2286
PARTEA A TREISPREZECEA este gradat, cu hiperglicemii necontrolabile, ca problemă majori
Endocrinologie şi metabolism
când este transplantat doar pancreasul. Transplantul celulelor
insulare (nu a întregului pancreas) a fost de asemenea încercat,
dar rezultatele sunt slabe. Posibilitatea de a utiliza celule
nonpancreatice modelate genetic pentru a produce insulina
umană sub controlul glucozei este în studiu.
Prevenirea diabetului autoimun prin agenţi imunosupresivi
este un scop urmărit astăzi. Remiterea hiperglicemiei fără a
necesita insulina a fost realizată la oameni cu diabet cu debut
recent, folosind medicamente mai puternice, cum ar fi ciclo-
sporina. Remiterea, oricum, nu este permanentă. Cei mai mulţi
medici cred că tratamentul profilactic cu imunosupresori potenti
nu este justificat; pericolele potenţiale sunt considerate prea
mari. încercări de prevenire a diabetului sunt în curs de
desfăşurare folosind insulina ca profilaxie la subiecţi la care
se prezice dezvoltarea diabetului în viitorul apropiat, pe baza
prezenţei de anticorpi anticelulă insulară şi a răspunsului
diminuat al insulinei la încărcare intravenoasă cu glucoza.
Au fost raportate rezultate pozitive nesistematizate. Alte încercări
testează efectul nicotinamidei ca un posibil agent protector şi
reparator.
REZISTENŢA LA INSULINA Rezistenţa la insulina
este definită arbitrar ca necesitatea a 200 sau mai multe unităţi
de insulina pe zi pentru a controla hiperglicemia şi a preveni
cetoacidoza. Rezistenţa relativă la insulina este prezentă la
majoritatea persoanelor cu diabet când se cercetează prezenţa
ei cu atenţie folosind tehnica clampării glucozei. Ea este
consecinţa deficitului aproape complet de insulina în DZID, în
timp ce în DZNID problema majoră este obezitatea.
Anabolismul normal, mediat prin insulina, necesită secreţia
de cantităţi adecvate de insulina ca răspuns la alimentaţie.
Insulina trebuie legată atunci de un receptor specific de insulina în
ţesuturile ţintă (vezi capitolul 327). Receptorul insulinic este
o glicoproteină tetramerică, ce constă din două subunităţi a şi
două subunităţi P legate prin legături disulfurice. Subunitatea P
este o tirozinkinază, ce este activată când insulina se leagă de
subunitatea a. Tirozinkinază autofosforilează receptorul
insulinic şi se iniţiază fosforilări intracelulare ulterioare, ce
mediază acţiunile multiple ale insulinei. Singura asemenea
acţiune ce este înţeleasă rezonabil este transportul glucozei.
Glucoza pătrunde în celulă prin difuzie mediată de molecule
transportoare de glucoza, în timp ce unii transportatori sunt
permanent prezenţi în membrana plasmatică, insulina legată
de receptor iniţiază o mobilizare rapidă a rezervelor intracelulare
de transportori către membrana plasmatică şi activează unităţile
deja plasate, în diabetul slab controlat numărul transportorilor
depozitaţi pare a fi deficitar.
Rezistenţa la insulina poate fi prereceptor (insulina
anormală sau anticorpi antiinsulină), receptor (număr scăzut
de receptori sau legare diminuată a insulinei) sau postreceptor
(transmiterea anormală a semnalului, în special scăderea
capacităţii de a activa receptorul tirozinkinază). Pot exista
combinaţii. Natura defectului molecular este cunoscută
în unele forme de rezistenţă la insulina, dar în cele mai
multe defectul nu a fost identificat.
La subiecţi diabetici cu rezistenţă la insulina deplin dezvoltată
(necesită > 200 unităţi de insulina pe zi), problema este de
obicei rezistenţa prereceptor, datorată anticorpilor antiinsulină.
Anticorpii antiinsulină de tip IgG sunt prezenţi aproape la
toţi subiecţii după 60 zile de la iniţierea terapiei cu insulina.
Titrul acestor anticorpi variază din motive ce nu sunt clare.
Deşi corelaţia între litrul de anticorpi si rezistenţa funcţională
nu este încheiată, legarea insulinei de anticorpi se presupune a
fi mecanismul primar în cele mai multe cazuri. Probabil mai
puţin de O, l % dintre pacienţii trataţi cu insulina au vreodată
rezistenţă semnificativă. Problema poate apărea în câteva
săptămâni de la începerea terapiei sau mulţi ani mai târziu.
Debutul poate fi brusc, ducând la cetoacidoza, dar de obicei
Cam 20 până la 30% din pacienţi au alergie concomitentă la
insulina. Tratamentul necesită prednison în cantităţi mari -80
până la 100 mg/zi iniţial. Răspunsul apare adesea în 48 până
la 72 ore, dar poate lua mai mult timp. Dacă nu apare o
ameliorare după 3-4 săptămâni, se poate presupune că steroizii
nu vor fi eficienţi. Odată ce necesarul de insulina începe să
scadă, dozajul prednisonului poate fi scăzut rapid, cu 10 până la
20 mg la fiecare 7-10 zile, până ce este atins un nivel de
întreţinere de 5-10 mg/zi. Aceste niveluri pot fi necesare pentru
mai multe luni. Dacă a apărut remisia, permisiunea întreruperii
terapiei poate fi determinată numai prin încercări. Insulina
sulfat poate fi de ajutor.
în cazuri rare, rezistenţa la insulina pare a fi datorată
distracţiei crescute a hormonului la locul injectării subcutanate.
Asemenea pacienţi tind să răspundă normal la insulina
administrată intravenos sau intraperitoneal. La unii pacienţi,
adiţia unui inhibitor de protează (aprotinină) la amestecul
insulinic a fost de ajutor. Când rezistenţa este extremă, insulina
regular 500 U/ml va fi folosită pentru a controla volumul
injecţiei.
Rezistenţa la insulina apare şi în alte boli decât diabetul, în
asemenea boli, acanthosis nigricans este un semn fizic al
prezenţei sale. Acanthosis nigricans este o hiperpigmentaţie
catifelată, brună spre neagră a pielii, cel mai adesea prezentă
pe cutele posterioare şi laterale ale gâtului, dar si la nivel
axilar, inghinal, ombilical şi în alte arii. Acanthosis nigricans a
apărut într-un studiu la 7% din copii. O prevalentă mai
mare a fost găsită la hispanici şi negri, decât la albi. Deşi
acanthosis nigricans poate fi un semn de malignitate ocultă,
nu se asociază cu neoplazia în condiţiile de insulino-rezistenţi
O listă a sindroamelor majore cu rezistenţă la insulina este
dată în tabelul 334-12.
Obezitatea este cea mai comună cauză a rezistenţei la insulina.
Ea este asociată cu număr scăzut de receptori, dar problema
majoră este la nivel postreceptor, unde aparent există o scădere a
activării tirozinkinazei. Sindromul Werner este o boală
autosomal recesivă cu incidenţă mare a hiperglicemiei, în
ciuda concentraţiilor crescute ale insulinei plasmatice. Apare şi
un răspuns slab la hormonul exogen. Alte aspecte includ
retardul creşterii, alopecia sau încărunţireaprematură aparului,
cataractă, hipogonadism, ulcere gambiere, atrofie musculară,
grăsoasă şi osoasă, calcificări ale ţesuturilor moi şi o frecvenţă
mare a sarcoamelor şi meningioamelor.
Dintre afecţiunile rare asociate cu acanthosis nigricans,
variantele asociate cu anomalii ale receptorului insulinic au
atras cel mai mare interes. Pacienţii de tip A sunt femei tinere
înalte, cu tendinţă la hirsutism şi anomalii ale tractului reprodu-
cător, care cel mai probabil au ovare polichistice sau alte
cauze de exces ovarian de androgeni. Multe mutaţii ale
receptorului insulinic au fost găsite la pacienţi cu sindrom
tip A, dintre care multe interfera cu activitatea receptorului
prin blocarea sau diminuarea activităţii sale tirozin-kinazice.
Subiecţii din tipul B sunt femei mai în vârstă cu boli imunologice.
Tabelul 334-12___________________________
Sindroame insulino-rezistente__________________
Rezistentă prereceptor
Insuline mutante Anticorpi antiinsulină
Rezistenţă receptor şi postreceptor
Obezitate
Sindrom tip A (receptor absent sau disfuncţional)
Sindrom tip B (anticorpi faţă de receptorul insulinic)
Sindrom lipodistrofic (parţial sau generalizat)
Leprechaunism
Ataxie-telangiectazie
Sindrom Rabson-Mendenhall
Sindrom Werner
Sindrom Alstrom
Sindrom de hiperplazie pineală