Hiperplaziile congenitale

adrenale

Hiperplaziile congenitale adrenale

Reprezinta o familie de boli cu transmitere autosomal
recesiva, caracterizate prin defecte ale enzimelor din
calea steroidogenetica.
Au fost descrise deficite ale fiecarei enzime necesare
pentru sinteza cortizolului. Scaderea sintezei de cortizol
induce prin feed-back negativ cresterea secretiei ACTH,
avand drept consecinta, pe de o parte, prin efect trofic,
hiperplazia adrenala bilaterala si pe de alta parte
cresterea sintezei hormonale pe caile fara bloc enzimatic.
Manifestarile clinice sunt diferite in functie de sediul
blocului enzimatic, in fapt in functie de deficitele si
excesele hormonale.
90% dintre cazurile de HCA sunt reprezentate de deficitul
de 21-hidroxilaza.

Deficitul de 21alfa hidroxilaza

StAR

Colesterol
CYP11A1

a hidroxilaza
21CYP21A2

ACTH

D5-Pregnenolon 3HSDII Progesteron

CYP17
CYP17
3H
SDII
17aOHPregnenolon
17aOHProgesteron
CYP17
CYP17
3HSDII
Androstendion
DHEA

DOC CYP11B1 CorticosteronCYP11B2Aldosteron

CYP17
CYP17
11Deoxicortizol CYP11B1 Cortizol

HAC prin deficit de 21 -hidroxilaza

Incidenta bolii variaza intre 1:5000 si 1:15000 nou-nascuti
vii, fiind mai mare in unele comunitati, prin
consangvinitate.
Fiziopatologie
Gena CYP21 (CYP21A2) codifica o enzima microzomala,
21 -hidroxilaza, care catalizeaza conversia 17
hidroxiprogesteronului in 11-deoxicortizol si a
progesteronului in deoxicorticosteron (DOC).
Defectul enzimatic are ca urmare scaderea sintezei de
cortizol, cresterea ACTH si in consecinta cresterea
precursorilor steroizi aflati proximal de blocul enzimatic.
Hormonal, pacientii au deficit de cortizol si
mineralocorticoizi si exces androgenic.

Forme clinice

A. Clasice
Virilizanta simpla
Cu pierdere de sare
B. Non-clasica sau cu debut tardiv

Pierderea de sare
caracterizeaza 75% din cazuri si este consecinta
deficitului de aldosteron.
Apare obisnuit in prima saptamana de viata si se
caracterizeaz prin
pierderea excesiv de sodiu prin urina, hiponatremie,
hiperpotasemie si hipotensiune arteriala (prin deficit
mineralocorticoid),
hipoglicemie (prin deficit cortizolic).

Diagnosticul este intarziat la baieti, la fete fiind

sugerat de prezenta intersexualitatii.

Hiperandrogenismul
Diferentierea corticosuprarenalei se produce
devreme n cursul embriogenezei =>
diferentierea organelor genitale externe (OGE)
are loc n contextul unei secretii fetale active de
steroizi adrenali, din saptamana 7 de gestatie.
Expunerea in utero la excesul hormonal
androgen induce la fatul feminin grade diferite
de virilizare a organelor genitale externe, in
functie de severitate: hipertrofie clitoridiana,
fuziune labiala, sinus urogenital, pana la aspect
masculin complet.

Hiperandrogenismul
La nastere baietii pot fi fenotipic normali (eventual cu
hiperpigmentarea scrotului si penis mai mare) si in
absenta pierderii de sare sunt frecvent diagnosticati in
copilarie pe baza semnelor de pseudopubertate precoce
- aparitia pilozitatii, crestere accelerata.
In absenta terapiei aceast cretere precoce este
urmat de maturarea precoce a epifizelor i inchiderea
lor, astfel incat talia finala va fi mica.
La cele mai multe fete netratate i la unii baiei
dezvoltarea spontan a pubertatii nu se produce pn la
instituirea tratamentului corect cu glucocorticoizi.
Pe de alta parte insa, expunerea la androgeni pe termen
lung poate activa axa gonadica putand genera pubertate
precoce adevarata.

Forma nonclasica
Pacientele se prezinta in copilarie pentru pubarha
prematura sau postpubertar pentru hirsutism (uneori
acnee, seboree, alopecie), tulburari de ciclu menstrual,
infertilitate.
Nu au anomalii de sexualizare si nici pierdere de sare.
Cel mai des aspectul poate sugera sindromul ovarelor
polichistice virilizante, cu care de altfel se si asociaza
frecvent.
Barbatii sunt obisnuit asimptomatici, pot fi uneori fertili,
dei unii au o forma reversibila de azoospermie care
raspunde la glucocorticoizi.

Genetica
Boala este determinata de mutatii genetice homozigote
sau heterozigote compuse la nivelul genei CYP21A2.
Gena este localizata, impreuna cu o pseudogena inalt
omologa (CYP21A1P), intr-o regiune caracterizata
printr-o frecventa mare de recombinare genetica
locusul HLA, pe bratul scurt al cromozomului 6 (6p21.3).
Cele mai multe sunt deletii sau mutatii punctiforme la
nivelul pseudogenei, transferate genei CYP21A2 in
timpul mitozei, printr-un proces denumit conversie
genica.
Este demonstrata o corelatie pozitiva genotip-fenotip.

Diagnostic

Diagnosticul de laborator se bazeaza pe masurarea concentratiei

plasmatice a 17- hidroxiprogesteronului, bazal si la 60 de
minute dup stimularea cu ACTH exogen (250 g). Determinarea
se face in faza foliculara a ciclului ovarian, iar valorile sunt obisnuit
mai mari la pacientii cu forme clasice de boala.

Nivelurile plasmatice ale androgenilor adrenali (DHEAS,

androstendion), testosteronului i ale precursorilor cortizolului
(progesteron i 17 - hidroxiprogesteron) sunt crescute.

Diagnosticul trebuie luat in considerare la orice nounascut cu intersexualitate, cu sau fara semne sau
simptome de criza adrenala
Diagnosticul genetic prenatal este esential si cea mai
buna metoda este genotiparea rapida a celulelor fetale
din vilozitatile corionice

Tratament
Obiectivele tratamentului difera in functie de
varsta:
la fat: prevenirea masculinizarii fatului feminin
la copil:
substitutia gluco- si mineralocorticoida si supresia
secretiei androgenice cu prevenirea precocitatii
sexuale
crestere si maturare scheletica normale

adult:
obtinerea unei functii reproductive normale
Tratamentul consta in administrarea de gluco- +/mineralocorticoizi

Tratament
Dozele obisnuite la copil sunt de 10-25 mg/m2/zi
hidrocortizon, divizate in trei prize, cu cea mai mare doza
seara pentru a supresa secretia de ACTH.
Dexametazona are cea mai mare potenta pe supresia ACTH,
dar se foloseste numai dupa pubertate pentru a evita efectul
negativ pe cresterea lineara.
Monitorizarea tratamentului cu glucocorticoizi se face
urmarind viteza de crestere, varsta osoasa, scaderea
nivelurilor hormonale.
Substitutia mineralocorticoida cu fludrocortizon 0,1-0,2 mg/zi
se asociaza in formele cu pierdere de sare.
La femeia gravida cu fat feminin afectat dexametazona se
administreaz pentru a supresa secreia materna i fetala de
ACTH si minimaliza virilizarea OGE; cele mai bune rezultate
se obin cu terapie precoce la 4-6 sptmni de gestaie