Definitie

Nefropatia diabetica este o boala renala cronica, progresiva, care apare la aproximativ 1/3 dintre pacientii cu diabet zaharat. Nefropatia diabetic (ND) este o complicatie microvascular relativ frecvent a diabetului zaharat - DZ - (tip 1 sau 2).

Afectarea rinichiului n cadrul DZ

Nefropatia diabetic Nefropatia diabetic se caracterizeaz histopatologic prin glomeruloscleroz cu ngrosare difuz a membranei bazale si clinic prin HTA si proteinurie urmata de declinul lent, ireversibil al functiei renale reflectat prin scderea filtratului glomerular (FG). Afectarea rinchiului n cursul evolutiei diabetului zaharat (DZ): specific glomeruloscleroz nespecific - aparitia mai frecvent a unor alte forme de nefropatie Nefropatii ce apar cu frecvent crescuta la bolnavii diabetici vezica neurologic infectiile urinare pielonefrit acut/cronic necroza papilar nefroangioscleroza
2

Epidemiologie
Ponderea bolnavilor cu DZ n totalul bolnavilor dializati ~ 35% (SUA, EU) Risc relativ deces IRC DZ(+) / IRC DZ (-) = 100 Riscul relativ de deces DZ nefropatie(+) / DZ nefropatie (-) = 2 Incidenta ND difer n functie de tipul DZ DZ I 30- 40% la 20 de ani; apare rareori dup mai mult de 20 de ani de evolutie a DZ DZ II exist diferente populationale max 40 % - indienii Pima / min 1% 3% n populatii europene Prevalenta creste pentru a ajunge la ~ 15%-45% la 20 ani de la debutul bolii Bolnavii cu diabet zaharat (DZ) tip II reprezint peste 60-75% din populatia bolnavilor cu nefropatie diabetic (ND) 3

Anatomie patologica
Leziuni vasculare - arterioscleroza (MO: depozite subendoteliale PAS
pozitive) - arterioloscleroza

Leziuni tubulo-interstitiale - picaturi mici de hialin in tubii proximali

- depozite de glicogen in pars recta a tubului proximal (leziunea Armani-Ebstein) - atrofie tubulara - fibroza interstitiala

Leziuni glomerulare - glomeruloscleroza difuza

- expansiunea globala si difuza a matricei mezangiale - ingrosarea membranei bazale glomerulare - glomeruloscleroza nodulara: acumularea nodulara in mezangiu a unui material eozinofil, acelular, PAS pozitiv Imunohistologic: depozite granulare in mezangiu de IgG, IgA, IgM, C1q, C4, C3, fibrinogen Microscopie electronica: ingrosarea membranei bazale glomerulare afectand 4 mai ales lamina densa si lamina rara interna si depozite subendoteliale

Nefropatia Diabetica - Histologie

Nefropatia Diabetica - Histologie

Nefropatia Diabetica - Histologie

(PAS, X 400) largirea difuza a mesangiului cu hipercelularitate mesangiala

7

Nefropatia Diabetica - Histologie

(PAS, X 120) Hipercelularitate mezangiala difuza cu minime leziune nodulare

8

Nefropatia Diabetica - Histologie

(PAS, X 400) hipercelularitate mezangiala minima cu leziuni nodulare importante

Nefropatia Diabetica - Histologie

(Coloratie argentica, X 400) leziuni nodulare mesangiale importante cu ingrosare difuza a membranei bazale glomerulare

10

Nefropatia Diabetica - Histologie

(Coloratie argentica, X 400) expansiunea matricei mesangiale, ingrosarea membranei bazale, arterioscleroza hialana subintimala atat la nivelul arterei aferente cat si eferente 11

Nefropatia Diabetica - Histologie

(ME, X 3000) expansiunea matricei mesangiale, ingrosare laminei densa a membranei bazale glomerulare

12

Patogenez
Factori de risc
Factori familiali:
Agregare familiala Risc de 3-5 X mai mare de ND, daca au un frate cu ND Prevalenta ND este de 5-6 X mai mare la negrii si hispanici vs. albii non-hispanici

Durata evolutiei DZ Controlul glicemic:

Scade incidenta Reduce rata progresiei ND

HTA Fumatul:
Riscul aparitiei si progresiei ND Creste riscul 2X de a face DZ tip 2

Dislipidemia:
Accelereaza progresia ND Proteinuria

13

Patogenez
Factori care nu tin de structurile renale ci de mediul diabetic rinichi de la om sntos transplantat la diabetic dezvolt nefropatie n aceeasi proportie de 1/3 rinichi diabetic, cu nefropatie transplantat la nondiabetic => nefropatia (histologic) dispare

14

15

16

Patogenez
Hiperglicemia
Produsii de glicozilare neenzimatica si enzimatica sunt responsabili de leziuni la nivelul organelor tint
activeaza celula mezangiala cu cresterea sintezei si depunerii de matrice mezangiala, stimularea proliferarii celulare, cresterea sintezei de citokine (ex TGF-beta) aparitia unui fenotip pro-matrice al celulei podocitare cu cresterea sintezei unor noi tipuri de lanturi de colagen tip IV si scaderea sintezei de heparansulfat stimularea productiei de heparinaza disfunctie endoteliala si alterarea glicocalixului endotelial scaderea degradarii matricei ca urmare a inhibarii sintezei 17 colagenazelor si a metaloproteinazelor.

Patogenez
Factori hemodinamici:
HTA sistemica Hiperfiltrarea si hiperperfuzia glomerulara:
Stres hemodinamic cresterea sintezei de matrice extracelulara si de factori de crestere de catre celulele endoteliale si mezangiale Denudarea endoteliului Lezarea epiteliului podocitar Proteinurie leziune tubulara, inflamatie si fibroza tubulointerstitiala
18

19

20

Patogenez
Factori genetici:
Genotipul DD al genei ECA Genele HLA A2 risc de doua ori mai mare de a dezvolta ND Genele HLA DR3 si DR4 se asociaza cu risc scazut de ND

Factori hormonali:
Activitatea crescuta intrarenala a SRA
Hiperglicemia stimuleaza productia de AgII de catre celula mezangiala Ag II efect vasoconstrictor si efecte proinflamatorii si mitogene

modificri ale sistemului prostaglandinelor nivele crescute ale factorului natriuretic

21

Patogenez

22

Clinic - Mogensen 5 stadii (I)

Stadiul I Hiperfiltrare, Hipertrofie (0-2 ani): hiperfiltrare (filtrarea glomerulara cu 20-50% ) hipertrofie renala (vizibila radiologic si ecografic) microalbuminurie (>20, dar <200 g/min) prin insulinoterapie corecta, hiperfiltrarea si hipertrofia se corecteaza la majoritatea pacientilor, iar microalbuminuria scade < 20 g/min

Stadiul II Silentios (2-10 ani): microalbuminurie absenta (<20 g/min) normalizarea filtrarii glomerulare crescute anterior la majoritatea pacientilor dezvoltarea leziunilor renale: ingrosarea MBG si expansiunea mesangiului pacientii care dezvolta ND prezinta un control metabolic nesatisfacator, iar HTA apare precoce

24

Clinic - Mogensen 5 stadii (II)

Stadiul III Nefropatie incipienta (10-15 ani): microalbuminuria (20-200 g/min) se coreleaza cu o rata a excretiei de 30-300 mg/24 ore HTA este mai frecventa Expansiunea mesangiului este marcata acest stadiu poate dura cativa ani; proteinuria poate fi scazuta, iar declinul functiei renale poate fi incetinit printr-un control glicemic sustinut si prin tratamentul energic al HTA

Stadiul IV Nefropatie constituita (15-20 ani): proteinurie constanta (> 0,5 g/24 ore) HTA scaderea filtrarii glomerulare Alte complicatii microvasculare: retinopatie, neuropatie

Stadiul V: Insuficienta renala

apar: semnele insuficientei renale asociate cu semnele DZ si ale altor complicatii ale sale progresiunea spre stadiul V dureaza in medie 5-7 ani
25

Diagnosticul bolii
Trebuie ntrunite criteriile de diagnostic din definitia bolii: diagnosticul DZ durata DZ asocierea cu alte forme de microangiopatie (retinopatie, neuropatie) HTA proteinurie alterarea functiei renale

Trebuie diagnosticat din stadiul precoce de microalbuminurie persistent - ce are evolutie de 80% - 100% la ND
26

27

Detectarea bolii - 2
Circumstante clinice care fac improbabil nefropatia diabetic: interval de timp scurs de la debut < 5 ani absenta retinopatiei diabetice si a altor complicatii microvasculare dimensiuni ale rinichilor discordante cu stadiul nefropatiei hematurie: cu eritrocite dismorfice si cilindrii eritrocitari Cresterea rapida a nivelului proteinuriei ( in cateva saptamani) Proteinurie masiva > 5 g/ 24h Insuficienta renala, fara proteinurie Insuficienta renala rapid progresiva Semne clinice si biologice care sugereaza un alt tip de afectare renala sau o maladie sistemica
29

Factori de agravare
Dezechilibrul metabolic HTA Proteinuria Fumatul Aportul de sare Dislipidemia Consumul de subst. nefrotoxice
31

Tratamentul nefropatiei diabetice - 1

Non farmacologic Adaptarea ratiei glucidice Scderea ratiei proteice si a aportului de sodiu Evitarea substantelor nefrotoxice: aminoglicozide, substane de contrast cu iod (hiperosmotice), analgezice nesteroidiene Scadere ponderala Oprirea fumatului, scade rata de progresie a ND cu 30%
Farmacologic

1.

Controlul glicemiei Studii publicate numai pentru DZ tip 1. Controlul strict al glicemiei cu obtinerea unei concentratii a hemoglobinei glicate HB A1C sub 7% duce la scderea riscului apariiei ND cu 35 - 50% Scderea TA sistemice:
32

2.

Tratamentul nefropatiei diabetice - 2

3. Scderea presiunii sanguine intraglomerulare prin scderea tonusului muscular la nivelul arteriolei eferente
S-a dovedit c scderea presiunii intraglomerulare are un efect protectiv n nefropatia diabetic independent si cumulativ cu controlul presiunii arteriale sistemice Rspunsul la tratament se monitorizeaz prin excretia urinar de albumin, eventual prin excretia urinar fractionat de albumin

a. Administrarea de IEAC
scade riscul de deterioare a functiei renale (dublarea creatininemiei) cu 48% scade riscul de deces sau uremie cu 50% efectul este independent de valorile TA sistemice

b. Administrarea de blocanti ai AT II - teoretic benefica, eficacitate n studiu; eventual asociere cu (a) sau (b).

33

Tratamentul nefropatiei diabetice - 3

d. Medicatie adjuvant hipolipemiante, hipocolesterolemiante antiagregante plachetare tratamentul prompt al celorlalte complicatii ale diabetului si n special a celor infectioase bolnavi cu competent imunologic limitat ! e. Medicatie antifibrotica: anti TGF-Beta (Pirfenidona) Administrarea de substante de contrast osmotic active! dac administrarea de substante de contrast osmotic active este strict necesar (ex. coronarografie) examenul se va face n condiii de hidratare complet
34

Prognostic
Decesul se produce prin complicatii cardiovasculare, prin veriga aterogenezei Riscul de boal coronarian este mult mai mare la bolnavii cu DZ si ND fat de bolnavii DZ+, ND Bolnavii DZ+, ND+ au risc crescut de complicatii cerebrale si vasculare, inclusiv n perioada de supleere renal prin dializ sau transplant Bolnavii DZ+, ND+ tratati prin dializ au un risc crescut de malnutritie si infectie fat de ceilalti bolnavi dializati. Evenimentele coronariene, infectiile si malnutritia fac ca populatia de bolnavi diabetici dializati s reprezinte categoria cu cea mai mare mortalitate la 1 an ntre bolnavii dializati Bolnavii DZ+, ND+ transplantati au o supravietuire mai bun pe perioade comparabile de timp fat de cei dializati, n special dac primesc organul de la un donator viu nrudit genetic, nondiabetic
35