RSPUNSUL IMUN CELULAR

Este unul dintre mecanismele imune efectorii de prim importan, implicat n 3 condiii majore: eliminarea cel.somatice/sanguine colonizate cu microorganisme,habitate sau dezv.intacelular ( virusuri, microbacterii, listeria, legionella, etc.) supravegherea i aprarea antitumoral respingerea grefelor de esuturi i organe R.I.C. recunoate i distruge 2 categorii de celule: celulele singenice devenite antigenice ( celulele proprii, self, ce devin antigenice pt.c au fost infectate sau transformate tumoral) celulele alogenice care provin n organism gazd prin transplant ( celulele strine de org., non-self, care sunt antigenice pt.c pot exprima alte tipuri de molecule MHC I) Particip 3 categorii de limfocite (efectorii ):LTC, NK, K, care au rol de a recunote i distruge cel.int, idiferent singenice/alogenice. Au 2 particulariti: recunosc intele cel.prin mecanisme total diferite distrug intele cel.prin mecanism comun de citotoxicitate extracelulara Recunoaterea Ag a limfocitelor efectorii LTC realizeaz recunoatere imunologic specific (au contact direct, nemijlocit, cu antigenele de la suprafaa intelor cel. ) cu 3 subparticulariti: MHC I dependent;din toate Ag mb, LTC recunosc doar Ag prezentate n complex cu MHC I; nu recunosc niciuna din alte categorii ( cele prezentate prin MHC II; cele constitutive din mb cel.; cele ataate mb cel.cum ar fi haptenele); recunoaterea este direct, prin TCR asociat cu CD3. recunoaterea LTC este clonotipic specific; fiecare varietate de Ag prezentat prin MHC I nu poate fi recunoscut dect de o singur clon. capacitatea de recunoatere este enorm pt.c LTC sunt o populaie cel extrem de diversificat clonotipic (> clone de LTC ) NK realizeaz recunoatere imunologic nespecific; nu au contact direct cu Ag, ci doar contacteaz celula; spre deosebire de LTC, nu recunosc Ag prezentate nici prin MHC I, nici prin MHC II pt.c sunt TCR-CD3negative; de asemenea NK nu recunosc nici Ag constitutive, nici Ag ataate; NK recunosc un ligand numit NKL. NKL este o GP transmembranara prezent ubicuitar, cu structur unic; normal, NKL nu poate fi recunoscut niciodat de NK pt.c este coexprimat cu MHC I, mascat de aceste molecule, ceea ce mpiedic recunoatera; n caz de colonizare viral sau n cancere, printre alte modificri, scade expresia de MHC Io parte din NKL devin liberedemascarea NKL, cnd celula a devenit antigenic. NKL demascat poate fi recunoscut de NKR.

K realizeaz recunoatere imunologic nespecific; contacteaz celula, dar nu recunoate AG de suprafa; recunoate prezena de complexe imune mb, formate din Ag mb expuse i Ac tip IgG. Aceste complexe imune sunt recunoscute prin CD16 ( FCR3 ); recunoaterea este extrem de important n cazul n care densitatea complexelor imune este ff.mic i ele nu pot activa cascada complementului pe calea clasic.

Azotoxicitatea extracelular -produc i elibereaz perforina, un mediator care st la baza distructiei celulare Perforina seamn cu componenta C9 a complementuluise inser sub form de structur tubuliforma n mb cel intalterarea grav a gradientelor ionice cu liza osmotica; fragmentele rezultate sunt ndeprtate prin micro/macrofage. LTC -populaia celular extrem de diversificat clonotopic, implicate n marea majoritate a RIC -exist 3 categorii de receptori: 1. Rec de recunoatere antigenic asociativ, la care particip TCR-CD3 ( rec i Ag, i domeniile poliforme ale MHC I ) i CD8, care rec dom. monomorfe al MHC I; ei reprezint i principala cale de activare a LTC; activarea care rezult este semnificativ, dar parial;poate deveni total dac LTC este costimulat prin PL2; sursa de PL2LTH1, activate n cadrul unei cooperri celulare cu APC repr.de macrofage i celule dendriticeactivarea total a LTC are loc doar n cooperare celular; cnd celula s-a activat complet, ncepe s aib caracter citotoxic, poate produce i elibera cant.mari de perforin. 2. Rec cu rol accesor in activarea LT: CD25 ( rec pt. PL2 ), CD45. 3. Rec de adeziune, cu 3 subvarieti: de adeziune intercelular, imp. pt.stabilirea de contacte ntre LTC i inta celulei:CD2 ( angajeaz legatura cu LFA3 ), LFA1 ( angajeaz legtura cu ICAM ) de adeziune endotelial, ce permit aderarea LTC la endoteliile locale, aflate chiar n faa focarului Ag; diferii dac celula este naiva sau cu memorie. de adeziune-trafic, permit deplasarea LT extravazate prin subst. fundamentala a esutului conjunctiv ctre celula int, ca urmare a emiterii unei prelungiri unice, lamelipode, care prezint i rec de adeziune la elemente fibrilare din subst.fundamental: VLA. Organizarea RIC -trstura fundamental: pe de o parte initiat intraganglionar dar se deruleaz strict intratisular, la nivelul focarului Ag -desfurarea intratisular presupune acumularea LTC local; singurele care se pot cumula sunt LC cu memorie: au memorie de trafic- LT nu depesc niciodat la ntmplare circulatia, ci ptrund doar n focarele Ag; au i memorie imunologic, din mai multe focare n final LT recunote focarul specific, ce conine Ag pt.care LT este preprogramat genetic. -celula ptrundere n focarul cronic, caut Ag specific, staioneaz un timp ff.scurt i revine n circulatia sistemic; n focarul acut, LT gsete Ag specific, staioneaz un timp ndelungat n care coopereaz cu diverse celule i se activeaz, distrugnd mcar parial Ag specific; celula revine apoi n circulaie. -nu toate LT din circulatie au memorie. Caracterul limfocitelor naive i cu memorie Au 3 particulariti: 1. strbat circuite diferite n organism- au traficuri diferite. 2. au distribuii diferite n organism- au homing diferit. 3.au traficuri i hominguri diferite pt.c au expresii genotipice diferite. Traficul i homingul LT naive -circulaie + esut

-LT naive sunt LTH, LTC, LTS care nu au mai ntlnit niciodat n existena lor Ag i iau f. rapid calea art. aferente n ganglionii locoregionali pt.c LT marginate atrase de C30 ruleaz pe peretele vascular; ele ajung n reeaua capilara i ader intens la endoteliul local, HEV ( endoteliu vasc. nalt-celule endoteliale cuboide, protruzioneaz i ngusteaz lumenul capilar ). contacte strnse ntre LT i celulele endoteliale; ele trec n paracortical pt. un lung interval de timp (sptmni, luni ) n ateptarea Ag care ar putea fi adus de ctre APC. -cel mai frecvent nu li se prezint Ag i prsesc ggl n limfaticele eferenterevin n circ.sistemic tot LT naive. au traficuri i hominguri intracirculatorii. -realizeaz o supraveghere imunologic a ggl. -realizeaz o scanare a tuturor ggl. LT cu memorie trafic i homing - sunt LTC, LTH, LTS care au ntlnit de repetate ori Ag pt.care sunt preprogramate. - ader intens la EVP aflat strict n faa focarului Ag, trec prin diapedez n focar, unde staioneaz ndelungat i distrug Ag declanator; prsesc focarul Ag i prin limfatice, ptrund n ggl locoregional fr s staioneze circul tot ca LT cu memorie. au traficuri i hominguri intratisulare, cu condiia existenei unor focare tisulare. !!!Cele 2 categorii au expresii fenotipice total diferite care le permit s adere la endotelii vasculare total diferite. - LT cu memorie ader strict la EVP aflate n faa focarelor inflamatorii. - LT naive ader la HEV - LT cu memorie ader prin LFA1 (ICAM ), VLA4 ( VCAM ), CD44 (adresina ) - rec endoteliali de adeziune PCAM, VCAM, adrezina au o expresie strict zonal LT cu memorie ader - expresia zonal este crescut sub aciunea unor IL produse n focarul Ag ( IL1, TNF, IFN ) care cresc expresia de ICAN, VCAN, adresin. - cele naive au LAM ( molecule de adeziune leucocitar un contraligand de pe HEV ). -ambele categorii sunt implicate n RIC. - LT naive induc RIC, pe cnd LT cu memorie deruleaz RIC. Etapele RIC 1. Inducia RIC - cuprinde toate ev. de la ptrunderea Ag intratisular pn la generarea memoriei imunologice. - iniierea are loc intraganglionar 2. Derulare RIC - are loc intratisular - cuprinde toate ev. de la apariia LT cu memorie n circ pn la ptrunderea lor n focar i eliminarea Ag specific. - inducia deruleaz cu apariia Ag declanatoare, corpusculate ( celule singenice sau alogenice ) sau solubile; celulele sunt preluate de APC locale, reprez. de ctre macrofage, care se activeaz i se mpartn 2 contingente: unele rmn local ( nonmigratorii ) n contact prelungit cu Ag, se activeaz suplimentar i produc i elibereaz local IL1, TNF, IFN care modific genotipul de suprafaa al EVP aflat strict n faa focarului Ag, crescnd expresia PCAM, VCAM, adresin +proces inflamator; altele sunt migratorii, preiau anumite cantiti de Ag din focar i transport n ggl pe calea limf. aferente- se stabilesc pt. o lung perioad de timp n ggl, timp n care prezint epitopi ctre LT care tranziteaz ggl ( naive ).

- LT naive trec n ggl pe calea arteriolelor aferente ctre cap. locale, n paracortex unde staioneaz un timp ndelungat. - ntre timp vin n contact cu APC i, dac LT poate recunote Ag, se activeaz i se transform n situ n LT cu memorie; prete ggl pe calea limf.aferenteajung n circ. ca LT cu memorie este indus memoria imunologic i modificarea genotipic a EVP din dreptul focarului Ag. - LT cu memorie ajung i n vasele locale i recunosc modificarea fenotipic local, ader intens la endoteliu i trec prin diapedez n focar, unde vine n contact cu macrofagele nonmigratorii derularea RIC, ce evolueaz ca o inflamaie acut, indus imunologic.