CHIMIOTERAPICELE ANTICANCEROASE Chimioterapicele anticanceroase, cunoscute i sub denumirile de ageni oncosta-tici, starea cu medicamente citostatice, s clinic, antineoplazice, sunt

substane volumul medicamente capabile tumorii, alturi s s de antitumorale, amelioreze bolnavilor tratamentul citotoxice,

micoreze

prelungeasc durata de supravieuire i uneori s produc vindecarea afeciuni i canceroase. de iradiere, se Chimioterapia, reprezint o chirurgical modalitate la

terapeutic major n cancer. Chimioterapicele anticanceroase cerceteaz experimental oareci cu tumori transplantate - leucemie, melanom, cancere de plmn, colon, gland mamar. Ele pot crete timpul de supravieuire sau pot reduce greutatea tumorii la animalele de laborator (etapa preclinic). Trecerea la studiul de farmacologie clinic se face numai pentru substanele care au dovedit, n studiile experimentale prealabile, eficacitatea fa de diferite modele de tumori transplantate la animalele de laborator i un indice terapeutic convenabil. Etapa I a evalurii clinice are drept scop stabilirea dozei maxime suportate i a riscului toxic, n etapa a Il-a se fac ncercri terapeutice iniiale; eficacitatea de obiectiveaz relativ la influenarea dimensiunilor tumorilor. Etapa a IlI-a const n studii clinice controlate, care urmresc eficacitatea real, folosind ca indicatori durata remisiunilor i/sau timpul de supravieuire. Cercetrile clinice impun un diagnostic obiectiv (clinic, anatomopatologic, radiologie, prin scintigrafie, sonografie - dup caz) ca i controlul atent al bolnavilor pe tot parcursul tratamentului, evalund n mod obiectiv i cuantificat, beneficiile i

reaciile toxice. Toxicitatea se investigheaz att n mod absolut, ct i relativ la eficacitatea terapeutic. Reaciile adverse acute, subacute, cronice i tardive trebuie referite la indici precii i cuantificai. In evaluarea medicaiei anticanceroase trebuie avut n vedere, nu n ultimul rnd condiia psihologic a celor suferinzi de aceast boal devastatoare. Teama legat de prognosticul, de multe ori sever, al cancerului, face ca bolnavii, ct i cei din preajma lor s fie atrai, s accepte, chiar s solicite n mod acut, modaliti de tratament ineficace, dar aureolate de un fals bun renume. Riscul mare nu rezid n lipsa direct a beneficiului terapeutic sau n eventualele reacii toxice, ct n privarea de intervenia chirurgical, radioterapia sau chimioterapia potrivite i, de multe ori, salvatoare. De aceea, aplicarea regulilor generale ale cercetrii tiinifice, ca i respectarea riguroas a reglementrilor oficiale prezint o importan esenial pentru introducerea n terapeutic a agenilor oncostatici noi. Studiu acestor substane trebuie continuat i dup autorizarea lor, n vederea precizrii indicaiilor, lrgirii cunotinelor asupra riscurilor toxice, ameliorrii schemelor de tratament. Cancerul este o cauz major de mortalitate, dar mijloacele terapeutice disponibile actualmente intervenii chirugicale, radioterapie, medicamente citotoxice i endocrine, la care se adaug analgezice, antibiotice, preparate de snge - fac posibil vindecarea a circa 50% din tumorile maligne, cu condiia de a fi descoperite n timp util i tratate corect. Pentru restul bolnavilor, tratamentul modern, folosit cu judiciozitate, poate ameliora calitatea vieii i poate prelungi durata supravieuirii. In majoritatea situaiilor tratamentul trebuie stabilit i efectuat de ctre specialistul oncolog, avnd la dispoziie mijloacele de laborator cuvenite. Chimioterapicele anticanceroase se asociaz, de multe ori,

interveniei

chirurgicale

sau

radioterapiei.

naintea

nceperii

tratamentului trebuie precizate tipul tumorii, stadiul bolii, starea organismului. Alegerea medicamentelor potrivite trebuie s in seam de datele tiinifice (nu de mrturii necontrolate) privind eficacitatea i raportul risc/beneficiu terapeutic, ca i de costul comparativ al diferitelor scheme de tratament. Multe chimioterapice provoac efecte nedorite neplcute, ca stomatit, grea, vom, diaree, cderea prului sau fenomene toxice cu risc mare -ndeosebi mielosupresie cu infecii grave sau hemoragii. n funcie de rspunsul la tratamentul disponibil actualmente, cancerele se mpart n 5 categorii: - tumori foarte sensibile, pentru care tratamentul realizeaz de regul vindecarea sau o prelungire semnificativ a vieii, cum sunt boala Hodgkin, limfomul Burkitt, cortiocorciiiomul gestaional, tumora Wilms, rabdomiosarcomul embrionar; - tumori rspund n cu sensibilitate proporie de mare, 50% din care cazuri

sau mai mult cu prelungirea vieii, chiar vindecare, cum sunt leucemia acut la copii, limfomul histiocitar, limfomul lim-focitar, sarcomul Ewing, sarcomul osteo-gen, cancerul testicular, retinoblastomul; - tumori se cum mul nomul cancerul obine sunt multiplu, endometrial, pulmonar moderat deseori leucemia carcinomul carcinomul de carcinomul microcelular sensibile, creterea acut la de pentru adult, sn, prostat, de care mieloneurocarci ovar, nedife suprevieuirii,

blastomul,

reniat; - tumori seaz mai plet minim blastomul, carcinomul - tumori rspund din crete carcinomul fagian, n cazuri, durata cu n este sau puin proporie mult, rar, nu se sensibile, de pentru iar carcinomul pancreatic sensibilitate mai este influenarea de cancerul hepato-celular, insular, minim, mic de paleativ, cum carcinomul pulmonar 20% care din care cazuri vieii sunt remisiunea cum regresau com este gliocancerul care 20% nu sunt eso

prelungirea produce,

corticosuprarenal,

colo-rectal, cancerul de cap i gt; proporie

supravieuire,

macrocelular.

adenocarcinomul pancreatic, melanomul. Situarea tumorilor ntr-o anumit grup poate suferi modificri n timp prin apariia de substane active sau scheme terapeutice noi, aa cum au dovedit-o progresele ultimilor civa ani. Tratamentul tumorilor sensibile la chimioterapice trebuie s aib n vedere urmtoarele reguli: - asociaiile optimale tate chimioterapie; - tratamentul - dac tul trebuie iniial tumora s fie este precoce, este esenial curabil folosind pen tratamen cure tru durata de supravieuire a bolnavului: realizeaz superioare chimioterapice n celor multe obinute n cazuri prin doze rezul mono-

opionale; - polichimioterapia n ditatea a cancerele i realiza incurabile mrete beneficii intensiv poate suferina simptomatice crete bolnavului, sau folosii morb firi pre

lungirea vieii.

coninnd acetileistein pot atenua cistita

(compuii sulfbidrilici

reacioneaz cu acroleina). Alte efecte nedorite sunt ame-noreea, azoospermia, alopecia (reversibil dup ncetarea tratamentului). Au fost semnalate cazuri rare de infiltrate i fi-broz pulmonar. Ciclofosfamida are aciune imunode-presiv marcat. Administrat n primele zile dup introducerea antigenului micoreaz producerea de anticorpi, mai ales imunoglobuline G. Poate suprima hipersensibilitatea ntrziat n faza inductiv i proliferativ (intervine i un efect antiinflamator). Prelungete viaa transplan-telor renale. Administrat naintea grefei de mduv uureaz prinderea acesteia i diminueaz frecvena i intensitatea reaciilor grefon contra gazd. De asemenea, administrat precoce poate preveni anumite tulburri de tip autoimun produse experimental (encefalite, tiroidite, corio-meningit limfocitar). Imunodepresia se manifest i prin favorizarea infeciilor, n special virotice. Ciclofosfamida, administrat oral n doze mici - 100 mg/zi (pe stomacul gol) - continuu, timp ndelungat, realizeaz beneficii terapeutice n unele afeciuni autoimune: granulomatoz Wegener, poli-artrit reumatoid, sindrom nefrotic la copii, anumite boli oculare. Doze ceva mai mari pot fi utile clinic pentru evitarea rejetului

transplantelor de mduv sau de alte organe. Folosirea pentru aceste indicaii trebuie s aib n vedere riscul sterilitii, riscul teratogen i mutagen, ca i posibilitatea aciunii cancerigene. Ifosfamida (ifosfamide, holoxan, mitoxana), nrudit chimic cu Ciclofosfamida. este inactiv ca atare, dar este activat prin

metabolizare hepatic, cptnd proprieti alchilante. Poate fi util n cancere de plmn (microcelular), ovar, col uterin, sn, testicul i n sarcoame de pri moi, sarcom Ewing, rabdomiosarcom embrionar. Doza total pentru o cur de tratament este de 8-10 g/m 2, administrate oral, fracionat, cte o doz/zi, 5 zile; se repet la intervale de 2-4 sptmni pn la un total de 4 cure. Se poate administra i pe cale intravenoas, cte 5-6 g/rrP (cel mult 10 g), introduse n perfuzie n decurs de 24 ore, repetat la interval de 3-4 sptmni, naintea fiecrei cure numrul leucocitelor trebuie s nu fie mai mic de 4 000/mm3, iar cel al trombocitelor de 100 000/mm3; de asemenea funcia renal, funcia hepatic i starea mucoasei urogenitale trebuie s fie normal. Ca reacii toxice acute sunt posibile: grea, vom, stare confuziv, afectarea toxic a rinichiului, sindrom Fanconi, acidoz metabolic, fenomene cardiotoxice (la dozele mari). Mielodepresia este dependent de doz i se manifest prin leucopenie (care apare dup 5-10 zile, este maxim la 10-14 zile i dispare dup 2-3 sptmni), trombocitopenie, scderea hemoglobinemiei. Toxicitatea urotelial este de asemenea dependent de doz; riscul de cistit hemoragic oblig la administrarea concomitent de mesna intravenos (detoxific un metabolit agresiv pentru tractul urinar), ingestie de lichide (cel puin 2 l/zi), eventual un diuretic. Alte reacii toxice tardive posibile constau n tulburri neuropsihice - somnolen, halucinaii, tulburarea vederii, com.

Melfalanul (melphalan, alkeran, sarcolyzin) este o azotiperit cu un substituent fenilalaninic la atomul de azot. Aceast particularitate chimic determin micorarea procesului de formare a ionilor carboniu intermediari foarte reactivi, ceea ce permite difuzarea n organism nainte de nfptuirea alchilrii, respectiv micoreaz agresivitatea moleculei. Se administreaz obinuit pe cale oral, la nceput 0,25 mg/kg i zi, 4 zile la fiecare 4-6 sptmni, apoi n doze de ntreinere de 2-4 mg/zi. Indicaiile majore sunt mielomul multiplu (unde-avantajul const n posibilitatea administrrii orale, timp ndelungat), cancerul de ovar, cancerul de sn. Melfalanul este relativ bine suportat, cu excepia toxicitii hematopoietice - leucopenie, trombocitopenie - care are caracter ntrziat, impunnd pauze de cel puin 4 sptmni ntre dozele mari; atunci cnd se face tratament de ntreinere, numrul leucocitelor nu trebuie s scad sub 3 000/mm3. Rareori survin grea i vom, ocazional ulceraii bucale. Alte reacii adverse posibile sunt infiltratele i fibroza pulmonar, amenoreea, sterilitatea. Clorambucilul (chlorambucil, chlora minophene, chlorbutin, leitkeran) este o azotiperit cu un substituent acid fenilbutiric la atomul de azot. Are acelai spectru autitumoral ca i clormetina, dar este mai puin reactiv, ceea ce-1 face avantajos n folosirea pe cale oral, n condiii cronice. Este metabolizat practic n totalitate; timpul de njumtite plasmatic este de circa 80 de minute. Dozele uzuale sunt de 0,1-0,2 mg/kg i zi (ntr-o singur priz); pentru ntreinere sunt uneori suficiente 2 mg/zi. Indicaiile majore sunt leucemia limfatic cronic, macroglobulinemia (boli primar, boala un Hodgkin i limfoamele ndelungat). ne-hodgkiniene care necesit tratament

Toxicitatea clorambucihilui este relativ mic, chimioterapicul fiind uor de administrat la bolnavii ambulatori. Mielotoxicitatea moderat se manifest prin leucopenie i trombocitopenie. Provoac uneori grea i vom, rareori infiltrate i fibroza pulmonar (tratamentul ndelungat), afectarea toxic a ficatului, sterilitate, convulsii (dozele mari, mai ales la copiii cu sindrom nefrotic). Aziridinele (etileniminele i metilmelaminele) Tiotepa (thiotepa, thiophosphamid), trietilentiofosforamida, este folosit n cancerul de ovar, cancerul de vezic, cancerul de sn i boala Hodgkin. Se injecteaz intravenos 0,2 mg/kg i zi timp de 5 zile. Poate nlocui clormetina n schema MOPP (se administreaz cte 12 mg/m2 n ziua 1-a i a 8-a). Se poate injecta i intracavilar (n pleur, pericard, peritoneu), 10-30 mg o dat. Toxicitatea medular mare impune mult pruden n dozare i o supraveghere clinic i hematologic strict. Scderea numrului leucocitelor sub 4 000 i a trombocitelor sub 150 000/mm3 indic necesitatea opririi tratamentului. Injecia intravenoas poate fi urmat de grea i vom. Uneori se produc tulburri menstruale i inhibarea spermatogenezei. Altretamina (altretamine, hexamethyl-melamine, hexalen, hexastat) acioneaz citotoxic, prin intermediul unui metabolit activ care se formeaz n ficat. Se administreaz oral 4-12 rng/kg i zi 2-3 sptmni, fiind uneori eficace n cancerul ovarian, cancerul cervical, cancerul de sn, limfoame, cancerul pulmonar micro-celular; poate realiza beneficii i n formele rezistente la ali ageni alchilani. Provoac frecvent greuri i vrsturi. Aciunea mielosupresiv este moderat. Au fost semnalate, ocazional, fenomene periferic, tulburri vizuale, depresie, halucinai, de iievrit tremor, ataxie,

alopecie, erupii cutanate. Mitomicina (mitomycin, mitomycin C, ametycine, mutamycin) este un antibiotic ca aziridinic agent produs alchilant de i Streptomyces mpiedic caespi-tosus. sinteza ADN Acioneaz

(citotoxicitatea este mai evident n fazele G i S). Este eficace mai ales fa de celulele hipoxice din tumorile solide. Mitomicina poate fi util n cancerele de col uterin, stomac, pancreas, cancerul pulmonar cu celule mari, cancerul de colon metastatic, tumorile de cap i gt. Se poate asocia cu Heomicina i vincristina, cu doxorubicina i fluorouracilul, cu cisplatina i vinblastina. Dozele recomandate sunt de 20 mg/rn^ intravenos la intervale de 6 sptmni. O alt indicaie este reprezentat de papiloamele mici ale vezicii urinare, unde se administreaz n instilaii locale. Toxicitatea este mare. Mielodepresia este sever si cumulativ, cu interesarea tuturor celulelor medulare, care se produce uneori precoce, alteori tardiv. Injecia intravenoas provoac frecvent grea i vom, anorexie, mai rar febr. Extravazarea produce necroz. Alte reacii adverse, care au fost semnalate pentru tratamentul cronic, sunt: stomatit, toxic alopecie, hepatic pneumonit i renal, i fibroz pulmonar, afectarea locale. Sulfonoxizii (alkansulfonaii). Busulfanul (busulfan, myleran) este un compus din grupa bisesterilor acidului metansulfonic. Acioneaz ca agent alchilant bifuncional, formnd complexe de tranziie cu centrii nucleofilici din moleculele int. Procesul, relativ lent, asigur un grad mai mare de selectivitate cito-toxic. Este chimioterapicul de ales n leucemia granulocitar cronic, avnd sindrom hemolitic-uremie,

amenoree. Instilaiile vezicals repetate pot fi cauz de calcificri

o citotoxicitate electiv pentru granulocitopoiez. Se administreaz oral. 4 mg/zi, sub controlul sptmnal al leucogramei. Numrul leucocitelor scade dup 2-3 sptmni de tratament, medicaia se ntrerupe cnd acestea ajung la 10 000/mm3. Dac scderea este rapid se recomand folosirea de doze mai mici. ntreinerea efectului se face administrnd intermitent cte 2-4 mg/zi, astfel nct leucocitele s fie meninute ntre 10 000 i 20 000/mm 3. Indicaiile, dozele i reaciile adverse pentru principalii ageni alchilani i compui nrudii, folosii n tratamentul cancerului
Doza uzual (monoterap ie) 1 2 3 acut 3,5-5 Ciclofosfami leucemie limfoblastic, mg/kg i zi d leucemie oral, 10 2 limfatic zile; 1 g/m cronic, boal i. v., doz Hodgkin i unic limfoame nehodgkiniene, rnielom multiplu, neuroblastom, cancere de sn, ovar, col uterin, testicular, pulmonar, tumor Wilms, sarcoame pri moi mielom multiplu, 0,25 mg/kg Melfalan cancere de sn i zi oral, 4 i ovar zile la fiecare 4-6 sptmni Indicaiile principale Tiotepa Chimiolerapi cul anticanceros Reaciile adverse acute 4 grea i vom reacii anafilactice, senzaie de cldur a feei (i.v.), tulburri vizuale tardive 5 mielodepresie, alopecie, cistit liemoragic, sterilitate, infiltrate cu fibroz pulmonar, hipona-triemie, secreie inadecvat de hormon antidiuretic, leucemie

Altretamin

mielodepresie (mai ales plachete), infiltrate i fibroz pulmonar, amenoree, cancere de 0,2 mg/kg grea sterilitate, mielodepresie, vezic, sn, ovar i zi i.v. 5 tulburri menzile i vom struale, inhibarea spermatogetiezei, mucozit (doze mari), leucemie 0 mg/kg i mielodepresie, cancer de ovar grea tulburri vizuale, zi oral 21 zile i vom stare depresiv, nevrite periferice, halucinaii vizuale, ataxie, tremor, alopecie, erupii cutanate

grea uoar, reacii de hipersensi bilitate

Cisptctjn

cancere de testicul, ovar, vezic, cap i gt, pulmonar, tiroidiaii, de col uterin, endotnetrial, neuroblastom, osteosarcom

20 mg/m2 i. v., 5 zile sau 50 mg/m2, odat la 3 sptmni

grea i vom reacii anafilactice

leziuni renale, ototoxicitate, mielodepresie, hemoliz, hipomagneziemie, nevrit periferic, sindrom Raynaud, sterilitate, hipocalcemie, hipokaliemie, hipofosf atenie, hiperuricemie

Doza total pentru o cur este de 150-200 mg. Au fost semnalate rezultate bune i n policitetnia v era, unde se poate asocia tratamentului cu radiofosfor. Efectul busulfanului trebuie controlat periodic, deoarece poate determina o mielosupresie prelungit, iar dozele mari pot fi cauz de pancitopenie. Numrul trombocitelor scade de asemenea, medicamentul devenind periculos cnd acestea ajung sub 100 000/mm3. Distrugerea masiv a leucocitelor poate provoca creterea uricemiei i precipitarea urailor la nivelul rinichiului de aceea este necesar asocierea cu alopurinolul (care inhib formarea acidului uric). Alte reacii adverse, ocazionale sau rare, sunt grea i vom, diaree, insuficien ovarian, azoospermie, ginecomastie, infiltrate cu fibroz pulmonar, hepatit, tromboflebite, convulsii, alopecie, hiperpiginentare cutanat, cataract.

COMPUII DE PLATIN Cisplatina (cisplatin, abiplatin, blas-tolem, cancertin, cisanplat, cisplatyl, neo-platin, platamin, platinex, platinai, roincis, sisplatin) este un complex anorganic de platin (cis-diaminodiclorplatin). n organism complexul pierde cei 2 ioni de clor i se leag de ADN, formnd puni intra-i intercatenare, cu ruperea macromoleculelor. Ionii de clor pot fi nlocuii la nceput prin ap (fenomen de

"aquare"),

cu

formarea

unui ca

intermediar medicaie

hidratat sau

activ, n

care

reacioneaz cu acizii nucleici. Cisplatina administrat unic asociaii polichimioterapice poate realiza beneficii n cancerul testi-cular, cancerul ovarian i cancerul de vezic urinar, cancerele capului i gtului. Poate fi utilizat, de asemenea, n cancerul pulmonar microcelular, cancerul tiroidian, cancerul de col uterin i endometrial, n neuroblastom i osteosarcom. Se introduce n perfuzie intravenoas lent (n decurs de 1-6 ore), cte 60-120 mg/m2 la fiecare 3-4 sptmni sau 20 mg/m 2 i zi timp de 5 zile la fiecare 3-4 sptmni. Se poate asocia cu bleomicina i vinblastina pentru tratamentul cancerului testicular i cu doxorubicina n cancerul de ovar; dozele recomandate n asociaie sunt mai mici. Provoac de regul grea i vom (deseori severe), rareori reacii anafilactice. Mielotoxicitatea, moderat, se manifest prin leucopenie i trombocitopenie trectoare. Principalul efect toxic se exercit la nivelul rinichiului - tulburarea funciei tubulare poate evolua ctre leziuni renale ireversibile (necroz a tubilor distali i canalelor colectoare), cu insuficien renal grav la dozele mari administrate repetat. Pentru prevenirea toxicitii renale este necesar o hidratare abundent (24 de ore nainte i 3-4 ore dup injectarea cisplatinei) eventual pe cale parenteral (dac voma nu permite folosirea cii orale); de asemenea se administreaz manitol i/ sau furosemid. Accidentele ototoxice sunt frecvente: se produce micorarea chiar pierderea auzului mai ales pentru sunetele de frecven nalt. Au fost semnalate, de asemenea, polinevrite periferice, fenomene Raynaud, hiperuricemie. hemoliz, sterilitate, tulburri electrolitice hipofosfaternie), (hipomagneziemie, hipocalcemie, hipokaliemie,

Cisplatina este contraindicat la renali. n timpul tratamentului trebuie urmrit funcia rinichiului (creatinina plasmatic i/sau clearanceul magneziul creatininei), i calciul). audiogra-ma Nu trebuie i ionograma alte (ndeosebi asociate medicamente

nefrotoxice i ototoxice (antibiotice aminoglicozidice etc.). Carboplatina (carb opiat in, paraplatin) este un complex care nglobeaz platina ntr-o molecul organic mai complex, ceea ce crete stabilitatea ionului metalic. Consecutiv, formarea intermediarului hidratat activ i legarea de ADN se fac mai lent; de asemenea toxicitatea, ndeosebi cea renal, este mai mic. Se leag de proteinele plasmatice, platina legat eliminndu-se renal lent. Carboplatina are acelai spectru anti-tumoral ca cisplatina, fiind recomandat pulmonare n cancerele i ovariene n alte avansate, tumori n cancerele att ca microcelulare solide,

monoterapie, ct i n asociaie. Este considerat ca alternativ a cisplatinei la bolnavi care nu o tolereaz sau care prezint insuficien renal moderat. Se introduce n perfuzie intravenoas (n decurs de 15 minute pn la o or). Doza iniial este de 360-400 mg/ m2 (mai puin n insuficiena renal i la cei cu risc de mielodepresie); se repet la intervale de cel puin 4 sptmni, ajustnd n funcie de numrul trombocitelor i al leucocitelor. n cazul folosirii n scheme polichimioterapice, dozele recomandate sunt mai mici. Carboplatina este mai bine suportat dect cisplatina nefrotoxicitatea, neuro-toxicitatea i ototoxicitatea sunt mai mici, voma este mai rar i mai puin intens. Mielosupresia - factor limitant pentru doz - se manifest prin trombocitopenie i leucopenie reversibile; trombocitopenia este maxim dup 14-21 zile i dispare dup 35 zile. Insuficiena renal sever (clearance sub 20 ml/min.)

contraindic medicamentul.

ANTIBIOTICELE CARE ACIONEAZ CA AGENI INTERCALANI Cteva antibiotice produse de microorganisme Streptomyces au proprieti anti-canceroase. Aciunea se datorete legrii noncovalente de ADN. Moleculele de antibiotic prezint o regiune inelar plan, care se intercaleaz ntre bazele pereche ale acidului nucleic, de care se leag strns. Consecutiv, este favorizat ruperea lanurilor de ADN i este mpiedicat refacerea acestora de ctre topoizomeraza II. Interaciunea cu ADN-ul este responsabil de proprietile citotoxice, muta-gene i cancerigene. Citotoxicitatea este independent de fazele ciclului, dar este mai exprimat n faza S (ca i n cazul agenilor alchilani); o excepie o reprezint bleoraicina, care oprete ciclul celular n faza G2. Antibioticele citotoxice - dactinomicina, doxorubicina i bleomicina sunt actualmente folosite mai ales n asociaii polichimioterapice. Utilitatea lor este limitat de toxicitate, care pentru unele mbrac aspecte particulare de exemplu antibioticele antraciclinice deosebit, (doxorubicina i dauno-rubicina) pot produce o cardiomiopatie sever caracteristic, iar bleomicina are o toxicitate dar nu deprim practic hematopoieza. Dactinomicina (dactinomycin, actino-mycin D, meractinomycin, cosmegen, lyovac-cosmegen), extras din Streptomyces chiysomallus i S. antibioticus, este o cromopeptid, care cuprinde fenoxazon (o structur triciclic) legat de lanuri pentapeptidice. Are proprieti citotoxice i potent mare. Se combin cu ADN-ul dublu helicoidal, pulmonar

intercalndu-se ntre perechile de baze guanin-citozin, adiacente; aceasta determin blocarea transcripiei ADN sub influena ARNpolimerazei. Indicaiile principale sunt coriocarci-noinul metastatic (de preferin n asociaie cu metotrexat i ciclofosfamid), cancerul testicular metastatic, rabdomio-sarcomul, sarcoamele osteogene, tumora Wilins (n asociaii cu vincristin). Se introduce intravenos n doz de 500 ng/zi la adult, 15 Hg/kg i zi la copil, 5 zile consecutiv (cel mult); se recomand ca doza zilnic s nu depeasc 15 u.g/kg sau 400-600 u.g/m2 att la adult ct i la copil. Tratamentul poate fi eventual repetat dup un interval de cel puin 3 sptmni (n absena semnelor toxice). In afara folosirii ca agent oncostatic, dactinomicina este utilizat ca imunodepresiv, mai ales pentru prevenirea rejetului n transplantul de rinichi. Ca reacii adverse, greaa i voma survin deseori dup cteva ore de la injectare; uneori de produce diaree, rareori reacii anafilactice. Stomatita este frecvent, iar alopecia posibil. Parte din bolnavi dezvolt repede leucopenie i trombocitopenie. Afectarea toxic a ficatului este relativ rar. Reaciile cutanate eritematoase, care survin uneori, pot mbrca aspecte de mare gravitate, mergnd uneori pn la necroz la nivelul suprafeelor iradiate n prealabil sau simultan cu administrarea dactinomicinei. Local se pot produce fenomene de iritaie marcat, chiar necroz n cazul introducerii paravenoase. Doxorubicina (doxorubicin, adriamy-cin, adriblastina, dokso MN, doxolem),

Cteva dintre proprietile farmacocinetice ale unor chiinioterapice anticanceroase (cifrele privind biodisponibilitatea implic att absorbia intestinal ct i epurarea n intestin i la prima trecere prin ficat - dup caz)

Chimioterapicitl Bleomicin Carmustin Ciclofosfamid Citarabiri Decarbazin Dactinomicin Daunorubicin Doxorubicin Etopozid Huorouracil Lomusli na Mercaptopurin Metotrexat Procarbazin Vinblastiii Vincristin

Absorbie intestinal (biodisponibilitate) _ _ bun (74%) parial (20%) lenl, parial, variabil slab parial (52%) variabil (28%) rapid i complet slab, variabil (12%) bun (70%) bun variabil variabil

Eliminare urinar sub form neschimbat 68% 1% 6,5% 11% 50% 16-19% 8% < 15% 35% < 10% 1% 22% 48% 5% 15% 5%

Tl/2 (faz fl sau terminal) 3,1 ore 1,5 ore 7,5 ore 2,6 ore 5 ore 36 ore 36 ore 30 ore 8,1 ore 11 minute 48 ore (metab. activi) 0,9 ore 7,2 ore 7 minute 20 ore 24 ore

produs

de

Streptomyces

pencetius,

face

parte

din

grupa

antibioticelor antraciclin-ice. Are structur glicozidic, cuprinznd un aglicon tetraciclinic i o aminohexoz caracteristic - daunozamina. Aciunea citotoxic se datorete intercalrii ntre perechi de baze adiacente i ale ADN, cu blocarea de funciei acestuia, De n plus, doxorubicina se leag de membrane, modificnd fluiditatea acestora tulburnd mecanismele transfer ionic. asemenea, influeneaz citocrom P-450 re-ductaza, ceea ce iniiaz reacii care duc la formarea de peroxid de hidrogen i radical hidroxil, foarte agresivi pentru celule. Producerea de radicali liberi este favorizat de interaciunea doxorubicinei cu fierul. Aceste fenomene sunt implicate probabil n cardiotoxicitatea doxorubicinei. Spectrul oncostatic este larg. Principalele indicaii sunt sarcoamele de pri moi, osteosarcomul, gastric, boala Hodgkin Se i limfoa-mele folosete ca nehodgkinieiie, leucemiile acute, can-cerele de sn, genitourinare, tiroidian, pulmonar, neuroblastomul. medicatie unic sau, mai des, n diferite asociaii chiinioterapice - de exemplu mpreun cu fluorouracilul i ciclo-fosfamida (schema CAF) u cancerul de sn sau mpreun cu bleomicina, vin-blastiua i dacarbazina (ABVD) n boala Hodgkiii. Doxorubicina se injecteaz intravenos. Cnd se administreaz ca

medicatie unic doza recomandat este de 60 mg/m 2 la fiecare 3 sptmni, pn la un total de 550 mg/m2, n cazul schemei ABVD se injecteaz doxorubicina 25 mg/m 2 n zilele ] i 14 ale fiecrei luni. Doxorubicina are o toxicitate mare. Ca reacii acute la injectarea intravenoas pot aprea i grea i vom, diaree, rareori maxim modificri fenomene dup 1-2 electrocardiografice trornbocitopenie; aritmii ventriculare, este

anafilactoide. La circa 2/3 din bolnavi se produc leucopenie i deprimarea medular sptmni, cu revenire la 3-4 sptmni de la administrare. Efectul toxic caracteristic antibioticelor antra-ciclinice este cardiomiopatia, tradus prin anomalii electrocardiografice, aritmii, uneori insuficien cardiac grav, rebel la tratament, care poate evolua letal. Frecvena acestui tip de reacie advers este mare (27%) cnd doza total depete 550 mg/m2. Toxicitatea cardiac a doxo-mbicinei (i a celorlalte antibiotice antra-ciclinice) poate fi micorat prin asocierea cu dexmzoxan (dexrazoxane, ca.rdlox.ane, zinecard), care acioneaz probabil prin mpiedicarea formrii complexului antraci-clin - fier. De asemenea, poate fi util asocierea cu alfa-tocoferol (vitamin E), care acioneaz ca antioxidant. Amifostina (amifostine, ethyol) este alt citoprotector fa de efectele citotoxice ale antibioticelor antraciclinice i altor anticanceroase (ciclofosfamida, cisplatina). Alte reacii adverse cronice ale doxorubicinei sunt: alopecia (care este reversibil i afecteaz circa 90% din bolnavi), stomatita, conjunctivita, pigmentarea pielii, dermatita (la nivelul suprafeelor iradiate). Extravazarea poate produce necroz sever. Ca i alte antibiotice antraciclinice doxorabicina coloreaz urina n rou. Doxorubicina este contraindicat la cardiaci i trebuie evitat sau folosit cu pruden la bolnavii cu insuficien hepatic (deoarece epurarea se face predominant prin metabolizare n ficat). Substanele

hepatotoxice mresc riscu! toxic al doxorubicinei (i al altor antibiotice antraciclinice). Asocierea cu ciclofosfamlda crete riscul cardiotoxic. Antibioticele antraciclinice sunt incompatibile cu heparina. Daunorubicina (daunorubicine, dauno-mycin, rubidomycin, cerubidine, dauno-blastina, riibomycin), antibiotic antraci-clinic, este produs de acelai Streptomyces i are structur chimic foarte apropiat de aceea a doxorubicinei. Este eficace ndeosebi n leucemia acut mieloid, unde se folosete pentru inducerea remisiunii, ca medicaie unic, dar ndeosebi n asociaie cu citarabina (schem de tratament eficace la adult). Poate fi util i n leucemia acut limfo-blastic, adugat vincristinei, prednisonului i asparaginazei. Efecte paliative se pot obine n neuroblastomul diseminat. Se injecteaz intravenos, n monoterapie 50-75% mg/m2 odat la 3-4 sptmni, n cadrul polichimioterapiei 60 mg/ m2 la aceleai intervale. Toxicitatea este asemntoare celei a doxorubicinei. Cardiotoxicitatea este ceva mai mic. Principalele reacii adverse sunt: leucopenie i trombocitopenie, cardiomio-patie, tulburri digestive, alopecie. Epirubicina (epirubicine, farmorubicin) alt antibiotic antraciclinic, poate realiza regresiunea unor carcinoame (mamar, ova-rian, gastric, rectal), limfoame nehodgki-niene, sarcoame de pri moi. Se introduce n tubul unei perfuzii intravenoase, la intervale de 21 zile cte 75-90 mg/m2 ca agent unic, 50 mg/m2 n asociaie; la bolnavii cu insuficien hepatic doza se reduce cu 50-75%. Are un indice terapeutic superior doxorubicinei. Cardiotoxicitatea este comparativ mic. Idarubicina (idarubicine, zavedos), un nou antibiotic antraciclinic, este eficace ndeosebi n leucemia acut mieloid -asociaia idarubicin-citarabin provoac remisiuni superioare celor obinute

prin

asociaia

daunorubicin-citarabin.

Se

introduce

intravenos,

dozele recomandate n asociaie cu citarabina fiind de 12 mg/kg i zi, 3 zile sau 8 mg/kg i zi, 5 zile. Ca reacii adverse au fost semnalate: stomatita, esofagit, grea, vrsturi, diaree, colit, febr, frison, dermatita (chiar forme buloase), afectarea toxic a ficatului, infecii grave. Cardiotoxicitatea este relativ mic. Mitoxantrona (mitoxantrone, novan-trone) este un compus antracenic de sintez. Se intercaleaz n moleculele de ADN i favorizeaz aciunea topoizomerazei II, de rupere a lanurilor acidului nucleic. Poate fi util n leucemia acut mieloid, limfoamele nehodgkiniene i cancerul de sn. Dozele recomandate sunt de 10-12 mg/m2 intravenos, la intervale de 3-4 sptmni. Injectarea poate provoca grea i vom, obinuit minore. Toxicitatea se manifest, n principal, prin mielosupresie (leucopenia este maxim la 10 zile i dispare dup 3 sptmni) i