TUMORILE HIPOFIZARE SI

HIPOPITUITARISMUL
Dr. Galoiu Simona

CUPRINS

Definiie
Clasificare
Manifestri clinice
Paraclinic
Diagnostic diferenial
Etiopatogenie
Fiziopatologie
Tratament
Evoluie, complicaii
Prognostic
Acromegalia
Prolactinomul
Boala Cushing
Adenoamele hipofizare clinic nefuncionale

ANATOMIA HIPOFIZEI

Lechan RM., Endocrinology and Metabolism Clinics 16:475-501, 1987

TUMORI HIPOFIZARE
-DEFINITIE
tumori in majoritatea cazurilor benigne
(adenoame) (<60 carcinoame in literatura)
secretante sau nesecretante
situate intraselar sau cu extensie supra- i
paraselar

EPIDEMIOLOGIE

15% din tumorile intracraniene

Prevalenta: 80/100000
Autopsii - - microadenoame
Imagistic: 10% din pac. fara
simptomatologie clinica

ETIOLOGIE
Tumori benigne: adenoame hipofizare
craniofaringioame
meningioame
Hiperplazie hipofizara lactotrofe (sarcina)
tireotrofe,
gonadotrofe
somatotrofe (GHRH
ectopicH)
Tumori maligne primitive germinoame
(pineloame ectopice), sarcoame, cordoame,
carcinoame hipofizare)
-secundare carcinom pulmoar,
de san
Chisturi: punga lui Rathke, arahnoide, dermoide

CLASIFICARE

microadenoame (< 1 cm)

macroadenoame (> 1 cm)

Clasificarea Hardy modificata

0 - microadenom; sa turca
normala
I - microadenom intrahipofizar;
invazia focala a peretelui
sellar
II - macroadenom intrasellar; sa
turca difuz largita, fara invazie
III - macroadenom; invazie
sellara i/sau destructie
localizata
IV - macroadenom; invazie i/sau

CLASIFICARE

Secretante
GH (15 %)
acromegalie / gigantism
PRL (30 %)
amenoree - galactoree
ACTH (10 %)
boala Cushing
TSH (0,9 %)
tireotoxicoza
Clinic nefunctionale FSH, LH, / GH, PRL, TSH (mute
clinic)
(30%)
null cell adenoma

monohormonale
plurihormonale ex. GH-PRL (mammosomatotrofe)
GH, PRL, TSH,

PROPORTIA DIFERITELOR TIPURI

SECRETORII

CLINICA TUMORILOR
HIPOFIZARE EFECTUL DE
Hipofiza hipopituitarism
COMPRESIE

Chiasma optica pierderea perceptiei culorii

rosii, hemianopsie bitemporala, cvadranopsie
temporosuperioara, scotoame, cecitate
Hipotalamus - tulb. de termoreglare, de apetit,
obezitate, ale setei, diabet insipid, ritm somnveghe, tulb. de comport. , tulb. vegetative
Sinus cavernos diplopie, oftalmoplegie, tulb de
sensib. faciala
Lob frontal - tulb. de personalitate, anosmie
Cerebral cefalee, hidrocefalee, psihoza,
dementa, crize gelastice

SINDROMUL DE CHIASMA
OPTICA

PARACLINIC
1.
.
.
.
.
.

Hipersecretia tumorala
GH in OGTT
PRL
Cortizol dupa inhibitie cu DXM
fT4, TSH
estradiol /testosteron, FSH, LH

2. Hipopituitarism
. Teste bazale: cortizol, fT4, estradiol /testosteron,
FSH, LH
. Teste in dinamica stimulare GH ITT, Arg
-cortizol - ITT

IMAGISTIC - RMN

IMAGISTIC - CT

CG 24 years
Macro PRM
SSE
PRL=3,100 ng/ml

NFA

Bors Ion, M, 37 ani, SCHO, NFA IV SSE

ANATOMIE PATOLOGICA IMUNOHISTOCHIMIE

LH - ICC

FSH ICC

DIAGNOSTIC POZITIV
Clinica
Imagistic
Hormonii hipofizari nesupresibili
(teste de inhibiie)
Hormonii hipofizari deficitari (teste
de stimulare)
Complicaii: (oftalmologice,
metabolice)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Rx- sindromul de sa turca goala
- malformatii arteriovenoase (anevrism carotidian),
- chisturi arahnoidiene sau dermoide
- tumori (craniofaringiom/ meningiom / gliom nerv
optic/ germinom / metastaze)
- incidentaloame hipofizare
- infiltrat hipofizar hipofizite, sarcoidoza
2. Al sindroamelor clinice specifice hipersecreiilor
hormonale adenohipofizare (ex: galactoreea,
acromegaloidia, melanodermia, hipercortizolismul,
tireotoxicoza)
3. Al insuficienei secreiei hipofizare se face cu
insuficienele glandulare primare

Sindromul de sa turceasca
gola

ETIOPATOGENIE

Heaney & Melmed, Endocrine related cancer, 7, 2000

ETIOLOGIE
tumori monoclonale
mutatii genetice -activarea unor oncogene
-inactivarea unor supresori tumorali
Sd. MEN1 mutatia meninei
HPTH
Tumora enteropancreatica - insulinom,
gastrinom
Carcinoid bronsic, intestinal
Angiofibroame cutanate

TRATAMENT
Obiective: distrugerea celulelor
tumorale cu blocarea secreiei
tumorale si prezervarea hipofizei
normale.
Metode:
chirurgia hipofizei
radioterapia
chimioterapia
combinat

TRATAMENTUL
CHIRURGICAL
Tipuri
transfenoidala
/transfrontala
Indicatii
Contraindicatii
Eficienta
Efecte adverse

TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Transcranial
tumori mari,
asimetrice
Transfenoidal
-endoscopic
-RMN
intraoperator
-microchirurgie
-neuronavigatie
M. Buchfelder, S. Schlaffer / Best Practice &
Indicatii:
Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23
- Acuitatii vizuale
(2009) 677692
- Cresterea tumorii
- Adenoame functionale, cu exceptia PRM

RADIOTERAPIA
normovoltat (raze X cu energii de keV)
convenional supravoltat (accelerator liniar,
betatron, cobaltron cu energii de ordinul MeV)
radiochirurgia (Gamma Knife) in care 200
surse independente de cobalt incluse intr-o
casc sunt focalizate selectiv in funcie de
volumul tumorii.
interstiial: Au198, Ytriu90 risc de nevrit
optic;

RADIOTERAPIA HIPOFIZARA

Radioterapia fractionata conventionala 50

Gy
Radioterapia fractionata stereotactica 20
Gy
Radiochirurgia Gamma knife 10-15 Gy

ACROMEGALIA -DEFINITIE
Boal determinat de hipersecreia
de GH, ce duce la creterea
accentuat a scheletului i viscerelor.
determinata in peste 95% din cazuri
de un adenom hipofizar, rareori fiind
o secreie paraneoplazica de GHRH
(tumori pancreatice).

ACROMEGALIA DATE EPIDEMIOLOGICE

Incidena: 3-4 cazuri/ 1 000 000 /an
Prevalena: 69 / 1 000 000
Rata mortalitii: 2-3 X populaia general

1.16

Cauza de deces
n=56 (66+12 ani)

Frecvena % (n) n
acromegalie

Frecvena % n
populaia general

Boala coronariana

23.2 (15)

25.6

Boli cerebrovasculare

14.3 (8)

10

Alte boli cardiovasculare

16.1 (9)

7.2

Neoplasme

21.4 (12)

21.3

Tumori hipofizare

5.4 (3)

Accidente

8.9 (5)

8.4

Altele

10.7 (6)

27.5

Kauppinen-Makelin et al. J Clin Endocrinol Metab, July 2005, 90(7):408140

CLINIC
1.Semne determinate de excesul de GH:
. mrirea minilor i picioarelor
. modificarea fizionomiei
. tegumente groase, mate, umede, cu miros
particular;
. visceromegalie: cardiomegalie, cu agravarea
prognosticului;
. respirator: modificri ale vocii, obstrucie nalt de
tract respirator i apnee de somn;
. cardiovascular: cardiomegalie, HTA secundara
. macrogenitosomie.

CLINIC
2.Semne comune cu alte tumori
hipofizare, determinate de compresie
(sindrom neurologic):
. sindrom neurooftalmic
. cefalee
. semne clinice de insuficien
hipofizara

CLINIC

PARACLINIC

Probe uzuale
GH minim in OGTT > 1 ng/ml
media GH bazale<2.5 ng/ml
IGF-1 crescut pentru varsta si sex
PRL
Cortizol, fT4, estradiol/testosteron, FSH,
LH

Ex. oftalmologic: CV, AV, FO

ACROMEGALIA CRITERII DE DIAGNOSTIC

SI EFICIENTA A TRATAMENTULUI
Incidenta: 5/1000000, prevalenta: 60/1000000.

IMAGISTIC

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. creterea nontumoral a GH seric:
insuficien hepatic / renal, malnutriia,
diabet zaharat dezechilibrat, efortul fizic.
2. alte cauze de mrire a minilor: munca
manual, obezitatea, amiloidoz primar,
hipotiroidismul, osteoartropatia pneumic
Pierre Marie
3. acromegaloidie
4. Sarcina -HPL.

ETIOPATOGENIE
1. hipofizar
i. tumori hipofizare secretante de GH (90% din cazuri);
ii. carcinom de celule somatotrofe (foarte rar).
iii. hiperplazie de celule somatotrofe prin hipersecreie
de GHRH
2. extrahipofizar:
i. adenom hipofizar ectopic (<1%): SS, parafaringian,
supraselar;
ii. tumori cu secreie paraneoplazic de GH (<1%):
plmn, ovar, sn, pancreas;
iii. exces de GHRH: hamartom hipotalamic, carcinoid
bronic / intestinal, tumori pancreatice
Mutatii genetice gsp, menina
Factori de crestere

TRATAMENT
Chirurgical de prima intentie
Medicamentos
Analogi de somatostatin octreotid sc, 3X50
ug/zi
-sandostatin LAR
-lanreotid PR, autogel
Agonisti dopaminergici bromocriptina,
cabergolina
Antagonisti de receptori de GH -pegvisomant
Radioterapia supravoltata/ gamma knife

ACROMEGALIA -TRATAMENT

Chanson et al. / Best Practice & Research Clinical Endocrinology &

EVOLUTIE, COMPLICATII
Cardiovasculare cardiomiopatia, HTA
secundara, aritmii, valvulopatii, insuficienta
cardiaca
Respiratorii sindrom de apnee in somn
Metabolice DZ secundar
Digestive polipi colonici
Articulare artropatia acromegalica
Hipopituitarism
Sindrom de chiasma optica
Complicatiile tratamentului

SUPRAVIETUIREA PACIENTILOR ROMANI

CU ACROMEGALIE IN FUNCTIE DE GH

SMR=0.34 (0.09-0.88)
SMR=1.3 (0.7-2.1)

p=0.005 (log rank test)

PROLACTINOMUL
Tumora hipofizara secretanta de PRL
cea mai frecventa tumora hipofizara
Clinic: oligomenoree amenoree
galactoree
infertilitate
TDS
infertilitate
semne date de tumora SCHO,
cefalee,
hipopituitarism

PARACLINIC
PRL >100 ng/ml
>200 ng/ml
Teste de insuficienta hipofizara
Ex. oftalmologic
Imagistic

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL ALTE

CAUZE DE HIPERPROLACTINEMIE
1. fiziologice - sarcina, alaptatul
- stimularea peretelui toracic, stress, somn
2. medicamentoase:
i. blocani ai receptorilor dopaminergici: haloperidol,
fenotiazine
(clorpromazin), domperidone, metoclopramid;
antidepresive triciclice.
ii. rezerpin, metildopa (fac depleie central de
dopamin);
iii. estrogenii
iv.TRH, cimetidin, verapamil, opioide.
3. leziuni hipotalamice sau ale tijei hipofizare
-tumori, infiltrate
- seciunea sau compresia tijei, traumatism, chirurgical
4. alte tumori hipofizare, cu secreie mixt, de PRL i GH / ACTH;
5. hipotiroidism primar (secreie reactiva de TRH);

PROLACTINOMUL (PRM)
-DIAGNOSTIC
PRL > 500 ng/ml
macroprolactinom
PRL > 250ng/ml
PRL > 200 ng/ml
medicamente
PRM < 200 ng/ml

PRM
PRM /
/ sarcina
PRM/alte cauze

ETIOLOGIA
HIPERPROLACTINEMIEI
idiopathic
PCOS

17

iatrogenic

macroprolact
inemia

stalk section8
syndrome

16

28
PRL
adenoma

Macroprolactinemia: Big-big +
8 big >
50% Frequency: 19% (16/84)

FIZIOPATOLOGIE

TRATAMENT
Medicamentos!
Agonisti dopaminergici bromocriptina 5-30 mg/zi
- cabergolina 0,5-2 mg/sapt
Efect antisecretor si citonecrotic
Chirurgical
Radioterapia
Sarcina

TRATAMENTUL HIPERPROLACTINEMIEI
Ghidul Endocrine Society, 2011
PRL
Diam. tumoral

<1
cm
COC
responsi
v

2
ani
vindeca
t?

> 1 cm, fara

SCHO

> 1 cm, cu SCHO

DA
nerespon
siv
chirurgi
e
radioterapi
e

PRM maligne

temozolom
id

BOALA CUSHING
Definiie: hipersecreie relativ
autonoma de ACTH de ctre un
adenom hipofizar.
De regul un microadenom, care
secret ACTH i uneori peptide
derivate din POMC, determinnd
hiperplazie corticosuprarenal
bilateral cu hipersecreie de
cortizol.

CLINIC
Vergeturi rosii-violacee
Piele subtire, fragilitate capilara
Scaderea fortei musculaturii proximale
Obezitate centrala
Hipertensiune arteriala secundara
Intoleranta la glucoza/diabet zaharat
sceundar
Osteoporoza
Alterare afect (depresie), cognitie, somn

PARACLINIC
Cortizol pl. ora 8, ora 24, CLU, 17 OHCS
crescuti
DXM 1mg overnight
DXM 2mg x 2
DXM 8 mg x 2
ACTH crescut
Teste uzuale
Test la CRH
Cateterizare sinus pietros inferior

Suspiciune clinic (3-5 semne

clinice)
Cortizol liber urinar
DXM 1 mg p.o. overnight
(ora 23)
Sindrom Cushing
Hipercortizolism
reactiv
Sindrom pseudoCushing*

DXM 2 x 8
(-)
ACTH < 5
pg/ml
Forme ACTH
independente
Tumora suprarenala
Hiperplazie suprarenala
nodulara bilaterala
(autonoma)
Adenom/ Carcinom de
corticosuprarenala

DXM 2 x 2 mg p.o.
cortizol pl. ora 24,00 n
somn
Sindrom Cushing
confirmat
DXM 2 x 8 mg
p.o.
ACTH plasmatic
DXM 8 x 2
(-)
ACTH > 10
pg/ml
Teste
speciale **

DXM 8 x 2
(+)
ACTH > 10
pg/ml
Forme ACTH
dependente
Boala Cushing

Secretie ectopica de
ACTH/CRH
Explorare imagistic + examen
histopatologic
Hiperplazie
suprarenala bialterala

Boala
Cushing

Tumora cu secretie
ectopica de ACTH/CRH

GHIDUL ENDOCRINE SOCIETY (2008) DE

DIAGNOSTIC AL SINDROMULUI CUSHING

80%

Boala
Cushing

X. Bertagna et al. / Best Practice & Research Clinical Endocrinology &

Metabolism 23 (2009)

TRATAMENT
Hipofizectomie selectiva
Suprarenalectomie bilaterala
Complicatii: sindrom Nelson
Iradiere hipofizara supravoltata
Medicatie adjuvanta ketoconazol,
aminoglutetimid, mitotan

TRATAMENTUL BOLII
CUSHING

X. Bertagna et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2013,

COMPLICATII
Sindromul Nelson
Insuficienta corticosuprarenala
recidiva

Feelders, J Clin Endocrinol Metab,

February 2013

Sindrom
Nelson

2010 European Society of Endocrinology

Barber T M et al. Eur J Endocrinol 2010;163:495-507

CONCLUZII
Tumorile hipofizare sunt tumori
intracraniene cu frecventa crescuta,
evolutie in general benigna
mortalitate crescuta
secretie tumorala,
efect compresiv
tratament uneori excesiv

COMPLICATII
Hipogonadism pe termen scurt
-pe termen lung - osteoporoza
Infertilitate
Date de tumora
Date de tratament

GONADOTROPINOMUL
Adenom hipofizar secretant de
gonadotropi FSH, LH,
din tumorile hipofizare
Secreia nepulsatil de gonadotropi
tumorali blocheaz de regul funcia
gonadic.
Uneori se poate manifesta cu
hiperstimulare ovariana/testiculara
Tratament chirurgical, radioterapie

TIREOTROPINOMUL
Tumora secretanta de TSH, este cea
mai rar tumor hipofizar (<3%).
Clinic:
gua difuz
tireotoxicoz
sindrom tumoral hipofizar.

Laborator
TSH normal sau crescut
fT4, fT3 crescute

TRATAMENT
chirurgical -hipofizectomie
Medical- Octreotid sau Lanreotid
radioterapie hipofizar
Tiroidectomia sau antitiroidienele de
sintez agraveaz evoluia
sindromului tumoral

INCIDENTALOAMELE
HIPOFIZARE

Ghidul Endocrine Society, 2011

HIPOPITUITARISMUL
1. Deficitul de GH: nanism la copil; afectare metabolic la adult
2. Deficitul de gonadotropi: hipogonadism hipogonadotrop
la copil: pubertate intrziat
la femeie: anovulaie cronic, amenoree, infertilitate
la brbat: TDS, infertilitate
3. Deficit de TSH: hipotiroidism central
4. Deficit de ACTH: insuficiena adrenal secundara
5. Deficitul de PRL: agalactia postpartum

HIPOPITUITARISMUL

N= 385
AVC n=78, RR=1.45 M, 2.2 F
4 tumori maligne intracraniene

S.C. Erridge et al. / Radiotherapy and

Oncology 93 (2009)

CAUZE DE DECES LA PACIENTII

CU HIPOPITUITARISM

N=1286 pac. cu
hipopituitarism

SUPRAVIETUIREA PACIENTILOR CU
INSUFICIENTA CORTICOTROPA SUBSTITUITA

Zueger, J Clin Endocrinol Metab, October

2012, 97(10)

1.

Etiologie
GENETIC:

Insuf. hipof. multipl: mutaii HEX1: displazia septo-optica+deficit de GH

Pit-1, Prop1: deficit de GH, PRL,TSH, gonadotropi

Insuf. hipof. izolat:

mutaii: KAL: sdr. KALLMANN = hipogonadism hipogonadotrop+ anosmie
DAX1: hipogonadism hipogonadotrop+hipoplazie adrenal congenital
GH1: nanism hipofizar familial
AVP-NEUROFIZINAII: diabet insipid central
TSH-: hipotiroidism central
LH- : hipogonadism hipogonadotrop
FSH- : hipogonadism hipogonadotrop
GHRH: nanism hipofizar familial
GnRH: hipogonadism hipogonadotrop
TSH receptor: hipotiroidism central

Etiologie
2. TUMORAL:
T.disembrioplazice: craniofaringiom, chisturi arahnoide sau
chisturi deriv. din punga Rathke;
T. pituitare: funcionale sau nefuncionale
T. extrasellare: germinoame, teratoame, meningioame, astrocitoame,
ependimoame, chist dermoid sau epidermoid
T. metastatice: de origine renal, mamar
3. INFILTRATIV
Boli granulomatoase: sarcoidoza, granulomul eozinofil, TBC, sifilis,
granulomatoza Wegener
Histiocitoxa X (Langerhans)
Meningita bazal
4. SDR. DE A TURCIC GOAL (empty sella)

Etiologie
5. VASCULAR:
Apoplexia pituitar (Sdr. Sheehan)
Malformaii vasculare: anevrisme
6. AUTOIMUN:
hipofizita limfocitar
deficitul izolat de ACTH
7. IRADIERE

9 I:
invasive,
infarction,
infiltrative,
injury,
immunolog
ic,
iatrogenic,
infectious,
idiopathic,
isolated

8. TRAUMATIC:
seciune de tij pituitar: sdr. de hipofiz izolat
(insuf. adenohipofizar+ diabet insipid central + hiperprolactinemie)
9. IATROGEN:
chirurgia hipofizei
radioterapie hipofizar

FIZIOPATOLOGIE
1. Deficitul de GH: nanism la copil; afectare metabolic la adult
2. Deficitul de gonadotropi: hipogonadism hipogonadotrop
la copil: pubertate intrziat
la femeie: anovulaie cronic, amenoree, infertilitate
la brbat: TDS, infertilitate
3. Deficit de TSH: hipotiroidism central
4. Deficit de ACTH: insuficiena adrenal
5. Deficitul de PRL: agalactia postpartum

INSUFICIENA ADENOHIPOFIZAR
GLOBAL

Deficitul de GH

Nanismul hipofizar
greutate i talie normale la natere
scderea velocitii de cretere postnatal
deficitul izolat de GH:
nanism armonic,
supraponderalitate troncular
facies infantil, hipoplazie maxilar
OGE mici
Pubertate usor ntarziat
Vrsta taliei=vrsta osoas < vrsta cronologic
test de stimulare a GH prin:
hipoglicemie indus de insulin>10ani
Glucagon<5ani
Arginina
L-DOPA
Clonidina 5-10 ani
tratament: GHr 25-50g/kg/zi s.c.

GH< 10ng/ml

Cauze de nanism

Malnutriia si deprivarea emoional

Statura mic familial
ntrzierea constituional a creterii si pubertii
Deficitul de GH (8%)
Retardul de cretere intrauterin (7,5%)
Displazii scheletice (acondroplazia, hipocondroplazia)
Sdr. genetice dismorfice (Turner, Down)
Boli cronice:IRC, boala celiac, malformaii cardiace,
Boli endocrine: hipotiroidism
hipoparatiroidism
Sdr. Cushing
Rahitismul carenial comun sau vit. D rezistent
Sdr. de rezisten la GH
nanism Laron: GH crescut,
IGF-I sczut

40%

Deficitul de GH al adultului

Scderea energiei vitale i a strii de bine

zolare social
Dispozitie depresiv
Anxietate crescut

Creterea adipozitaii centrale i scderea masei musculare

Scderea sensibilitii la insulin cu alterarea toleranei la glucoz
Creterea LDL colesterolului si a apoB; scderea HDL

Scderea densitaii minerale osoase cu risc crescut de fractura patologic

Scderea masei miocadice

Creterea fibrinogenului plasmatic i a inhibitorului tisular de plasminoge
Ateroscleroza accelerat

Deficitul de GH al adultului
nainte de tratament

Dup tratament

INSUFICIENA ADENOHIPOFIZAR
DG. PARACLINIC

1. Teste bazale: msurarea h. hipofizari i ai glandelor int

ACTH, Cortizol 9a.m.

Testosteron 9a.m. sau estradiol ; FSH, LH
PRL
GH, IGF-I
TSH, fT4, fT3

2. Teste dinamice :
Test de stimulare la insulin (ITT)pentru aprecierea rezervei
de GH(n>7ng/ml) si cortizol (n>21g/dl)
Test de stimulare cu glucagon, cand ITT este contraindicat
Test de stimulare cu ACTH pentru aprecierea rezervei
adrenale (dg. dif. cu b.Addison)

TRATAMENTUL INSUFICIENTEI
HIPOFIZARE
Tratarea cauzei
Insuficienta CSR: Hidrocortizon 15-30 mg/zi in 2-3
prize sau prednison 5-10 mg/zi
Insuficienta tiroidiana: levothyroxina, 1,6 ug/Kg/zi
(100 ug/zi)
Insuficienta gonadica: estrogeni+progesteron
ciclic
testosteron
FSH+LH pentru
restabilirea fertilitatii
Deficitul de GH

Deficitul de GH al adultului
Criterii de selectie pt. tratament
Deficit sever de GH: ITT: GH<3ng/ml dublat de prezenta unei

patologii hipofizare semnificative

Alte deficite hormonale deja substituite
Clinica:
Scderea sever a calitii vieii
Scderea densitii minerale osoase (T<-1DS)
Scderea toleranei la efort
Profil cardiovascular cu risc crescut
Doza medie 0,4 mg/zi, s.c. priz unic seara