CITOKINELE

Utilizare i efecte
terapeutice

Guzun N. Bubulici
Ecaterina

CITOKINELE
Proteine cu o greutate molecular mic (8-50
kDa)- Mai mult de 200 de varieti grupate n
6 familii
Molecule de comunicare inter celular
Reea de semnalizare extracelular
controlul funciilor sistemului imun i adaptiv
Iniial au fost numite lundu-se n
consideraie funciile lor : interleukine, Tumor
Necrosis Factor (TNF), T cell growth factor
receptor (GFR).

Modul de aciune
Pleiotropism: o
citokin poate
avea mai multe
funcii.
Dou sau mai
multe citokine
au aceleai
efecte.

Modul de aciune
Influeneaz asupra sintezei altor citokine:
Sinergic: efectul combinat a dou citokine
este mai mare dect cel manifestat de fiecare
n parte

Antagonist: o citokin inhib efectul altei

citokine

Modul de aciune
Inducia cascadei : aciunea unei
citokine induce o cascad de activare
i sintez a altor citokine i celule.

Modul de aciune
3 moduri de aciune:
Autocrin:
Paracrin:
Endocrin:
Legarea cu receptorul
Specificitate
Afinitate: superioar celei Ag/Ac sau
Pep/CMH

CLASIFICAREA
CITOKINELOR

Interleukine : IL-1 IL-18

Interferoni : IFN, IFN, IFN
Colony Stimulating Factor (CSF) :
GM/M/G-CSF
Tumor necrosis Factor : TNF, LT, LT
Factori de crestere PDGF, FGF, EGF
Chemokine : / CxC (IL-8) C/CC
(eotaxina)

CLASIFICAREA
CITOKINELOR
Citokine implicate in:
Proliferarea si
IL-1, IL-1, IL-2, IL- 4, IL
diferenierea celulelor T -6, IL-7, IL-10
Activarea, proliferarea
si diferenierea
celulelor B

IL-4, IL 13, IL-6, IL-7, IL- 1,

IL- 2, IFN , IL-5

Hematopoieza

IL-3, GM-CSF, G-CSF, MCSF, IL-5, IL-7, IL -1 ,IL 6,

IL-4, IL-9, IL-10, IL-11,
steel factor

Activarea macrofagelor IFN, GM-CSF, M-CSF, Gsi Granulocitelor

CSF, IL-3, IL-8, IL-10
(chimiotaxism)

BIOTERAPIA CU CITOKINE: APLICAIILE

CLINICE POTENIALE

Boli infecioase i parazitare

Boli Inflamatorii/Autoimune
Boli Alergice
Deficite imunitare
Boli canceroase

CANCEROLOGIA : DOMENIUL PRIVILEGIAT AL

UTLILIZRII TERAPEUTICE A CITOKINELOR

Citokinele sunt utilizate:

- Pentru tratarea consecinelor nefaste
ale terapiei antitumorale clasice
(chimioterapia i radioterapia)
contribuind la restabilirea
hematopoiezei.
- Pentru stimularea aprrii
antitumorale a pacienilor cu cancer n
cadrul terapiei antitumorale.

RESTABILIREA HEMATOPOIEZEI
Eritropoietina (EPO), G-CSF i GM-CSF sunt
citokinele cele mai utilizate n clinic.
EPO acioneaz asupra celulelor stem
eritrocitare si CSF asupra celulelor mieloide
prin accelerarea restabilirii hematiilor i
polinuclearelor la pacienii tratai cu doze
mari n chimioterapie.
Trombopoieza constituie nc o limitare,
sunt n cercetare moleculele care
stimuleaz tombopoieza (IL-3, IL-6, IL-11,
trombopoietina)

G CSF
(Filgrastim, Neupogen)
(Lenograstrim,
Granocyte)
G-CSF :
- Stimuleaz proliferarea precursorilor neutrofilelor,
diferenierea lor n granulocite
- activeaz granulocitele mature : citotoxicitatea,
fagocitoza, chimiotaxismul i supravieuirea
Eficacitatea : n urma testrilor clinice (cancer
pulmonar, cancer mamar, gref de mduv osoas) la
administrarea de doze 200 g/m2/zi S.C. s-a constatat
reducerea duratei de neutropenie, epizoadelor de
neutropenie febril, numrului de infecii, duratei
internrii i duratei antibioticoterapiei.
AMM : reducerea duratei neutropeniei chimioinduse
Alte indicaii: mobilizarea celulelor stem periferice
pentru autogrefe i alogrefe

GM - CSF
(Molgramostime, Leucomax)
GM-CSF :
Acioneaz asupra liniei granulocitare i
monocitare i n sinergism cu EPO asupra liniei
eritrocitare
stimuleaz activitatea monocitelor, neutrofilelor i
eozinofilelor mature
Eficacitatea: Administrarea I.V. sau S.C. produce
creterea numrului neutrofilelor polinucleare,
eozinofilelor i a monocitelor.
Dozele uzuale sunt de 0.3 - 10 g/kg/zi
Diminuarea duratei neutropeniei, incidenei
infeciilor, duratei antibioticoterapiei i internrii
Efectele secundare : febr, astenie, slbire,
sindromul de retenie hidric i scurgere capilar.
AMM : reducerea duratei neutropeniei chimioinduse

ERITROPOIETINA
(Epotine alfa, EPREX)
(Epotine
beta,uman
Neorecormon)
Eritropoietina
recombinat
Tratament mai eficient dect EPO seric
Indicaii :
Anemie dup insuficient renal
Anemie dup transplant de mduv alogenic
Anemie n cancer, mielom, limfom, nonhodgkinian,
Anemie dup tratamentul cu cisplatine
Prevenirea anemiei a nou-nscutului prematur
Mielodisplazie - eficacitate in 15% din cazuri
Intervenii chirugicale ortopedice programate (Hb :
10
Pn la 13 g/dl) pe sptamn timp de 3 sptmni
nainte de intervenie

INTERLEUKINA-2
(Aldesleukine, Proleukin)
IL-2 recombinat (E.coli)
Rationalitatea : pacienii afectai cu cancer au un deficit a
imunitii T, asociat la debut de un deficit de producere a IL-2
Modul de aciune : proliferarea i activarea celulelor
limfoide n particular recrutarea NK i generarea LAK
Prima administrare n 1985 (ROSENBERG) cu imunoterapie
adaptat asociat :
Injectarea limfocitelor autoloage activate ex vivo n efectorii
antitumorali -LAK
Administrarea parenteral n doze mari de IL-2 recombinate
Utilizarea IL-2 n tratamentul melanomului i cancerului
metastatic a rinichiului
nu au artat valori nalte ale remisiei (10-15%), dar n
combinaie cu alte terapii anticanceroase au artat rezultate
peste 50%.

INTERLEUKINA-2 (2)
(Aldesleukine, Proleukin)

INTERLEUKINA-2 (3)
(Aldesleukine, Proleukin)
Indicaii : Tratamentul adenocarcinomului metastatic
renal, deseori este asociat cu TNF
Doze :
18 X 106 UI/m2 n perfuzie continu 24 h timp de 5
zile, urmeaz 2-6 zile pauz, apoi 5 zile de tratament
n perfuzie continu i 3 sptmni fr tratament =
inducerea
Dup 3 sptmni urmeaz a dou cur de tratament
La acest tratament pot fi asociate:
- Doze mici subcutanat
- Calea local: aerosol pentru metastaze pulmonare
- Calea intrapleural pentru metastaze pleurale
primitive
- Terapia genic, producerea in situ (mai fiziologic)

Interferon recombinat (Introna,

Roferon-A, Viraferon),
Interferon PEG (Pegasys , Viraferon
Indicaii :
Peg)
Hepatita B cronic cu prezena markerilor de
replicare viral i inflamaia ficatului
Hepatita C cronic demonstrat histologic (n
asociere cu ribavirina)
Leucemia cu tricoleucitelor (tratamentul major), LMC
(faza cronic), mielom (ntreinere), limfom (+CHOP)
Melanom malign
Posologia : pentru hepatita 5UI, S.C. sau I.M. 3
ori pe sptmn timp de 6 sptmni
Efecte secundare : Astenie, depresie, mialgie,
artralgie

INTERFERON-
Interferon 1a (Avonex, Rebif)
Interferon 1b (Betaferon)
Indicaii :
Tratamentul formei remitente a Sclerozei n
plac (SEP) - revenirea cel puin dou puseuri
timp de doi ani
Tratamentul formei secundare progresive a SEP
Posologia : pentru Avonex : 30 g I.M. o dat
pe sptmn, durata tratamentului nedefinit
Efecte secundare : Sindromul pseudogripal
(se recomand antipiretice nainte de injecie
timp de 24h)

INTERFERON-
(IMUKIN)
Interferonul recombinat
Indicaii : n asociere, pentru
reducerea fecvenei infeciilor grave
la pacienii cu granulomatoz septic
Posologie : 50 g/m2 S.C., 3
inj./sptmn
Contraindicaii : la pacienii care
sufer de o afeciune cardiac

IL 1ra
(Anakinra, Kineret)
IL-1ra :
- Neutralizeaz activitatea biologic a IL-1 i a IL1 prin inhibarea competitiv a receptorului su
membranar de tip I
- in vitro IL-1ra inhib rspunsurile induse de IL-I:
producia de NO, de PGE2 i a colagenazei de
ctre celulele sinoviale, condrocitele i fibroblasii
Anakinra : IL-1ra prudus la E. Coli
- posologie : 100 mg/zi S.C.
- indicaii : tratamentul poliartritei reumatoide n
asociere cu teotrexat la pacienii cu rspuns
insuficient la metotrexat

IL 1ra (2)
(Anakinra,
Farmacodinamia : Kineret)
100 de molecule de IL-1ra necesare pentru blocarea unei
molecule de dIL-1
Eficacitatea :
- Rspunsul clinic general n 2 sptmni, un rspuns
maximal survine n 12 sptmni de la debutul
tratamentului
- 38 % succese n asociaie cu Kineret + metotrexat vs 22%
pentru metotrexat singur
Contra indicaii : insuficien renal sever
Efecte adverse :
- Reacii alergice rare
- Infecii grave : 1,8 % vs 0,7 % pentru placebo
- neutropenie : 2,4 % vs 0,4% pentru placebo
- asociaia Kineret + anti-TNF indezirabil

CONCLUZII
Citokinele reprezint un progres n
dezvoltarea terapiei, n special a
terapiei anticanceroase. Cu prere de
ru utilizarea citokinelor din
insuficien din aparataj este limitat,
n special, dar cu boom-ul de
tehnologii la nceputul acestui mileniu,
n scurt timp vom putea utiliza n
terapie aceste molecule mici, dar care
au o funcie important n aprarea
organismului uman.