6

EDUCAIE MEDICAL CONTINU

PIERDEREA RECURENT SPONTAN A

SARCINII O ANALIZ
CLINICO-HISTOPATOLOGIC
The recurrent spontaneous pregnancy loss a clinical
and pathological analisys
Dr. Coralia Victoria tefnescu1, Prof. Dr. Mariana Achie2
1Clinica Medicover, Constana
2Spitalul Clinic Judeean de Urgen, Constana

REZUMAT
Avortul spontan recurent reprezint o succesiune a cel puin trei avorturi spontane neintercalate de nateri.
Mecanismele exacte implicate n apariia pierderilor recurente de sarcin nu pot fi ntotdeauna precizate i de
aceea rezultatele terapeutice sunt puse de multe ori sub semnul ntrebrii. Aceast lucrare i propune s
elucideze principalele aspecte legate de etiopatogenia, clinica, aspectele histopatologice i terapia avortului
spontan recurent, autorii propunnd totodat i un algoritm de investigare i tratament.
Cuvinte cheie: avort habitual, embrion.

ABSTRACT
The recurrent miscarriage stands for at least three spontaneous abortions without a successful birth. The real
mechanisms of this pathologic entity are still unknown despite the variety of the hypotheses therefore the
treatment goals are still very hard to achieve. This paper tries to elucidate the main aspects related to the
histopathology and the clinical features of the recurrent pregnancy loss; at the end well elaborate an useful
algorithm for investigation and therapy.
Key words: habitual abortion, embryo.

Pierderea spontan a sarcinii rmne una dintre

cele mai dificile, delicate i complexe probleme
ale medicinii moderne. Aceast problem implic
ramuri diverse de cercetare de la ginecologie i
obstetric, la anatomie patologic, imunologie,
genetic i cercetare fundamental.
Avortul spontan este cea mai comun complicaie a sarcinii, aproximativ 20% dintre sarcini se
pierd spontan, riscul de avort fiind corelat cu vrsta
gestaional.
Avortul habitual (pierderea spontan recurent
a sarcinii) este definit drept pierderea a trei sau
mai multe sarcini consecutive. El afecteaz aproximativ 1% dintre toate femeile, riscul de a pierde o
alt sarcin dup trei avorturi consecutive fiind

de 55%. Au fost propuse mai multe etiologii pentru

avortul spontan repetat dar, n ciuda acestui fapt,
pn la 60% dintre pierderile recurente gestaionale
au o etiologie necunoscut. Este n mare msur
acceptat faptul c recunoaterea sarcinii de ctre
sistemul imunitar este necesar pentru o evoluie
normal ulterioar. Embrionul reprezint o veritabil allogref. Printre etiologiile imunologice au
fost propuse att explicaii umorale, ct i celulare.
n ultimul deceniu, atenia s-a concentrat pe mecanismele imune mediate celular.
Cu toate aceste cunotine noi referitoare la etiopatogenia avortului, mecanismele complexe implicate n pierderea spontan a sarcinii sunt nc
incomplet elucidate. Aceast incomplet

Adres de coresponden:
Dr. Coralia Victoria tefnescu, Clinica Medicover, Str. Lpuneanu Nr. 70, Constana

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 3, AN 2009

203

204

cunoatere a etiopatogeniei duce la ineficiena

relativ a mijloacelor terapeutice actuale dar mai
ales, la imposibilitatea instituirii unei prevenii reale
a avortului, mai ales n trimestrul I de sarcin.

ETIOPATOGENIA PIERDERII SPONTANE A

SARCINII. CONSIDERAII IMUNOLOGICE LA
NIVELUL INTERFEEI FETO-PLACENTARE
Mecanismele exacte implicate n apariia avortului spontan nu pot fi ntotdeauna precizate, dar,
n primele luni de sarcin, expulzia embrionului
sau a fetusului este precedat, aproape ntotdeauna,
de moartea acestuia. Iniierea procesului ncepe
cu mult nainte de apariia manifestrilor clinice
prin scderea factorilor produi de trofoblast i de
corpul galben. Rezultatul acestei scderi const
n spasmul arterelor spiralate, necroza ischemic
a deciduei i sngerri n decidua vera i spaiul
coriodecidual. Hemoragia n decidua bazal i modificrile necrotice din esuturile adiacente detaeaz parial sau n totalitate oul, care, la rndul
su, acioneaz ca un corp strin intrauterin stimulnd contraciile uterine expulzive.
Expulzia produsului de concepie poate fi cauzat de patru tipuri de factori: zigotici, materni,
micti i necunoscui (54% dintre cazuri).
I. Factori de origine fetal
Anomaliile cromozomiale cauzeaz cel puin
jumtate dintre avorturile survenite n primele
sptmni de gestaie, dup care frecvena acestora scade rapid i constant. JACOBS i HASSOLD
(1980) au raportat c anomaliile cromozomiale
sunt cauzate de erorile de gametogenez matern
(25%), patern (5%) i cele ale fecundaiei i diviziunii zigotului (10%).
Trisomia autozomal este cea mai frecvent
anomalie cromozomial asociat cu avortul.
Pentru toi autozomii, cu excepia cromozomului 1, au fost identificate trizomii, dar cele mai
frecvente sunt cele ale numerelor 13, 16, 18, 21 i
22.
II. Factori de origine matern
Orice tulburare local sau general, anatomic
sau funcional a organismului matern este capabil s mpiedice fie nidarea normal a oului, fie
evoluia sa.
Factori locali:
a. Cauze uterine endometritele mpiedic
nidarea normal i dezvoltarea oului grefat. n
acelai sens acioneaz i sinechiile uterine.

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 3, AN 2009

Modificrile anatomice ale musculaturii uterine

(malformaii precum anormaliti ale dezvoltrii
mlleriene, uter septat sau hipoplazic, tumori) pot
determina fie o dificultate a dezvoltrii oului prin
compresiune, fie lipsa de extensibilitate, o excitabilitate crescut prin distensie, ceea ce va duce la
contracii uterine expulzive. Insuficiena cervicoistmic determin deschiderea cavitii uterine
precoce, alterarea polului inferior al membranelor
i ruperea lor cu expulzia consecutiv a oului.
b. Cauze anexiale tumorile sau inflamaiile
anexiale precum i aderenele pelvine determinate
de acestea pot duce la pierderea spontan a sarcinii
n mod reflex sau mecanic.
Factori generali:
a. Vrsta reprezint un factor de risc independent pentru pierderile spontane de sarcin.
Femeile cu vrste sub 20 de ani i peste 35 de ani
au un risc de 3 ori mai mare de avort spontan
(probabil din cauza calitii sczute a ovocitelor).
b. Infeciile sifilisul ntrerupe sarcina mai puin
n primul trimestru i mai mult n ultimele dou
trimestre. Toxoplasma, virusul rubeolic, citomegalovirusul, herpes virusul, Chlamydia i Listeria
nu sunt implicate n apariia avorturilor recurente.
Vaginoza bacterian cu apariie n trimestrul II de
sarcin poate sta la baza recurenei avorturilor.
c. Boli cronice consumptive n sarcina precoce,
bolile cronice precum TBC sau cancer provoac
rareori avort, ns, adesea, se produce decesul
femeii nainte de natere. HTA este rar asociat cu
avortul nainte de 20 de sptmni de gestaie.
d. Anomalii endocrine diabetul matern necontrolat este asociat cu o inciden crescut a avortului, n schimb, cel bine controlat prin regim insulinic are aceeai inciden ca i grupul martor.
Hipotiroidismul nu pare a cauza avortul spontan,
dar autoanticorpii tiroidieni au fost asociai cu o
rat crescut a avorturilor. Se pare c ei reprezint
un marker i nu o cauz propriu-zis a avortului.
Defectele de faz luteal sunt consecina foliculogenezei anormale i duc la o pierdere spontan
a gestaiei tiut fiind faptul c avortul spontan se
poate produce dac corpul luteal nu secret cantiti
suficiente de progesteron, dac progesteronul este
de proast calitate sau dac utilizarea sa este
compromis. Ca factori patogeni se descriu:
1. secretarea timpurie aberant de FSH i LH
2. peak-ul de LH prea devreme sau prea trziu
3. producie insuficient de estrogeni care s
permit o aciune normal a progesteronului
la nivelul endometrului
Hipersecreia de LH evideniat ca factor implicat n avortul spontan recurent, asociaz

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 3, AN 2009

subfertilitate i pierderea precoce a sarcinii. Efectul poate fi direct pe dezvoltarea ovocitului, ducnd la o mbtrnire prematur a sa i pe endometru (maturare asincron). S-a emis ipoteza c
estrogenii, mineralocorticoizii i hormonii androgeni nu au un rol esenial n meninerea precoce a
sarcinii, iar rolul jucat de glucocorticoizi este nc
incert.
Factori de mediu externi Tutunul a fost asociat cu un risc crescut al avortului cu euploidie,
iar consumul cronic de alcool dubleaz riscul. n
ceea ce privete radiaiile este necesar o doz minim letal n ziua implantrii de 5 rad. Exist
dovezi clare c arsenicul, plumbul, formaldehida,
benzenul i oxidul de etilen pot provoca avorturi.
Factori imunologici i defecte de coagulare
defectele de coagulare sau ale trombocitelor pot
fi grupate n 5 clase:
1. defecte de factori XIII i XII;
2. disfibrinogenemia;
3. sindromul antifosfolipidic;
4. defecte ale plasminogenului;
5. alte defecte ale sindromului fibrinolitic: creterea PAI1(plasminogen activator inhibitor
type 1) sau a t-PA (low-tissue plasminogen
activator), defecte congenitale ale proteinei
S, sticky platelet syndrome.
Primele dou duc la o implantare neadecvat
indus de fibrin a oului n decidu, iar celelalte
produc tromboza vaselor primitive placentare. n
plus, anticorpii antifosfolipidici inhib diferenierea
citotrofoblastului n sinciniotrofoblast. 50-60%
dintre pacientele cu boal abortiv prezint un
defect de coagulare.
n rspunsul autoimun asociaz recurene
abortive, tromboze n vasele placentare i deciduale i trombocitopenie autoimun (prezen de
anticorpi anticardiolipinici, lupici sau antitiroidieni), iar n cel allogenic este implicat mecanismul anormal fa de structurile antigenice placentare i fetale.
Sarcina normal este caracterizat prin prezena
receptorilor de progesteron la nivelul limfocitelor
periferice i de faptul c raportul receptori de progesteron-celule pozitive crete pe msur ce sarcina avanseaz. Stimulul antigenic fetal acioneaz
asupra limfocitelor materne, activndu-le i determinnd producia de progesterone-induced
blocking factor (PIBF). Prezena PIBF permite ca
n sarcina normal s fie dominant rspunsul imun
Th2, preponderent umoral, scznd numrul celulelor NK i al citokinelor Th1. n anul 2002,
Moffett-King a emis ipoteza c implantarea normal este dependent de invazia trofoblastic

205

controlat de la nivelul decidu endometru matern i artere spiralate. Invazia trebuie s fie ndeajuns de profund pentru a asigura o cretere i
o dezvoltare fetal normale, iar nivelul acestei profunzimi este sub controlul unui mecanism reglator.
Astfel se pare c LGL uterine i exprimarea genelor
de clas I (HLA-C, HLA-E i HLA-G) la nivelul
citotrofoblastului extravilos acioneaz n sensul
favorizrii dar i al limitrii procesului de invazie
trofoblastic. HLA-G este exprimat numai la om la
nivelul citotrofoblastului extravilos din decidua
bazal i corionul laeve. n plus, n majoritatea
cazurilor, dovezile clinice indic inflamaia, activarea complementului i/sau infiltratul leucocitar
ca mecanisme ce preced avortul. Evenimentele care
conduc la pierderea spontan a embrionului au
aceleai caracteristici ca ale rspunsului imun natural (activarea rapid, specificitate redus sau
absent i lipsa memoriei). Cercetrile actuale ale
mecanismelor implicate n apariia eecurilor
gestaionale sau a naterilor premature s-au focalizat
pe rolul jucat de acest sistem imun nnscut.
Un profil al citokinelor de tip Th2 favorizeaz
sarcina, n timp ce producia de citokine inflamatorii de tip Th1 i activarea complementului vor
duce la pierderea acesteia. S-a emis totodat ipoteza c distrucia unitii feto-placentare prin mecanisme imune nnscute poate fi prevenit prin
absena unui sistem imun matern care se poate
adapta funcional.

ASPECTE HISTOPATOLOGICE ALE

PIERDERILOR RECURENTE SPONTANE DE
SARCIN
Cele mai frecvent ntlnite i studiate cauze ale
avortului recurent sunt aberaiile cromozomiale i
erorile imunologice. S-a sugerat c cele din urm
acioneaz prin anticorpi specifici a cror int este
evident n lezrile arteriale (vasculit decidual).
Din pcate, analiza cromozomial a esuturilor
obinute n urma chiuretajelor uterine nu este posibil ca o rutin de examinare. Placentele din
avorturile habituale nu au trsturi patologice distinctive. Mai precis, ele nu prezint modificrile
histologice tipice de rejet, aa cum apar n cazul
celorlalte esuturi transplantate.
n practic, exist trei tipuri de leziuni implicate
n avorturile recurente.
I. Leziuni acute inflamatorii
S-a observat prezena vaginozei bacteriene la
21% dintre femeile cu avort spontan de trimestrul

206

II fa de numai 8% n cazurile de prim trimestru,

fapt care dovedete c ascensiunea bacterian i
reaciile imune declanate de aceasta au o mult
mai mare importan n a doua parte a sarcinii.
Examenul macroscopic n corioamniotita acut
indic prezena unui lichid amniotic tulbure sau
franc purulent, congestia corionului i apariia de
membrane glbui sau gri-albstrui n formele
severe. De asemenea, uneori aspectul poate fi normal. Modificrile histopatologice ntlnite au avut
la baz invazia cu neutrofile a corionului, amniosului, vaselor coriale i ombilicale fetale.

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 3, AN 2009

Figura 1. Avort incomplet 7 sptmni se observ

prezena vilozitilor coriale alturi de depozite de
fibrinoid i infiltrat inflamator moderat coloraie HE
(imagine colecie personal)

II. Leziuni cronice inflamatorii

Acestea includ:
a. Vilita cronic de etiologie necunoscut se
caracterizeaz prin infiltrarea stromal a vilozitilor coriale cu celule inflamatorii cronice (macrofage materne i limfocite T).
b. Coriodeciduoamniotita cronic reprezint
infiltrarea limfocitar a corionului. Vilozitile sunt
frecvent hialinizate i cu vascularizaia mult redus.
c. Intervilozita cronic este reprezentat de
infiltrarea histiocitar a spaiilor interviloase, dar
fr prezena vilitei. Prezint un grad nalt de recuren (67% din cazuri), putnd avea etiologie
imun. Ali factori de risc sunt: diabetul zaharat,
hipertensiunea arterial, malaria. Infiltrarea histiocitar a spaiilor intervilozitare se poate asocia cu
depozite de fibrinoid n viloziti i ateroz.
d. Vasculita cronic uteroplacentar identificat n biopsiile patului placentar n cazurile de
pierderi recurente datorate anticorpilor antifosfolipidici. Poate fi uoar, moderat sau sever.
Coriodeciduoamniotita i intervilozita cronic
masiv au o relaie nc puin cunoscut cu avorturile spontane recurente. Depozitele excesive de
fibrin sau material fibrinoid observate n aceste
cazuri ar putea constitui dovada asocierii cu anticorpii antifosfolipidici reflectnd astfel leziuni
trofoblastice de tip imunitar.

Figura 2. Avort incomplet 9 sptmni vas sangvin

nconjurat de infiltrat monocitar coloraie HE (imagine
colecie personal)

Panelul clasic de anticorpi utilizai de noi

pentru caracterizarea imunohistochimic a specimenelor tisulare obinute n urma chiuretajelor
biopsice efectuate pentru avorturi recurente este
prezentat n tabelul de mai jos:
Tabelul 1. Panelul uzual de anticorpi utilizat
n studiul avortului recurent

III. Leziuni vasculare uteroplacentare

a. Adaptare vascular uteroplacentar incomplet sau absent
b. Necroz fibrinoid sau ateroz
c. Persistena trofoblastului endovascular n
stratul bazal
d. Vasculita uteroplacentar
e. Tromboza uteroplacentar
Pentru diagnosticarea populaiilor celulare
imune implicate patologic la nivelul interfeei fetoplacentare sunt necesare studii imunohistochimice.

Figura 3. Celule tip LGL CD56+(coloraie maro) la

nivelul stromei de la interfaa feto-placentar (imagine
colecie personal imunohistochimie avort recurent
9 sptmni)

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 3, AN 2009

Figura 4. Clusteri CD45+ (coloraie maro nchis) la

nivelul populaiei leucocitare deciduale (imagine
colecie personal imunohistochimie avort recurent
9 sptmni)

PRINCIPII DE INVESTIGARE I TRATAMENT

Pe baza cunotinelor actuale legate de pierderea recurent a sarcinii noi propunem urmtorul
algoritm de investigaie i tratament:
1. Analizarea factorilor genetici efectuarea unui
cariotip din sngele periferic urmat de consiliere
genetic care va include: explicarea defectelor, a
riscului asociat de avort spontan i de anomalii
fenotipice, discutarea opiunilor reproductive care
includ diagnosticul prenatal (amniocenteza, biopsia de viloziti coriale), inseminarea donorului sau
chiar donarea de ovule.
2. Analiza histopatologic obligatorie a esuturilor obinute dup chiuretajul uterin ar fi de
preferat, mpreun cu efectuarea cariotiprii produsului de concepie.
3. Identificarea i tratarea factorilor anatomici
este absolut obligatorie examinarea ecografic
transvaginal pentru a evalua anatomia i morfologia pelvin. Tratamentul malformaiilor este
unul chirurgical, iar cerclajul cervical trebuie apli-

207

cat numai n cazurile n care beneficiile depesc

cu mult riscurile (factor direct inductor al contractilitii uterine).
4. Evaluarea factorilor endocrini (TSH, anticorpi
antitiroidieni, prolactin, progesteron, test de toleran la glucoz) nu reprezint standard de aur
deoarece nu exist evidene clare n acest sens.
Uneori n terapie poate fi util administrarea de
progesteron sub form oral (Duphaston 20-30 mg/
zi) sau endovaginal (Utrogestan 400-600 mg/zi).
5. Identificarea i tratarea vaginozei bacteriene
prin examene directe pe lam a secreiilor de la
nivelul vaginului sau prin culturi endocervicale
cu antibiogram. Screening-ul TORCH (toxoplasmosis, other(congenital syphilis and viruses,
rubella, cytomegalovirus and herpes simplex virus)
nu este necesar.
6. Diagnosticarea defectelor trombofilice motenite deficite de proteine C/S i antitrombin
III, dozare APTT, numr trombocite
7. Detectarea sindromului antifosfolipidic
dozarea anticorpilor anticardiolipinici de tip IgG
i/sau IgM sau antilupici, cu valori crescute la un
interval de cel puin 6 sptmni la dou dozri
succesive. Tratamentul nu este standardizat administrarea de imunoglobulin intravenos nu crete
numrul de nateri cu fei vii. Glucocorticoizii sunt
de evitat din cauza riscurilor crescute n administrarea pe termen lung. Tratamentul propus de noi
const n mici doze de Aspirin (80 mg zilnic)
asociate cu heparine fracionate (de tip Clexane
sau Fraxiparine 20-40 mg/zi). Administrarea Heparinei ca atare se poate face, dar doar n cazuri foarte
bine evaluate i instruite.

BIBLIOGRAFIE
1.
2.

3.
4.

5.

Cunningham FG, Leveno JK, Bloom SL Abortion. In Williams

Obstetrics 22nd edition, McGraw-Hill, 2005, 231-253
Coulam CB Recurrent pregnancy losses. In Clinical MaternalFetal Medicine, edited by Winn H.N. and Hobbins J.C., Parthenon
Publishing, London, 2000, 109-129
Devi Wold A, Pham N, Arici A Anatomic factors in recurrent
pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2006; 24(1):25-32
Kutteh WH Recurrent pregnancy loss. Precis, an Update in
Obstetrics and Gynecology. 2nd ed. Washington, DC: American
College of Obstetrics and Gynecology; 2002:151-161
Jindal P, Regan L, Fourkala EO Placental pathology of
recurrent spontaneous abortion: the role of histopathological
examination of products of conception in routine clinical practice: a
mini review Human Reproduction 2007 22(2):313-316

6.

7.

8.

9.

Quenby S, Vince G, Farquharson R, Aplin J Recurrent

miscarriage: a defect in natures quality control? - Hum. Reprod.,
August, 2002; 17(8): 1959 1963
Rai R, Regan L The endometrium in recurrent miscarriage. In:
Glasser SR, Aplin JD, Giudice LC, Tabibzadeh S, eds. The
Endometrium. New York 2007: Taylor, Francis; 546555
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists The
investigation and treatment of Couples with recurrent miscarriage
guideline no.17, may 2003 www.rcog.org.uk
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Immunological
testing and interventions for reproductive failure Scientific Advisory
Committee Paper 5 June 2008 www.rcog.org.uk