Sunteți pe pagina 1din 72

IMUNITATEA. SISTEMUL IMUN.

CELULELE
IMUNOCOMPETENTE

IMUNITATE

nereceptivitatea
organismului la orice ageni strini din
punct de vedere genetic, inclusiv la mi/o i
toxinele lor.
IMUNITATE capacitatea de aprare
specific a organismului fa de agresori
externi (virusuri, bacterii, fungi, protozoare)
ct i fa de propriile molecule i unele
celule degradate sau modificate.
Sarcina fundamental a imunitii
distincia dintre moleculele i celulele
proprii (self) i cele strine (non-self)

TIPURILE DE IMUNITATE
I.
II.
1.

2.

Ereditar (natural, de specie). Poate


fi absolut (lipsa intei) sau relativ.
Dobndit
Natural
Activ (postinfecioas)
- Pasiv (transplacentar, prin lapte)
Artificial
- Activ (n urma imunizrii)
- Pasiv (administrarea Ac seruri
imune)

Imunitatea dobndit se
caracterizeaz prin:
1. Recunoaterea non-self-ului
2. Specificitate fa de Ag
3. Memorie imunologic
4. Intervine dup cteva zile de la
agresia microbian
Imunitatea dobndit poate fi:
I. Imunitate antibacterian, antiviral,
antimicotic, antitoxic,
antitumoral, etc.

II. n funcie de mecanismele reaciilor imune


- Imunitate umoral, caracterizat prin
producerea de Ac; este mediat de limfocitele B
- Imunitate celular, caracterizat prin
producerea limfocitelor T citotoxice, activarea
macrofagelor, celulelor NK, secreia citokinelor;
este mediat de limfocitele T.
- III. n dependen de persistena mi/o
- Imunitate steril se manifest dup dispariia
agenilor patogeni din organism (ex.:rujeol)
- Imunitate nesteril nereceptivitatea se
pstreaz doar n perioada aflrii mi/o n org
(tuberculoz, sifilis).

Sistemul Imun (Sistemul limfoid)


reprezint sistemul efector al
rspunsului imun. SI este un complex de
celule i organe distribuite n tot
organismul.
Organele centrale (primare) ale SI
(organele limfoide) mduva osoas i
timusul la vertebrate, bursa Fabricius la
psri. Apar primele n timpul vieii
embrionare.
Rolul sursa celulelor-stem, instruirea i
maturizarea celulelor imunocompetente
(limfocitele T i B).

mduva osoas se afl celulele-stem,


precursori ai T i B-limfocitelor. Pre-T limf.
migreaz ulterior n timus, unde va avea lor
instruirea i maturizarea lor, devenind
celule imunocompetente, capabile s
recunoasc specific un singur Ag (prin
achiziionarea unor receptori specifici).
Instruirea B-limfocitelor are loc n mduva
osoas.
Aceste procese sunt independente de orice
stimulare antigenic a organismului.
Dup prsirea organelor centrale
limfocitele nu mai revin aici, ele circul prin
snge, limf i organele limfoide secundare.

Organele

periferice (secundare) ale

SI
- Ganglionii limfatici
- Splina
- Formaiunile limfoide ale mucoaselor
digestive i respiratorii (amigdale, plci
Peyer, apendice), esutul limfoid asociat
tegumentului
n ele se realizeaz contactul dintre
antigen (celulele prezentatoare de
antigen) i celulele imuno-competente,
ce duce la activarea, expansiunea
clonal i diferenierea limfocitelor T i B.

Ariile

timo-independente (populate
de limfocite B) ale organelor limfoide
secundare sunt: foliculii cortexului
extern din ganglionii limfatici, foliculii
din plcile Peyer i foliculii zonei
periferice din pulpa alb a splinei.
Ariile timo-dependente (populate de
limfocite T) sunt: cortexul profund al
ganglionilor (paracortex), manonul
limfoid periarteriolar al pulpei albe a
splinei i zonele interfoliculare ale
plcilor Peyer.

CELULELE

IMUNO-COMPETENTE (CIC) sunt


reprezentate de limfocitele T i B
Maturizarea limfocitelor B are loc n mduva osoas
prin intermediul interaciunii directe cu celulele
stromei, iar n stadiile tardive sub aciunea citokinelor
secretate de celulele stromale (n special IL-7).
LB mature se caracterizeaz prin prezena urmtorilor
receptori de suprafa:
- Receptorul pentru Ag (BCR). Este reprezentat de
molecule de imunoglobuline - Ig M i Ig D.
- Receptorul pentru fragmentul Fc al IgG
- Receptor pentru fraciunea C3b a complementului
- Receptori pentru interleukine
- Proteine ale Complexului Major de Histocomp.-CMH
- Receptori pentru mitogeni (PHA, Pokeweed mitogen)
- Alte proteine specifice CD79, CD19 asociate BCR

Organismul contine 107-109 clone diferite


de BL, fiecare cu BCR unic (BL nave).
BCR recunoate antigenele dup
configuraia lor. BL stimulate de Ag se
multiplic i se difereniaz n plasmocite
secretoare de Ig (Ac) i n celule Bmemorie.

Precursorii limfocitelor T migreaz n


timus, unde sub influena celulelor
stromale i a corpusculilor Hassal se
difereniaz n limfocite T mature.
Migraia TL din cortex spre medulara
timic este nsoit de achiziia unor
glicoproteine de suprafa specifice
(receptori).

Dezvoltarea TL n timus este caracterizat


initial printr-o selecie pozitiv
(supravieuiesc TL care recunosc
moleculele Complexului Major de
Histocompatibilitate CMH - propriu). A cele
TL care au trecut selecia pozitiv, dar care
sunt capabile s recunoasc peptide proprii
asociate cu CMH suport o selecie
negativ (moarte programat prin
apoptoz). Selecia const n eliminarea
clonelor de limfocite potenial autoreactive
(potenial reactive fa de moleculele
proprii).
Timusul selecioneaz utilul, ignor inutilul
i distruge nocivul. ( Von Boehmer )

Receptorii TL:
- Receptorul pentru Ag - TCR, format din 2
catene polipeptidice i (90%) sau i . TCR
poate recunoate doar peptide antigenice
asociate cu molecule ale CMH.
- CD3 (Cluster Differentiation 3) asociat TCR,
ajut la transmiterea n celul a semnalului de
recunoatere a Ag
- CD2 prezent la toate TL, fixeaz hematii, poate
fi determinat prin testul de formare a rozetelor.
Unii markeri (recptori) de suprafa definesc 2
varieti principale de TL: limfocitele CD4+ i
CD8+

- CD4 exprimat pe 60% din TL.


Recunosc antigenele peptidice legate cu
moleculele clasei II a CMH (exprimate
pe celulele dendritice, macrofage i BL).
Limfocitele TCD4 (T4) au funcia de
coordonator central al rspunsului imun
i la activare se difereniaz n
subpopulaia de Thelper (Th). Th
acioneaz prin producerea citokinelor.
n funcie de profilul de citokine
elaborate se disting 2 grupe de Th: Th1
i Th2.

Diferenierea n Th1 este favorizat de


IL-12 produs de macrofage.
Citokinele secretate de Th1: IL-2, TNF i
IFN- favorizeaz rspunsul imun
celular i hipersensibilitatea tardiv
(proliferarea i diferenierea limfocitelor
T citotoxice (Tc, T8), activarea
macrofagelor i celulelor NK,
distrugerea mi/o intracelulare).

Th2 recunosc Ag prezentate n special


de B-limfocite.
Secret IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13,
responsabile de imunitatea umoral.
Favorizeaz maturizarea limfocitelor
B i producerea Ac (anticorpilor).
Exist o competiie ntre cele dou
tipuri de Th: IFN- inhib
diferenierea i proliferarea Th2, iar
IL-4 inhib activitatea Th1.

CD8 exprimat pe 40% TL. Recunosc


antigenele peptidice asociate cu moleculele
de clasa I ale CMH (exprimate pe toate
celulele nucleate). Pot produce citokine, dar
n special manifest proprieti citotoxice.
La activare se difereniaz n limfocite T citotoxice (Tc) i T- supresoare (Ts).
Tc distrug celulele infectate cu virus, bacterii
intracelulare sau celulele canceroase,
intervin n respingerea grefelor (imunitatea
celular).
Ts suprim rspunsul imun fiind responsabile
de tolerana imunologic.
T-memorie asigur memoria imunologic
-

Limfocitele B i T naive sunt celulele care se


ntlnesc prima dat cu un Ag. Dup
interaciunea cu Ag urmeaza activarea lor,
proliferarea i diferenierea n celule efectoare
(BL n plasmocite, TL n Th, Tc, Ts)
BL reprezint 10-15% din populaia limfocitar,
cu o durat de via scurt, de 3-5 zile, iar TL
constituie 70% cu o durat de via lung
(luni, ani).
Alte celule limfocitare (nule, neimunocompetente) 15%
- Celule NK, capabile s distrug spontan celule
canceroase i celule infectate cu virus
- Celule K, posed pe membrana lor receptori
pentru fragmentul Fc al Ig. Distrug celuleleint acoperite cu Ac (Ig) fenomen de
citotoxicitate Ac-dependent.

COMPLEXUL MAJOR DE
HISTOCOMPATIBILITATE

Moleculele CMH reprezint un ansamblu


unic de glicoproteine exprimate pe
suprafaa celulelor organismului, care
sunt veritabili markeri de identitate a
fiecrui individ.
Rolul moleculelor CMH:
- Responsabilitate n respingerea grefelor
- Particip la prezentarea antigenelor
peptidice limfocitelor T

CMH

este transmis genetic. Genele CMH


sunt situate pe cromozomul 6 la om, locus
numit HLA (Human Leukocyte Antigen).
Moleculele CMH sunt formate din 2 catene
polipeptidice, constituite din domenii
extracelulare, un fragment
transmembranar i o regiune
intracitoplasmatic. Structura
tridimensional a moleculei duce la
formarea unei caviti, la fundul creia se
afl receptorii care vor interaciona cu
peptide antigenice proprii sau strine. Ali
receptori interacioneaz cu moleculele
CD4 sau CD8 de pe TL.

Se

disting molecule (antigene) CMH de


clasa I i de clasa II.
Moleculele CMH de clasa I sunt
exprimate pe toate celulele nucleate ale
organismului, cu excepia eritrocitelor.
Ele pot prezenta limfocitelor CD8
peptide antigenice scurte (9 AA)
obinute n cursul degradrii
intracelulare (n proteasome) a
moleculelor proprii sau a proteinelor
virale (antigene endogene).

Complexul peptid/CMH I de pe suprafaa


Celulelor Prezentatoare de Antigen - CPA
(macrofage, celule dendritice) poate fi
recunoscut de complexul TCR/CD8
complementar de pe limfocite T CD8 naive
(rezult activarea limfocitelor, diferenierea
lor n limfocite Tc - iniierea rspunsului imun
celular)
Complexul CMH I/peptid de pe suprafaa
celulelor infectate sau celulelor tumorale
poate fi recunoscut de complexul TCR/CD8
complementar de pe limfocitele efectoare Tc
(rezult distrugerea celulelor ce conin
antigenul endogen)

Moleculele CMH de clasa II sunt


exprimate pe celulele specializate n
prezentarea Ag limfocitelor CD4:
limfocite B, celule dendritice, monocite,
macrofage. Ele pot prezenta peptide din
12-16 AA derivate din degradarea n
fagolizosome a proteinelor exogene (Ag
exogene bacterii, protozoare, fungi,
virioni liberi). Complexul peptid/CMH II
interacioneaz cu complexul TCR/CD4 de
pe limfocitele CD4 naive sau efectoare
(Th). Astfel moleculele CMH II sunt
implicate n ambele tipuri de imunitate:
umoral i celular.

ANTIGENELE substane strine (non-self)


mpotriva crora organismul declaneaz
un rspuns imun (umoral, celular,
toleran imunologic, memorie
imunologic, paralizie imunologic).
Proprietile de baz ale Ag:
1. Imunogenitatea capacitatea Ag de a fi
recunoscut ca strin i de a induce
rspuns imun specific
2. Antigenitatea (specificitatea)
capacitatea Ag de a interaciona specific
cu Ac sau cu receptori ai limfocitelor
sensibilizate

Antigenele

care posed ambele caractere sunt


Ag complete.
Cerinele fa de Ag complete:
- S fie substane strine
- S fie formate din gruparea carrier (purttor) i
epitopi (determinante antigenice)
- S aib o greutate molecular de peste 10 kDa
- S aib structur chimic complex ( proteine,
polizaharide, LPZ, etc)
- S aib o conformaie spaial stabil
Antigenele incomplete (haptenele) posed
antigenitate dar sunt lipsite de imunogenitate.

Antigenele incomplete (haptenele):


- Au mas molecular mic
- Pot deveni imunogene combinndu-se cu
macromolecule purttoare (proteine sau
polizaharide)
Exemple de haptene: sruri ale metalelor grele (Cr,
Ni), substane de origine vegetal, medicamente,
colorani, oligonucleotide.
Superantigene molecule proteice particulare
(enterotoxinele stafilococice, toxina ocului toxic
stafilococic, toxina exfoliativ a stafilococilor,
nucleocapsida virusului rabic), capabile s
stimuleze un numr mare de limfocite T (1040%). N 0.01%. SuperAg provoac reacii
imunopatologice.

Se disting arbitrar:
- Ag solubile: proteine plasmatice, enzime,
hormoni, etc
- Ag figurate (celulare): celule, bacterii,
parazii, etc.
n funcie de provenien se deosebesc:
- Ag heterofile Ag comune mai multor
specii animale. Ex.: Ag polizaharidice
Forssman, prezent n hematiile de cal,
cine, oaie, cobai; sistemul Rh al
eritrocitelor se ntlnete la om i
maimuele rhesus, etc

Ag heterologe (xeno-Ag, hetero-Ag) Ag


provenite din organismul altei specii
Izo-Ag (alo-Ag) Ag de grup n cadrul unei
specii (sistemul ABO i Rh, clasele de Ig)
Idioantigene antigenele specifice unui
individ. Corespund moleculelor CMH
Autoantigene Ag proprii unui organism,
devenite imunogene n anumite condiii
(spermatozoizii, tiroglobulina, insulina,
cristalinul, esutul nervos, etc)
Exoantigene (bacterii, fungi, protozoare)
Endoantigene (parazii intracelulari - bacterii,
virusuri, celule canceroase...)

Structura

antigenic a celulei
bacteriene
I. Ag structurale (Ag O/R somatice, LPZ,
termostabile; Ag H flagelar, proteic,
TL; Ag K capsular, TL sau TS; Ag F
fimbrial)
II. Ag solubile (enzime de patogenitate,
exotoxine)
Antigene virale: proteine/GP
capsidale, supercapsidale,
nucleoproteine, enzime

Determinantele antigenice (epitopii)


Imunogenitatea este o caracteristic a
ntregii macromolecule Ag.
Antigenitatea (specificitatea) este
determinat de anumite secvene ale
Ag.
Suprafee limitate din macromolecula Ag
apte s se combine cu Ac specifici sau
cu receptorii de pe limfocitele
sensibilizate se numesc determinante
antigenice sau epitopi.

La

glucide epitopul este format din 4-6


monozaharide. Polizaharidele sunt
formate dintr-un epitop repetat sau dintrun numr redus de epitopi. Polizaharidele
sunt Ag T-independente, pot induce
sinteza Ac fr intervenia TL.

Epitopul

proteic este constituit din


civa AA.
- Epitopii lineari (secveniali) sunt
determinai de structura primar a
AA
(8-9-16 AA)
- Epitopii conformaionali sunt
determinai de structura secundar
sau teriar a moleculei

Fiecare

molecul proteic reprezint


un mozaic de epitopi, fie diferii, fie
identici.
Proteinele sunt Ag T-dependente,
deoarece ele induc sinteza Ac prin
cooperarea T i B limfocitelor.
Numrul de epitopi de pe o molecul
imunogen reprezint valena Ag.

CELULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (CPA)


BL recunosc direct prin intermediul BCR epitopi
conformaionali de pe Ag solubile sau figurate.
TL pot recunoate numai epitopi proteici lineari
asociai cu molecule ale CMH expui pe suprafaa
unor celule specializate CPA (restricie CMH).
Functiile CPA
- Captarea si fragmentarea (processing-ul) Ag
proteice i expunerea pe suprafaa sa a peptidelor
antigenice (epitopi lineari) asociate cu moleculele
CMH. Acest complex CMH-peptid declaneaz
activarea TL i demareaz rspunsul imun.
- Producerea semnalelor necesare pentru
proliferarea i diferenierea limfocitelor (secreia
unor citokine).

CPA includ celulele dendritice, macrofagii i


limfocitele B
Ag endogene (celule infectate cu virus sau
bacterii intracelulare, celule canceroase, etc)
sunt captate i prelucrate n proteasome de
ctre macrofage si celule dendritice (celulele
Langerhans din epiderm, celulele
interdigitale din ganglionii limfatici), apoi
peptidele antigenice sunt ataate de
moleculele CMH I i expuse pe suprafaa CPA
pentru a fi prezentate limfocitelor TCD8
naive, ducnd la activarea i diferenierea lor
n celule efectoare Tc.

Ag

exogene (bacterii, protozoare)


sunt fagocitate de macrofage, celule
dendritice, limfocite B. Dupa
descompunerea lor in fagolizosome
peptidele antigenice sunt ataate de
moleculele CMH II i expuse pe
suprafaa CPA pentru a fi prezentate
limfocitelor TCD4 naive, urmnd
activarea i diferenierea lor n celule
efectori Th1 sau Th2