UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANTA

FACULTATEA DE FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE
ANUL II

SINDROMUL PROTEUS

ILIE IULIANA-DIANA
GRUPA 3

SINDROMUL PROTEUS BOALA OMULUI

ELEFANT

Sindromul Proteus sau Boala Omului Elefant, cunoscut i sub numele de sindromul
Wiedemann (denumit astfel dup medicul pediatru german Hans-Rudolf Wiedemann) este o
tulburare rar, complex, cu implicare multi-sistemic i cu o mare variabilitate clinic.
Denumirea sindromului provine de la zeul grec al mrii, Proteus, care putea s i schimbe
forma.
Joseph Merrick, celebrul om elefant (studiat de Treves in anii 1800), despre care s-a crezut
mult timp ca fiind un caz de neurofibromatoza, se considera in prezent, analizand retrospectiv, ca
ar fi avut, de fapt, sindromul Proteus.
Aceast tulburare este caracterizat prin diverse leziuni cutanate i subcutanate, incluznd
malformaii vasculare, lipoame, hiperpigmentare i mai multe tipuri de nevi. Unul dintre
aspectele patognomonice ale bolii este gigantismul parial cu o conformaie neobinuit a
corpului i cu supracresterea digital sau a membrelor, adesea fiind prezena i ngroarea
cerebriforma a plantelor.Deoarece leziunile cutanate tind s apar n timp, diagnosticul poate fi
ntrziat pn n perioada de sugar mare, copil sau chiar adult. Complicaiile care pun cele mai
mari probleme sunt cele ortopedice, dar i cele vasculare contribuie la creterea morbiditii n
rndul pacienilor. De asemenea, stigmatizarea social prin prisma desfigurrii severe constituie
un aspect deosebit de important n abordarea acestei boli.

EPIDEMIOLOGIE:
Sindromul Proteus reprezint o tulburare deosebit de rar, pn acum fiind raportate 500 de
cazuri n ntreaga lume. Se estimeaz c prevalena acestei boli este de 1:1.000.000 de nateri.
Nu se cunosc pn n prezent diferene privind rasa sau etnia, ns cert este c boala afecteaz
de dou ori mai frecvent sexul masculin i de asemenea, riscul de a dezvolta tromboz este mult
mai mare la pacienii biei.

MECANISM GENETIC:
Pentru multa vreme, genetica sindromului Proteus a rmas necunoscut. Au fost emise mai
multe teorii, ns mutaia genetic responsabil de apariia bolii a fost descoperit abia n anul
2011 de catre un grup de cercetatori britanici de la NHGRI (National Human Genome Research
Institute), rezultatele fiind publicate pe 27 iulie 2011 in The New England Journal of

Medicine. Acetia au relevat faptul c trascrierea greit a unei singure litere n codul genetic
determin mutaia n gena AKT1, cea care activeaz creterea tisular anormal caracteristic
sindromului Proteus. Spre deosebire de alte mutaii responsabile de apariia unor boli ereditare,
varianta genic ce determin aceast tulburare apare n timpul dezvoltrii embrionare.
Severitatea bolii depinde de momentul n care eroarea genetic apare ntr-o singur celul pe
parcursul dezvoltrii embrionare; doar celulele care descind din celula purttoare a mutaiei
AKT1 vor manifesta caracteristicile bolii, astfel indivizii afectai prezentnd att celule normale,
ct i celule afectate (mozaicism).
Aceast mutaie altereaz capacitatea celulelor a-i regla creterea, determinnd c unele
pri ale corpului s ating dimensiuni anormale, uneori chiar enorme, n timp ce alte pri au
dimensiuni normale. Supracresterea se accentueaz odat cu naintarea n vrst i mrete
susceptibilitatea de a dezvolta tumori.
In cadrul studiului efectuat de NHGRI au fost examinati 20 de pacienti diagnosticati clinic cu
sindromul Proteus, mutatia genetica regasindu-se la 17 dintre acestia (90%). In ceea ce priveste
ceilalti 3 indivizi care aparent nu au prezentat mutatia (10%) exista doua explicatii: fie prezinta
nivele foarte joase ale acesteia, fie aceasta mutatie se gaseste in alta parte decat in tesuturile
prelevate pentru biopsie. Pe de alta parte insa, mutatia nu a fost gasita la niciunul dintre cei 400
de pacienti sanatosi alesi in mod aleator pentru un studiu comparativ.
Mutaia genetic AKT1 este de fapt o oncogen, iar varianta responsabil de apariia
sindromului Proteus este parte a unei cascade de mutaii care promoveaz metastazarea. Variante
ale AKT1 au fost detectate in 2% din biopsiile realizate din tesuturi maligne.
n ceea ce privete cancerele, AKT1 se dezvolt ca parte a unor evenimente de mutaii n lan,
ce apar ntr-un numr limitat de celule ale unui singur organ. n sindromul Proteus, deoarece
mutaia apare n perioada dezvoltrii embrionare, mai multe esuturi ale organismului sunt
afectate de aceasta, dei nu toate prezint supracrestere. Potrivit cercettorilor, persoanele
afectate nu ar putea supravieui dac aceast eroare ar fi prezent n toate celulele organismului.
S-a demonstrat c mutaia AKT1 modific activitatea de promovare a creterii celulare a
proteinei AKT, descoperindu-se c celulele pacienilor cu sindrom Proteus prezentau activitate
AKT crescut n momente n care la pacienii sntoi AKT era inactiv. Mutaia acioneaz c
un catalizator al creterii celulare, dar numai n anumite pri ale organismului.
Cercetrile au demonstrat nevoia de a diagnostica sindromul Proteus pe baza biopsiilor
tisulare i nu pe baza analizei sngelui, deoarece mutaia este prezent inconstant la nivelul
leucocitelor utilizate n mod obinuit pentru testarea genomului.
Rezultatele obtinute pana in prezent au incurajat ambitiile oamenilor de stiinta de la NHGRI
de a testa genetic ramasitele lui John Merrick, omul-elefant, prezervate la Royal London
Hospital, dupa moartea acestuia in 1890, la varsta de 27 de ani, pentru a confirma sau infirma
suspiciunea actuala, si anume aceea ca ar fi suferit de sindromul Proteus.

TABLOU CLINIC:
Boala se caracterizeaz prin dezvoltri asimetrice ale membrelor, organomegalie i chiste
multiple n organele parenchimatoase, anomalii osoase. Caracteristic pentru Sindromul Proteus
este apariia aa-numiilor nevi cerebriformi, denumii astfel datorit aspectului lor (dimensiuni
mari, pot acoperi ntreaga palm sau plant, cu aspect de circumvoluiuni, asemntori cu
suprafaa creierului).
n ciuda morfologiei particulare, boala este dificil de diagnosticat n stadiu precoce, din cauza
faptului c manifestrile nu apar imediat post-partum, ci n jurul vrstei de 2 ani.
Pentu diagnostic, au fost introduse o serie de criterii generale i criterii specifice.
Dintre cele generale, amintim: distribuia n mozaic a leziunilor, prezena sporadic i
afectarea progresiv a structurilor.
Dintre criteriile specifice, de o deosebit importan sunt: nevi cerebriformi de esut
conjunctiv, dezvoltare scheletal disproporionat, asimetric, diverse anomalii faciale i
proliferri tumorale benigne (lipoame).
Alte manifestri variabile ale Sindromului Proteus:
absena sau scderea esutului celular subcutanat (lipohipoplazie) la nivelul trunchiului sau
membrelor;
asimetrie mandibular;
afectare ocular;
scolioz
risc crescut de tromboflebit profund sau embolie pulmonar (cea mai comun cauz de
deces printre pacienii cu SP, chiar si la vrst tnr);
modificri de facies, care se asociaz cu retard mintal.
Scolioza asociata cu cresterea anormala a vertebrelor se intalneste frecvent. Se pot intalni, de
asemenea, hiperostoza craniana sau a canalului auditiv extern.
Malformatiile chistice pulmonare care determina emfizem pulmonar chistic si patologiile
restrictive pulmonare secundare scoliozei severe sunt relativ obisnuite.
Organomegaliie sunt mai putin caracteristice bolii, dar ocazional pot aparea splenomegalie sau
hipertrofia timusului.
Cele mai frecvente 6 tipuri de leziuni ale pielii care apar in cadrul bolii includ (in ordinea
frecventei): lipoame, malformatii vasculare, nevi ai tesutului conjunctiv, nevi epidermali,
lipohipoplazie partiala si hipoplazie dermala neregulata.
Lipoamele pot fi bine delimitate dar de cele mai multe ori sunt invazive local, complicandu-se
cu leziuni intra-abdominale sau intra-toracice de dimensiuni mari, punand probleme serioase de
abordare.
Leziunile vasculare pot include capilare, venule, limfatice sau combinatii ale acestora; tind sa

creasca gradual in timp si, spre deosebire de hemangioamele capilare obisnuite observate in
populatia generala, rar regreseaza. Uneori si hiperpigmentarea poate fi intalnita.
Nevii tesutului conjunctiv sunt patognomonici si adesea au un contur cerebriform. Se gasesc
cel mai frecvent la nivelul plantei, dar pot fi gasiti si in alte zone ale corpului.
Nevii epidermali tind sa fie plati, cu o varietate destul de limitata.
Retardul mental sau dificultatile de invatare se intalnesc la 1 din 5 pacienti cu sindrom
Proteus. Caracteristicile faciale care corespund in general unei dezvoltari mentale modeste includ
occiput proeminent, ptoza palpebrala, fante palpebrale orientate in jos si o fata prelunga, ingusta.
Convulsiile apar la 10% din indivizii afectati.
Daca pana la publicarea cercetarilor legate de genetica sindromului Proteus diagnosticul se
stabilea pe baza criteriile clinice asociate cu explorarile imagistice (radiografii scheletale, CT,
RMN), in prezent se doreste testarea genetica a tuturor pacientilor pentru identificarea mutatiei.
Odata cu realizarea acestui progres extraordinar, oamenii de stiinta de la NHGRI si-au
indreptat obiectivele catre descoperirea unei terapii capabile sa inhibe activitatea exagerata a
proteinei ATK, responsabila de supracresterea organismului la acesti pacienti, oferind acestora si
familiilor noi sperante pentru viitor.

TRATAMENT:
Obiectivele tratamentului sindromului Proteus includ identificarea prompt a aspectelor severe
ale bolii i iniierea tratamentului simptomatic i profilactic.
Hemihiperplazia-abordrile medicale sunt limitate i ar trebui ndreptate n primul rnd spre
mbuntirea contextului funcional; se recomada adresarea ctre chirurgul ortoped.
Macrodactilia afecteaz activitile de zi cu zi ale pacienilor (mersul, manevrarea diverselor
obiecte, mbrcatul, scrisul) accetuand dificultile funcionale.
Scolioz-Identificarea precoce a scoliozei i tratamentul non-chirurgical pot ncetini
substanial progresul acesteia.
Macrosomia hemifaciala i macroglosia -Pe lng aspectul cosmetic, acestea pun serioase
probleme n ceea ce privete malocluzia i masticaia Se recomand adresarea att ctre medicul
stomatolog, ct i ctre chirurgul BMF i plastician.
Leziunile SNC-Supracresterea cortical cu sau fr hidrocefalie necesit evaluarea i
monitorizarea unui neurochirurg.
Afectarea oculara - Pentru evaluarea si corectarea strabismului sau a asimetriei orbitare se
recomada adresarea catre medicul oftalmolog.
Leziunile cutanate si malformatiile vasculare. -Tratamentul cu laser s-a dovedit a fi benefic in
ceea ce priveste hemangioamele capilare, dar nu si petele caf au lait sau hiperpigmentarea.
Nevii epidermali - Se trateaza cu succes prin excizie urmata de peeling cu fenol, laserterapie,
crioterapie, keratoliza sau chiar injectarea intra-lezionala de steroizi.
Tromboza-Evaluarea hematologic periodic este obligatorie deoarece terapia agresiv antitrombotica poate fi salvatoare de via la pacienii cu risc de tromboz venoas profund i
embolism.

Leziunile interne-Examinrile imagistice (CT, RMN) sunt obligatorii pentru detectarea unor
leziuni interne care pot cauza probleme grave nainte chiar de a deveni simptomatice (n special
lipoame mari intra-abdominale i intra-toracice).
Retardul mental i dificultile de nvare-Familiile sunt ndrumate ctre o echip format din
neurolog, psihiatru pediatru i psihoterapeut pediatru pentru abordarea att a problemelor
medicale ct i a obstacolelor majore determinate de stigmatizarea social.
Sfatul genetic-Un medic specializat pe consilierea genetic poate asigura pacienilor i
familiilor acestora informaiile legate de diagnostic, dignosticul prenatal mecanismele genetice
implicate, explorrile necesare, tratament, complicaii i profilaxie.