Hepatite cronice virale

B, D, C

Conf. Dr. Liana Gheorghe

Centrul de Gastroenterologie & Hepatologie
Institutul Cinic Fundeni
UMF Carol Davila Bucuresti
 Definitie
 Hepatita cronica reprezinta un sindrom clinico-patologic cu etiologii multiple caracterizat prin
 activitate necro-inflamatorie (A)
 asociata cu un grad variabil de fibroza (F)
 ce evolueaza continuu in parenchimul hepatic timp de minimum 6 luni de la detectia initiala a afectiunii.

 In consens cu terminologia actuala, formularea corecta a diagnosticului de hepatita cronica trebuie sa respecte urmatoarele recomandari generale:
Formularea corecta a diagnosticului -
recomandari generale -

1. Desemnarea etiologica este obligatorie

2. Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii
3. Stadializarea fibrozei ! obligativitatea examenului histopatologic pentru formularea corecta a diagnosticului
4. Utilizarea termenilor morfologici fara desemnare etiologica a devenit inacceptabila
5. Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor afectiuni care pot imbraca in evolutie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimuna)
6. Sunt acceptati termeni conventionali (ex. boala Wilson, ciroza biliara primitiva), consacrati prin larga utilizare practica (chiar daca ei nu corespund fundamentului etipatogenic)
 Clasificare
Hepatite cronice cu afectare primitiv hepatocelulara
Hepatita autoimuna
Hepatita cronica VHB
Hepatita cronica VHD
Hepatita cronica VHC
Hepatita cronica cu etiologie virala
mixta/autoimuna
Hepatita cronica medicamentoasa (drog-
indusa)
Afectiuni cronice hepatice primitiv biliare
Ciroza biliara primitiva
Colangita sclerozanta primitiva
Afectiuni cronice hepatice cu etiologie ereditar-metabolica
Boala Wilson
Deficitul de 1 antitripsina
Hepatita cronica criptogenica
 Hepatita cronica VHB
Agentul etiologic

 VHB este un ADN-virus partial dublu catenar din familia

hepadna-virusurilor descoperit in 1960 in serul pacientilor cu
hepatita si denumit “Antigen Australia”
 Virusul hepatitic B
Organizarea genomului
 Genomul viral are o organizare compacta constand in 4 ORF/gene cu functii specifice:
 gena S (surface): contine regiunile preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs al proteinele de
suprafata ale invelisului viral
 gena P (polymerase): codifica polimeraza virala, RNaza si revers transcriptaza
 gena C (core): codifica AgHBc al nucleocapsidei virale
 gena precore: codifica AgHBe
 gena X: codifica activatorul transcriptional necesar pentru infectia VHB in vivo
 Magnitudinea infectiei VHB

Problema globala de sanatate publica in lume prin frecventa,

morbiditate, mortalitate si costul interventiilor destinate
profilaxiei/tratamentului:

 ~2 miliarde de persoane (1/3 din populatia globului) prezinta markeri

de expunere la VHB
 350 milioane de persoane (5% din populatia globului) prezinta
infectie cronica VHB caracterizata prin prezenta AgHBs
 15-40% dezvolta complicatii specifice (hepatita cronica, ciroza
hepatica, carcinom hepatocelular)
 ~1 milion decese anual ca urmare a infectiei VHB
 Epidemiologia infectiei VHB

Rata de portaj VHB in lume : 0.1-20%

 arii cu prevalenta crescuta (8-20%):
(8-20%): Asia SE, Africa, China
 arii cu prevalenta intermediara (3-8%): Europa de Est, bazinul mediteranian,

Asia Centrala, America Latina, Japonia, Orientul Mijlociu

 arii cu prevalenta scazuta (0.1-2%): SUA, Canada, Europa de Vest, Australia
 Modalitati de transmitere a VHB
 Transfuzii (screening AgHBs, Ac antiHBc)
 Inoculare percutanata (instrumentar nesteril, administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctura etc.)
 Ruta sexuala (~30% infectiile nou achizitionate in tarile dezvoltate; corelata cu comportamentul sexual cu risc)
 Transmitere perinatala (ruta importanta, ~90%, in ariile cu prevalenta mare) - vaccinarea universala a nou nascutilor si administrarea de HBIg
 Prin proceduri medicale/in institutii medicale
 Transplantul de organe, tesuturi si lichide biologice
 Alte modalitati (transmitere orizontala, insecte hematofage, secretii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igiena elementara)
 Istoria naturala a infectiei VHB
Infectie acuta VHB
adult imunocompetent
Eradicare Infectie cronica
95% 5%
50% 50%
Purtatori sanatosi Hepatita
cronica

15-20%
Ciroza
hepatica

2% / an
Carcinom
hepatocelular
Hepatita cronica VHB
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Simptome si semne clinice
 Numai 30-50% au un episod HAV in antecedente
 Numerosi pacienti sunt asimptomatici sau au simptome nespecifice, subtile
 Cele mai frecvente simptome:
 astenie fizica
 dureri in hipocondrul drept
 In puseele replicative severe: stare generala alterata, fatigabilitate, anorexie, greata, icter, stare subfebrila
 Prezenta hepato-splenomegaliei, eritemului palmar, angioamelor stelate - denota progresia in stadiul de ciroza hepatica
 Manifestari extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterita nodoasa, glomerulonefrita, crioglobulinemie mixta esentiala, anemie aplastica
Hepatita cronica VHB
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Diagnosticul biochimic

 Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regula, crescute, pana la 5x normalul, iar in puseele replicative pana la 50x
normalul

 Testele ce releva insuficienta de sinteza hepatica (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scaderea leucocitelor,
trombocitelor, cresterea AFP - markeaza evolutia catre ciroza
Hepatita cronica VHB
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
Diagnosticul serologic

ADN VHB
AntiHBc
AgHBs

AntiHBs

Fereastra
imunologica
Limita de detectie

AntiHBc
IgM
 Diagnosticul serologic

Ag HBs si Ac anti-HBs
 AgHBs = “semnatura” serologica a infectiei cronice VHB
 apare in ser la 1-10 sapt de la infectia acuta si cu 2-6 sapt anterior debutului clinic si cresterii transaminazelor
 dispare la 4-6 luni de la infectia acuta
 persistenta > 6 luni = infectie cronica
 Ac antiHBs
 marcheaza eradicarea infectiei acute
 singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile
 persista toata viata conferind imunitate pe termen lung
 “Fereastra imunologica” (rolul Ac antiHBc IgM)
 Coexistenta Ag si Ac HBs (semnificatie de infectie cronica)
 Semnificatie tandemuri Ag-Ac

1.
Semnificatie Ag HBs: infectie cronica VHB

Semnificatie Ac anti-HBs: persista toata viata conferind imunitate solida pe termen lung post-infectie sau -vaccinare
 Diagnosticul serologic

Ag HBc si Ac anti-HBc
 Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele infectate
 Ac anti HBc sunt detectati in ser in tot decursul infectiei VHB
 tip IgM in cursul infectiei acute (apare la o luna de la infectia acuta si cu 1-2 sapt inainte de cresterea transaminazelor)
 e singurul marker imunologic detectat in cursul perioadei de “fereastra imunologica”
 titrul sau scade progresiv, pe masura ce se dezvolta raspunsul tip IgG
 !
Semnificatie Ac anti-HBc IgM:
infectie acuta (titru mare)
hepatita cronica (titru mic, persistent)

Semnificatie Ac anti-HBc IgG:

Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare infectiei
Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infectie cronica
 Diagnosticul serologic

Ag HBe si Ac anti-HBe
 Ag HBe este o proteina codificata de regiunea precore
Apare la scurt timp dupa Ag HBs si se asociaza cu alti markeri de replicare: ADN HBV si ADN polimeraza
 Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificatia incetarii replicarii, se asociaza cu disparitia ADN VHB din ser si remisiunea bolii hepatice
 Ac anti HBe persista ani-decade si au semnificatia eradicarii infectiei si imunitatii
 !
Semnificatie Ag HBe: replicare virala activa

Semnificatie Ac anti-HBe:
 Ac anti-HBe + boala hepatica activa + ADN VHB = infectie cronica cu VHB mutant in regiunea precore
 Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infectiei
 Diagnosticul serologic

ADN VHB

 tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal (limita de detectie: 10-50 pg/ml, echivalenta cu 106-105 echivalenti genomici/ml)
 PCR are sensibilitate crescuta (1-10 particule virale)
 Rolul: evaluarea replicarii virale, candidaturii si sanselor de raspuns la tratament
Hepatita cronica VHB
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Diagnosticul histopatologic
PBH este absolut necesara diagnosticului
 infiltrat inflamator cronic in spatiul port si periportal (hepatita periportala / de interfata / piecemeal)
 inflamatia severa:
severa: infiltratul inflamator si fibroza formeaza “punti”
 hepatocite in “sticla mata” (AgHBs la col imunohistochimica)
 In afara de stabilirea dg si dg dif, examenul histopatologic permite gradarea necro-inflamatiei si stadializarea fibrozei
 Profilaxie
Masuri generale

 Vaccinare anti-hepatita B
 Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs preparate prin tehnici recombinate
 Eficienta de ~90% in asigurarea unei imunizari eficiente (Anti HBs > 100 UI/ml) dupa aplicarea a trei doze
 Indicata: personalului sanitar, institutii de asistenta, comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv, arii endemice, sanitatie deficitara, copii nascuti din mame
ADN+
 Selectia pacientilor pentru tratament

 Transaminaze >1.5-2xN  Transaminaze normale

 AND VHB>105 copii/ml  AND VHB<103 copii/ml
 Necroinflamatie moderata/severa  Necroinflamatie usoara
 Stadiu precirotic (preferabil) –

indicatie
terapeutica monitorizare
Cum tratam hepatita cronica VHB?
Agenti terapeutici consacrati (aprobati)

 Imunomodulatori:
 α-interferon standard
 Interferon pegylat α-2a (Pegasys)

 Antivirale:
 Lamivudina
 Adefovir dipivoxil
 Entecavir
 Telbivudina
 Tenofovir
 Avantajele/dezavantajele regimurilor terapeutice
actuale
Parametru Avantaje Dezavantaje

α-Interferon Durata finita Cost crescut

Peginterferon Absenta rezistentei Administrarea parenterala
α-2a (Pegasys) virale la tratament Frecventa reactiilor adverse
Seroconversia sustinuta (mai mica la peginterferon)
HBe (durabilitatea Toleranta redusa
raspunsului) Complianta redusa
Analogi Administrare orala Dezvoltarea rezistentei virale
nucleoz(t)idici Toleranta excelenta la tratament (Lami, Entecavir)
Toxicitate renala (ADF)
Durata indefinita a
tratamentului
Rata redusa a raspunsului
viral sustinut
 Interferon si Peginterferon

α-Interferonul
 Hepatita cronica AgHBe (+)
9-10 MU x 3/saptamana timp de 4-6 luni
sau
4.5-5 MU/zi timp de 4-6 luni
 Hepatita cronica AgHBe (-)
4.5-10 MU x 3/sapt timp indelungat 12-24-36 luni

 Peginterferonul α-2a
180 µg/sapt s.c., 48 saptamani
 Analogi nucleotidici

 Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - pana la 2 ani

 administrare orala
 toleranta excelenta
 inhiba dramatic replicarea VHB
 grevat de rata mutatiilor YMDD
 Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi
 Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacientii YMDD (+)
 Hepatita cronica VHD
 VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag HBs pentru a se putea replica
 particula virala mica 32 nm
 2 scenarii
simultan (co-infectie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mare)
succesiv (superinfectie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mic)
 ARN VHD se gaseste in ficat in infectia acuta si cronica
 Clinic, in confectia B+D evolutia hepatitei acute este, in general, benigna, autolimitata desi sunt posibile forme fulminante
 In superinfectie,
superinfectie, poate fi prezenta agravarea tranzitorie a starii clinice si biologice
 Tratament: IFN 10 MUx3/sapt sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?) sau Pegasys (PegIFN 2a) 180 µg/sapt
 Hepatita cronica VHC
Agentul etiologic

 Agentul etiologic al “hepatitei post-transfuzionale non-A non-B” a fost descoperit in 1989 (Choo QL)
 virus ARN din familia flaviviridelor
 genomul ARN este alcatuit din ~10 000 nucleotide codificand proteine structurale (c, E1, E2) si nestructurale
(NS1, NS2, NS3, NS4, NS5)
 caracterizat printr-o replicare rapida si fidelitate redusa - o ampla variabilitate nucleotidica sub presiune
imunologica; aceasta constituie baza diversitatii genetice (6 genotipuri, subtipuri si quasispecii)

4 5
2 6
3
1
 Prevalenta globala a infectiei VHC

 180 mil persoane infectate (3%

populatia globului)
 Prevalenta infectiei VHC este
cuprinsa intre 0.5-3% pe glob
 Aceleasi rute de transmitere a
infectiei

<1 %
1-2,4 %
2,5-4,9 %
5-10 %
> 10 %
Nu există date disponibile

WHO Wkly Epidemiol Rec. 2000; 75:18-19.

 Hepatita cronica VHC
Istoria naturala
Infectie acuta VHC

Eradicare Infectie cronica

15-30%
Hepatita cronica
85-70%
blanda severa
Ciroza
10-20%/10-30 ani

Stadii terminale HCC

20%/10 ani 1-5%/20 ani; 1-4%/an
Infectie recurenta LTx
20% HCV+ dezvolta CH/5
ani
Deces
Hepatita cronica VHC
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Simptome si semne clinice
 Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici
 Atunci cand sunt prezente, simptomele sunt nespecifice
 astenie fizica, fatigabilitate
 dureri in hipocondrul drept, intermitente, pozitionale/vesperale
 inapetenta, greata
 artralgii, mialgii
 prurit
 Examenul obiectiv este normal/sarac (hepatomegalie usoara) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate)
Hepatita cronica VHC
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Diagnostic biochimic

 Majoritatea pacientilor prezinta o crestere usoara/moderata a AT (1.5-2x normalul), permanent sau intermitent

 Valorile transaminazelor nu se coreleaza cu titrul ARN VHC, leziunile histologice sau raspunsul la tratament
Hepatita cronica VHC
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Hepatita cronica VHC
Diagnostic serologic
 Teste serologice: detectia Ac anti-VHC (a 3-a generatie EIA):
detectează o mixtură de anticorpi îndreptaţi împotriva mai
multor epitopi ai proteinelor virale structurale (c-100-3, c22-3,
c33c, c1-1) şi non-structurale (NS3, NS5); acuratete ~95%; nu
e criteriu de infectie activa
 Teste moleculare:
 Calitative: confirma replicarea virala

 Cantitative (real-time PCR) (limita de detectie: 10- 15 UI/ml)

 Identificarea genotipului
Hepatita cronica VHC
Diagnostic

 Clinic
 Biochimic
 Serologic
 Histopatologic
 Hepatita cronica VHC
Diagnostic histopatologic

 confirmarea diagnosticului
 evaluarea severitatii (A, F)
 consideratii prognostice
 evaluarea raspunsului terapeutic
 excluderea altor afectiuni
 Hepatita periportala (de interfata)
 Elemente caracteristice:
 steatoza

 agregatele limfoide

 leziunile biliare
 Hepatita cronica VHC
Ce categorii de pacienti tratam?

 Viremie detectabila (ARN VHC pozitivi)

 Indiferent de valoarea aminotransferazelor
 Leziuni histologice de hepatita moderata si severa la PBH sau
Fibroscan/Fibrotest
 Hepatita cronica VHC
Regim terapeutic standard < 2012

Peginterferon 2a (Pegasys)

180 g/sapt + Ribavirina (RBV) 800-1200 mg/zi

Peginterferon 2b (PegIntron)

1.5 g/kgc/sapt + Ribavirina (RBV) 800-1200 mg/zi (>10.6 mg/kgc/zi) 48 sapt

Pegylare=atasarea unei molecule inerte, non-toxice de PEG ce are ca efect

modificarea proprietatilor farmacokineticesi clinico-terapeutice
Concentratie terapeutica
reducerea fluctuatiilor serice
crestere eficientei
administrare saptamanala compliantei
 Terapia antivirala standard >2012 in
hepatita C

Genotip 1 Genotip 2/3 Genotip 4/5/6

Peg/Riba Peg/Riba Peg/Riba

2002 - 2010 48 sapt 24 sapt 48 sapt

Inhibitor
2011/2012 proteaza
generatia
1/Peg/Riba
24/48 sapt
Ghany M, et al. AASLD Practice Guidelines 2011; Hepatology 2011
Ramachandran P, et al. UK Consensus Guidelines 2012; Aliment Pharmacol Ther 2012
Adaptat dupa Lok ASF. AGA Spring Postgraduate Course. May 19-20 2012, San Diego
Ciclul de viata al VHC si principalele tinte
terapeutice pentru antiviralele directe

Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453-463

Proteinele NS esentiale pt replicarea virala:
principalele tinte terapeutice pentru
antiviralele directe
 2011 : introducerea IP NS3/4A

• 13 mai 2011 • 13 mai 2011

• Boceprevir (Victrelis) FDA • Telaprevir (Incivek) FDA
• iunie 2011 • iulie 2011
• Bocepriv (Victrelis) EMA • Telaprevir (Incivek) EMA
 Raspunsul la terapia antivirala C g1
1991 - 2012

McHutchison JM, et al. N Engl J Med 1998; 339:1485-1492; Poynard T, et al . Lancet 1998;352:1426-1432; Manns M
et al, Lancet 2001; 358:958-965; Hadzyiannnis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 14: 346-355; Fried M et al. N Engl J
Med 2002;347:975-982; Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364: 2405; Sherman
KE et al. N Engl J Med 2011; 365: 1014; Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417
RVS cu Telaprevir/Boceprevir vs. Peg/Riba
la pacientii naivi g1
100

80 ΔRVS +30%

60 63 - 78%
SVR (%)

40
38 - 44%

20

0
PegIFN/Riba Telaprevir/Boceprevir
+ PegIFN2b/Riba

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195-1206 ; Iacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364:2405-2416
RVS cu Telaprevir/Boceprevir vs. Peg/Riba
la pacientii g1 cu esec anterior
Tel/Boc+PegIFN/Riba
100 PegIFN/Riba
ΔRVS +50%
80
69-83%

60 ΔRVS +40%
SVR (%)

40-59%
40 ΔRVS +30%
29-38%
24-29%
20
7-15%
5%
0
Relapseri Partial responderi Null responderi

Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217; Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428;
Vierling JM, et al. AASLOD 2011: Abstract 931
 Hepatita cronica VHC
Evaluarea raspunsului terapeutic

Raspuns viral sustinut = eradicarea (“vindecarea”) infectiei

VHC !
ARN nedetectabil la 6 luni de la finele tratamentului prin
tehnici PCR foarte sensibile (limita de detectie 10-15 UI/ml)
(se asociaza cu o durabilitate a raspunsului >95% dupa 10
ani de urmarire)