology FISH Molecular Genetics

MDS: ELN Recommondations 2013

L. Malcovati et al., Blood, 122, 2934-2964, 2013

 Diagnosing MDS / What to look for:

• Cytopenia (s) (type and degree)

• Anemia; macrocytic;
neutropenia; trombocytopenia
• Dysplastic features (type and %)
• Percentage of blast cells in PB and
BM: absolute % of monocytes
• Percentage of ring - sideroblasts

Minimal diagnostic criteria in MDS:

 Blood/ bone marrow findings:
  10% dysplastic cells in one ore more myeloid lineages
 Granulocytes: highly suggestive features include
 Agranular neutrophils
 Pelger - Huet neutrophils
 Megakaryocytes: highly suggestive features include
 Micromegakaryocytes
 Hypolobated
 Bi- or multi- lobated
 Erythroid cells: highly suggestive features include:
 Multinuclear and asymetrical (unequal ) nuclei
 Nuclear bridging
 Ringed sideroblasts
MDS. DIAGNOSIS.COM
 Ex citogenetic

• Ex cytogenetic standard (identificare cromozomiala

individuala)
• FISH (rezolutie crescuta, nu necesita celule in mitoza)

Anomalii cromozomiale in SMD:

• Del 5q-
• Monsomia 7 (-7) sau 7q-
• Trisomia 8 (+8)
• Combinatii

Importanta prognostica !
Clasificarea SMD
 Clasificarea franco-americano-britanică (FAB) a
Sindroamelor Mielodisplazice (1982)

• Anemie Refractara (AR)

• Anemie Refractara cu Sideroblasti Inelari
(ARSI)
• Anemie Refractara cu Exces de Blasti
(AREB; 6-20% mieloblasti)
• AREB in transformare in LAM (AREB-T;
21-30% mieloblasti)
• Leucemie mielo-monocitara cronica
(LMMC)

 Clasificare a SMD cu
semnificaţie clinico-evolutivă,
prognostică şi terapeutică.
Clasificarea WHO (OMS) pentru SMD 2008

Swerdlow SH, Campo E, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th edition.
Lyon: IARC Press, 2008, page 89 (Section: Brunning RD et al, “Myelodysplastic syndromes/neoplasms, overview)”.
Clasificarea WHO 2016

D. A. Arber et al., Blood, prepub11.4.2016

 WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia (2016)

Myelodysplastic syndromes (MDS)

 MDS with single lineage dysplasia

 MDS with ring sideroblasts (MDS-RS)
 MDS-RS and single lineage dysplasia
 MDS-RS and multilineage dysplasia
 MDS with multilineage dysplasia
 MDS with excess blasts
 MDS with isolated del(5q)
 MDS, unclassifiable
 Provisional entity: Refractory cytopenia
of childhood
Myelodysplastic/myeloproliferative
neoplasms (MDS/MPN)
 Chronic myelomonocytic leukemia
(CMML)
 Atypical chronic myeloid leukemia
(aCML), BCR-ABL12
 Juvenile myelomonocytic leukemia
(JMML)
 MDS/MPN with ring sideroblasts and
thrombocytosis (MDS/MPN-RS-T)
 MDS/MPN, unclassifiable

The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms
and acute leukemia Daniel A. Arber,et al. BLOOD, 19 MAY 2016, VOL 127, No 20.
 Ring sideroblasts as % of Cytogenetics by conventional
Name Dysplastic lineages Cytopenias* marrow erythroid elements BM and PB blasts karyotype analysis

MDS with single lineage Any, unless fulfills all criteria for
dysplasia (MDS-SLD) 1 1 or 2 <15% / <5%† BM <5%, PB <1%, no Auer rods MDS with isolated del(5q)

MDS with multilineage Any, unless fulfills all criteria for

dysplasia (MDS-MLD) 2 or 3 1-3 <15%/ <5%† BM <5%, PB <1%, no Auer rods MDS with isolated del(5q)
MDS with ring
sideroblasts (MDS-RS)
MDS-RS with single
lineage dysplasia (MDS-RS- Any, unless fulfills all criteria for
SLD) 1 1 or 2 ≥15%/ ≥5%† BM <5%, PB <1%, no Auer rods MDS with isolated del(5q)
MDS-RS with
multilineage dysplasia Any, unless fulfills all criteria for
(MDS-RS-MLD) 2 or 3 1-3 ≥15% /≥5%† BM <5%, PB <1%, no Auer rods MDS with isolated del(5q)

del(5q) alone or with 1 additional

MDS with isolated del(5q) 1-3 1-2 None or any BM <5%, PB <1%, no Auer rods abnormality except −7 or del(7q)
MDS with excess blasts
(MDS-EB)
BM 5%-9% or PB 2%-4%, no Auer
MDS-EB-1 0-3 1-3 None or any rods Any
BM 10%-19% or PB 5%-19% or
MDS-EB-2 0-3 1-3 None or any Auer rods Any
MDS, unclassifiable (MDS-
U)

with 1% blood blasts 1-3 1-3 None or any BM <5%, PB = 1%,‡ no Auer rods Any

with single lineage

dysplasia and pancytopenia 1 3 None or any BM <5%, PB <1%, no Auer rods Any
based on defining
cytogenetic abnormality 0 1-3 <15%§ BM <5%, PB <1%, no Auer rods MDS-defining abnormality
Refractory cytopenia of
childhood 1-3 1-3 None BM <5%, PB <2% Any

The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia Daniel A. Arber,et al.
BLOOD, 19 MAY 2016, VOL 127, No 20.
Prognostic și evaluarea riscului de transformare in LA:

• Evoluția naturală a SMD este foarte variabilă

• Supraviețuire variază de la câteva săptămâni până la câțiva ani

• Riscul de progresie la LAM este de 25%– 35% la 5 ani

• Insuficiența medulară (infecții și hemoragii) reprezintă principala

cauză de deces, iar o proporție mai mare a pacienților decedează
înainte de apariția LAM propriu-zise
 Prognostic
Cele mai frecvente mutații somatice observate în SMD:
International Prognostic Scoring System
• MDS Risk Analysis Workshop >>> IPSS
• IPSS publicat in 1997; updated in 2012
Prognostic - Sisteme de scor prognostic