Farmacologie

2012-2013 Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana

Taru

INTOXICAIA ACUTA CU DIGITALICE

Digitalicele se extrag din frunzele de Digitalis purpurea (Degeelul rou) i Digitalis lanata (Degeelul lnos) (plante existente n Europa i Asia), de oleandru galben (Thevetia peruviana), de lcrmioare sau din seminele de Strophantus komb i Strophantus gratus (plante existente n Africa). Intoxicaia acut cu glicozizi cardiotonici se produce cel mai frecvent accidental, prin supradozare n cursul tratamentului, n cazul consumului excesiv al unor suplimente conin nd amestecuri de plante sau, mai rar, voluntar, ca tentativ de suicid. Efecte de supradozare di ita!ic pot s apar frecvent n cursul terapiei cu glicozizi cardiotonici, deoarece aceste medicamente prezint un indice terapeutic mic. !n plus, foarte frecvent, asocierea cu unele medicamente poate crete toxicitatea digitalicelor prin diselectrolitemiile induse de medicamentele asociate, respectiv, "ipopotasemie, "ipomagnezemie, de exemplu# diureticele tiazidice (cum ar fi, hidroclorotiazida), chinidina, amiodarona, propa enona, carvedilol, blocante de canale de calciu, chimioterapice antibacteriene (macrolide, tetracicline), glucocorticosteroizi! $iscul de supradozare digitalic si toxicitate digitalic poate fi favorizat de# v rsta naintat, strile de des"idratare, prezena insuficienei renale, a miocarditei, a afeciunilor pulmonare sau tiroidiene, a tulburrilor electrolitice (n special, "ipercalcemie, "ipopotasemie, "ipomagneziemie). %itrarea incorect a dozelor, n special, la copii ce primesc terapie parenteral, reprezint o cauz frecvent a intoxicaiei cu digo"in, fiind asociat frecvent de o mortalitate crescut. Farmacologia glico i ilor cardio!onici &in punct de vedere c"imic, glicozizii cardiotonici prezint dou poriuni# aglicon (genin) i oz ('() molecule de za"r). "!ruc!ura c#imic a digo$inului
O

12 11

CH3
13 14

17 16 15

O lactona

CH3
1 2 10 5 4 6 9 8 7

OH

OZA

OH

nucleu steroidic zahar aglicon

Agliconul are n structura sa un nucleu steroidic ciclopentanoper"idrofenantrenic, asemntor cu cel existent n structura acizilor biliari, a "ormonilor sexuali, a corticosterizilor. *a car"onu! C#$ este ataat un inel lactonic nesaturat responsabil de aciunea farmacodinamic. &esfacerea inelului lactonic sau saturarea acestuia conduc la pierderea proprietilor farmacodinamice ale glicozidului.
1

Farmacologie

2012-2013 Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana

Taru

*a car"onu! C% este legat o grupare +,-. foarte reactiv, de care este legat za"rul, cu rol n solubilitatea moleculei n ap, absorbie, transport, metabolizare (proprieti farmacocinetice). %eac!i&i!a!ea gru'rii #idro$il permite obinerea derivailor de semisintez. &ecanis'u! de actiune a! !icozizi!or cardiotonici %ece'!orul 'en!ru glico i ii cardio!onici este reprezentat de /a0120(A%3(aza membranar a celulei miocardice. 3rincipalul mecanism de aciune al glicozizilor const n in"ibarea /a0120(A%3(azei. 4licozizii cardiotonici sunt in"ibitori selectivi puternici ai transportului activ de /a0 i 20 transmembranar. Ei se leag de situsul specific al subunitii alfa de pe faa extracelular a /a0120, A%3(azei, ec"ivalentul enzimatic al pompei de /a 0 celulare. Enzima prezint o subunitate 5 i o subunitate 6. Au fost descrise mai multe izoforme ale acestor subunitai (75,86) cu afiniti diferite pentru glicozizi digitalici. 4licozizii cardiotonici se leag preferenial la enzima fosforilat la 6(aspartatul de pe faa citoplasmatic a subunitii 5 i o stabilizeaz n aceast conformaie (E83). 2 0 extracelular determin defosforilarea enzimei i scderea afinitii glicozizilor cardiotonici pentru enzim (ca etap iniial n translocarea activ n citosol). Aceasta are o aplicare practic important 9 creterea 20extracelular (preparate cu 20 determin reducerea efectului toxic al digitalicelor). At t calciul, c t i sodiul intr n celula miocardic n timpul fiecrui ciclu depolarizare, contracie, repolarizare. :a00 care intr n celul prin canalele de calciu tip * (volta; dependente), n timpul depolarizrii, declaneaz eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmatic, n cantiti mari. Astfel, are loc o cretere important a concentraiei calciului din vecintatea complexului actino(troponin(tropomiozin, interreacioneaz cu troponina :, determin nd activarea interaciunii punilor de legtur dintre ligamentele de actin i miozin, respectiv, scurtarea sarcomerelor, determin nd contracie. !n timpul repolarizrii i relaxrii, :a00 este, pe de o parte, pompat napoi n reticulul sarcoplasmatic de ctre :a00(A%3aza din membrana reticulo(sarcoplasmatic, unde este legat de calse<uestrin, iar, pe alt parte, este expulzat n afara celulei prin# ( sc"imbul cu /a0 (sc"imb /a0(:a80)= ( sau prin pompa de :a80 (:a80(A%3(aza membranar).

Farmacologie

2012-2013 Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana

Taru

Ce!u!a 'iocardic :apacitatea de pompare a :a80 extracelular depinde de concentraia de /a0 intracelular. *egarea glicozizilor cardiaci la /a0(20(A%3(aza membranar i in"ibarea activitii pompei de /a0 determin o reducere a ratei de expulzare activ de /a0 i creterea /a0 citoplasmatic. *egarea glicozizilor cardiaci la /a0120(A%3(aza membranar i in"ibarea activitii pompei de sodiu determin o reducere a ratei de expulzare activ de sodiu i creterea de sodiu citoplasmatic. Aceast cretere a sodiului intracelular va determina o intrare a calciului intracelular n timpul repolarizrii. &e aceea, o cantitate important de calciu este preluat n reticulul sarcoplasmatic, pentru a putea fi disponibil elementelor
3

Farmacologie

2012-2013 Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana

Taru

contractile din timpul depolarizrii celulare ulterioare i, astfel, contractilitatea miocardului este amplificat. Au fost descrise alte trei mecanisme de aciune posibile ale glicozizilor digitalici, mecanisme care vin s suplimenteze in"ibarea sodiu(potasiu A%3(azei membranare# ( facilitarea intrrii calciului prin canalele de calciu volta; dependente membranare= ( facilitarea intrrii calciului prin canalele de sodiu volta; dependente membranare= ( facilitarea eliberrii de calciu din stocurile intracelulare. (articu!ariti de far'acocinetic Di oxinu! se absoarbe i se distribuie lent. #iodisponibilitatea digo"inului administrat oral este de >?@. Ae elimin pe cale renal, BC(DC@ n form nemodificat. &ebutul efectului se produce dup 7C('8C minute, n cazul administrrii orale i dup 7(7C minute de la administrarea intravenoas. Eaximul concentraiei serice se obine dup 8(B ore de la administrarea oral i dup ?(7C minute de la in;ectare intravenoas. &oar '@ din cantitatea total de digoxin din organism se afl n ser, din care 8?@ este legat de proteinele plasmatice. Digo"in prezint un volum larg de distribuie, fiind de aproximativ B('C l1Fg corp la adult, de 'C l1Fg corp la nou nscut i de 'B l1Fg corp la sugari i copiii mici. Ae distribuie la nivelul musculaturii striate, n ficat i la nivel cardiac. %impul de in;umtire variaz ntre 7B()? ore, fiind prelungit n insuficiena "epatic i renal. Doza terapeutic zi!nic variaz ntre ?('?mcg1Fg corp. - concentraie seric de C,B(8,?nmol1' (C,?(8ng1ml) asigur eficacitate terapeutic. (articu!ariti de far'acodina'ie Eiocardul atrial, ventricular, esutul miocardic specializat i fibrele de conducere prezint o sensibilitate i un rspuns diferit la glicozizii cardiotonici. Efecte!e e!ectrofizio!o ice reprezint o sumare a efectului direct al glicozidului pe celula miocardic i a efectului produs indirect, prin intermediul A/G. 4licozizii cardiotonici prezint efecte# ( inotrop pozitive= ( tonotrop pozitive= ( batmotrop pozitive= ( cronotrop, dromotrop negative. ( scad tonusul vascular prin diminuarea activitii A/G simpatic= ( la doze terapeutice determin nd o normalizare a valorilor tensiunii arteriale= ( cresc debitul cardiac= ( mresc filtrarea glomerular= ( in"ib reabsorbia tubular de sodiu i scad "iperaldosteronismul secundar din insuficiena cardiac. La concen!raii 'la(ma!ice !era'eu!ice )ne!o$ice*+ respectiv '(8ng1ml, digitalicele# ( scad automatismul i cresc potenialul membranar terminal diastolic maxim n atrii i esutul nodal sinoatrial, datorat creterii tonusului vagal i scderii activitii sistemului nervos vegetativ simpatic= ( prelungesc perioada refractar efectiv= ( scad viteza de conducere n esutul nodal atrio(ventricular. La concen!raii 'la(ma!ice cre(cu!e )!o$ice* digi!alice determin# ( bradicardie sinusal=
4

Farmacologie

2012-2013 Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana

Taru

( oprirea sau prelungirea conducerii atrio(ventriculare= ( creterea activitii sistemului nervos vegetativ simpatic (efect indirect)= ( creterea (direct) a automatismului esutului cardiac, cu producerea de aritmii ventriculare. )i'pto'ato!o ia intoxicaiei cu digi!alice %oxicitatea se manifest clinic c nd concentraia seric a digo"inului depeste 7,D( B,) nmol (7(?ng1ml). Eanifestrile clinice ale in!o$icaiei acu!e includ# ( greuri, vrsturi, dureri abdominale, inapeten, diaree= ( cefalee, astenie, letargie, depresie= ( confuzie mental, delir, "alucinaii, convulsii "ipoxice, encefalopatii= ( parestezii= ( palpitaii, sincope, "ipotensiune, dispnee= ( afectarea acuitii vizuale, fotofobie, diplopie, xantopsie, scotoame i tulburri n percepia culorilor= ( necroz tubular renal. !n cursul intoxicaiei digitalice se constat tulburri de ritm precum# aritmie sinusal, bradicardie sinusal, ta"icardie ventricular, fibrilaie, bloc atrioventricular de diverse grade, ritmuri ectopice. ,re ena !a#iari!miei (u'ra&en!riculare -i a blocului A. con(!i!uie elemen!e carac!eri(!ice 'en!ru in!o$icaia digi!alic. /odificrile E01 (uge(!i&e 'en!ru in!o$icaia acu! sunt reprezentate de# creterea intervalului 3$, ta"icardie atrial cu bloc, ta"icardie ventricular bidirecional, reducerea intervalului H%, subdenivelare descendent in .c"iuvetI a segmentului A%. ,iperpotasemia reprezint complicaia electrolitic ma;or a intoxicaiei acute digitalice. 234 To$ici!a!ea digi!alica din cur(ul !ra!amen!ului cronic cu digi!alice este potenat de diselectrolitemie (hipopotasiemie, hipomagneziemie), acilitate de medicamente asociate (diuretice, corticosteroizi, etc!)! $n aceast% situaie clinic%, hipopotasiemia este marker de potenare a to"icit%ii i consecin% a supradoz%rii, cum se &nt&lnete &n into"icaia acut% accidental% cu digitalice! 'rin urmare, administrarea s%rurilor de potasiu reprezint% tratament &n tulbur%rile de ritm induse de supradozarea de digitalice! Dia nosticu! de intoxicaie acut se bazeaz pe determinarea nivelului digitalicului n s nge, valori peste 8.C ng1ml digo"in indic nd o posibil intoxicaie. Trata'entu! intoxicaiei cu digi!alice 5biec!i&ele !era'iei constau n reducerea nivelurilor toxice ale glicozidului, prevenirea complicaiilor i reducerea morbiditii. 6n (u'rado area digi!alic+ prima msur terapeutic n intoxicaia cu digitalice o constituie ntreruperea temporar a digitalicului, cu reluarea administrrii unor doze mai mici. *n in!o$ica!ia acu!a cu digi!al acciden!al 'rin inge(!ie de 'lan!e (oleandru, lcrmioare, etc.) se va recurge la m(uri generale ne('ecifice de 7nde'r!are din organism a medicamentului.
5

Farmacologie

2012-2013 Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana

Taru

&eoarece inducerea vrsturilor poate produce stimulare vagal, agrav nd blocul de conducere de;a existent, este recomandat spltura gastric cu administrarea crbunelui ac!i&a! ('(8 g1Fg corp, repetat la interval de 8() ore), care reduce absorbia glicozidului. "e &or moni!ori a funciile &i!ale+ (e &a a(igura &en!ilaia 'ulmonar -i o$igeno!era'ie. :a msuri generale, &n (u'rado area de digi!al+ se va recurge la "idratare, reec"ilibrare "idroelectrolitic, pentru normalizarea valorilor serice ale 20, :a80, Eg80. 6n in!o$icaia acu! acciden!al+ &alorile 'o!a(iemiei con(!i!uie un elemen! ce reflec! gradul in!o$icaiei+ constituind , totodat, un factor important de predictibilitate a morbiditii i mortalitii. Este un element mult mai bine corelat cu evoluia strii generale a pacientului dec t modificrile E24 sau nivelul seric al glicozidului (deoarece toxicitatea digitalicului este legat n special de nivelul medicamentului intracelular). Astfel, la pacieni cu nivel seric al 20 ntre ?.C(?.? mE<1* se poate aprecia c riscul de mortalitate este de ?C@, iar la valori de peste ?,?mE<1*, mortalitatea este de 'CC@. %ratamentul standard pentru normali area 8aliemiei include administrarea de# bicarbonat, glucoz i insulin. &e asemenea, poate fi util administrarea rinilor sc"imbtoare de ioni (de exemplu, (a)e"alat). Ede!amin (odic se utilizeaz pentru combaterea "ipercalcemiilor. Cole(!iramina sau cole(!i'ol se administreaz pentru captarea i eliminarea glicozizilor din intestin, ntrerup nd circuitul entero"epatic al acestora. 3entru combaterea bradicardiei i a blocului A(G, se pot folosi# A!ro'in sau 9 o'ro!erenol, iar n cazul lipsei rspunsului, se recurge la (!imulare elec!ric cardiac. !n cazul ta"iaritmiei ventriculare, se pot folosi "ulfa!ul de magne iu+ Feni!oin+ be!ablocan!e (au Lidocain. !n intoxicaiile grave cu digitalice, tratamentul optim este administrarea de an!icor'i an!i-digi!alici+ care sunt extrem de eficace prin captarea digitalicului, complexul format elimin ndu(se urinar. Anticorpii specifici antidigital )Digibind*+ conin nd fragmente Jab (fragment antigen(binding) antidigoxin, pot fi folosii pentru tratamentul intoxicaiilor care nu rspund la msurile nespecifice aplicate. Jragmentul Jab este un fragment de imunoglobulin cu specificitate i nalt afinitate pentru molecula de digo"in sau digito"in! Afinitatea acestor anticorpi este de 'C ori mai mic pentru digito"in dec t pentru digo"in! Administrarea anticorpilor antidigital se indic n urmtoarele situaii# 9 disritmii ventriculare, bloc A(G grad KG= 9 bradicardie progresiv care nu rspunde la *tropin%+ 9 nivel seric al 20 peste ?.C mE<1dl= 9 simptomatologia este rapid progresiv= 9 toxicitate cronic asociat cu disritmii, simptome gastrointestinale severe, insuficien renal, insuficien cardiac, oc cardiogenic sau alterarea statusului psi"ic= 9concentraia seric a digo"inului peste '? ng1ml n orice moment al determinrii sau peste 'C ng1ml la B ore de la ingestia glicozidului= 9ingestia a 'C mg digo"in la adult sau ) mg digo"in la copil (C.' mg1Fg). Debu!ul aciunii an!icor'ilor an!idigi!al variaz ntre 8C(7C minute, iar digo"inul este ndeprtat ireversibil din miocard i din alte situsuri specifice de legare. &up
6

Farmacologie

2012-2013 Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana

Taru

administrarea intravenoas a Digibind+ aritmiile cardiace i "iperpotasemia se remit n decurs de o or. $ezoluia complet a simptomatologiei n intoxicaia acut se realizeaz dup aproximativ >C minute. &up administrare intravenoas an!icor'ii digo$in-('ecifici se cupleaz imediat cu digo"inul liber intravascular. Acest complex difuzeaz n spaiul interstiial, cupl ndu(se i cu digo"inul liber aflat acolo. 4radientul de concentraie va facilita deplasarea digo"inului intracelular i a celui care este disociat de pe situsurile de legare cardiace (de pe suprafaa extern a /a0120 (A%3(aza) ctre spaiul interstitial i intravascular. :oncentraia intravascular a complexului inactiv digoxin(anticorp crete considerabil. &eoarece n cele mai multe cazuri este determinat nivelul digo"inului total i nu a celui liber, monitorizarea valorilor digo"inului seric nu mai e relevant mult timp dup administrarea Digibind! :ea mai corect metod o constituie determinarea valorilor digo"inului plasmatic liber, dar n multe cazuri nu se poate realiza, din lipsa aparaturii necesare. Tim'ul de eliminare al com'le$ului digo$in-Fab e(!e de 20-30 ore+ fiind prelungit n insuficiena renal. $eapariia intoxicaiei digitalice este posibil deoarece complexul Jab este eliminat mult mai rapid, comparativ cu durata de timp c t se elibereaz digo"inul din esuturi. ,idocaina sau -enitoinul sunt antiaritmicele indicate n tratamentul intoxicaiei digitalice, c nd anticorpii antidigitalici sunt ineficace sau nedisponibili. !n absena anticorpilor antidigital% este necesar practicarea diali ei e$!racor'orale.