Cine este HPV?

HPV (Human Papilloma Virus sau Vrusul Papilloma Uman) este unul din multiplele specii ale genului Papillomavirus Este un virus relativ mic ce conine un ADN circular (dublu-catenar) n interiorul unei cochilii virale sferice (capsid). Are tropism pentru mucoase i epitelii, indiferent de localizarea acestora (pe lng cele genitale pot exista leziuni cutanate orale, anale, etc) Au fost descrise peste 200 tipuri de papilomavirusuri dintre care au fost identificate 100 de tipuri de HPV care infecteaz omul. Cel puin 30 de tipuri umane de HPV sunt cunoscute drept capabile s infecteze mucoasa genital, acestea fiind ncadrate n genul Alfa-papilomavirusuri. Dintre ele, 15 sunt oncogenice, adic pot cauza Cancer de Col Uterin (CCU) Cele 15 tipuri clasificate ca HPV oncogenice tipurile 16 i 18 peste 70% din cancerele de col alte tipuri nalt oncogene (n ordinea descresctoare a prevelenei): 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73 i 82

-1-

Infecia cu HPV este incriminat i n apariia altor tipuri de cancere, acesta fiind un factor de risc n aparia cancerelor anale, vulvare, vaginale, peniene sau ale orofaringelui. ns, doar n cazul cancerului de col infecia persistent cu HPV este cauza necesar.

Celelalte tulpini ce infecteaz omul sunt considerate tipurile HPV cu risc sczut, ele determinnd condiloame genitale, leziuni benigne/vegetaii veneriene, uoare displazii cervicale i multe tipuri de negi la nivel cutanat: - 90% condiloame genitale tipuri 6 i 11 - alte tipuri cu risc sczut: 42, 43, i 44

-2-

Virusul infiltreaz epiteliul cu microleziuni i ptrunde n celulele stratului bazal prin endocitoz. Genomul viral este apoi copiat n ADN celuleleor, are loc replicarea ADNului, rezultnd 10-200 copii ale genomului viral. Dup asamblarea virionilor se produce eliberarea lor odat cu celulele descuamate, moment n care se poate face i evidenierea n aceste celule. Dezvoltarea unui rspuns imun serologic la indivizii infectai (producerea de anticorpi anti-HPV) este un proces lent. Se genereaza nivele reduse de anticorpi, doar la o parte din indivizii infectai. Infecia anterioara cu HPV e posibil s nu induc un nivel suficient de imunitate pentru a preveni infeciile ulterioare.

-3-

Cum se transmite HPV?

Infecia cu HPV poate fi uor dobndit prin contact cutanat n regiunea genital. Contactul sexual complet nu este neaprat necesar pentru a se transmite infecia. Prezervativele reduc riscul infeciei cu HPV, dar nu protejeaz complet. Prezervativul asigur protecie mpotriva majoritii bolilor cu transmitere sexual, ns nu poate asigura o protecie 100% mpotriva HPV, deoarece nu mpiedic n totalitate contactul cu pielea la nivel genital. Astfel, factori de risc n dobndirea infeciei sunt: - nceperea precoce a vieii sexuale - contacte sexuale neprotejate - numrul mare de parteneri sexuali pe parcursul vieii - contact sexual cu parteneri care au avut parteneri sexuali multipli - alte infecii cu transmitere sexual - sistemul imunitar slbit (n special persoanele cu infecie HIV-SIDA) - igiena local deficitar Fiecare femeie activ sexual este expus riscului de infecie cu tulpini oncogenice de HPV ce poate determina cancer de col uterin. Riscul apare de la debutul activitii sexuale i se menine pe parcursul vieii. Cteva cifre: - prevalena infeciei HPV este maxim (aproximativ 20%) la femeile cu vrsta sub 25 de ani - la tineri, clearence-ul infeciei noi HPV se produce n 6080% din cazuri n primul an de la infectare - 5080% dintre femei vor fi infectate cu HPV pe parcursul vieii. Dintre aceste infecii, pn la 50% vor fi cu un serotip oncogenic - 90% dintre infeciile HPV sunt tranzitorii, fiind eliminate (clearence viral) n aproximativ 2 ani Infecia cu HPV este cea mai frecvent infecie cu transmitere sexual! Din pcate nu i cea mai cunoscut. n SUA sunt cunoscute 20 milioane de cazuri, 6,2 milioane de cazuri noi fiind diagnosticate n fiecare an. Majoritatea tulpinilor determin infecii benigne, persistena infeciei cu o tulpin cu risc crescut oncogenic fiind condiia determinant n apariia leziunilor precanceroase la ambele sexe.

-4-

Anul Descoperirea 1842 Inexistena, practic, a cazurilor de cancer de col uterin la clugrie sugereaz o legtur ntre activitatea sexual i acest tip de cancer 1907 Cercetarea papilomavirusurilor ncepe odat cu observaia transmiterii vegetaiilor de la un individul la altul printr-un preparat acelular 1933 Cercettorii au demonstrat c procesul neoplazic mediat de papilomavirusul cutanat natural aprut la o specie de oareci slbatici poate fi transmis la oarecii de cas i progreseaz spre carcinom 1957 S-a observat potenialul infeciei cu HPV de a evolua ctre unele forme rare de carcinoame, n cadrul unor afeciuni cu transmitere ereditar 1974 Este propus rolul HPV n dezvoltarea cancerului de col uterin 1983 Izolarea unui tip oncogen de HPV (tipul 16) dintr-un cancer de col uterin si depistarea HPV n leziunile precursoare tumorilor colului uterin 1985 Identificarea genelor virale specifice exprimate n tumorile maligne 1987 Primul studiu epidemiologic larg privind ADN-ul HPV i tumorile colului uterin 1990 Primele dovezi ale implicarii HPV in geneza cancerului de col uterin 1995 HPV este confirmat drept cauza necesar a cancerului de col uterin; asociere prezenta virtual (99.7%) in toate cazurile de cancer de col uterin

De la HPV la Cancerul de Col Uterin

Rolul cauzal al infeciilor cu Human Papillomavirus n apariia Cancerului de Col Uterin (CCU) a fost documentat dincolo de orice dubiu. Aceasta asociere este practic prezent n toate cazurile de CCU la nivel mondial. Infecia persistent cu HPV este factorul oncogen asociat cancerului de col uterin n 99,7% din cazuri. Aceste constatri au creat calea pentru dezvoltarea de vaccinuri care s previn infeciile cu HPV oncogenice i astfel s aib potenialul de prevenire a cancerului de col uterin. Nu mai devreme de 2008, a fost acordat premiul Nobel pentru medicina lui Harald zur Hausen care a dovedit relatia de cauzalitate directa dintre infecia persistenta cu HPV si cancerul de col uetrin.

Harald zur Hausen German Cancer Research Center, Heidelberg, Nobel 2008

-5-

Majoritatea infeciilor cu HPV sunt tranzitorii. Doar o mic parte a femeilor infectate vor dezvolta cancer de col uterin. Totui, acea mic parte reprezint un numr semnificativ din populaia general. Este demonstrat faptul c nu exist cancer de col uterin fr infecie persistent cu HPV. Totui, nu toate infeciile cu HPV duc la apariia acestui cancer. Exist deci o serie de co-factori, care n prezena unei infecii cu HPV pot duce la precipitarea bolii. Co-factorii pot juca un rol important n progresia de la infecie cu HPV ctre leziuni cervicale: - Numrul partenerilor sexuali pe durata vieii - Debutul sexual la vrst tnr - Fumatul actual i consumul de alcool - Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale - Alte boli cu transmitere sexual - Numrul mare de nateri (multiparitatea) - Imunosupresia ( ex: infecia HIV) Uterul este un organ situat pe linia median, la nivelul pelvisului, ntre vezica urinar i rect, continundu-se n partea inferioar cu vaginul. Uterul este mprit n trei poriuni: colul uterin, poriunea inferioar care se deschide la nivelul vaginului, corpul uterin, poriunea superioar i istmul, o zon ngust de legatur ntre corp i col. Colul uterin are o poriune denumit exocol aflat n portiunea superioar a vaginului i vizibil la examenul ginecologic cu valve i o portiune denumit endocol care se poate vizualiza numai parial. Zona de trecere ntre epiteliul pavimentos al exocolului i cel cilindric al endocolului este locul n care debuteaza majoritatea tumorilor colului uterin.

-6-

Riscul de dobndire a infeciei HPV ncepe de la primul contact sexual. Att femeile tinere ct i cele mai n vrst sunt expuse riscului de cancer de col uterin datorit unei noi infecii sau reinfeciei cu tipuri oncogenice de HPV. Femeile pot prezenta cancer de col, uterin la orice vrst, totui este extrem de rar la femeile sub 20 de ani. Aproximativ 30% din cazurile de cancer de col uterin apar la femei sub 45 de ani. Infecia cu HPV deseori precede apariia cancerului de col uterin cu cteva decenii. Dup cum se vede i n graficul de mai jos, dac riscul infeciei cu HPV scade odat cu vrsta, incidea cancerului de col uterin crete n aceast direcie. Tosui, numrul maxim de cazuri de cancer se atinge n jurul vrstei de 40 de ani, vrst la carea avem de-a face cu o femeie activ, n plin activitatea, de unde i drama creat de aceast boal.
20 20

infectie cu HPV Oncogenic (%)

16 15 14 12 10 10 8 6 5 4 2 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 0

varsta(ani)
150 nr total de cazuri/decese/per 100.000/an 120 90 60 30 0 cazuri decese

0-14

15-44

45-54

55-64

65+

Varsta (ani)

incidenta si mortalitatea generata de CCU pe grupe de varsta

-7-

rata incidentei CCU pe grupe de varsta (per 100,000)

18

Cancerul colului uterin este considerat consecina ntrziat a infeciei cu HPV transmis pe cale sexual. Att infecia ct i apariia cancerului sunt asimptomatice. n cazul n care cancerul de col uterin provoac totui simptome, cele mai frecvent ntlnite sunt sngerarile vaginale anormale, fie ntre ciclurile menstruale, fie dup actul sexual. La femeile n post-menopauz pot aprea noi sngerri. Printre alte simptome se numr secreia vaginal urt mirositoare i durerea n timpul actului sexual. La apariia vreunuia dintre aceste simptome, este important ca femeia s consulte medicul, chiar dac de obicei cauza nu este cancerul de col uterin. Exist multe alte afeciuni care pot provoca astfel de simptome. Prognosticul depinde de urmatoarele: stadiul cancerului (daca afecteaza o parte din colul cervical sau invadeaza intregul cervix sau s-a raspandit la nodulii limfatici au in alte parti ale corpului) tipul de cancer cervical marimea tumorii.

Ct de grav e problema?
La fiecare 2 minute n lume o femeie moare datorit cancerului de col uterin. Cancerul de col uterin (ca prevalen) este al 2-lea cancer la femeile cu vrste cuprinse ntre 15 i 44 de ani i a 3 -a cauz de deces prin cancer dup cancerul de sn i cel pulmonar. Cancerul de col uterin ocup primul loc n ceea ce privete mortalitatea prin cancer la femei n rile n curs de dezvoltare. Anual sunt diagnosticate 400-500 000 cazuri noi, jumatate din paciente neefectund nici un screening de-a lungul vieii i 10% neefectund nici un screening 5 ani nainte de depistare.

-8-

n fiecare an se estimeaz c 270.000 de femei nceteaz din via n ntreaga lume din cauza acestei boli. Fr o imbuntire considerabil a profilaxiei cancerului de col uterin i o scderea incidenei acestei boli, pn n 2050 circa un milion de noi cazuri vor fi diagnosticate n fiecare an. In Romania, cancerul de col uterin este a treia cauza de deces prin cancer la femei, dupa cancerul pulmonar si cel de san Peste 66% din noile cazuri de cancer depistate in 2005 apar la femei cu varste intre 35 si 55 de ani si aproximativ 70% dintre decesele cauzate de cancerul de col uterin se inregistreaza la femeile cu varste intre 45 si 70 de ani. Incidenta cancerului de col uterin pe categorii de varsta, Romania 2005

-9-

n ceea ce privete clasamentul european, Romnia ocup locul I att la numrul de cazuri de cancer la 100.000 de locuitori, ct i n cazul mortalitii datorate acestei afeciuni.

Ce putem face?
Pentru a reduce riscul de transmitere i contaminare cu virusul HPV se recomand: - reducerea numrului de parteneri sexuali - evitarea partenerilor sexuali care au avut un numr mare de parteneri sexuali - utilizarea prezervativului (nu poate asigura o protecie 100% mpotriva HPV) Prevenia poate fii una primar (profilaxia infeciei HPV prin vaccinare) sau una secundar (screening al leziunilor precanceroase). - 10 -

Testul Babe Papanicolau

Acest test presupune colectarea, colorarea i examinarea unei probe citologice prelevate de la nivelul colului uterin (cu focus special pe zona de transformare). Celulele cu anomalii pot fi detectate precoce. Interveniile eficiente de follow-up pot ulterior preveni dezvoltarea cancerului de col uterin. Riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin este de aproximativ 5 ori mai mare la femeile care nu beneficiaz de un screening regulat (prin screening se nelege testarea unui numr mare de indivizi pentru a vedea dac prezint o anumit particularitate). Se ncepe la 21 ani (sau la 3 ani de la debutul vieii sexuale), iar testele trebuie repetate regulat anual sau la 2-3 ani pentru femeile cu vrst de peste 30 ani, dac la 3 teste consecutive rezultatul este negativ. n general, femeile cunosc foarte puin despre infeciile cu HPV i relaia cu cancerul de col uterin i de aceea nu se prezint cu regularitate la screening. Totui, screeningul nu se adreseaz cauzei subiacente a bolii (infecia cu HPV oncogenice) i pot aparea frecvent rezultate fals negative i fals pozitive. Sensibilitate i specificitate fiind limitate rezultatele fals negative ajung pn la 30%. Adenocarcinomul (unul din cele doua tipuri de cancer de col uterin) se dezvolt mai profund n esuturile cervicale; este posibil s nu fie decelat n faza iniial Tastul este totui prea costisitor/complicat din punct de vedere logistic pentru multe ri care duc lips de infra-structur, personal i sisteme de contactare i monitorizare a pacientelor. Nu este cazul Romaniei, unde Testul Babe Papanicolau poate fii efectuat gratuit cu trimitere de la medicul de familiei, sau n clinici particulare cu costuri minime pentru pacient.

- 11 -

Pregatirea pacientei pentru testul Babe Papanicolau const n a nu face du local (intravaginal) pentru cel puin trei zile nainte de test. Dac acest lucru se ntmpl, nu vor fi suficiente celule libere n lichidul cervical pentru un test de acuratee. Nu este recomandat folosirea tampoanelor, a medicamentelor sau contraceptivelor intravaginale timp de 72 ore nainte de consult. Perioada optim pentru realizarea consultului este la dou sptmni dup prima zi a ultimei menstruaii. Testul nu poate fi realizat n timpul perioadei menstruale.

n cazul unui rezultat pozitiv, o biopsie poate fi necesar pentru a se putea pune un diagnostic clar de displazie sau cancer. De asemenea, medicul specialist poate recomanda o colposcopie. n timpul acestei examinari, medicul vede colul uterin cu ajutorul unui colposcop, care este defapt un microscop. Acesta ofer o imagine mrit a colului, artnd detalii mrite care nu pot fi vzute cu ochiul liber. n timpul acestei examinri se pot face i biopsii.

- 12 -

n ceea ce privete depistarea propiu-zis a infeciei virale, aceasta se poate face prin realizarea unui test ADN-HPV. Sensibilitatea acestui test este ceva mai mare dect cea a testului BabesPapanicolau, dar este i un test mai costisitor. Test Babes-Papanicolau ADN-HPV Sensibilitate 31-78% 61-90% Specificitate 91-99% 62-94%

Se estimeaz c n Statele Unite: 1% (1,4 milioane) din populaie are negii genitali dai de HPV 4% (5 milioane) au modificri vizibile colposcopic (subclinice) determinate de infecia cu HPV 10% (14 milioane) au testul ADN-HPV pozitiv, dar nu prezint leziuni la nivelul colului uterin 60% (81 milioane) au anticorpi anti-HPV, dar au testul ADNHPV negativ i nu prezinta leziuni Pentru a reliefa importana Testului Babe-Papanicolau, putem studia incidena Cancerului de Col Uterin comparativ ntr-o ar n care exist un program naional coerent de screening (Marea Britanie) i ntr-o ar n care resursele materiale nu permit realizarea unui astfel de program (Brazilia).

Rata Incidentei CCU in Brazilia si Marea Britanie

120 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

Rata per 100,000

Brazilia Marea Britanie

varsta

- 13 -

nainte de nceperea tratamentului, medicul va efectua o radiografie toracic, o pielografie intravenoas (radiografia rinichiului) i unele teste sangvine. Alte examinari, precum tomografia computerizat abdominal pentru cutarea cancerului la nivelul ficatului sau a ganglionilor limfatici pot fi recomandate. Displazia cervical (a colului uterin) poate fi tratat prin metoda de ngheare (crioterapie), vaporizare cu laser, ndeprtarea cu ajutorul unei sarme (LEEP) sau folosind un bisturiu. Tipul de tratament al cancerului de col depinde de un numr de factori pe care medicul trebuie i explice pacientului. Cancerul de col care este invaziv va fi tratat chirurgical (histerectomie) i/sau radioterapie (iradiere). Unele paciente pot necesita i chimioterapie.

Vaccinarea
Un vaccin anti-HPV care conine cele mai importante tulpini oncogenice (HPV 16 si 18) ar putea preveni pn la 70% din cazurile de cancer de col uterin. rile cu un nivel redus de screening sau fr screening, vaccinarea ar putea reprezenta singura opiune viabil pentru prevenirea cancerului de col uterin. n rile cu programe de screening optim, vaccinarea ar reduce i mai mult riscul de cancer de col uterin i deasemenea ar genera o reducere semnificativ a rezultatelor citologice anormale care necesita follow-up. Pentru c HPV induce o infecie local, vaccinul trebuie s produc titruri mari de anticorpi serici care s genereze i anticorpi detectabili la nivel de mucoas cervical (la locul infeciei). Riscul expunerii repetate la infecia cu HPV n timpul vieii subliniaz necesitatea unei imunitii de durat lung deci vaccinul trebuie s genereze o memorie imunologic pe termen lung. Cancerul de col uterin este cauzat de anumite tipuri de papilomavirus uman (Human Papilloma Virus sau HPV). Deoarece vaccinarea nu protejeaz mpotriva tuturor tipurilor de HPV care pot cauza - 14 -

cancer de col uterin, femeile trebuie s continue testele citologice chiar dac au fost vaccinate. Vaccinarea adolescentelor mpotriva tipurilor HPV 16 si 18 nsoit de screening la interval de 3 ani poate reduce incidena cancerului de col uterin cu 94% i poate reduce numrul de colposcopii, biopsii i tratamente. Deoarece doar o mic proporie dintre femei pot fi infectate cu ambele tipuri de HPV 16 sau 18 (sub 1%), decizia de a vaccina nu va fi determinat de testarea ADN HPV, ceea ce nseamn c nu este nevoie de testare ADN nainte de vaccinarea femeilor active sexual, ns screeningul citologic trebuie s continue pentru depistarea cazurilor de cancer de col uterin determinate de alte tulpini oncogenice de HPV ( non 16,18). Aceasta poate duce pe viitor la schimbari n metodologia de screening Exist doua tipuri de vaccin: unul cvadrivalent (Silgard), pentru tulpinile HPV 6,11,16 i 18 (ultimele dou fiind responsabile de producerea a 90% din negii genitali determinati de HPV); acesta a fost studiat pe loturi de 20.000 femei de 16-26 ani i a fot eficient n 96% din cazuri unul divalent (Cervarix), pentru tulpinile HPV 16 i 18, cu eficien similar, ineficace pe condilomatoz genital Vaccinarea const n trei doze care sunt injectate n bra ntr-o perioad de 6 luni: la "momentul 0", apoi la 2 luni i la 6 luni dup prima doz, n cazul vaccinului cvadrivalent, respectiv la "momentul 0", apoi la 1 lun i la 6 luni dup prima doz, n cazul vaccinului divalent. Vaccinul se administreaz numai pe baza unei prescripii medicale, la recomandarea medicilor de familie sau a medicilor specialiti ginecologi, infecionisti sau pediatri. Eficiena i sigurana vaccinrii au fost urmrite pe parcursul a 6,5 ani. Fazele II i III ale studiilor clinice relev sigurana vaccinurilor antiHPV similar cu a altor vaccinuri. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) declar la 30 iunie 2007, 2531 reacii adverse. CDC (Centers of Disease Control and prevention) declar c 95% dintre raportri sunt clasificate ca efecte minore, doar 5% ca serioase. Efecte secundare (similare altor vaccinri) sunt durere, eritem, induraie local. Reaciile generale ntlnite sunt cefalee, febr si grea Recaiile severe raportate sunt episod sincopal, obnubilare, artralgii, febr, sindrom Guillain-Barr. S-au nregistrat deasemenea 4 decese, niciun caz fiind direct asociat vaccinrii. Sunt cercetrori care argumenteaz introducerea vaccinrii la brbai. Singurele date din literatur sunt obinute n trialuri cu vaccin quadrivalent, la biei cu vrste de 9-15 ani, verificnd imunogenicitatea i sigurana vaccinului. Pare raional administrarea vaccinului la brbai pentru prevenirea transmiterii virusului la ambele sexe. Vaccinarea de rutin la toi adolescenii poate s joace rolul decisiv n prevenirea transmiterii HPV, pentru populaia minoritar sexual, prevenirea riscului - 15 -

de neoplasme anogenitale, condilomatoz, neo penian, orofaringian, cervical.

- 16 -