BI NR 3 - 2015

ROMNIA
Buletin informativ
An. 17, Nr. 3 (67), trim. III 2015
Agenia
Naional a
Medicamentului
i a
Dispozitivelor Medicale
Ordine ale ministrului sntii
Hotrri ale Consiliului tiinific al ANMDM
Lista seriilor de medicamente retrase n trim. III 2015
Cereri de autorizare/rennoire a autorizaiilor de punere pe pia primite de
ANMDM n trim. II 2015
Medicamente autorizate de punere pe pia de ANMDM n trim. II 2015
Medicamente autorizate prin procedura centralizat de ctre Agenia
European a Medicamentului (EMA) pentru care s-a notificat intenia de
punere pe pia n Romnia n trim. II 2015
Toate datele cuprinse n prezenta publicaie reprezint informaii oficiale i

sunt sub autoritatea Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor
Medicale.
Coninutul prezentei publicaii se afl sub protecia legislativ a Ageniei
Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale.
Orice valorificare a coninutului prezentei publicaii n scopul obinerii de
venituri sau comercializarea prezentei este interzis i pasibil de pedeaps,
fr acordul excepional al Ageniei Naionale a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale.
Toate drepturile editoriale aparin n exclusivitate Ageniei Naionale a
Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale.
ISSN 1583-347X
CUPRINS
Ordine ale ministrului sntii
Ordinul nr. 874 din 10 iulie 2015 pentru aprobarea formularelor de declarare a
activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelor medicale i al materialelor
sanitare, publicat n Monitorul Oficial nr. 550 din 24 iulie 2015 5
Hotrri ale Consiliului tiinific al ANMDM
Hotrrea nr. 20/03.07.2015 de anulare a HCS nr. 13/15.06.2007, HCS nr.
14/15.06.2007, HCS nr. 24/28.09.2007 i HCS nr. 25/28.09.2007, referitoare la
desfurarea activitilor de farmacovigilen ....11
Hotrrea nr. 23/03.07.2015 referitoare la adoptarea Ghidului privind buna
practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman ..12
Hotrrea nr. 24/03.07.2015 de aprobare a modificrii Anexei la HCS
nr.2/22.04.2014 referitoare la aprobarea Reglementrilor pentru autorizarea
unitilor care pot efectua studii clinice n domeniul medicamentelor de uz uman
.............................................................................................................................77
Hotrrea nr. 25/03/07/2015 de aprobare a modificrii i completarii Anexei la
HCS nr.6/22.04.2014 referitoare la aprobarea Reglementrilor privind autorizarea
de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale a
studiilor clinice/notificarea la Agenia Naional a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale a studiilor nonintervenionale efectuate cu medicamente
de uz uman n Romnia .......................................................................................78
Hotrrea nr. 26/03.07.2015 referitoare la aprobarea versiunii n limba romn a
Termenilor Standard aprobai de Comisia Farmacopeii Europene pentru formele
farmaceutice dozate cu administrare parenteral ....80
Hotrrea nr. 27/03.07.2015 referitoare la aprobarea schimbrii clasificrii pentru
eliberare a medicamentului Lomexin 20 mg/gram crem (fenticonazol) ..92
Hotrrea nr. 28/03.07.2015 referitoare la aprobarea schimbrii clasificrii pentru
eliberare a medicamentului Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos
(ciclopirox) .93
Hotrrea nr. 29/30.09.2015 referitoare la adoptarea Ghidului privind evaluarea
aspectelor clinice i de farmacocinetic pentru formele farmaceutice cu eliberare
modificat ...94
3
Hotrrea nr. 30/30.09.2015 referitoare la adoptarea Ghidului de bun practic de

farmacovigilen, Modulul V, Rev.1 Sistemul de management al riscului ..139
Hotrrea nr. 31/30.09.2015 referitoare la aprobarea criteriilor pe baza crora
ANMDM accept furnizarea de mostre gratuite, aprobarea condiiilor de obinere a
acordului de furnizare a mostrelor gratuite ale medicamentelor de uz uman
autorizate de punere pe pia n Romnia i aprobarea procedurii privind furnizarea
mostrelor gratuite ale medicamentelor de uz uman autorizate de punere pe pia n
Romnia 197
Hotrrea nr. 32/30.09.2015 referitoare la aprobarea versiunii n limba romn a
Termenilor Standard aprobai de Comisia Farmacopeii Europene pentru formele
farmaceutice dozate cu administrare pulmonar ..203
Hotrrea nr. 33/30.09.2015 referitoare la aprobarea principiilor ANMDM de
evaluare a programelor de reduceri de coplat acordate pacienilor pentru
facilitarea accesului la medicamentele prescrise ..210
Hotrrea nr. 34/30.09.2015 referitoare la respingerea cererii de modificare a
statutului la eliberare, de la eliberare pe baz de prescripie medical la eliberare
fr prescripie medical pentru medicamentul Gingium 40 mg, 80 mg i 120 mg,
comprimate filmate ...213
Hotrrea nr. 35/30.09.2015 referitoare la amnarea adoptrii unei hotrri
privind cererea de modificare a statutului la eliberare, de la eliberare pe baz de
prescripie medical la eliberare fr prescripie medical pentru medicamentul
Lagosa 150 mg drajeuri (silibin) 214
Lista seriilor de medicamente retrase n trim. III 2015 .215
ANMDM n trim. II 2015 ..218
Medicamente autorizate de punere pe pia de ANMDM n trim. II
2015 ..220
Medicamente autorizate prin procedura centralizat de ctre Agenia
European a Medicamentului (EMA) pentru care s-a notificat intenia de
punere pe pia n Romnia n trim. II 2015 .................................................247
Ministerul Sntii MS Ordin nr. 874/10 iulie 2015

Ordinul nr. 874 din 10 iulie 2015 pentru aprobarea formularelor de
declarare a activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelor
medicale i al materialelor sanitare
Publicat n Monitorul Oficial nr. 550 din 24 iulie 2015
Vznd Referatul de aprobare nr. 7.313/2015 al Direciei politica
medicamentului i a dispozitivelor medicale,
avnd n vedere prevederile art. 799^1 i 894 din Legea nr. 95/2006 privind
reforma n domeniul sntii, cu modificrile i completrile ulterioare,
innd cont de prevederile art. 2 din Normele metodologice de aplicare a titlului
XIX din Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, referitoare la
avizarea activitilor n domeniul dispozitivelor medicale, aprobate prin Ordinul
ministrului sntii nr. 309/2015,
n temeiul art. 7 alin. (4) din Hotrrea Guvernului nr. 144/2010 privind
organizarea i funcionarea Ministerului Sntii, cu modificrile i completrile
ulterioare,
ministrul sntii emite urmtorul ordin:
Art. 1. - (1) Productorii sau reprezentanii acestora n Romnia i
distribuitorii angro i en detail de dispozitive medicale i materiale sanitare au
obligaia s declare Ministerului Sntii, prin structura de specialitate din
subordine Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale,
autoritatea competent i decizional n domeniul dispozitivelor medicale, pn la
data de 31 martie a anului n curs, toate activitile de sponsorizare, precum i orice
alte cheltuieli suportate n anul anterior raportrii pentru medici, asisteni medicali,
organizaii profesionale, organizaii de pacieni i orice alt tip de organizaii care au
activiti n domeniul sntii.
(2) Obligaia prevzut la alin. (1) revine i beneficiarilor activitilor de
sponsorizare, medici, asisteni medicali, organizaii profesionale, organizaii de
pacieni i orice alt tip de organizaii care au activiti n domeniul sntii.
(3) n sensul prezentului ordin, prin organizaie cu activiti n domeniul
sntii se nelege orice persoan juridic cu sau fr scop lucrativ, care
desfoar activiti referitoare la sntatea uman, asisten medical ori
farmaceutic.
Art. 2. - Formularele de declarare a activitilor prevzute la art. 1 sunt
cuprinse n anexele nr. 1 i 2, care fac parte integrant din prezentul ordin.
Art. 3. - (1) Informaiile declarate n formularele prevzute la art. 2 se
public n al doilea trimestru al anului pentru anul anterior pe site-ul Ministerului
Sntii i al entitii care desfoar activitile de sponsorizare, precum i al
beneficiarilor acestora, dup caz.
(2) n anul 2015, declaraiile se transmit ctre Ministerul Sntii, prin

structura de specialitate din subordine Agenia Naional a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale, autoritatea competent i decizional n domeniul
dispozitivelor medicale, pn la data de 31 iulie, iar informaiile declarate n
formularele prevzute la art. 3 se public pe site-ul Ministerului Sntii i al
entitii care desfoar activitile de sponsorizare, precum i al beneficiarilor
acestora, dup caz, pn la data de 31 octombrie 2015.
Art. 4. - n termen de 60 de zile de la data-limit pentru primirea
declaraiilor prevzute la art. 1 i 3, Agenia Naional a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale transmite Ministerului Sntii, n vederea afirii pe site,
situaia centralizat a declaraiilor colectate.
Art. 5. - Prezentul ordin se public n Monitorul Oficial al Romniei, Partea
I.
p. Ministrul sntii,
Alin Iulian Tucmeanu,
secretar de stat
Bucureti, 10 iulie 2015.

Nr. 874.
ANEXA 1
FORMULAR
de declarare a activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelor medicale
Semnificaia coloanelor din tabelul de mai jos este urmtoarea:
A
Numele
i
prenumele/Denumirea
(profesionist/organizaie
profesional/organizaie de pacieni/organizaie cu activ n domeniul sntii)
B - Specialitatea/Activitatea desfurat n domeniul sntii
C - Adresa unde i desfoar activitatea principal
D - Natura sponsorizrii mijloace financiare/materiale
E - Descrierea activitii sponsorizate
F - Suma (lei)
G - Durata contractului
H - Data efecturii plii/Data predrii bunului
I - Descrierea activitii
J - Cheltuieli asociate executrii serviciilor prevzute n contractele de servicii
(transport i cazare) (suma)
K - Data contractului
L - Data plii
M - Tipul de cheltuial
N - Data contractului
__________________________________________________________________
__
|Nr. |Denumirea |Benefi- |Sponsorizarea | Alte tipuri |Total|
|crt.|sponsorului |ciarul | | de cheltuieli |(lei)|

| |(productori |sponsori- |______________|__________________________| |
| |sau |zrii |Datele privind| Onorarii |Alte | |
| |reprezentanii| |sponsorizarea | pentru |cheltuieli | |
| |acestora n | | | servicii | | |
| |Romnia i |__________|______________|______________|___________| |
| |distribuitori | A | B | C| D| E| F| G| H| I| F| J| K| L| M| F| N| L| |
| |angro i en | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| |detail de | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| |dispozitive | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| |medicale i | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| |materiale | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| |sanitare) | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____
_|
|||||||||||||||||||||
|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____
_|
|||||||||||||||||||||
|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____
_|
|||||||||||||||||||||
|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____
_|
|||||||||||||||||||||
|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____
_|
|||||||||||||||||||||
|____|______________|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|____
_|
Semntura ........................
Data .............................
ANEXA 2
FORMULAR
de declarare a beneficiarilor activitilor de sponsorizare n domeniul dispozitivelor
medicale
Semnificaia coloanelor din tabelul de mai jos este urmtoarea:
A - Denumirea
B - Activitatea desfurat
C - Adresa
D - Natura sponsorizrii (mijloace financiare/materiale)
E - Descrierea activitii sponsorizate
F - Suma (lei)
G - Durata contractului
H - Data efecturii plii/Data predrii bunului
I - Descrierea activitii
J - Data contractului
|Nr. | Denumirea | Numele i | Sponsorul |Datele |Alte |Total|
|crt.| beneficiarului | prenumele | |privind |tipuri de |(lei)|
| | sponsorizrii | persoanei | |sponsorizarea |cheltuieli | |
| | | care |___________|______________|___________|_____|
| | | declar | A | B | C | D| E| F| G| H| I| F| G| H| |
|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__
___|
|||||||||||||||||
|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__
___|
|||||||||||||||||
|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__
___|
|||||||||||||||||
|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__
___|
|||||||||||||||||
|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__
___|
|||||||||||||||||
|____|________________|___________|___|___|___|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__
___|
Semntura .......................
Data ............................
Emitent: Ministerul Sntii

Publicat n: Monitorul Oficial nr. 550 din 24 iulie 2015
10
HOTRREA
Nr. 20/03.07.2015
de anulare a HCS nr. 13/15.06.2007, HCS nr. 14/15.06.2007,
HCS nr. 24/28.09.2007 si HCS nr. 25/28.09.2007, referitoare la desfurarea
activitilor de farmacovigilen
Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale (ANMDM), constituit n baza Ordinului ministrului
sntii nr. 374/02.04.2014, ntrunit la convocarea preedintelui ANMDM n
edina ordinar din 03.07.2015, n conformitate cu art. 12 (5) al Hotrrii
Guvernului Romniei nr. 734/2010 privind organizarea i funcionarea Ageniei
Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i
completrile ulterioare, adopt urmtoarea
HOTRRE
Art. unic - Se anuleaz urmtoarele hotrri ale consiliului tiinific al
ANMDM:
- HCS nr. 13/15.06.2007 referitoare la aprobarea Ghidului privind
procedura care trebuie urmat de deintorii autorizaiei de punere pe
pia n desfurarea activitilor de farmacovigilen.
- HCS nr. 14/15.06.2007 privind aprobarea Ghidului privind cerinele
pentru sistemele de farmacovigilen, monitorizarea conformitii i
inspeciile de farmacovigilen.
procedura care trebuie urmat de ctre autoritile competente n
desfurarea activitii de farmacovigilen.
sistemul de alert rapid i informaie non-urgent n domeniul
farmacovigilenei.
PREEDINTELE
Consiliului tiinific
al Ageniei Naionale a Medicamentului
i a Dispozitivelor Medicale,
Acad. Prof. Dr. Leonida Gherasim
11
HOTRREA
Nr. 23/03.07.2015
referitoare la adoptarea Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman
completarile ulterioare, adopt urmtoarea
HOTRRE
Art. 1. - Se adopt Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman, conform anexei care face parte integrant din prezenta
hotrre.
Art. 2. - La data intrrii n vigoare a prezentei hotrri se anuleaz Hotrrea
Consiliului tiinific nr. 10/26.02.2015 referitoare la aprobarea Ghidului privind
buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, cu excepia Anexei
15 la Ghid, Calificarea i validarea care rmne n vigoare pn la data de
01.10.2015.
Art. 3. - Anexa 15 la Ghidul de bun practic de fabricaie, adoptat prin
prezenta Hotrre, intr n vigoare la data de 01.10.2015.
PREEDINTELE
12
Anexa la HCS nr. 23/03.07.2015, publicata n BI nr. 3/2015, cuprinde numai

capitolele/anexele modificate fa de anexa la HCS nr. 10/26.02.2015,
referitoare la adoptarea Ghidului privind buna practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman, respectiv:
Istoric revizuiri iulie 2015
Modificarea Anexei 2 Fabricaia substanelor active biologice i a
medicamentelor biologice de uz uman
Modificarea Anexei 15 Calificarea i validarea
Introducerea n partea a III a a urmtoarelor documente:
- Ghidul privind evaluarea standardizat a riscurilor pentru identificarea
bunelor practici de fabricaie corespunztoare pentru excipienii
medicamentelor de uz uman
- Modelul pentru confirmarea scris pentru substane active utilizate la
medicamente de uz uman exportate n Uniunea European, n acord cu art.
7551 alin. 2 lit. b din Legea 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul
ISTORICUL REVIZUIRILOR
Data
Octombrie 2001
Revizuire
Modificarea paragrafului 42 al Anexei 1
Renumerotarea anexelor
Revizuirea anexei 4 - ,,Fabricaia gazelor medicinale
Noua anex 13 Calificarea i validare
Noua anex 14 - ,,Eliberarea parametric
Revizuirea anexei 12 - ,,Fabricaia produselor
medicamentoase derivate din snge sau plasm uman
Eliminarea anexei 13 - ,,Produse homeopate
Modificarea glosarului
Iunie 2003
Alinieri i completri n acord cu :

- Directiva 2001/83/EC a Parlamentului i Consiliului
European din 6 noiembrie 2001 instituind codul comunitar
al medicamentelor de uz uman
- Introducerea Anexei 15 - ,,Certificarea de ctre persoana
calificat i eliberarea seriei
Introducerea Anexei 16 - ,, Reguli de bun practic de
fabricaie pentru substane farmaceutice active
Alinieri i completri n acord cu :
- Directiva Comunitii Europene 2001/83/EC a
Parlamentului i Consiliului European din 6 noiembrie
2001 instituind codul comunitar al medicamentelor de
uz uman, n forma consolidat, transpus n legislaia
Septembrie 2006
13
Data
Martie 2009
Septembrie 2010
Martie 2012
Revizuire
romneasc prin Legea nr. 95/2006 privind reforma n
domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul;
- Directiva 2003/94/EC privind principiile i liniile
directoare de bun practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman inclusiv cele pentru
investigaie clinic, transpus n legislaia romneasc
prin Ordinul ministrului sntii publice nr. 905/2006
Reorganizare n acord cu Ghidul de bun practic de
fabricaie european: Partea I - Cerine de baza pentru
medicamente, Partea a II-a - Cerine de baz pentru
substanele active folosite ca materii prime si Anexe
Introducerea Anexei 19 Probe de referin i
contraprobe
Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii
Actualizarea Anexei 1 Fabricaia medicamentelor
sterile
pentru investigaie clinic
Renumerotarea Anexelor n acord cu Ghidul BPF al
Uniunii Europene (UE)
Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii
(introducerea principiului de management al riscului n
domeniul calitii)
Actualizarea Prii II Fabricaia substanelor
farmaceutice active (introducerea principiului de
management al riscului n domeniul calitii)
sterile
radiofarmaceutice
Actualizarea Anexei 7 Fabricaia medicamentelor de
origine vegetal
Introducerea Anexei 20 Managementul riscului cu
privire la calitate
Modificarea Prii II - Fabricaia substanelor
farmaceutice active
Modificarea Anexei 6 Fabricaia Gazelor medicinale
Modificarea Anexei 13 Medicamente pentru
investigaie clinic
Modificarea Capitolului 4 Documentaie
Modificarea Anexei 11 Sisteme computerizate
Modificarea Anexei 14 Fabricaia medicamentelor
derivate din snge i plasm umane
14
Data
Februarie 2015
Iulie 2015
Revizuire
Introducerea prii a III-a Documente legate de BPF
Eliminarea Anexei 20 i introducerea sa n partea a III-a
Managementul riscului n domeniul calitii
Modificarea Capitolului 1 Managementul calitii
Modificarea Capitolului 2 Personalul
Modificarea
Capitolului
3
Localurile
i
echipamentele
Modificarea Capitolului 5 Fabricaia
Modificarea Capitolului 6 Controlul calitii
Modificarea Capitolului 7 Activitile externalizate
Modificarea
Capitolului
8
Reclamaiile,
Neconformitile de calitate i retragerea produsului
Modificarea Prii II Cerine de baz pentru
substanele active folosite ca materii prime
Modificarea Anexei 2 Fabricaia substanelor active
biologice i a medicamentelor biologice de uz uman
Modificarea Anexei 15 Calificarea i validarea
Introducerea n partea a III a urmtoarelor documente:
- Ghidul privind evaluarea standardizat a riscurilor
pentru identificarea bunelor practici de fabricaie
corespunztoare pentru excipienii medicamentelor de
uz uman
- Modelul pentru confirmarea scris pentru substane
active utilizate la medicamente de uz uman exportate
n Uniunea European, n acord cu art. 7551 alin. 2 lit.
b din Legea 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul
15
ANEXA 2
FABRICAIA SUBSTANELOR ACTIVE BIOLOGICE I A
MEDICAMENTELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN
Domeniu
Metodele folosite pentru fabricarea substanelor active biologice i
medicamentelor biologice pentru uz uman constituie un factor critic n
organizarea controlului corespunztor din partea autoritii competente. Prin
urmare, substanele active biologice i medicamentele biologice pot fi
definite n mare msur n raport cu metodele lor de fabricaie. Aceast
anex furnizeaz ndrumri privind ntreaga gam de substane active i
medicamente definite ca biologice.
Aceast anex este compus din dou pri principale:
a) Partea A conine ndrumri suplimentare privind fabricaia substanelor
active biologice i medicamentelor biologice, de la controlul loturilor
smn i bncilor de celule pn la activitile finale i testare.
b) Partea B conine ndrumri suplimentare privind anumite tipuri de
substane active biologice i medicamente biologice.
Aceast anex, mpreun cu alte anexe ale Ghidului BPF ofer ndrumri
suplimentare fa de cele existente n Partea I i n Partea a II-a a Ghidului
BPF. Domeniul acestei anexe trateaz dou aspecte:
a) etapa de fabricaie pentru substanele active biologice pn la momentul
imediat anterior sterilizrii acestora, sursa primar de ndrumare o
constituie Partea a II-a a Ghidului BPF. Pentru etapele ulterioare de
fabricaie ale produselor biologice, ndrumrile se regsesc n Partea I.
tipul de produs aceast anex furnizeaz ndrumri pentru ntreaga
gam de medicamente definite ca biologice.
Aceste dou aspecte sunt evideniate n Tabelul nr. 1; trebuie menionat c
acest tabel este numai orientativ i nu i propune s descrie domeniul exact.
Trebuie s se neleag c, n acord cu tabelul corespondent din Partea a II-a
a Ghidului BPF, nivelul de detaliu al BPF crete ncepnd de la etapele
incipiente din fabricaia substanelor active biologice ctre cele avansate, n
condiiile respectrii obligatorii i indiferent de caz a principiilor BPF.
Includerea unor etape incipiente de fabricaie n domeniul de aplicare al
acestei anexe nu nseamn c aceste etape vor fi supuse inspeciei de rutin a
autoritilor.
Atunci cnd fabricaia antibioticelor presupune etape biologice, dei acestea
nu sunt definite ca medicamente biologice, ndrumrile din aceast anex se
pot totui folosi i pentru antibiotice. ndrumrile privind medicamentele
16
derivate din snge sau plasm umane fracionate se gsesc n Anexa 14 a

Ghidului BPF, respectiv n Anexa 7 - pentru produsele din plante nontransgenice.
n anumite cazuri, pentru materiile prime se aplic alt legislaie :
a) esuturi i celule folosite pentru produse fabricate industrial (ca
medicamente): Directiva nr. 2004/23/CE a Parlamentului European i a
Consiliului din 31.03.2004 privind stabilirea standardelor de calitate i
securitate pentru donarea, obinerea, controlul, prelucrarea, conservarea,
stocarea i distribuia esuturilor i a celulelor umane i Directiva nr.
2006/17/CE din 8.02.2006 pentru implementarea Directivei nr.
2004/26/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 31.03.2004
privind unele cerine tehnice pentru donarea, procurarea i testarea
esuturilor i a celulelor umane se refer numai la donarea, procurarea i
testarea acestora. Pentru unele tipuri de medicamente biologice (de ex.,
obinute prin inginerie1), astfel de esuturi i celule devin substane
active biologice,,n acel moment aplicndu-li-se BPF i alte cerine
legislative n domeniul medicamentului.
b) n cazul folosirii ca materii prime a sngelui sau componentelor din
snge pentru fabricarea medicamentelor pentru terapii avansate (MTA),
Directiva nr. 2002/98/CE a Parlamentului European i a Consiliului din
27.02.2003 privind stabilirea standardelor de calitate i securitate pentru
recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea i distribuirea sngelui uman
i a componentelor sanguine i de modificare a Directivei 2001/83/CE
stabilesc cerinele tehnice2 pentru selecia donatorilor, recoltarea i
testarea sngelui i componentelor din snge.
c) fabricaia i controlul organismelor modificate genetic trebuie s respecte
cerinele stabilite la nivel naional i local. n conformitate cu Directiva
nr. 2009/41/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 6.05.2009
privind utilizarea n condiii de izolare a microorganismelor modificate
genetic, n unitile n care se manipuleaz microorganisme modificate
genetic trebuie stabilite msuri adecvate de izolare i alte msuri de
protecie. n conformitate cu legislaia naional, trebuie s se obin
avizul privind stabilirea i meninerea Nivelului de Siguran Biologic
adecvat, cu evitarea obligatorie a oricrui conflict cu cerinele BPF.
1
2
Vezi art. 3.2 i 3.3 din Directiva Comisiei 2009/120/EC

Ghid de bun practic, n curs de elaborare
17
TABELUL 1: Ghid orientativ privind activitile de fabricaie care fac

obiectul Anexei
Tipul de
material i
sursa acestuia
1.Surse animale
sau din plante:
non-transgenice
2. Virusuri sau
bacterii/
fermentaie/
culturi de celule
Exemplu de
produs
Heparine,
insuline,
enzime,
proteine,
extracte de
alergeni,
MTA,
imunoseruri
Vaccinuri
virale sau
bacteriene;
enzime,
proteine
3.
Biotehnologiefermentaie/cult
uri de celule
Produse
recombinante,
anticorpi
monoclonali,
alergene,
vaccinuri,
produse pentru
terapii genice
(vectori virali
i non-virali,
plasmide)
4. Surse
animale:
transgenice
Proteine
recombinante,
MTA
5. Surse din
plante:
Proteine
recombinante,
Aplicarea prevederilor prezentului ghid la etapele de

fabricaie (colorate n gri)
Tierea,
amestecarea
i/sau
procesarea
iniial
Izolarea i
purificarea
Formulare,
umplere
Stabilirea i
Cultura de
meninerea
celule i/sau
bncii de
fermentaia
celule
primare4,
bncii de
celule de lucru,
virus de
smn
primar, virus
de smn de
lucru
Cultura de
Stabilirea i
celule i/sau
meninerea
fermentaia
bncii de
celule primare,
a bncii de
celule de lucru,
lotului de
smn
primar, lotului
de smn de
lucru
Bnci
Creterea,
transgenice
recoltarea5
primar i de
lucru
Bnci
transgenice
Inactivarea
cnd este
aplicabil,
izolarea i
purificarea
Formulare,
umplere
Izolarea i
purificarea
Formulare,
umplere
Izolarea,
purificarea i
modificarea
Formulare,
umplere
Extracia
iniial,
Formulare,
umplere
Recoltarea
plantei,
organului,
esutului sau
fluidului3
vezi seciunea B1 pentru msura n care se aplic BPF

vezi seciunea privind lotul de smn i sistemul de banc de celule
5
Pentru etapele de cretere, recoltare i procesare iniial n cmp deschis, se poate aplica Ghidul Comitetului pentru
medicamente din plante (HMPC) privind buna practic agricol i de colectare pentru materii prime de origine
vegetal - EMEA/HMPC/246816/2005
3
4
18
transgenice
vaccinuri,
alergene
primar i de
lucru
6. Surse umane
Enzime,
hormoni
derivai din
urin
Terapie
genic: celule
modificate
genetic
Recoltarea
fluidului6
Terapia
celulelor
somatice
Donarea,
procurarea i
testarea
esutului/celule
lor materii
prime7
7. Surse umane
i/sau animale
Produse
obinute prin
inginerie de
esuturi
Amestecarea
i/sau
procesarea
iniial
Donarea,
Fabricaia
procurarea i
vectorului8,
testarea
purificarea
esutului/celule celulelor i
lor materii
procesarea
7
prime
Stabilirea
bncii de
celule
primare, a
bncii de
celule de
lucru sau a
stocului de
celule
Donarea,
Procesare
procurarea i
iniial,
testarea
izolare i
esutului/celule purificare,
lor materii
stabilirea
7
prime
bncii de
celule
primare, a
bncii de
celule de
lucru, a
stocului de
celule primar
izolarea,
purificarea,
modificarea
Izolarea i
purificarea
Formulare,
umplere
Modificarea exvivo a
celulelor,
stabilirea bncii
de celule
primare, a
bncii de celule
de lucru sau a
stocului de
celule
Izolarea
celulelor,
purificarea
culturii,
combinarea cu
componente
non-celulare
Formulare,
umplere
Izolarea
celulelor,
purificarea
culturii,
combinarea cu
componente
non-celulare
Formulare,
combinare,
umplere
Formulare,
combinare,
umplere
Cerinele BPF se amplific
Se aplic Principiile BPF, vezi textul explicativ la Domeniul de aplicare

n aceste etape, esuturile i celulele umane trebuie s respecte Directiva nr. 2004/23/CE i directivele de
implementare a acesteia
8
Cnd sunt vectori virali, principalele controale sunt similare celor aplicate pentru fabricarea virusului (rndul al
doilea)
6
7
19
Principiu
Fabricaia medicamentelor biologice implic anumite consideraii specifice
care decurg din natura produselor i proceselor. Modul de fabricaie, control
i administrare a medicamentelor biologice necesit precauii particulare.
Spre deosebire de fabricaia medicamentelor convenionale, n care se
folosesc tehnici chimice i fizice capabile de un nalt grad de constan,
fabricarea substanelor active biologice i a medicamentelor biologice
implic procese i materiale biologice, precum cultivarea de celule sau
extragerea materialului biologic din organisme vii. Astfel de procese
biologice pot manifesta variabilitate inerent, astfel nct s determine
variabilitatea gamei i naturii produselor secundare. Drept urmare,
principiile de management al riscului privind calitatea sunt deosebit de
importante pentru aceast clas de materiale i trebuie utilizate pentru
elaborarea strategiei de control pe parcursul tuturor etapelor de fabricaie,
astfel nct variabilitatea s fie redus la minimum, la fel ca i posibilitatea
de contaminare i contaminare ncruciat.
Avnd n vedere faptul c materialele i condiiile de procesare folosite n
procesele de cultivare sunt destinate s creeze condiii favorabile creterii
anumitor celule i microorganisme, se favorizeaz astfel i creterea
contaminanilor microbieni. n plus, multe produse sunt limitate n ceea ce
privete capacitatea de a suporta o gam larg de tehnici de purificare, n
special cele menite s inactiveze sau s ndeprteze contaminanii virali.
Modul de concepere a proceselor, echipamentelor, unitilor, utilitilor,
condiiile de preparare i adugare a soluiilor tampon i a reactivilor,
prelevarea i instruirea operatorilor sunt elemente cheie pentru reducerea la
minimum a unor astfel de cazuri de contaminare.
Specificaiile produselor (cum sunt cele din monografiile compendiale,
autorizaiile de punere pe pia APP i autorizaiile de studiu clinic) vor
determina dac i pn la ce etap substanele i materialele pot avea un
nivel definit al ncrcturii microbiene sau trebuie s fie sterile. n mod
asemntor, fabricaia trebuie s fie consecvent cu alte specificaii stabilite
n ghidurile privind APP sau autorizaiile de studiu clinic (de ex., numrul de
generaii dublri, pasaje ntre lotul smn sau banca de celule).
Pentru materialele biologice care nu pot fi sterilizate (de ex., prin filtrare),
procesarea trebuie efectuat aseptic, pentru a reduce la minimum
ptrunderea contaminanilor. Cnd sunt disponibile, trebuie consultate
ghidurile CHMP privind validarea unor metode specifice de fabricaie, de
ex., ndeprtarea sau inactivarea virusurilor. Riscul de contaminare
accidental i de contaminare ncruciat poate fi redus semnificativ prin
aplicarea unor controale i monitorizri adecvate ale mediului nconjurtor
i, cnd este posibil, a sistemelor de curare i sterilizare in-situ, precum i
prin utilizarea de sisteme nchise.Controlul medicamentelor biologice
20
implic de obicei tehnici analitice biologice cu variabilitate mai mare dect

determinrile fizico-chimice. Prin urmare, este foarte important un proces de
fabricaie robust, controalele in-process cptnd o importan deosebit n
fabricaia substanelor biologice active i a medicamentelor biologice.
Medicamentele biologice care conin esuturi sau celule umane, precum
unele MTA, trebuie s respecte cerinele Directivei nr. 2004/23/CE i ale
Directivei nr. 2006/17/CE. n acord cu prevederile Directivei nr. 2006/86/CE
din 24.10.2006 de punere n aplicare a Directivei 2004/23/CE a
Parlamentului European i a Consiliului cu privire la cerinele de
trasabilitate, notificarea reaciilor si a incidentelor adverse grave, precum i
la anumite cerine tehnice pentru codificarea, prelucrarea, conservarea,
stocarea si distribuirea esuturilor si a celulelor umane, recoltarea i testarea
trebuie efectuate conform unui sistem de calitate adecvat, ale crui standard
i specificaii sunt definite n Anexa9 acestei directive. n plus, se aplic
cerinele privind trasabilitatea stipulate de Directiva nr. 2006/86/CE din
24.10.2006 de punere n aplicare a Directivei 2004/23/CE a Parlamentului
European i a Consiliului cu privire la cerinele de trasabilitate, notificarea
reaciilor si a incidentelor adverse grave, precum i la anumite cerine
tehnice pentru codificarea, prelucrarea, conservarea, stocarea si distribuirea
esuturilor si a celulelor umane, pornind de la donator (cu pstrarea
confidenialitii privind donatorul), trecnd prin etapele parcurse la centrul
de esuturi, intrnd mai departe sub incidena legislaiei privind
medicamentul, pn la instituia unde este utilizat produsul.
Substanele active biologice i medicamentele biologice trebuie s respecte
ultima versiune a Notei - Ghid privind minimizarea riscului de transmitere a
agenilor encefalopatiei spongiforme animale, prin intermediul
medicamentelor de uz uman sau veterinar.
PARTEA A. GHID GENERAL
Personal
1.
ntregul personal (inclusiv cel cu atribuii de curenie, ntreinere sau

control al calitii) folosit n zonele n care se fabric i se testeaz substane
active biologice i medicamente biologice trebuie s primeasc instruire
specific produselor fabricate i activitii proprii, care s includ msuri
specifice de siguran pentru protecia produsului, personalului i mediului.
Personalul trebuie reinstruit periodic.
2.
Pentru sigurana produsului, trebuie avut n vedere starea de sntate a

personalului. Cnd este necesar, personalul angajat n producie, ntreinere,
testare i ngrijirea animalelor (i inspectorii) trebuie vaccinat cu vaccinuri
specifice corespunztoare iar starea de sntate a acestora trebuie controlat
Ghid de bun practic, n curs de elaborare
21
periodic.
3.
n caz de apariie a oricrei modificri a strii de sntate a unui membru al

personalului, care poate influena negativ calitatea produsului, activitatea
respectivei persoane n zona de fabricaie trebuie ntrerupt, cu pstrarea
nregistrrilor relevante. Fabricarea vaccinului BCG i a produselor
tuberculinice trebuie restricionat la personal monitorizat atent prin
controale periodice ale strii imunologice sau prin control radiologic
pulmonar. Monitorizarea sntii personalului trebuie s fie proporional
cu riscul, iar pentru personalul implicat n activiti cu organisme
periculoase trebuie obinut avizul medicului.
4.
n situaiile care necesit reducerea la minimum a posibilitii de contaminare

ncruciat, trebuie impuse restricii privind circulaia personalului (inclusiv
pentru personalul de la controlul calitii, ntreinere i curenie), pe baza
principiilor de management al riscului privind calitatea. n general, circulaia
personalului trebuie interzis din zonele cu posibilitate de expunere la
microorganisme vii, microorganisme modificate genetic, toxine sau animale,
ctre zone unde sunt manipulate alt produse, produse inactivate sau diferite
alte organisme. Dac o astfel de circulaie este inevitabil, se vor lua msuri
de decontaminare, pe baza principiilor de management al riscului privind
calitatea.
Localuri i echipamente
5.
n cadrul strategiei de control, gradul de control al mediului nconjurtor din

punctul de vedere al contaminrii cu particule i al contaminrii microbiene a
spaiilor de fabricaie, trebuie adaptat substanei active, produsului
intermediar sau finit i etapelor de fabricaie, avnd n vedere eventualul nivel
de contaminare al materiilor prime i riscul pentru produs. Cnd se
recomand, urmare a aplicrii procesului de management al riscului privind
calitatea, programul de monitorizare a mediului nconjurtor trebuie
suplimentat prin includerea unor metode de detectare a prezenei
microorganismelor specifice (de ex., organisme gazd, ciuperci, mucegaiuri,
anaerobi etc.).
6.
Unitile de fabricaie i depozitare, precum i procesele i clasificrile de

mediu aferente trebuie proiectate astfel nct s previn contaminarea
produselor. n ciuda faptului c evidenierea contaminrii este mai probabil
n timpul proceselor precum fermentaia i cultura de celule, prevenirea
contaminrii este de preferat detectrii i ndeprtrii. n cazul proceselor care
nu se efectueaz n sistem nchis, produsul fiind astfel expus mediului
nconjurtor din camer (de ex., n timpul adugrii de substane auxiliare,
medii, soluii tampon, gaze sau n timpul manipulrilor din fabricaia MTA),
22
trebuie instituite msuri de control, inclusiv din punct de vedere tehnic i al

mediului, bazate pe principiile de management al riscului privind calitatea. La
selecia cascadei de clasificare a mediului i a controalelor asociate,
principiile de management al riscului privind calitatea trebuie s aib n
vedere principiile i ghidurile descrise n seciunile relevante din Anexa 1 10 la
Ghidul BPF.
7.
Trebuie folosite zone de producie dedicate pentru manipularea celulelor vii

capabile s persiste n mediul nconjurtor fabricaiei. Pentru fabricarea
organismelor patogene (de ex., nivel de biosiguran 3 sau 4), trebuie folosite
zone de producie dedicate.
8.
Se poate accepta fabricarea mai multor produse n aceleai localuri, n situaia

existenei unei strategii eficace de control pentru prevenirea contaminrii
ncruciate, care s includ urmtoarele considerente i msuri sau
echivalentele acestora (corespunztoare tipurilor de produse implicate):
a) cunoaterea caracteristicilor eseniale ale tuturor celulelor,
organismelor i ale oricror ageni externi din acelai local de
fabricaie (de ex., patogenicitate, detectabilitate, persisten,
posibilitatea de inactivare).
b) n cazul n care producia este constituit din mai multe serii mici din
materii prime diferite (de ex., produse pe baz de celule), decizia de
acceptare a desfurrii de activiti simultane n timpul dezvoltrii
strategiei de control trebuie s in cont de factori precum starea de
sntate a donatorilor i riscul pierderii totale a produsului provenit
de la pacieni sau destinat acestora.
c) ptrunderea organismelor vii i a sporilor n zone sau echipamente
adiacente se previne lund n considerare toate cile posibile de
contaminare ncruciat i folosind componente de unic folosin i
msuri tehnice precum sistemele nchise.
d) instituirea de msuri de control pentru ndeprtarea organismelor i
sporilor nainte de urmtorul ciclu de fabricaie a altor produse, care
s in cont i de sistemul de nclzire, ventilaie i aer condiionat
(IVAC). Curarea i decontaminarea de organisme i spori trebuie
validate.
e) n cazul microorganismelor capabile s persiste n mediul de fabricaie
i cnd exist metode de monitorizare, monitorizarea specific a
mediului nconjurtor pentru microorganismul fabricat se face n
zonele adiacente, n timpul fabricaiei i dup ncheierea currii i
decontaminrii. Trebuie acordat atenie riscului pe care l prezint
folosirea anumitor echipamente de monitorizare (de ex., pentru
monitorizarea particulelor non-viabile) n zonele n care se
Dei titlul Anexei 1 se refer la fabricaia de medicamente sterile nu se intenioneaz forarea fabricaiei de
produse sterile n etape n care o ncrctur microbian redus este adecvat i autorizat. Utilizarea sa este
deoarece este singura ndrumare n BPF pentru toate zonele de fabricaie clasificate, inclusiv pentru gradele D i C.
10
23
manipuleaz organisme vii sau generatoare de spori.

f) circulaia n cadrul acestor zone a produselor, echipamentelor,
echipamentelor auxiliare (de ex., pentru calibrare sau validare) i
articolelor de unic folosin, sau ndeprtarea acestora din astfel de
zone trebuie s se fac astfel nct s se previn contaminarea altor
zone, a altor produse sau a diferitelor faze n care se afl produsul (de
ex., s se previn contaminarea produselor inactivate sau a
anatoxinelor cu produsele neinactivate.
g) fabricaia n regim de campanie
9.
Pentru operaiile finale (secundare)11, necesitatea de localuri dedicate

depinde de elementele prezentate mai sus, la care se adaug consideraii
suplimentare, precum particularitile medicamentului biologic i
caracteristicile altor produse, inclusiv ale celor ne-biologice, din aceleai
localuri. Ca msuri de control pentru operaiile finale se mai poate recurge,
n funcie de necesiti, i la operaii specifice de adugare/completare,
viteze de amestecare, control al timpului i temperaturii, limitarea expunerii
la lumin, izolare i proceduri de curare n caz de scurgeri.
10.
Msurile i procedurile necesare pentru izolare (pentru sigurana mediului i

a operatorilor) trebuie s nu vin n contradicie cu msurile i procedurile
aplicate n legtur cu calitatea produsului.
11.
Unitile de tratare a aerului trebuie proiectate, construite i ntreinute astfel

nct s se reduc la minimum riscul de contaminare ncruciat ntre diferite
zone de fabricaie; poate fi necesar ca unitile de tratare a aerului s fie
specifice pentru o anumit zon. Pe baza principiilor de management al
riscului privind calitatea, trebuie acordat atenie utilizrii sistemelor care
funcioneaz numai cu aer proaspt (fr recircularea aerului).
12.
Pentru prepararea produselor sterile se folosesc zone cu presiune pozitiv; n

anumite zone, pentru evitarea rspndirii germenilor, se accept ns
presiunea negativ,n faza expunerii germenilor patogeni.
n cazul n care, pentru procesarea aseptic a materialelor cu riscuri speciale
(de ex. germeni patogeni) se folosesc zone sau cabinetele de siguran cu
presiune negativ, acestea trebuie nconjurate de o zon curat cu grad
adecvat de puritate a aerului i presiune pozitiv. Astfel de cascade de
presiune trebuie clar definite i monitorizate continuu cu alarme stabilite
corespunztore.
13.
Echipamentele folosite pe durata manipulrii microorganismelor i celulelor

vii, inclusiv cele folosite pentru prelevare, trebuie proiectate astfel nct s
previn orice contaminare n timpul procesrii.
11
Formulare, umplere i ambalare
24
14.
Spaiul primar de izolare12 trebuie proiectat i testat periodic astfel nct s

asigure prevenirea eliberrii agenilor biologici n mediul de lucru imediat
nconjurtor.
15.
Cnd este posibil, trebuie utilizate sisteme de curare la locul de amplasare

(in place) i sterilizare la locul de amplasare (in place). Valvele
recipientelor de fermentaie trebuie s fie complet sterilizabile cu vapori de
ap.
Filtrele-ventil de aer trebuie s fie hidrofobe i validate pentru durata de
funcionare respectiv proiectat, cu efectuarea de teste de integritate la
intervale adecvate, pe baza principiilor de management al riscului privind
calitatea.
16.
17.
Sistemele de evacuare trebuie proiectate n mod corespunztor n vederea

unei neutralizri sau decontaminri eficiente a efluenilor, pentru a reduce la
minimum riscul de contaminare ncruciat. Pentru reducerea la minimum a
riscului de contaminare a mediului extern, trebuie respectate prevederile
legale naionale, conform gradului de risc pentru sntate prezentat de tipul
de material biologic eliminat.
18. Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, materiile prime

critice/relevante (de ex., mediile de cultur i soluiile tampon) trebuie
msurate sau cntrite n cursul procesului de fabricaie. n astfel de cazuri, n
zona de fabricaie se pot pstra cantiti mici din aceste materii prime pe
perioade specificate, pe baza unor criterii definite precum durata fabricaiei
seriei sau a campaniei.
Animale
19.
Pentru fabricarea unor medicamente biologice se folosesc diverse specii de

animale. Acestea pot fi mprite n 2 tipuri de surse, dup cum urmeaz:
a) grupuri de animale vii: de ex., pentru: vaccin antipolio (maimue), seruri
antivenin de arpe, ser antitetanic (cai, oi i capre), alergeni (pisici), vaccin
antirabic (iepuri, oareci i hamsteri) i produse transgenice (capre, vaci) .
b) esuturi i celule derivate de la animale moarte, obinute n centre precum
abatoarele: de ex., celulele xenogenice din esuturile i celulele animalelor,
celulele nutritive care susin creterea unor MTA, sursele folosite de
abatoare pentru enzime, anticoagulante i hormoni (oi i porci).
n plus, animalele se pot folosi i,pentru controlul calitii, n teste de
puritate clasice (de ex., pirogenitate) sau specifice celor mai multe seruri i
vaccinuri, de exemplu vaccin antipertussis (oareci), pirogenitate (iepuri),
vaccin antiBCG (cobai).
20.
n plus fa de respectarea reglementrilor privind transmiterea

encefalopatiei spongiforme (TES), trebuie instituit un program continuu de
12
Pentru definiia termenului izolare, vezi Glosarul principal al Ghidului BPF,
25
monitorizare i nregistrare a altor ageni accidentali de interes (zoonoze,

boli ale animalelor surs). Pentru stabilirea unor astfel de programe, trebuie
solicitat consultan de specialitate. Cazurile de apariie la animalele
surs/donatoare a unor probleme de sntate trebuie investigate din punctul
de vedere al adecvrii acestor animale i a animalelor de contact, n vederea
utilizrii n continuare (pentru fabricaie, ca surse de materii prime i de
start, n controlul calitii i al testelor de siguran), deciziile n acest sens
trebuind documentate. Informaiile pe care se fundamenteaz procesul de
luare a deciziilor referitoare la caracterul adecvat, de continuitate, al
substanei active biologice sau al medicamentului pentru fabricarea cruia se
utilizeaz surse animale ca materie prim sau material de start trebuie s
rezulte dintr-o procedur retrospectiv. Acest proces de luare a deciziilor
poate consta din re-testarea contraprobelor din recoltrile anterioare de la
acelai animal donator (dac este cazul), pentru stabilirea ultimei donri
negative. Perioada de ntrerupere a administrrii agenilor terapeutici
utilizai pentru tratarea animalelor surs/donatoare trebuie susinut cu
documente i utilizat pentru decizia de ndeprtare a acestor animale din
program pentru anumite perioade.
21.
Atenie deosebit trebuie acordat prevenirii i monitorizrii cazurilor de

infecii la animalele surs/donatoare, msurile luate n acest sens putnd viza
aprovizionarea cu animale, unitile n care se efectueaz ngrijirea acestora,
modalitile de ngrijire, procedurile de biosecuritate, regimurile de testare,
controlul aternuturilor pentru animale i al furajelor. Acest lucru prezint
relevan deosebit n cazul animalelor lipsite de anumii ageni patogeni,
care trebuie s ndeplineasc cerinele monografiilore din Farmacopeea
European (FE). Pentru alte categorii de animale (de exemplu, turme sau
cirezi sntoase), trebuie definite condiiile din spaiile de cazare i
condiiile de monitorizare a strii de sntate.
22.
Pentru produsele fabricate pe baza unor animale transgenice, trebuie

respectat trasabilitatea n ceea ce privete crearea acestor animale pornind
de la animalele surs.
23.
Trebuie s se in cont de prevederile Directivei Consiliului 86/609/CEE a

Consiliului privind armonizarea actelor cu putere de lege i a actelor
administrative ale statelor membre referitoare la protecia animalelor
utilizate n scopuri experimentale i n alte scopuri tiinifice n ceea ce
privete cerinele privitoare la spaiile de cazare, ngrijire i carantin a
animalelor. Adposturile pentru animalele folosite n fabricaia i controlul
substanelor active biologice i ale medicamentelor trebuie separate de
zonele de fabricaie i control.
24.
n cazul diferitelor specii de animale, trebuie definite, monitorizate i

nregistrate criterii de baz, printre care se pot enumera vrsta, greutatea i
starea de sntate a animalelor.
26
25.
Animalele, agenii biologici i testele efectuate trebuie s fac obiectul unui

sistem de identificare pentru prevenirea oricrui risc de confuzie i pentru
controlul tuturor riscurilor identificate.
Documentaie
26.
Pentru realizarea unui nivel corespunztor de control inclusiv al calitii

microbiologice, specificaiile pentru materiile prime i materialele de start
pot necesita documentaie suplimentar privind sursa, originea, lanul de
distribuie, metoda de fabricaie i controalele efectuate.
27.
Exist anumite tipuri de produse, n special celulele somatice n contextul

fabricrii MTA, care pot necesita definirea specific a materialelor care pot
constitui o serie. n cazul materialelor autologesau provenite de la donator
compatibil , produsul fabricat trebuie considerat ca fiind o serie.
28.
n cazul utilizrii donatorilor umani de celule sau esuturi, este necesar

trasabilitate complet pornind de la materialele de start i materiile prime, cu
referire inclusiv la toate substanele care au venit n contact cu
celulele sau esuturile respective i pn la confirmarea de primire a
produselor n punctul de utilizare, cu pstrarea n acelai timp a
confidenialitii informaiilor privind sntatea13 i respectarea vieii private
a persoanei. nregistrrile trasabilitii14 trebuie pstrate timp de 30
ani de la data de expirare a medicamentului. Atenie deosebit trebuie
acordat pstrrii trasabilitii medicamentelor cu utilizare special,
precum celulele provenite de la donator compatibil. n cazul utilizrii ca
materiale de start sau materii prime n procesul de fabricaie a
medicamentelor, componentelor din snge li se aplic prevederile Directivei
2002/98/CE a Comisiei i Directivei 2005/61/CE a Consiliului din 30
septembrie 2005 de punere n aplicare a Directivei 2002/98/CE a
Parlamentului European i a Consiliului n ceea ce privete cerinele de
trasabilitate i notificarea reaciilor i evenimentelor adverse grave. Pentru
MTA, cerina de trasabilitate cu privire la celule umane, inclusiv la celule
hematopoietice, trebuie s respecte principiile prevzute de Directivele
2004/23/CE i 2006/86/CE. Msurile necesare pentru realizarea trasabilitii
i a perioadei de retenie trebuie s fac obiectul unor acorduri tehnice ntre
prile responsabile.
Fabricaie
29.
Avnd n vedere variabilitatea inerent a multor substane biologice active i

medicamente biologice, n cadrul analizei calitii produsului trebuie
13
Vezi art.15 din Regulamentul nr. 1394/ 2007.

Pentru informaii suplimentare referitoare la trasabilitatea MTI de investigaie, vezi ENTR/F/2/SF/dn D(2009)
35810, Recomandri detaliate privitoare la Buna Practic de Studiu Clinic specific domeniului medicamentelor
pentru terapii avansate.
14
27
reevaluai paii stabilii n scopul optimizrii robusteii proceselor prin

reducerea variabilitii lor i consolidarea reproductibilitii la nivelul
diferitelor etape ale ciclului de via al produsului, precum proiectarea
procesului.
30.
ntruct condiiile de cultivare, mediile i reactivii sunt stabilii n vederea

promovrii creterii celulelor sau organismelor microbiene, de obicei, n
stare axenic , atenie deosebit trebuie acordat n cadrul strategiei de
control pentru asigurarea de msuri solide de prevenire sau reducere la
minimum a posibilitii de apariie a unor ncrcturi microbiene nedorite i
a unor metabolii i endotoxine asociate. n cazul MTA pe baz de celule, la
care seriile de fabricaie sunt mici, n mod frecvent, controlul riscului de
contaminare ncruciat ntre preparatele celulare de la diferii donatori cu
diferite stri de sntate, trebuie s se desfoare n conformitate cu
proceduri i cerine definite.
Materii prime i materiale de pornire

31.
Sursa, originea i calitatea materiilor prime i materialelor de start de origine

biologic (de ex., ageni crioprotectori, celule nutritive, reactivi, medii de
cultur, soluii tampon, ser, enzime, citokine, factori de cretere) trebuie clar
definite. Atunci cnd testele necesare dureaz mult timp, poate fi permis
procesarea materiilor prime nainte ca rezultatele testelor s fie disponibile.
n asemenea cazuri, riscul utilizrii unor materiale posibil compromise,
precum i posibilul impact al acestui risc asupra altor serii trebuie cunoscut
i evaluat conform principiilor de management al riscului privind calitatea.
n astfel de cazuri, eliberarea produsului finit este condiionat de obinerea
unor rezultate satisfctoare la testele respective. Identificarea tuturor
materialelor de start trebuie s respecte cerinele corespunztoare etapei de
fabricaie. Recomandri suplimentare privind medicamentele biologice se
pot gsi n Partea I i Anexa 8, n timp ce Partea a II-a furnizeaz
recomandri referitoare la substanele active biologice.
32.
Trebuie s se evalueze riscul de contaminare a materialelor de start i

materiilor prime n timpul circulaiei acestora n cadrul lanului de
aprovizionare, cu accent deosebit pe TES. Materialele (precum mediile
utilizate n experimentele de simulare a umplerii cu medii de cultur i
lubrifianii care pot intra n contact cu produsul) care vin n contact direct cu
echipamentele de fabricaie sau cu produsul trebuie, de asemenea, avute n
vedere.
33.
Avnd n vedere faptul c riscul determinat de contaminare i consecinele

asupra produsului finit sunt aceleai indiferent de etapa de fabricaie,
stabilirea unei strategii de control pentru protejarea produsului, precum i
prepararea soluiilor, sistemelor tampon i a altor adaosuri trebuie s se
28
bazeze pe principiile i recomandrile cuprinse n seciunile corespunztoare

din Anexa 1. Controalele necesare pentru asigurarea calitii materialelor de
start i materiilor prime i controlul procesului de fabricaie aseptic capt
o importan sporit, n special n cazul medicamentelor/produselor pe baz
de celule, la care, n general, sterilizarea final nu este posibil, iar
capacitatea de eliminare a produselor microbiene secundare este limitat,. n
cazul n care autorizaia de punere pe pia sau autorizaia de studiu clinic
prevede un tip i nivel admisibil de ncrctur microbian, ca, de exemplu,
n etapa de substan activ, strategia de control trebuie s conin mijloacele
de meninere a acestei ncrcturi n limitele specificate.
34.
Atunci cnd este necesar sterilizarea materiilor prime, aceasta trebuie

efectuat, ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, pentru
inactivarea materialelor biologice se pot folosi i alte metode
corespunztoare (de ex., iradierea i filtrarea).
35.
Reducerea ncrcturii microbiene asociat cu procurarea de esuturi i

celule vii poate necesita utilizarea altor msuri, precum antibiotice n etapele
de nceput ale fabricaiei. Se recomand evitarea acestei msuri precum i
justificarea solid a utilizrii unor astfel de msuri n caz de nevoie; acestea
trebuie eliminate din procesul de fabricaie n etapa specificat n autorizaia
de punere pe pia sau autorizaia de studiu clinic.
n cazul esuturilor i celulelor umane utilizate ca materiale de start pentru

medicamente biologice:
(a) procurarea, donarea i testarea acestora n UE este reglementat prin
Directiva 2004/23/CE i directivele Comisiei de implementare a prevederilor
acesteia. Astfel de uniti de furnizare de pe teritoriul UE trebuie s dein
aprobrile necesare ale autoritii competente naionale n temeiul respectivei
directive, care trebuie verificate n cadrul procesului de management al
furnizorului de materiale de pornire.
(b) n cazul importului din ri tere a unor astfel de celule sau esuturi umane,
acestea trebuie s respecte prevederi echivalente standardelor comunitare de
calitate i siguran, conform celor menionate n Directiva 2004/23 /CE.
Prevederile referitoare la trasabilitate i raportarea reaciilor i eveniment
adverse grave se pot gsi n Directiva 2006/86/CE.
(c) pot exista anumite situaii n care procesarea celulelor i esuturilor folosite ca
materiale de start pentru fabricaia medicamentelor biologice se efectueaz la
centre de esuturi, ca, de exemplu operaia de obinere a primelor linii de
celule, sau a primelor bnci de celule nainte de crearea unei Bnci de Celule
Primare. Astfel de etape de procesare intr n domeniul de aplicare al
Directivei 2004/23/CE, care cuprinde prevederi referitoare la necesitatea
existenei unei Persoane responsabile (PR).
(d) esuturile i celulele sunt eliberate de ctre PR la nivelul centrului de esuturi
nainte de expediere ctre fabricantul de medicament, dup care se aplic
36.
29
controalele obinuite specifice materialelor de start pentru medicamente.

Rezultatele testelor efectuate asupra tuturor esuturilor/celulelor furnizate de
centrul de esuturi trebuie puse la dispoziia fabricantului de medicament.
Aceste informaii trebuie utilizate n vederea lurii deciziilor privind
segregarea i depozitarea adecvate a materialelor. n cazurile n care fabricaia
trebuie nceput nainte de primirea rezultatelor testelor de la centrul respectiv
de esuturi, esuturile i celulele pot fi expediate fabricantului de medicament
cu condiia s existe controale pentru prevenirea contaminrii ncruciate cu
esuturi i celule eliberate de ctre PR n cadrul centrului de esuturi.
(e) transportul esuturilor i celulelor umane ctre unitatea de fabricaie trebuie
controlat printr-un acord scris ntre prile responsabile. Unitile de fabricaie
trebuie s dispun de documente justificative care s demonstreze respectarea
condiiilor de depozitare i transport prevzute.
(f) cerinele de trasabilitate de la centrele de esuturi pn la destinatar(i) i invers
trebuie respectate n continuare, inclusiv cu referire la materialele care intr n
contact cu celulele sau esuturile respective.
(g) ntre prile responsabile (de exemplu, fabricani, centre de esuturi, sponsori,
DAPP) trebuie s existe un acord tehnic care s defineasc sarcinile fiecrei
pri, inclusiv ale Persoanei Responsabile i ale Persoanei Calificate.
37. n ceea ce privete terapia genic15:
(a) pentru produsele care constau din vectori virali, materialele de start sunt
componentele din care se obine vectorul viral, adic virusul de smn
primar sau plasmidele utilizate la transfecia celulelor de mpachetare i a
bncii de celule primar a liniei celulare de mpachetare.
(b) pentru produsele care constau din plasmide, vectori non-virali i microorganisme modificate genetic altele dect virusuri sau vectori virali,
materialele de start le constituie componentele utilizate pentru obinerea
celulei productoare, respectiv plasmida, bacteriile gazd i banca de celule
primar a celulelor microbiene recombinante.
(c) pentru celulele modificate genetic, materialele de start sunt componentele
utilizate pentru obinerea celulelor modificate genetic, adic materialele de
start pentru fabricarea vectorului i a preparatelor celulare umane sau animale.
(d) principiile BPF se aplic de la sistemul de banci utilizat pentru fabricarea
vectorului sau plasmidei utilizate pentru transferul genetic.
38. n situaia utilizrii n procesul de fabricaie a celulelor umane sau animale cu
rol de celule nutritive, trebuie prevzute controale adecvate privind
aprovizionarea, testarea, transportul i pstrarea, inclusiv controlul respectrii
prevederilor Directivei 2004/23.
15
Pentru detalii, vezi capitolul 3.2, Partea IV din Anexa I la Directiva 2001/83/EC.
30
Lot de smn i sistem de banc de celule

39. n vederea prevenirii apariiei de modificri nedorite ale proprietilor ca
urmare a unor subcultivri repetate sau generaii multiple, fabricaia
medicamentelor biologice obinute prin cultivare microbian, cultur celular
sau propagarea celulelor n embrioni sau animale trebuie s se bazeze pe un
sistem de loturi de smn primar, de lucru i/sau bnci de celule. Astfel de
sisteme nu sunt aplicabile tuturor tipurilor de MTA.
40. Numrul de generaii (dublri, pasaje) ntre lotul de smn sau banca de
celule, substana activ biologic i produsul finit trebuie s fie n concordan
cu cel din dosarul de autorizare de punere pe pia sau de autorizare a
studiului clinic.
41. n cadrul activitii de gestionare a ciclului de via al produsului, crearea
loturilor de smn i a bncilor de celule, inclusiv a generaiilor primare i
de lucru, trebuie realizat n condiii pentru care trebuie s existe documente
doveditoare. Acestea se refer i la un mediu controlat adecvat de protejare a
lotului de smn i bncii de celule i a personalului care o manipuleaz. n
cursul stabilirii lotului de smn i a bncii de celule, nu trebuie manevrat
simultan nici un alt material viu sau infecios (de ex., virusuri, linii celulare
sau tulpini de celule) n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane. n etapele
anterioare obinerii lotului de smn primar sau bncii de celule primare, n
care se pot aplica numai principiile BPF, trebuie s existe documente care s
susin trasabilitatea, inclusiv aspecte asociate cu componentele utilizate n
cursul dezvoltrii, cu posibil impact asupra siguranei produsului (de ex.,
reactivi de origine biologic) de la achiziia iniial i dezvoltarea genetic,
dac este cazul. n cazul vaccinurilor, se aplic cerinele monografiei FE
2005; 153 Vaccinuri de uz uman.
42. Ulterior stabilirii bncilor de celule primar i de lucru precum i a loturilor
de smn primar i de lucru, trebuie aplicate proceduri de carantin i
eliberare, care trebuie s includ caracterizarea corespunztoare i testarea
adecvat n vederea identificrii contaminanilor. Meninerea caracterului
adecvat n vederea folosirii trebuie demonstrat n continuare prin
consecvena caracteristicilor i calitii seriilor succesive de produs.
Stabilitatea i recuperarea loturilor de smn i a bncilor trebuie susinute
cu documente, iar nregistrrile trebuie meninute astfel nct s permit
evaluarea tendinelor.
43. Loturile de smn i bncile de celule trebuie stocate i folosite astfel nct
s se reduc la minim riscurile de contaminare (ca, de ex., stocate n
atmosfer de vapori de azot lichid, n recipiente sigilate) ori alterare. Trebuie
instituite msuri de control al stocrii diferitelor loturi de smn i/sau
celule n aceeai zon sau echipament, n vederea evitrii confuziei i innd
cont de natura infecioas a materialelor, pentru prevenirea contaminrii
31
ncruciate.
44. Medicamentele pe baz de celule sunt deseori obinute pornind de la un stoc
de celule obinut dintr-un numr limitat de pasaje. Spre deosebire de sistemul
pe dou niveluri, constituit din bnci de celule primare i bnci de celule de
lucru, numrul de cicluri de fabricaie pornind de la un stoc de celule este
limitat de numrul de pri alicote obinute dup multiplicare i nu acoper
ntregul ciclu de via al produsului. Modificrile stocului de celule trebuie
incluse ntr-un protocol de validare.
45. Containerele de pstrare trebuie nchise etan, etichetate clar i pstrate la
temperatur corespunztoare. Trebuie pstrat un inventar al stocului.
Temperatura de pstrare trebuie nregistrat continuu iar, n cazul utilizrii de
azot lichid, nivelul acestuia trebuie monitorizat. Orice abatere de la limitele
stabilite i aciunile corective i preventive ntreprinse trebuie nregistrate.
46. n vederea reducerii la minimum a riscului pierderii totale, se recomand
scindarea stocurilor i depozitarea prilor scindate n locaii diferite.
Asigurarea respectrii prevederilor de mai sus se realizeaz prin msuri de
control al acestor locaii.
47.
Condiiile de stocare i manipulare a stocurilor de celule trebuie gestionate

conform acelorai proceduri i parametri. n cazul ndeprtrii din sistemul de
management al lotului de smn/bncii de celule, recipientele nu trebuie
returnate n stoc.
Principii de operare
48. Managementul schimbrii trebuie s in cont, periodic, de efectele schimbrii
(ca, de ex., modificrile operate la nivelul proceselor), inclusiv de cele
cumulative, asupra calitii, siguranei i eficacitii produsului finit.
49. Este necesar identificarea, validarea, documentarea i demonstrarea
meninerii parametrilor operaionali / de proces critici/altor parametri de
intrare.
50. Strategia de control privind introducerea materialelor i articolelor n zonele
de producie trebuie s se bazeze pe principiile de management n domeniul
riscului privind calitatea. n cazul proceselor aseptice, intrarea ntr-o zon
curat sau ntr-o zon curat/izolat a materialelor i articolelor stabile la
cldur trebuie s se fac, de preferin, printr-un autoclav sau etuv cu ui la
ambele capete. Materialele i articolele instabile la cldur trebuie s intre
printr-un sas cu sistem de interblocare a uilor, unde sunt supuse unor
proceduri eficiente de dezinfecie a suprafeelor. n alt parte, sterilizarea
articolelor i materialelor este acceptabil cu condiia ca acestea s fie
nfurate n mai multe straturi protectoare, corespunztoare etapelor n care
sunt introduse n zona curate i cu condiia s fie introduse printr-un sas n
care se iau msuri corespunztoare de dezinfecie a suprafeelor.
32
51. Trebuie s se demonstreze c proprietile mediilor de cultur privind

promovarea creterii sunt adecvate utilizrii lor. Dac este posibil, mediile
trebuie sterilizate la locul utilizrii (in situ) Cnd este posibil, pentru
adugarea de rutin n fermentatoare a gazelor, mediilor, acizilor sau bazelor,
a agenilor antispumare trebuie s se utilizeze filtre sterilizante montate n
serie.
52. Adugarea materialelor sau culturilor n fermentatoare i alte recipiente i
prelevarea probelor trebuie efectuate n condiii controlate atent pentru
prevenirea contaminrii. Cnd are loc adugarea materialelor sau recoltarea
de probe, trebuie s se acorde atenie conectrii corecte a recipientelor. Poate
fi necesar monitorizarea continu a unor procese de fabricaie (de ex.
fermentaia), iar datele respective trebuie s fac parte din nregistrrile seriei.
Cnd se utilizeaz o cultur continu, trebuie s se acorde atenie cerinelor de
control al calitii specifice acestui tip de metod de fabricaie.
53. Centrifugarea i amestecarea produselor poate conduce la formarea de aerosoli,
ceea ce impune izolarea unor astfel de activiti pentru a preveni
contaminarea ncruciat.
54. n caz de scurgeri accidentale, n special ale organismelor vii, trebuie acionat
rapid i n siguran. Pentru fiecare organism sau grup de organisme nrudite
trebuie s fie disponibile msuri de decontaminare calificate. Atunci cnd
sunt implicate tulpini ale unor specii diferite ale unei singure bacterii sau ale
unor virusuri foarte asemntoare, procesul de decontaminare poate fi validat
cu o tulpin reprezentativ, dac nu exist motive s se cread c pot exista
variaii semnificative privind rezistena lor fa de agentul (agenii) implicat
(implicai).
55. Dac sunt contaminate n mod evident, de scurgeri sau aerosoli, sau prin
intermediul unui organism potenial periculos, materialele de fabricaie i
control, inclusiv documentele, trebuie dezinfectate adecvat sau informaiile
trebuie transferate n exterior prin alte mijloace.
56. n cazurile n care n timpul fabricaiei se efectueaz o inactivare viral ori o
aciune de ndeprtare a unui virus, trebuie s se ia msuri de evitare a riscului
recontaminrii produselor tratate de ctre produsele netratate.
57. n cazul produselor care sunt inactivate prin adugarea unui reactiv (de ex.
microorganisme, n cursul fabricaiei unui vaccin), procesul trebuie s asigure
inactivarea complet a organismului viu. Pe lng amestecarea temeinic a
culturii i a agentului de inactivare, trebuie s se acorde atenie contactului
dintre produse i suprafeele de contact expuse la cultura vie i, cnd este
cazul, transferului ntr-un alt vas.
58. O larg varietate de echipamente este folosit pentru cromatografie. Trebuie
s se utilizeze principiile de management al riscului n domeniul calitii,
pentru a concepe strategia de control pentru matrice, adposturile pentru
33
animale i echipamentele asociate care se utilizeaz n fabricaia n regim de

campanie i n spaii nededicate. Folosirea aceleiai matrici n diferite etape
ale procesrii trebuie descurajat. Criteriile de acceptabilitate, condiiile de
funcionare, metodele de regenerare, metoda de sterilizare ori igienizare a
coloanelor i durata de via a acestora trebuie definite.
59. Cnd se utilizeaz materiale sau echipamente iradiate, trebuie s se consulte
Anexa 12 la Ghidul BPF, pentru recomandri suplimentare.
60. Trebuie s existe un sistem pentru a asigura integritatea i nchiderea
recipientelor dup umplere, cnd produsul final sau intermediarii prezint un
risc deosebit, i, de asemenea, s existe proceduri de a aciona n caz de
scurgeri. Trebuie s existe proceduri pentru meninerea produsului n limitele
specificate (de ex. de timp i/sau de temperatur), n timpul operaiilor de
umplere i ambalare.
61. Activitile de manipulare a flacoanelor coninnd ageni biologici vii trebuie
s se efectueze astfel nct s se previn contaminarea altor produse sau
ptrunderea agenilor vii n mediul de lucru sau n mediul extern. La tratarea
unor astfel de riscuri trebuie avute n vedere viabilitatea acestor organisme i
clasificarea lor din punct de vedere biologic.
62. n cazul produselor obinute prin inginerie genetic, trebuie s se acorde
atenie la ntocmirea, imprimarea, depozitarea i aplicarea etichetelor, inclusiv
a oricrui text pentru produsele destinate unui anumit pacient sau privind
utilizarea produselor, pe ambalajul primar i pe cel secundar. n cazul MTA
pentru uz autolog, pe ambalajul secundar sau pe ambalajul primar16, dac nu
exist ambalaj secundar - trebuie s se indice identificatorul unic al
pacientului i inscripia numai pentru utilizare autolog.
63. Cnd se utilizeaz temperaturi foarte sczute, trebuie s se verifice dac
etichetele sunt compatibile cu acestea.
64. n procedurile de retragere trebuie s se in cont de informaiile privind
sntatea donatorului (de origine uman sau animal), care afecteaz calitatea
produsului, dac aceste informaii devin disponibile dup achiziie.
Controlul calitii
65. Controalele in-process au un rol mult mai important n asigurarea
consecvenei privind calitatea substanelor active biologice i medicamentelor
biologice, dect pentru medicamentele convenionale. Controalele in-process
trebuie efectuate n fazele corespunztoare ale fabricaiei, pentru a
supraveghea acele condiii care sunt importante pentru calitatea produsului
finit.
66. Atunci cnd produii intermediari se pot pstra perioade mai ndelungate
16
Vezi Art. 11 al Regulamentului CE 1349/2007.
34
(zile, sptmni sau mai mult timp), trebuie s se acorde atenie pentru ca
seriile de produs finit fabricate din materiale pstrate n-proces pe perioada
maxim s fie incluse n programul de monitorizare continu a stabilitii.
67. Deoarece anumite tipuri de celule (de ex. celulele autologe utilizate n MTA)
pot fi disponibile n cantiti limitate, se poate dezvolta i documenta o
strategie modificat de prelevare i testare, dac autorizaia de punere pe pia
permite acest lucru.
68. Pentru MTA pe baz de celule, testele de sterilitate trebuie s se efectueze pe
culturi de celule fr antibiotice sau pe bnci de celule fr antibiotice, pentru
a furniza dovezi privind absena contaminrii cu fungi sau bacterii i pentru a
permite detectarea organismelor strine, dac este cazul.
69. Pentru medicamentele biologice cu valabilitate scurt, care n contextul
acestei anexe nseamn maximum 14 zile, care necesit certificarea seriei
nainte de finalizarea tuturor testelor de control al calitii produsului finit (de
ex. testul de sterilitate), trebuie s existe o strategie de control adecvat.
Astfel de controale trebuie s aib la baz o nelegere profund a produsului
i a performanei procesului i s in cont de controalele i atributele
materiilor prime i ale materiilor de start. Este esenial s existe descrierea
exact i detaliat a ntregii proceduri de eliberare, inclusiv responsabilitile
diferitelor persoane implicate n evaluarea produciei i a informaiilor
analitice. Trebuie s existe o evaluare continu a eficacitii sistemului de
asigurare a calitii i nregistrri pstrate astfel nct s permit evaluarea
tendinelor. Atunci cnd testele pentru produsul finit nu sunt disponibile, din
cauza valabilitii scurte a acestuia, trebuie avute n vedere metode alternative
(de ex. metode microbiologice rapide), pentru obinerea datelor echivalente
care s permit certificarea iniial a seriei. Procedura pentru certificarea
seriei i eliberare poate fi efectuat n dou sau mai multe etape:
a) evaluarea, de ctre persoana (persoanele) desemnat (desemnate),
a nregistrrilor de procesare a seriei, a rezultatelor monitorizrii
mediului (cnd sunt disponibile), care trebuie s conin condiiile
de fabricaie, toate deviaiile de la procedurile normale i
rezultatele analitice disponibile, pentru analiz, n vederea
pregtirii certificrii iniiale de ctre persoana calificat;
b) evaluarea testelor analitice finale i a altor informaii disponibile,
pentru certificarea final de ctre persoana calificat.
Trebuie s existe o procedur pentru a descrie msurile care trebuie luate
(inclusiv legtura cu personalul medical), n cazul n care se obin rezultate
n afara specificaiei. Astfel de evenimente trebuie investigate complet, iar
msurile corective i preventive luate pentru prevenirea reapariiei lor
trebuie documentate.
35
PARTEA B. RECOMANDRI SPECIFICE PRIVIND ANUMITE TIPURI

DE PRODUSE
B1. PRODUSE DE ORIGINE ANIMAL17
Recomandrile de fa se aplic materialelor de origine animal provenite din
uniti precum abatoarele. Din cauza extinderii i complexitii lanurilor de
aprovizionare, trebuie aplicate controale bazate pe principiile de management al
riscului privind calitatea (vezi i cerinele monografiilor FE), inclusiv necesitatea
realizrii de teste specifice n etape definite.
Trebuie s existe documentaie care s dovedeasc trasabilitatea n cadrul lanului
de aprovizionare18 i rolurile clare ale participanilor din lanul de aprovizionare,
care include, de obicei, o schem de proces suficient de detaliat i actualizat.
1.
Trebuie instituite programe de monitorizare a bolilor animale care prezint

interes pentru sntatea uman. n cadrul procesului de evaluare integrat a
factorilor de risc i de reducere a riscului, organizaiile (ca, de ex.,
Organizaia Mondial pentru Sntatea Animalelor, Oficiul Internaional de
Epizootii19 - OIE) trebuie s in cont de rapoartele elaborate de surse demne
de ncredere cu privire la prevalena bolilor la nivel naional precum i de
informaii care decurg din programe de monitorizare i control ale sntii
ntreprinse la nivel naional i local, acestea din urm cuprinznd i sursele
(de exemplu, ferm sau unitate de cretere intensiv), din care provin
animalele i msurile de control aplicate n timpul transportului ctre
abatoare.
2.
n cazul folosirii abatoarelor ca surs de esuturi animale, trebuie dovedit

funcionarea acestora la standarde echivalente celor utilizate n UE. Trebuie
s se in cont de rapoartele unor organizaii precum Oficiul Alimentar i
Veterinar20, care verific respectarea cerinelor de siguran i de calitate
alimentar, de legislaia din domeniile veterinar i fitosanitar n vigoare n
cadrul UE, respectiv n rile tere care export n UE.
3.
Msurile de control ntreprinse la nivelul unor uniti precum abatoarele, n

ceea ce privete materialele de start sau materiile prime, trebuie s includ
elemente adecvate ale unui sistem de management al calitii prin care s se
asigure un nivel satisfctor de pregtire a operatorului, trasabilitatea
materialelor, control i consecven. Astfel de msuri pot fi extrase din surse
externe BPF n vigoare la nivelul UE, dar este necesar s se demonstreze
asigurarea unor niveluri echivalente de control.
Vezi i cerinele monografiei FE, 0333.

Vezi Capitolul 5 al Ghidului BPF.
19
http://www.oie.int/eng/en_index.htm
20
http://ec.europa.eu/food/fvo/index_en.htm
17
18
36
4.
Trebuie instituite msuri de control al materialelor de start sau materiilor

prime, care s previn interveniile care pot afecta calitatea materialelor sau
care s ofere, cel puin, dovezi ale desfurrii unor astfel de activiti, pe
parcursul trecerii acestora prin lanul de producie i aprovizionare
(circulaia materialului ntre locurile de recoltare iniial, de purificare
parial i final, locurile de depozitare, noduri de transport, puncte de
colectare i brokeri). Detaliile referitoare la astfel de acorduri trebuie
nregistrate n cadrul sistemului de trasabilitate; orice abatere trebuie
nregistrat i investigat, cu luarea msurilor care se impun.
5.
Furnizorul de materie prim sau materiale de start trebuie auditat cu

regularitate, n vederea verificrii respectrii obligaiei de control al
materialelor la diferite etape de fabricaie. Diferitele aspecte trebuie
investigate n suficient profunzime, n raport cu importana acestora, care
trebuie susinut cu documente complete, care s fie disponibile. Trebuie s
existe, totodat, i sisteme care s asigure c se iau msuri corective i
preventive eficace.
6.
Celulele, esuturile i organele destinate fabricrii de medicamente pe baz

de celule xenogene trebuie obinute numai de la animale crescute n
captivitate (uniti prevzute cu barier), special n acest scop; n niciun caz
nu se utilizeaz celule, esuturi i organe provenite de la animale slbatice
sau abatoare. n mod similar, nu trebuie utilizate esuturi recoltate de la
animale transgenice. Starea de sntate a animalelor trebuie monitorizat i
documentat.
7.
Referitor la medicamentele pentru terapie celular xenogenic, trebuie

respectate recomandri adecvate referitoare la obinerea i testarea celulelor
animale. Se face referire la Ghidul EMA21 privind medicamentele pe baz de
celule xenogene.
B2. PRODUSE ALERGENE

Materialele se pot obine prin extracie din surse naturale sau se pot fabrica prin
tehnologia ADN-ului recombinant.
1.
21
Materialele surs trebuie descrise suficient de detaliat pentru a asigura

uniformitatea aprovizionrii acestora, furnizndu-se, de exemplu, denumirea
lor comun i cea tiinific, originea, tipul, limitele contaminanilor, metoda
de recoltare. Cele provenite de la animale trebuie recoltate de la surse
sntoase. Pentru coloniile (de exemplu, acarieni, animale) utilizate pentru
EMEA/CHMP/CPWP/83508/2009
37
extragerea de alergeni, trebuie instituite controale adecvate de biosecuritate.

Pentru reducerea la minimum a posibilitii de deteriorare, alergenii trebuie
stocai n condiii definite.
2.
Etapele procesului de producie, inclusiv pre-tratarea, extracia, filtrarea,

dializa, concentrarea sau liofilizarea trebuie descrise n detaliu i validate.
3.
Trebuie descrise procesele de modificare n vederea fabricrii de extracte

alergenice modificate (de exemplu alergoizi, conjugai). Intermediarii din
procesul de fabricaie trebuie identificai i controlai.
4.
Amestecurile de extracte alergenice trebuie preparate din extracte

individuale din materiale surs unice. Fiecare extract individual trebuie
considerat o substan activ.
B3. IMUNOSERURI DE ORIGINE ANIMAL

1.
Trebuie s se acorde atenie deosebit controlului antigenelor de origine

biologic, pentru a asigura calitatea i uniformitatea acestora i absena
agenilor strini. Prepararea materialelor folosite pentru imunizarea
animalelor surs (de exemplu, antigene, purttori de haptene, adjuvani,
ageni de stabilizare), depozitarea acestor materiale imediat nainte de
imunizare trebuie s se realizeze n conformitate cu proceduri documentate.
2.
Imunizarea i programele de analize i de recoltare de snge trebuie s fie

conforme cu cele aprobate n autorizaia pentru desfurarea studiului clinic
sau cu autorizaia de punere pe pia.
3.
Condiiile de fabricaie pentru prepararea de sub-fragmente de anticorpi (de

exemplu, Fab sau F (ab)2) i orice modificri ulterioare trebuie s fie
conforme cu parametrii validai i aprobai. n cazul n care astfel de enzime
sunt formate din mai multe componente, trebuie asigurat caracterul uniform
al acestora.
B4. VACCINURI
1.
n cazul folosirii oulor, trebuie asigurat starea de sntate a tuturor

colectivitilor de gini utilizate n producia de ou (indiferent dac este
vorba despre colectiviti lipsite de ageni patogeni specificai sau despre
colectiviti sntoase).
2.
Integritatea recipientelor utilizate pentru depozitarea produselor intermediare

i timpii de pstrare trebuie validai.
38
3.
Recipientele care conin produse inactivate nu trebuie deschise sau prelevate

n zone care conin ageni biologici vii.
4.
Ordinea de adugare a ingredientelor active, adjuvanilor i excipienilor n

cursul formulrii unui produs intermediar sau final trebuie s respecte
specificaiile.
5.
n cazul n care, n fabricaie sau testare, urmeaz s se utilizeze organisme

cu nivel mai ridicat de siguran biologic (de exemplu, tulpini de vaccin
pandemic), trebuie instituite msuri corespunztoare de izolare. Astfel de
msuri trebuie aprobate de ctre autoritile naionale corespunztoare, iar
documentele care atest aprobarea trebuie s fie disponibile spre verificare.
B5. PRODUSE RECOMBINANTE

1.
Pentru asigurarea unui produs uniform, cu un interval definit de impuriti,

n limitele capacitii procesului n ceea ce privete reducerea la niveluri
acceptabile, condiiile de proces trebuie meninute n parametrii validai, n
timpul creterii celulare, al exprimrii proteinei i al purificrii acesteia.
Tipul de celule utilizat n fabricaie poate necesita luarea de msuri
suplimentare pentru asigurarea absenei virusurilor. n cazul fabricaiei care
implic recoltri multiple, perioada de cultivare continu trebuie s se
ncadreze n limitele specificate.
2.
Procesele de purificare pentru ndeprtarea proteinelor nedorite din celula

gazd, a acizilor nucleici, glucidelor, virusurilor i altor impuriti trebuie s
se ncadreze n limite validate definite.
B6. ANTICORPI MONOCLONALI

1.
Anticorpii monoclonali pot fi fabricai din hibridoame murine ori umane sau
prin tehnologia ADN-ului recombinant. Pentru asigurarea siguranei i
calitii medicamentului, trebuie instituite msuri adecvate de control al
diferitelor celule surs (inclusiv celule nutritive, dac este cazul) i al
materialelor utilizate la stabilirea hibridomului/liniei celulare. Meninerea
acestora n limitele aprobate trebuie verificat. Trebuie s se acorde atenie
deosebit absenei virusurilor. Pentru demonstrarea conformitii, se pot
folosi date provenite de la produsele fabricate la nivelul aceleiai platforme
tehnologice.
2.
Trebuie verificat meninerea n intervalul de limite aprobat a criteriilor care

trebuie monitorizate la sfritul unui ciclu de fabricaie i la oprirea
anticipat a ciclurilor de fabricaie.
39
3.
Condiiile de fabricaie pentru prepararea sub-fragmentelor de anticorpi (de

exemplu, Fab, F (ab)2, scFv) precum i modificrile ulterioare (de exemplu,
marcarea cu izotopi radioactivi, conjugarea, legarea chimic) trebuie s fie n
concordan cu parametrii validai.
B7. MEDICAMENTE DIN ANIMALE TRANSGENICE

Uniformitatea materialului de start provenit dintr-o surs transgenic poate fi mai
problematic dect n mod normal, n cazul surselor biotehnologice nontransgenice. Prin urmare, crete necesitatea demonstrrii consistenei serie de serie
a medicamentului n toate privinele.
1.
Pentru fabricaia medicamentelor biologice se poate utiliza o serie de specii,

care pot fi exprimate n fluidele organismului (de exemplu lapte), de unde se
pot recolta i purifica. Animalele trebuie identificate n mod clar i unic,
impunndu-se elaborarea unor planuri de rezerv pentru cazurile de pierdere
a markerului primar.
2.
Modalitile de adpostire i ngrijire a animalelor trebuie definite astfel

nct s reduc la minimum expunerea animalelor la ageni patogeni i
zoonotici. Trebuie stabilite msuri adecvate de protecie a mediului extern.
Trebuie instituit un program de monitorizare a strii de sntate i toate
rezultatele trebuie documentate, cu investigarea oricrui incident i
evaluarea impactului acestuia asupra pstrrii animalului precum i asupra
seriilor anterioare de produs. Trebuie s se aib grij pentru a se asigura c
produsele terapeutice utilizate pentru tratarea animalelor nu contamineaz
produsul.
3.
Genealogia animalelor fondatoare ale liniilor transgenice trebuie

documentat pn la animalele de producie. Dat fiind faptul c o linie
transgenic deriv dintr-un singur animal fondator genetic, materialele
provenite din linii transgenice diferite nu trebuie amestecate.
4.
Condiiile n care se recolteaz produsul trebuie s respecte termenii

autorizaiei de punere pe pia sau ai autorizaiei pentru desfurarea unui
studiu clinic. Schema de recoltare i condiiile n care animalele pot fi
scoase din fabricaie trebuie realizate n conformitate cu proceduri aprobate
i limite de acceptabilitate.
B8. MEDICAMENTE DIN PLANTE TRANSGENICE

Uniformitatea materialului de start provenit dintr-o surs transgenic poate fi mai
problematic dect n mod normal, n cazul surselor biotehnologice nontransgenice.
40
Prin urmare, crete necesitatea demonstrrii consistenei serie de serie a

medicamentului n toate privinele.
1.
Pentru prevenirea contaminrii bncilor transgenice primare i de lucru cu

materii vegetale strine i ageni externi relevani trebuie luate msuri
suplimentare fa de cele prezentate n Partea A. Trebuie monitorizat
stabilitatea genei la nivelul unui anumit numr de generaii.
2.
Plantele trebuie identificate n mod clar i unic. Trebuie verificat prezena

la nivelul ntregii culturi a caracteristicilor eseniale ale plantei, printre care
starea de sntate; pentru asigurarea uniformitii randamentului de la o
recolt la alta, astfel de verificri trebuie realizate la intervale definite pe
toat perioada de cultivare.
3.
Ori de cte ori posibil, trebuie definite msuri de protecie a culturilor, astfel
nct s se reduc la minimum expunerea la contaminarea cu ageni
microbiologici i contaminarea ncruciat cu plante nenrudite.
Trebuie stabilite msuri de prevenire a contaminrii produsului cu materiale
precum pesticidele i ngrmintele. Trebuie elaborat un program de
monitorizare i trebuie documentate toate rezultatele. Orice incident trebuie
investigat i trebuie evaluat impactul acestuia asupra pstrrii culturii n
programul de fabricaie.
4.
Trebuie definite condiiile de scoatere a plantelor din fabricaie. Pentru

materiale (de exemplu, proteinele gazd) trebuie stabilite limite de acceptare
care pot interfera cu procesul de purificare. Trebuie verificat meninerea
rezultatelor n limitele aprobate.
5.
Trebuie documentate condiiile de mediu (temperatur, ploaie) care pot

afecta atributele de calitate i producia proteinei recombinante de la
momentul plantrii, pe parcursul cultivrii i pn la recoltare i depozitarea
intermediar a materiilor recoltate. La stabilirea unor astfel de criterii trebuie
s se in cont de principiile stabilite n cadrul unor documente precum
Ghidul de bun practic agricol i de recoltare a materialelor de start de
origine vegetal22 al Comitetului pentru medicamente din plante.
B9. MEDICAMENTE PENTRU TERAPIE GENIC

Definiia medicamentelor pentru terapie genic se poate gsi la punctul 2.1. din
Partea IV a Anexei I la Directiva 2001/83/CE.
Exist mai multe tipuri de medicamente pentru terapie genic (medicamente pentru
terapie genic care conin o secven/secvene de acid nucleic recombinant sau un
22
Doc. Ref. EMEA/HMPC/246816/2005.
41
organism/virus// organisme/virusuri modificate genetic i medicamentele pentru

terapie genic care conin celule modificate genetic), toate aflndu-se n domeniul
de aplicare al recomandrilor din prezenta seciune. Pentru medicamentele pentru
terapie genic pe baz de celule, pot fi aplicabile unele aspecte ale recomandrilor
cuprinse n seciunea B10 din partea B.
1.
Deoarece celulele utilizate la fabricarea medicamentelor pentru terapie

genic sunt obinute fie de la oameni (autologe sau alogene), fie de la
animale (xenogene), exist un posibil risc de contaminare cu ageni externi.
Segregarea materialelor autologe obinute de la donatori infectai trebuie
tratat cu atenie special. Soliditatea msurilor de control i de testare
privitoare la aceste materiale de start, ageni crioprotectori, medii de cultur,
celule i vectori trebuie s se bazeze pe principiile de management al riscului
privind calitatea i s respecte termenii autorizaiei de punere pe pia sau ai
autorizaiei de desfurare a unui studiu clinic.
Liniile celulare stabilite, utilizate pentru fabricarea vectorului viral i
msurile de control i testare trebuie, la rndul lor, fundamentate pe
principiile de management al riscului privind calitatea. Unde este cazul,
trebuie folosite loturi de smn viral i sisteme de bnci de celule.
2.
n cadrul demersului de elaborare a unei strategii globale de reducere la

minimum a riscului, trebuie inut cont de factori precum natura materialului
genetic, tipul de vector (viral sau non-viral) i tipul de celule care
influeneaz gama impuritilor posibile, agenii externi i contaminrile
ncruciate. Proiectarea procesului, a localurilor i echipamentelor de
fabricaie i depozitare, a procedurilor de curare i decontaminare, a
modului de ambalare, etichetare i distribuie trebuie s se bazeze pe aceast
strategie.
3.
Fabricaia i testarea medicamentelor pentru terapie genic ridic probleme

specifice privind sigurana i calitatea produsului final, precum i probleme
de siguran pentru beneficiari i personalul implicat. Trebuie aplicat o
abordare bazat pe risc privind operatorii, mediul de funcionare i sigurana
pacienilor, cu efectuarea controalelor bazate pe clasa de pericol biologic.
Trebuie s se aplice msurile de siguran prevzute de legislaia local i,
dac este cazul, cea internaional.
4.
Personalul (inclusiv cel de control al calitii i de ntreinere) i fluxurile de

materiale, inclusiv cele pentru depozitare i testare (de exemplu, materiale
de start, probe prelevate n proces i din produsul final, precum i probe de
monitorizare a mediului), trebuie controlate pe baza principiilor de
management al riscului privind calitatea, utiliznd fluxuri unidirecionale,
acolo unde este posibil.
42
Aceasta se va face innd cont de circulaia ntre zonele care conin diferite
organisme modificate genetic i zonele care conin organisme nemodificate
genetic.
5.
Proiectarea localurilor i echipamentelor trebuie s aib n vedere metodele

speciale de curare i decontaminare necesare pentru gama de organisme
manipulate. Cnd se poate, programul de monitorizare a mediului trebuie
completat cu metode de detectare a prezenei organismelor specifice
cultivate.
6.
n cazul utilizrii de vectori cu replicare limitat, trebuie luate msuri de

prevenire a introducerii de virusuri de tip slbatic, ceea ce poate duce la
formarea de vectori recombinani api de replicare.
7.
Trebuie elaborat un plan de urgen aplicabil n caz de emisii accidentale de

organisme viabile, care s prevad metode i proceduri pentru izolare, pentru
protecia operatorilor, curenie, decontaminare i reluarea utilizrii n
condiii de siguran. Totodat, trebuie efectuat o evaluare a impactului
asupra produselor i a altor materiale din zona afectat.
8.
Localurile pentru fabricarea de vectori virali trebuie separate de alte zone

prin msuri specifice. Eficacitatea modalitilor de separare trebuie
demonstrat. Ori de cte ori este posibil, trebuie utilizate sisteme nchise;
trebuie s se previn eliberarea de material viral, la prelevarea de probe
suplimentare i transferuri.
9.
Fabricarea simultan a diferitor vectori de terapie genic viral n aceeai

zon nu este acceptabil. Fabricarea simultan de vectori non-virali n
aceeai zon trebuie controlat pe baza principiilor de management al
riscului privind calitatea. Trebuie demonstrat eficacitatea procedurilor de
trecere de la o campanie la alta.
10.
Trebuie s existe o descriere a fabricaiei de vectori i celule modificate

genetic, suficient de detaliat pentru a asigura trasabilitatea produselor
ncepnd cu materialul de start (plasmide, gen de interes i secvene
reglatoare, bnci de celule i stocul de vectori virali sau non virali) i pn la
produsul finit.
11.
Transportul produselor care conin sau constau din OMG trebuie s respecte
prevederile legislaiei corespunztoare.
12.
Transferului de gene ex vivo ctre celulele receptoare i se aplic urmtoarele

considerente:
43
(a) trebuie s se desfoare n localuri dedicate unor astfel de activiti,

prevzute cu msuri corespunztoare de izolare.
(b) trebuie s existe msuri (inclusiv considerentele menionate la punctul
10, Partea A) de reducere la minimum a potenialului de contaminare
ncruciat i amestecare ntre celulele provenite de la pacieni diferii,
precum, de ex., utilizarea procedurilor de curare validate. Utilizarea
concomitent de vectori virali diferii trebuie s fac obiectul unor controale
bazate pe principiile de management al riscului privind calitatea. Unii
vectori virali (de exemplu, retro- sau lenti-virusuri) nu pot fi utilizai n
procesul de fabricaie a celulelor modificate genetic, nainte de a se dovedi
absena vectorilor contaminani capabili de replicare.
(c) s se respecte permanent cerinele de trasabilitate. Trebuie s existe o
definiie clar a unei serii, pornind de la celula surs la recipientul /
recipientele cu produs final.
(d) trebuie documentate i testate proprietile fizico-chimice ale produselor
care folosesc mijloace non-biologice de transmitere a genei.
B10. MEDICAMENTE PENTRU TERAPIE CELULAR SOMATIC I
XENOGEN I PRODUSE OBINUTE PRIN INGINERIE TISULAR
Definiia medicamentelor pentru terapie celular somatic (TCS) se poate gsi la
punctul 2.2. din Partea IV a Anexei I la Directiva 2001/83/CE.
Definiia medicamentului de inginerie tisular este prevzut la articolul 2,
alineatul (1), litera (b) din Regulamentul (CE) 1394/2007 al Parlamentului
European i al Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele pentru
terapie avansat i de modificare a Directivei 2001/83/CE i a Regulamentului
(CE) nr 726/2004.
Privitor la medicamentele bazate pe celule modificate genetic, neclasificate ca
produse pentru terapie genic, se pot aplica unele aspecte ale recomandrilor
cuprinse n seciunea B9.
1.
La fabricarea acestor medicamente trebuie folosite surse autorizate (de

exemplu, medicamente autorizate sau dispozitive medicale marcate CE) de
substane suplimentare (precum medicamente celulare, bio-molecule,
biomateriale, suport tip scaffold, matrice), dac acestea exist.
2.
n cazurile n care sunt implicate dispozitive (inclusiv dispozitive fabricate la

comand), incluse ca parte integrant a unui medicament:
pentru a evita modificarea proprietilor dispozitivului medical n timpul
fabricrii MTA, trebuie s existe un acord scris ntre fabricantul
medicamentului i cel al dispozitivului, care s ofere suficiente informaii
privind dispozitivul medical. Acest acord trebuie s includ obligaia de
control al schimbrilor propuse a se opera asupra dispozitivului medical.
(a)
44
(b)
acordul tehnic trebuie s prevad i schimbul de informaii cu privire la

deviaiile aprute n fabricaia dispozitivului medical.
3.
Deoarece celulele somatice se pot obine fie de la oameni (autologe sau

alogene), fie de la animale (xenogene), exist un risc potenial de
contaminare cu ageni externi. Segregarea materialelor autologe obinute de
la donatori infectai trebuie tratat cu atenie special. Soliditatea msurilor
de control i de testare privitoare la aceste materiale de pornire trebuie
asigurat.
4.
n situaiile n care sterilizarea produsului finit nu se poate realiza prin

metode standard precum filtrarea, etapele de fabricaie trebuie s se
desfoare n condiii aseptice.
5.
La fiecare etap de crioconservare trebuie acordat atenie deosebit

respectrii cerinelor specifice, ca, de exemplu, ritmul de schimbare a
temperaturii n timpul congelrii sau decongelrii. Tipul de camer de
stocare, procesele de introducere n camer i recuperare trebuie s reduc la
minimum riscul de contaminare ncruciat, s menin calitatea produselor
i s faciliteze recuperarea corect a acestora. Trebuie s existe proceduri
documentate pentru manipularea i stocarea produselor cu markeri serologici
pozitivi n condiii de siguran.
6.
Pentru a dovedi absena contaminrii bacteriene i fungice i pentru a lua

msuri de detectare a organismelor dificile, testele de sterilitate trebuie s se
desfoare pe culturi sau bnci de celule lipsite de antibiotice.
7.
Dac este cazul, trebuie instituit un program de monitorizare a stabilitii, cu

probe de referin i de control n cantiti care s permit efectuarea de
analize suplimentare.
GLOSAR LA ANEXA 2
Glosarul cuprinde numai termenii utilizai n Anexa 2 i care necesit clarificri
suplimentare. Se fac trimiteri ncruciate la definiiile dj prevzute n alte
documente legislative sau surse.
n plus fa de termenii inclui n glosarul de fa, se aplic i definiiile furnizate
n Glosarul Ghidului BPF .
Adjuvant. Substan biologic sau chimic care crete rspunsul imun mpotriva
unui antigen.
Alergoid. Alergen modificat chimic n vederea reducerii reactivitii IgE.
45
Anticorpi. Proteine produse de limfocitele B care se leag la antigeni specifici.

Anticorpii se pot mpri n dou tipuri principale, pe baza diferenelor eseniale
dintre metodele specifice de fabricaie:
Anticorpi monoclonali populaie omogen de anticorpi obinui dintr-o
singur clon de limfocite sau prin tehnologie recombinant, care se leag la un
singur epitop.
Anticorpi policlonali provenii dintr-o serie de clone de limfocite, produse la
om i animale ca rspuns la epitopii de pe majoritatea moleculelor strine
organismului (non-self).
Antigene. Substane (de exemplu, toxine, proteine strine, bacterii, celule de esut)
capabile s induc rspunsuri imune specifice.
Banc de celule. Grup de recipiente adecvate, al cror coninut are compoziie
uniform, stocat n condiii definite. Fiecare recipient reprezint o parte alicot a
unui singur amestec de celule.
Banc de celule primar (BCP). Parte alicot a unui singur amestec de celule,
preparat n general dintr-o clon de celule selectat, n condiii definite, distribuit
n mai multe recipiente i stocat n anumite condiii definite. BCP se folosete
pentru obinerea tuturor bncilor de celule de lucru.
Banc transgenic primar. Vezi definiia BCP, dar cu aplicare la plante sau
animale transgenice.
Banc de celule de lucru (BCL). O rezerv omogen de microorganisme sau
celule, care sunt distribuite uniform n mai multe recipiente, provenind din BCP,
care sunt pstrate astfel nct s se asigure stabilitatea acestora i pentru utilizare n
fabricaie.
Banc transgenic de lucru. Vezi definiia BCL, dar cu aplicare la plante sau
animale transgenice.
ncrctur microbian. Nivelul i tipul (de exemplu, inacceptabil sau
acceptabil) de micro-organism prezent n materii prime, medii, substane biologice,
produse intermediare sau finale. Este considerat contaminare n situaia n care
nivelul i/sau tipul de micro-organism prezent depesc specificaiile.
Campanie de fabricaie. Fabricarea ntr-o anumit perioad de timp a unui grup
succesiv de serii ale aceluiai produs/medicament, urmat de respectarea strict a
unor msuri de control acceptate, nainte de trecerea la alt produs/medicament.
Produsele nu sunt fabricate simultan, dar pot fi fabricate cu acelai echipament.
46
Celule somatice. Celule, altele dect celule reproductoare (linie germinativ) care
constituie organismul uman sau animal. Acestea pot fi celule vii somatice autologe
(de la pacient), alogene (de la o alt persoan) sau xenogenice (de la animale), care
au fost manipulate sau modificate ex vivo, pentru a fi administrate la om, n scop
terapeutic, preventiv sau de diagnostic.
Celule nutritive. Celulele utilizate n co-cultur pentru meninerea celulelor stem
pluripotente. n raport cu cultura de celule stem embrionare umane, printre
straturile tipice cu rol nutritiv se pot enumera fibroblastele embrionare de oarece
sau fibroblastele embrionare umane tratate pentru prevenirea diviziunii.
Diseminare deliberat. Vezi articolul 2, alineatul (3) din Directiva 2001/18/CE a
Parlamentului European i a Consiliului din 12 martie 2001 privind diseminarea
deliberat n mediu a organismelor modificate genetic i de abrogare a Directivei
90/220/EEC23.
Excipient. Vezi articolul 695, punctul 2^2 din Legea nr. 95/2006, cu modificrile
i completrile ulterioare.
Ex-vivo. Situaia n care procedurile sunt efectuate pe esuturi sau celule n afara
organismului viu i reintroduse ntr-un organism viu.
Localuri pentru mai multe produse. Un local n care se fabric, simultan sau n
campanie, o gam de substane i medicamente biologice diferite i n care
echipamentele pot fi sau nu dedicate unor produse sau substane specifice.
Fr patogeni specificai (FPS). Materiale de origine animal (de ex. pui,
embrioni sau culturi de celule) folosite pentru fabricaia sau controlul calitii
medicamentelor biologice, provenite din grupuri de animale (de ex. turme sau
cirezi) care nu conin patogeni specificai. Astfel de turme sau cirezi se definesc ca
fiind animale care mpart un mediu comun i au ngrijitori proprii care nu au
contact cu grupurile care conin patogeni specificai.
Gen. Secven de ADN care codific o (sau mai multe) protein (proteine).
Hapten. Molecul cu greutate molecular mic, lipsit n sine de caracter
antigenic, cu excepia cazului n care se conjug cu o molecul purttoare.
Hibridom. Linie celular imortalizat care secret anticorpii dorii (monoclonali)
i care este obinut, de obicei, prin fuziunea limfocitelor B cu celulele tumorale.
In-vivo. Proceduri efectuate la organisme vii.
47
Materii prime. Vezi Partea I a Anexei I la Directiva 2001/83/CE, litera 3.2.1.1.b.,

al patrulea paragraf.
Medicament biologic. Vezi Partea I a Anexei I la Directiva 2001/83/CE, litera
3.2.1.1.b., al treilea paragraf.
Monosepsis (axenic). Se refer la existena unui singur organism n cultur
necontaminat cu nici un alt organism.
Nivel de Biosiguran (NBS). Condiii de izolare necesare pentru manipularea n
condiii de siguran a unor organisme cu nivel diferit de periculozitate, de la NBS
1 (nivelul cel mai redus de risc, cu probabilitate sczut de provocare a unei boli la
om) pn la NBS 4 (nivelul cel mai ridicat de risc, care provoac o boal grav, cu
probabilitate mare de rspndire, pentru care nu exist modaliti eficace de
profilaxie sau tratament).
Organism modificat genetic (OMG). Vezi articolul 2, alineatul (2) din Directiva
2001/18/CE.
Persoan responsabil (PR). Persoana desemnat n conformitate cu art. 17 din
Directiva 2004/23/CE.
Plasmid. O plasmid reprezint un fragment de ADN care este prezent, de obicei,
ntr-o celul bacterian, sub forma unei entiti circulare, separat de cromozomul
celulei; poate fi modificat prin tehnici de biologie molecular, purificat din
celula bacterian i folosit pentru a-i transfera propriul ADN unei alte celule.
Procedur retrospectiv. Procedur documentat pentru urmrirea substanelor
active sau medicamentelor biologice care pot fi afectate negativ de utilizarea sau
ncorporarea de materiale de origine animal sau uman fie n momentul n care
materialele respective nu trec testele de eliberare din cauza prezenei unui
agent/unor ageni de contaminare, fie cnd apar probleme legate de animalul sau
persoana surs.
Produs intermediar. Vezi definiiile n Glosarul Ghidului BPF i n Partea a II-a a
Ghidului BPF.
Virus de smn primar. Vezi definiia BCP, dar cu aplicare la virusuri.
Virus de smn de lucru. Vezi definiia BCL, dar cu aplicare la virusuri.
Suport tip scaffold. Un suport, vehicul de livrare sau matrice care poate furniza
structura pentru migrarea, legarea sau transportul celulelor i/sau al moleculelor
bioactive sau poate facilita aceste operaii.
48
Sistem nchis. Se refer la situaia n care substana sau medicamentul nu este

expus/expus mediului imediat nconjurtor n timpul fabricaiei.
Stoc de celule. Celule primare extinse la un anumit numr de celule spre mprire
n pri alicote i utilizate ca material de start pentru fabricarea unui numr limitat
de serii ale unui medicament pe baz de celule.
Substan activ. Vezi articolul 695, punctul 2^1 din Legea nr. 95/2006, cu
modificrile i completrile ulterioare.
Transgenic. Un organism care conine o gen strin n compoziia sa genetic
normal, pentru exprimarea materiilor farmaceutice biologice.
Transfer de gene. Proces de transfer al unei gene n celule, care implic un sistem
de exprimare coninut ntr-un sistem de livrare cunoscut sub denumirea de vector
i care poate fi de origine viral sau non-viral. Dup transferul de gene, celulele
modificate genetic sunt numite celule i celule transduse.
Utilizare n condiii de izolare. Vezi articolul 2, litera (c) din Directiva
2009/41/CE privind toate organismele modificate genetic.
Vector. Agent de transmitere, care transmite informaia genetic de la o celul sau
un organism la alta/la altul. De ex. plasmide, lipozomi, virusuri.
Vector viral. Un vector provenit dintr-un virus i modificat prin intermediul
tehnicilor de biologie molecular, astfel nct s rein unele (dar nu toate) dintre
genele virusului parental; dac sunt terse genele responsabile pentru capacitatea
de replicare a virusului, vectorul devine incompetent pentru replicare.
Zon. Ansamblu specific de ncperi dintr-o cldire, asociat fabricrii unui singur
produs sau mai multora, care dispune de o unitate comun de tratare a aerului.
Zoonoze. Boli ale animalelor care pot fi transmise la oameni.
49
ANEXA 15
CALIFICAREA I VALIDAREA
Principiu
Prezenta Anex descrie principiile calificrii i validrii, care se aplic
facilitilor, echipamentelor, utilitilor i proceselor utilizate n fabricaia
medicamentelor i poate de asemenea, s se aplice opional, n mod suplimentar
pentru substanele active, fr a introduce cerine suplimentare la Partea a II-a a
Ghidului BPF. Este o cerin a BPF ca fabricanii s controleze aspectele critice
ale operaiilor lor specifice prin intermediul calificrii i validrii pe toat durata
de via a produsului i procesului. Schimbrile planificate privind facilitile,
echipamentele, utilitile i procesele, care pot afecta calitatea produsului trebuie
documentate oficial, iar impactul lor asupra statutului validrii sau asupra
strategiei de control trebuie evaluat. Sistemele computerizate utilizate n
fabricaia medicamentelor trebuie de asemenea validate conform cerinelor din
Anexa 11. Trebuie inut cont de conceptele i ndrumrile relevante din ghidurile
ICH Q8, Q9, Q10 i Q11.
Generaliti
Pe parcusul duratei de via a medicamentului trebuie s se aplice principiile de
management al riscului n domeniul calitii. Ca parte a sistemului de
management al riscului n domeniul sntii, deciziile cu privire la domeniul i
extinderea calificrii i validrii trebuie s se bazeze pe o evaluare de risc
justificat i documentat cu privire la faciliti, echipamente, utiliti i procese.
Validarea retrospectiv nu mai este considerat o abordare acceptabil. Datele
care stau la baza studiilor de calificare i validare care au fost obinute n afara
propriilor programe ale fabricanilor pot fi utilizate, cu condiia ca acest lucru s
fie justificat i s existe o asigurare suficient c au fost aplicate controale pe
toat perioada de colectare a acestor date.
1. Organizarea i planificarea calificrii i validrii
1.1. Toate activitile de calificare i validare trebuie planificate i trebuie s
in seama de durata de via a facilitilor, echipamentelor, utilitilor,
proceselor i produselor.
1.2 Activitile de calificare i validare trebuie efectuate numai de personal
instruit adecvat care s respecte proceduri aprobate.
1.3 Personalul care efectueaz calificri/validri trebuie s raporteze aa cum
este definit n sistemul calitii n domeniul farmaceutic, dei nu neaparat ctre o
50
funcie de management al calitii sau de asigurarea calitii. Totui, trebuie s

existe o supraveghere a calitii adecvat cu privire la toat durata de via a
validrii.
1.4 Elementele cheie ale programului de calificare i validare trebuie clar
definite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV) sau un document
echivalent.
1.5 PSV sau documentul echivalent trebuie s defineasc sistemul de
calificare/validare i s includ sau s fac referire la cel puin urmtoarele:
a) politica de calificare i validare;
b) structura organizatoric a activitilor de calificare i validare, inclusiv
rolurile i responsabilitile;
c) o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i
proceselor i a statutului calificrii i validrii lor;
d) controlul schimbrii i managementul deviaiilor pentru calificare i
validare;
e) ndrumri privind ntocmirea criteriilor de acceptare;
f) ;referiri la documentele existente;
g) strategia de calificare i validare, inclusiv recalificarea, acolo unde este
aplicabil.
1.6 n cazul unor proiecte mari i complexe, planificarea este foarte important
i ntocmirea de planuri standard de validare separate poate aduce claritate.
1.7 O abordare pe baz de management al riscului n domeniul calitii trebuie
utilizat pentru activitile de calificare i validare. Evaluarea riscului trebuie
repetat, dac este cazul, innd cont de cunotinele avansate obinute din orice
schimbare, n timpul fazei de proiectare sau de producie comercial. Modul n
care evalurile riscului sunt utilizate pentru a sprijini activitile de calificare i
validare trebuie clar documentat.
1.8 n timpul activitilor de calificare i validare trebuie efectuate verificri
adecvate pentru a se asigura integritatea tuturor datelor obinute.
2. Documente, inclusiv PSV
2.1 Buna practic privind documentaia este important pentru a sprijini
managementul cunoaterii pe parcursul duratei de via a produsului.
2.2 Toate documentele ntocmite n timpul calificrii i validrii trebuie s fie
aprobate i autorizate de personal adecvat aa cum este definit n sistemul de
calitate n domeniul farmaceutic.
2.3 n proiectele de validare complexe, relaiile ntre documente trebuie clar
definite.
2.4 Trebuie s se ntocmeasc protocoale de validare care s defineasc
sistemele critice, atributele, parametrii i criteriile de acceptabilitate asociate.
51
2.5 Dac este cazul, documentele de calificare pot fi combinate, de ex.

calificarea la instalare (CI) i calificarea operaional (CO).
2.6 nainte de aprobare, personal adecvat din cadrul companiei trebuie s
confirme c protocoalele de validare i orice alt documentaie, atunci cnd
acestea provin de la o ter parte care furnizeaz servicii, sunt adecvate i n
conformitate cu procedurile interne. Protocoalele furnizorului pot fi completate
cu documente/teste adiionale, nainte de a fi utilizate.
2.7 Orice schimbare semnificativ n timpul execuiei fa de protocolul aprobat
(de ex. criteriile de acceptare, parametrii de operare etc.) trebuie documentat ca
deviaie i justificat n mod tiinific.
2.8 Rezultatele care nu se ncadreaz n limitele criteriilor de acceptare
predefinite trebuie nregistrate ca deviaii i investigate complet conform
procedurilor locale. Orice implicaii asupra validrii trebuie discutate n raport.
2.9 Verificarea validrii i concluziile acesteia trebuie raportate i rezultatele
obinute trebuie prezentate pe scurt, comparativ cu criteriile de acceptare.
2.10 O eliberare oficial pentru urmtoarea etap n cadrul procesului de
calificare i validare trebuie autorizat de personal responsabil relevant, fie ca
parte a aprobrii raportului de validare, fie sub forma unui document rezumativ,
separat. Se poate acorda aprobarea condiionat pentru a trece la urmtoarea
etap de calificare atunci cnd anumite criterii de acceptare sau deviaii nu sunt
complet investigate i exist o evaluare documentat a faptului c nu exist
niciun impact semnificativ asupra urmtoarei activiti.
3 .Etapele de calificare a echipamentelor, facilitilor, utilitilor i sistemelor
3.1
Activitile de calificare trebuie s ia n considerare toate etapele, de la

dezvoltarea inial a specificaiilor pentru cerinele utilizatorului pn la
utilizarea final a echipamentului, facilitii, utilitii sau sistemului. Mai jos
sunt indicate principalele etape i sunt sugerate cteva criterii (dei acestea
depind de circumstanele fiecrui proiect individual i pot fi diferite) care
pot fi incluse n fiecare etap:
Specificarea cerinelor utilizatorului (URS)

3.2
Specificaia pentru un echipament, o facilitate, o utilitate sau un sistem

trebuie definit n URS i/sau ntr-o specificaie funcional. Elementele
eseniale de calitate trebuie incluse n aceast etap i orice riscuri n
52
domeniul BPF trebuie reduse la un nivel acceptabil. URS trebuie s fie un

punct de referin pe tot parcursul duratei valabilitii validrii.
Calificarea proiectului (CPr)
3.3.
Urmtorul element n calificarea echipamentelor, facilitilor, utilitilor sau

sistemelor, este calificarea proiectului (CPr) prin caretrebuie demonstrat i
documentat conformitatea proiectului cu BPF. Cerinele specificate n
cerinele utilizatorului trebuie verificate n timpul calificrii proiectului.
Testarea de acceptare la productor (FAT)/ testarea de acceptare la locul de

fabricaie (SAT)
3.4
Echipamentele, n special cele care includ tehnologii noi i complexe, pot fi

evaluate, dac este posibil, la sediul furnizorului nainte de livrare.
3.5
nainte de instalare trebuie s se confirme c echipamentul corespunde cu

URS/specificaiile funcionale la sediul furnizorului, dac este cazul.
3.6
Cnd este adecvat i justificat, verificarea documentaiei i unele teste pot fi

efectuate n timpul FAT sau n alte etape, fr a mai fi necesar repetarea n
timpul calificrii la instalare/operaional, dac se poate demonstra c
funcionalitatea nu este afectat de transport i instalare.
3.7
FAT poate fi completat de executarea SAT dup recepia echipamentului la

locul de fabricaie.
Calificarea instalrii (CI)

3.8.
CI trebuie efectuat pentru echipamente, faciliti, utiliti sau sisteme.
3.9
CI trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:

i. verificarea instalrii corecte a componentelor, instrumentelor,
echipamentului, a tubulaturii i a utilitilor comparativ cu proiectele
i specificaiile;
ii. verificarea instalrii corecte n baza criteriilor pre-definite;
iii. colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la
furnizor i a cerinelor privind ntreinerea;
iv. calibrarea instrumentelor;
v. verificarea materialelor de construcie.
53
Calificarea operaional (CO)

3.10. n mod normal, CO trebuie s urmeze dup calificarea la instalare dar, n
funcie de complexitatea echipamentului, poate fi realizat combinat n
Calificarea instalrii/operaional (CIO).
3.11. CO trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
i.
teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a
echipamentelor pentru a asigura funcionarea sistemului n conformitate cu
proiectul;
ii.
teste care s confirme limitele de operare inferioare i superioare
i/sau condiiile ,,celui mai ru caz.
3.12 Efectuarea cu succes a CO trebuie s permit finalizarea procedurilor de
calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a cerinelor de
ntreinere preventiv.
Calificarea performanei (CP)
3.13 CP trebuie n mod normal s urmeze dup finalizarea reuit a CI i CO.
Totui, n unele cazuri poate fi adecvat realizarea sa mpreun cu CO sau
Validarea de Proces.
3.14 CP trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
i. teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse
simulate dovedite a avea un comportament similar n condiii normale de
operare, n condiia cea mai rea referitoare la mrimea seriei;
ii. teste care s acopere intervalul de operare a procesului, cu excepia
cazului n care exist dovezi documentate din faza de dezvoltare care s
confirme limitele de operare.
4. Recalificarea
4.1
Echipamentul, facilitile, utilitile i sistemele trebuie evaluate cu o

frecven adecvat pentru a confirma c rmn ntr-o stare controlat.
4.2
Atunci cnd este necesar recalificarea i se efectueaz dup o perioad de

timp specificat, aceast perioad trebuie justificat i criteriile de evaluare
definite. n plus, trebuie evaluat posibilitatea unor mici schimbri n timp.
54
5. Validarea procesului
Generaliti
5.1
Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la fabricarea

tuturor formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a
proceselor noi, validarea ulterioar a proceselor modificate, transferul ntre
locurile de fabricaie i verificarea continu a procesului. Se consider
implicit n aceast Anex faptul c trebuie s existe un proces robust de
dezvoltare a produsului pentru a permite o validare de proces reuit.
5.2
Capitolul 5 din prezenta anex trebuie utilizat mpreun cu ghidul actual al

Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) privind Validarea Procesului.
5.2.1
Ghidul privind Validarea Procesului intenioneaz s ofere
numai ndrumri cu privire la informaiile i datele care trebuie transmise ca
parte a documentelor depuse pentru autorizare. Totui, cerinele BPF pentru
validarea procesului trebuie s continue pe toat durata de via al
produsului.
5.2.2
Aceast abordare trebuie aplicat pentru a corela produsul cu
dezvoltarea procesului i va asigura validarea procesului de fabricaie
comercial i meninerea procesului sub control n timpul produciei
comerciale de rutin.
5.3
Procesele de fabricaie pot fi dezvoltate utiliznd o abordare tradiional sau

verificarea continu. Totui, indiferent de abordarea aleas, procesele trebuie
s se dovedeasc a fi robuste i s asigure constant calitatea oricrui produs,
nainte ca acesta s fie eliberat pe pia. Procesele de fabricaie care
utilizeaz abordarea tradiional trebuie s urmeze, cnd este posibil, un
program de validare prospectiv, nainte de certificarea produsului.
Validarea retrospectiv nu mai este considerat o abordare acceptabil.
5.4
Validarea procesului pentru produsele noi trebuie s acopere toate

concentraiile produsului i locurile de fabricaie. Utilizarea principiului
gruprii produselor (bracketing) poate fi justificat pentru produsele noi n
cazul cunoaterii extinse a procesului din timpul etapei de dezvoltare n
legtur cu un program adecvat de verificare continu.
5.5
Pentru produsele care sunt transferate de la un loc de fabricaie la altul sau n

cadrul aceluiai loc de fabricaie, numrul seriilor de validare n cadrul
validrii procesului poate fi redus utiliznd abordarea gruprii produselor.
Totui, trebuie s fie disponibile cunotinele existente despre produs,
inclusiv validarea anterioar. Dac se justific, principiul gruprii produselor
55
se poate utiliza pentru diferite concentraii, mrimi de serie i/sau

mrimi/tipuri de ambalaje.
5.6
Pentru transferul locului de fabricaie al produselor patrimoniale (legacy

products), procesul de fabricaie i controalele trebuie s se fac n
conformitate cu autorizaia de punere pe pia i s ndeplineasc standardele
curente ale autorizaiilor de punere pe pia pentru produse de acest tip. Dac
este cazul, trebuie depuse variaii la autorizaia de punere pe pia.
5.7
Validarea procesului trebuie s stabileasc dac procesul poate s respecte n

mod consecvent toate atributele de calitate i parametrii de proces care sunt
considerai importani pentru asigurarea statutului validat i a unei caliti
acceptabile a produsului. Trebuie clar documentat justificarea conform
creia parametrii de proces i atributele de calitate sunt identificai ca fiind
critici sau nu, innd cont de rezultatele activitilor de evaluare a riscului.
5.8
n mod normal, seriile fabricate pentru validarea de proces trebuie s aib

aceeai mrime ca seriile care se intenioneaz a fi comercializate, iar
utilizarea oricrei alte mrimi de serie trebuie justificat sau specificat n
alte seciuni ale Ghidului BPF.
5.9
Echipamentele, facilitile, utilitile i sistemele utilizate pentru validarea de

proces trebuie calificate. Metodele de testare trebuie validate conform
scopului pentru care vor fi utilizate.
5.10
Indiferent de abordarea utilizat, cunoaterea procesului din studiile de

dezvoltare sau din alte surse trebuie s fie accesibil locului de fabricaie
pentru toate produsele, dac nu se justific altfel, i trebuie s constituie baza
activitilor de validare.
5.11 Pentru seriile de validare a procesului, poate fi implicat personal de la

producie, dezvoltare sau de la un loc de fabricaie de la care s-a transferat
procesul. Seriile pot fi fabricate utiliznd personal instruit n acord cu
cerinele BPF i utiliznd documentaia aprobat. Este de ateptat ca
personalul din producie s fie implicat n fabricaia seriilor de validare
pentru a uura nelegerea procesului.
5.12
Furnizorii de materii prime i materiale de ambalare critice trebuie s fie

calificai nainte de fabricaia seriilor de validare; orice alt situaie trebuie
documentat pe baza aplicrii principiilor de management al riscului n
domeniul calitii.
5.13 Este foarte important s fie disponibile cunotine de baz privind procesul,
pentru a justifica domeniul de proiectare (dac s-a utilizat) i pentru
56
dezvoltarea oricror modele matematice (dac au fost utilizate) pentru a

confirma o strategie de control a procesului.
5.14 Atunci cnd seriile de validare sunt eliberate pentru a fi distribuite pe pia,
acest lucru trebuie definit anterior. Condiiile n care au fost fabricate trebuie
s respecte integral BPF, criteriile de acceptare a validrii, criteriile privind
verificarea continu a procesului (dac s-a utilizat) i autorizaia de punere
pe pia sau autorizaia de studiu clinic.
5.15. Referiri la validarea procesului n cazul medicamentelor pentru investigaie
clinic se gsesc n Anexa 13.
Validarea concurent
5.16 n situaii excepionale, atunci cnd exist un raport beneficiu-risc puternic
n favoarea pacientului, se poate accepta ca fabricaia de rutin s nceap i
s se utilizeze validarea concurent, nainte ca programul de validare s se
termine. Totui, decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie
justificat, documentat n PSV i aprobat de personal autorizat.
5.17. Atunci cnd se utilizeaz validarea concurent, trebuie s existe suficiente
date care s vin n sprijinul concluziei c orice serie de produs este
uniform i ndeplinete criteriile de acceptare definite. Rezultatele i
concluzia trebuie documentate oficial i trebuie s fie disponibile Persoanei
Calificate nainte de certificarea seriei.
Validarea de proces tradiional
5.18 n abordarea tradiional, pentru a confirma reproductibilitatea sunt fabricate
un numr de serii de produs finit n condiii de rutin.
5.19 Numrul de serii fabricate i numrul de probe prelevate trebuie s se bazeze
pe principiile de management al riscului, s permit stabilirea intervalul
normal de variaie i a tendinelor i s furnizeze suficiente date pentru
evaluare. Fiecare fabricant trebuie s determine i s justifice numrul de
serii necesar pentru a demonstra un nivel ridical de ncredere c procesul
este capabil s produc constant un produs de calitate.
5.20 Fr a aduce atingere art. 5.19, se consider n general acceptabil c un
numr de minim trei serii consecutive fabricate n condiii de rutin poate
constitui o validare de proces. Un numr alternativ de serii poate fi justificat
innd cont de folosirea unor metode de fabricaie standard sau dac produse
sau procese similare sunt deja utilizate la locul de fabricaie. Un exerciiu de
57
validare iniial cu trei serii poate fi necesar a fi suplimentat cu date obinute

din serii ulterioare ca parte a exerciiului de verificare continu a procesului.
5.21 Trebuie ntocmit un protocol de validare a procesului care s defineasc
parametrii critici de proces (PCP), atributele critice de calitate (ACC) i
criteriile de acceptare asociate care trebuie s se bazeze pe datele de
dezvoltare sau pe cunoaterea documentat a procesului.
5.22 Protocoalele de validare de proces trebuie s includ, dar s nu se limiteze
la, urmtoarele:
i. o scurt descriere a procesului i o referin la Dosarul Standard de
Serie relevant;
ii. funcii i responsabiliti;
iii. rezumatul ACC care vor fi investigate;
iv. rezumatul PCP i limitele lor;
v. rezumatul altor atribute i parametri (ne-critici) care vor fi investigai sau
monitorizai n timpul activitii de validare i motivul includerii lor;
vi. lista echipamentelor/facilitilor care vor fi utilizate (inclusiv
echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare) i statutul calibrrii lor;
vii. lista metodelor analitice i validarea metodelor, dup caz;
h) controalele n proces propuse, criteriile lor de acceptare i
motivul(motivele) pentru care este selectat fiecare control n proces;
i) teste suplimentare care vor fi efectuate mpreun cu criteriile de
acceptare;
j) planul de prelevare i motivaia care st la baza acestuia;
k) metode de nregistrare i evaluare a rezultatelor;
l) procesul de eliberare i certificare a seriilor (dac este cazul).
Verificarea continu a procesului
5.23 Pentru produsele dezvoltate conform abordrii calitii ncepnd cu etapa de
proiectare, atunci cnd n faza de dezvoltare s-a stabilit n mod tiinific c
strategia de control stabilit asigur un grad ridicat de ncredere n calitatea
produsului, atunci verificarea continu a procesului poate fi utilizat ca o
alternativ la validarea de proces tradiional.
5.24 Trebuie definit metoda prin care procesul va fi verificat. Trebuie s exist o
strategie de control justificat tiinific pentru atributele referitoare la materii
prime, atributele critice de calitate i parametrii critici de proces pentru a
confirma realizarea produsului. Aceasta trebuie s includ de asemenea
evaluri periodice ale strategiei de control. Tehnologia analitic de proces i
diverse controale statistice de proces pot fi utilizate ca instrumente. Fiecare
fabricant trebuie s determine i s justifice numrul de serii necesar pentru a
58
demonstra un nivel ridicat de ncredere c procesul este capabil s produc

n mod constant un produs de calitate.
5.25 Sunt aplicabile i principiile generale prezentate la punctele 5.1-5.14.
Abordarea hibrid
5.26 Poate fi utilizat un hibrid ntre abordarea tradiional i verificarea continu
a procesului atunci cnd exist o cunoatere i nelegere importante a
produsului i procesului care au fost obinute din experiena de fabricaie i
din datele din istoricul seriilor.
5.27 De asemenea, aceast abordare poate fi utilizat pentru orice activitate de
validare dup schimbri sau n timpul verificrii continue a procesului dei
iniial produsul a fost validat utiliznd abordarea tradiional.
Verificarea continu a procesului pe parcursul duratei de via
5.28 Paragrafele 5.28-5.32 sunt aplicabile pentru toate cele trei abordri privind
validarea de proces menionate anterior, adic tradiional, continu i
hibrid.
5.29 Fabricanii trebuie s-i monitorizeze calitatea produsului pentru a se asigura
c pe tot parcursul duratei de via acesta se menine ntr-o stare controlat,
iar principalele tendine ale procesului sunt evaluate.
5.30 Extinderea i frecvena verificrii continue de proces trebuie revizuite
periodic. Oricnd pe parcursul duratei de via a produsului, poate fi
necesar modificarea cerinelor innd cont de nivelul actual de nelegere a
procesului i de performana procesului.
5.31 Verificarea continu a procesului trebuie efectuat conform unui protocol
aprobat sau unui document echivalent i trebuie pregtit un raport
corespunztor pentru a documenta rezultatele obinute. Trebuie utilizate
instrumente statistice atunci cnd este cazul, pentru a veni n sprijinul
concluziilor cu privire la variabilitatea i capabilitatea unui proces, cu scopul
asigurrii unui control adecvat.
5.32 Verificarea continu a procesului trebuie utilizat pe tot parcursul duratei de
via, pentru a sprijini statutul validat al produsului aa cum a fost el
documentat n Analiza Calitii Produsului. Schimbrile treptate pe parcursul
timpului trebuie de asemenea luate n considerare i trebuie evaluat
necesitatea unor aciuni suplimentare, de ex. intensificarea prelevrii.
59
6. Verificarea transportului
6.1
Produsele finite, medicamentele pentru investigaie clinic, produsele vrac i

probele prelevate trebuie transportate de la locul de fabricaie n acord cu
condiiile definite n autorizaia de punere pe pia, cu eticheta aprobat, cu
specificaia produsului, sau aa cum justific fabricantul.
6.2
Este cunoscut faptul c verificarea transportului poate fi dificil deoarece

sunt implicai factori variabili, totui, rutele de transport trebuie clar definite.
Variaiile sezoniere i de alt natur trebuie luate n considerare n timpul
verificrii transportului.
6.3
Trebuie ntocmit o evaluare a riscului care s ia n considerare impactul

variabilelor asupra procesului de transport, altele dect acele condiii care
sunt permanent controlate sau monitorizate, de ex. ntrzieri n transport,
defectarea dispozitivelor de monitorizare, umplerea cu azot lichid,
sensibilitatea produsului i orice ali factori relevani.
6.4
Ca urmare a condiiilor variabile estimate a avea loc pe parcursul

transportului, dac nu se justific altfel, trebuie efectuat monitorizarea
continu i nregistrarea oricror condiii de mediu critice la care produsul
poate fi supus.
7. Validarea ambalrii
7.1
Variaiile parametrilor echipamentului de procesare n special n timpul

ambalrii primare poate avea un impact semnificativ asupra integritii i
funcionrii corecte a ambalajului, de ex. blistere, saci i componente sterile,
prin urmare echipamentele de ambalare primar i secundar trebuie
calificate.
7.2
Calificarea echipamentului utilizat pentru ambalarea primar trebuie

efectuat pentru minimul i maximul intervalului de operare definit pentru
parametrii critici de proces cum ar fi temperatura, viteza mainii i presiunea
de sigilare sau pentru orice ali factori.
8. Calificarea utilitilor
8.1
Calitatea aburului, apei, aerului, a altor gaze etc. trebuie confirmat dup
instalare conform etapelor de calificare descrise mai sus n Seciunea 3.
8.2
Perioada i extinderea calificrii trebuie s in cont de orice variaii

sezoniere, dac este cazul i de utilizarea prevzut pentru acea utilitate.
60
8.3
Pentru a diminua orice risc de eec, trebuie realizat o evaluare a riscului

atunci cnd exist un contact direct cu produsul, de ex. pentru sistemele de
nclzire, ventilaie i aer-condiionat (IVAC) sau un contact indirect cum ar
fi de exemplu prin intermediul unui schimbtor de cldur.
9. Validarea metodelor de testare

9.1
Cnd este necesar, toate metodele de testare analitic folosite n timpul

calificrilor, validrilor sau currii trebuie validate avnd limite de detecie
i cuantificare adecvate, aa cum este definit n Capitolul 6 al Ghidului de
bun practic de fabricaie.
9.2
Atunci cnd se efectueaz testarea microbiologic a produsului, metoda

trebuie validat pentru a confirma c produsul nu influeneaz recuperarea
microorganismelor.
9.3
Atunci cnd se efectueaz testarea microbiologic a suprafeelor n camerele

curate, trebuie validat metoda de testare pentru a confirma c agentul de
sanitizare nu influeneaz recuperarea microorganismelor.
10. Validarea currii

10.1 Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii
de curare pentru toate echipamentele care intr n contact cu produsul. Pe
baza unei justificri tiinifice adecvate, pot fi utilizai ageni de simulare.
Atunci cnd sunt grupate echipamente similare, este necesar justificarea
echipamentului specific selectat pentru validarea cureniei.
10.2 Verificarea vizual a cureniei este o parte important a criteriilor de
acceptare pentru validarea currii. n general nu este acceptabil ca acest
criteriu s fie singurul folosit. Nu se consider o practic acceptabil
aplicarea de curri repetate i retestri pn se obin rezultate satisfctoare
pentru reziduuri.
10.3 Este cunoscut faptul c finalizarea unui program de validare a currii poate
dura o perioad de timp i poate fi necesar o validare cu verificare dup
fiecare serie n cazul anumitor produse, de ex. medicamentele pentru
investigaie clinic. Trebuie s existe date suficiente din verificri pentru a
veni n sprijinul concluziei c echipamentul este curat i disponibil pentru a
fi utilizat.
10.4 Validarea trebuie s in cont de nivelul de automatizare din procesul de
curare. Atunci cnd se folosete un proces automat, utilitatea sau
61
echipamentul respectiv trebuie validat pe tot intervalul lor normal de

operare.
10.5 Trebuie ntocmit o evaluare pentru toate procesele de curenie pentru a
determina factorii variabili care influeneaz eficacitatea i performana
currii, de ex. operatorii, nivelul detaliilor din procedur cum ar fi timpul
de cltire etc. Dac factorii variabili au fost identificai, cazul cel mai ru
posibil trebui utilizat ca baz pentru studiile de validare a currii.
10.6 Limitele pentru reziduuri de produs trebuie s se bazeze pe evaluarea
toxicologic23. Justificarea limitelor selectate trebuie documentat ntr-o
evaluare a riscului care include toate referinele doveditoare. Trebuie
stabilite limite privind ndeprtarea agenilor de curenie utilizai. Criteriile
de acceptare trebuie s in cont de efectul potenial cumulativ al multiplelor
piese de echipament n succesiunea echipamentelor de proces.
10.6.1
Macromoleculele i peptidele cu utilizare terapeutic sunt
cunoscute a se degrada i denatura cnd sunt expuse la valori extreme de pH
i/sau de temperatur i, pot deveni farmacologic inactive. O evaluare
toxicologic poate s nu fie aplicabil n astfel de circumstane.
10.6.2
Nu este fezabil testarea reziduurilor specifice de produs
i pot fi selectai ali parametri reprezentativi, de. ex. carbon organic total
(TOC) i conductivitate.
10.7 Riscul prezentat de contaminarea microbian sau cu endotoxine trebuie luat
n considerare n timpul dezvoltrii protocoalelor de validare a currii.
10.8 Trebuie luat n considerare influena perioadei de timp dintre fabricaie i
curare i a celei dintre curare i utilizare pentru a defini timpii de
meninere a statutului curat, respectiv murdar pentru procesul de
curare.
10.9 Atunci cnd se efectueaz fabricaie n campanie, impactul privind uurina
cu care se face curenie la sfritul campaniei trebuie luat n considerare,
iar durata maxim a campaniei (ca timp i/sau numr de serii) trebuie s
constituie baza pentru exerciiile de validare a currii.
10.10 Atunci cnd se utilizeaz abordarea produsului care reprezint cazul cel mai
ru posibil ca model pentru validarea currii, trebuie furnizat o justificare
tiinific privind alegerea produsului care reprezint cazul cel mai ru
posibil i trebuie evaluat impactul introducerii unui nou produs la locul de
fabricaie. Criteriile pentru determinarea cazului cel mai ru posibil pot
include solubilitatea, uurina de curare, toxicitatea i potena.
A se vedea Ghidul EMA privind stabilirea limitelor de expunere pertinente pentru sntate, n vederea utilizrii la
identificarea riscului pentru fabricaia medicamentelor n spaii comune
23
62
10.11 Protocoalele de validare a currii trebuie s specifice sau s fac referire la

locurile de unde se preleveaz probe, cu justificarea alegerii acestor locuri i
s defineasc criteriile de acceptare.
10.12 Prelevarea trebuie efectuat prin metoda tamponului i/sau metoda cltirii
sau prin alte metode n funcie de echipamentul de fabricaie. Materialul i
metoda de prelevare nu trebuie s influeneze rezultatul. Trebuie demonstrat
c este posibil recuperarea pentru toate materialele care intr n contact cu
produsul, care sunt prelevate de pe echipament, prin toate metodele de
prelevare utilizate.
10.13 Procedura de curare trebuie aplicat de un numr de ori adecvat, stabilit pe
baza analizei riscului i trebuie s fie ndeplinite criteriile de acceptare
pentru a demonstra c metoda este validat.
10.14 Atunci cnd un proces de curare nu este eficient sau nu este adecvat pentru
unele echipamente, trebuie s se utilizeze echipamente dedicate sau alte
msuri adecvate pentru fiecare produs aa cum se precizeaz n capitolele 3
i 5 ale Ghidului BPF Partea I.
10.15 Atunci cnd se efectueaz curare manual, este important n mod special
ca eficacitatea procesului manual s fie confirmat cu o frecven justificat.
11. Controlul schimbrilor
11.1. Controlul schimbrii este o parte important a managementului cunoaterii i
trebuie tratat ca parte a sistemului calitii n domeniul farmaceutic.
11.2 Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care trebuie luate,
dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim, component al
produsului, echipament, localuri, gama de produse, metoda de fabricaie sau
de testare, mrimea seriei, proiectarea spaiului sau orice alt schimbare pe
parcursul duratei de via care poate afecta calitatea produsului sau
reproductibilitatea procesului.
11.3 Acolo unde se utilizeaz domeniul de proiectare (design space), impactul
schimbrilor asupra domeniului de proiectare trebuie luat n considerare
comparativ cu cel aprobat n autorizaia de punere pe pia i trebuie
evaluat necesitatea unor aciuni de reglementare.
11.4 Trebuie utilizat managementul riscului n domeniul calitii pentru a evalua
schimbrile planificate cu scopul de a determina impactul potenial asupra
calitii produsului, sistemelor de calitate n domeniul farmaceutic,
documentaiei, validrii, statutului autorizrii, calibrrii, ntreinerii i asupra
63
oricror altor sisteme pentru a evita consecinele neintenionate i pentru a

planifica orice validare de proces, verificare sau recalificare necesare.
11.5 Schimbrile trebuie autorizate i aprobate de persoane responsabile sau de
personal relevant, mputernicit n acord cu sistemul calitii n domeniul
farmaceutic.
11.6 nainte de aprobarea final a schimbrii trebuie analizate datele furnizate n
susinerea deciziei, de ex. copii ale documentelor, pentru a confirma c
impactul schimbrii a fost demonstrat.
11.7 Dup implementare i cnd este cazul, trebuie efectuat o evaluare a
eficacitii schimbrii pentru a confirma c aceasta a fost implementat cu
succes.
12. Glosar
n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex, referitori
la calificare i validare, care nu apar n glosarul actualului ghid BPF.
Abordare tradiional
O abordare a dezvoltrii produsului n care punctele stabilite i intervalul
de operare a parametrilor de proces sunt definite pentru a asigura
reproductibilitatea.
Ageni de simulare
Un material care aproximeaz ndeaproape caracteristicile fizice i, unde este
practic, cele chimice (de ex. vscozitate, dimensiunea particulelor, pH etc.)
ale produsului supus validrii.
Atribut critic de calitate (ACC)
O proprietate sau caracteristic fizic, chimic, biologic sau
microbiologic care trebuie s se ncadreze n limite, ntr-un interval sau o
distribuie aprobate, pentru a asigura calitatea dorit a produsului. (ICHQ8)
Calificarea instalrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile, sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat i
cu recomandrile fabricantului.
Calificarea operaional
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, opereaz n limitele stabilite
anticipat.
64
Calificarea performanelor
Verificarea, pe baz de documente, care atest c sistemele i echipamentele
pot funciona eficient i reproductibil, conform metodelor aprobate pentru
proces i a specificaiilor produsului.
Calificarea proiectrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c proiectul propus pentru
faciliti, sisteme i echipamente este corespunztor scopului propus.
Calitatea ncepnd cu etapa de proiectare (quality by design)
O abordare sistematic care ncepe cu obiective predefinite i pune accent pe
ntelegerea produsului i procesului i pe controlul procesului, pe baze
tiinifice i de management al riscului n domeniul calitii.
Cazul cel mai ru
O condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i
inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard de
operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a
produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu induc
neaprat un eec de proces sau produs.
Cerinele utilizatorului
Un set de cerine ale proprietarului, ale utilizatorului i cerine tehnologice,
necesare i suficiente pentru a crea un proiect fezabil care s ndeplineasc
scopul intenionat al sistemului.
Controlul schimbrii
Un sistem oficial prin care reprezentani calificai aparinnd unor discipline
corespunztoare verific schimbrile propuse sau pe cele actuale, care pot
afecta statutul validat al facilitilor, sistemelor, echipamentelor sau
proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei aciuni care s
asigure i s documenteze c sistemul este meninut n starea validat.
Domeniul de proiectare (design space)
Combinaia i interaciuneaa multidimensional a variabilelor de intrare (de
ex. atributele materialelor) i a parametrilor de proces despre care s-a
demonstrat c asigur calitatea. Lucrul n cadrul domeniului de proiectare nu
este considerat schimbare. Ieirea din domeniul de proiectare se consider a
fi o schimbare care n mod normal trebuie s iniieze procesul de schimbare
n domeniul reglementrilor post-aprobare. Domeniul de proiectare este
propus de aplicant i face subiectul evalurii i aprobrii n cadrul procesului
de autorizare (ICHQ8)
65
Durata de via
Toate etapele din viaa unui produs, echipament sau facilitate de la
dezvoltarea sau utilizarea iniial pn la ncetarea utilizrii.
Managementului cunoaterii
O abordare sistematic a achiziiei, analizei, depozitrii i diseminrii
informaiilor. (ICHQ10)
Managementul riscului n domeniul calitii
Un proces sistematic de evaluare, control, comunicare i analiz a riscurilor
n domeniul calitii pe durata de via. (ICHQ9)
Parametru critic de proces (PCP)
Un parametru de proces a crui variabilitate are un impact asupra atributelor
critice de calitate i deci, trebuie monitorizat sau controlat pentru a asigura
c procesul produce calitatea dorit. (ICHQ8)
Principiul gruprii produselor (bracketing approach)
O abordare tiinific a validrii bazat pe risc, astfel nct doar seriile aflate
la extremele anumitor factori de proiectare predeterminai i justificai, cum
ar fi concentraia, mrimea seriei i/sau mrimea ambalajului, sunt testate n
timpul procesului de validare. Conceptul presupune c validarea oricrui
nivel intermediar este reprezentat prin validarea extremelor. Atunci cnd
este validat o gam de concentraii, principiul gruprii produselor poate fi
aplicat dac concentraiile sunt identice sau n strns legtur cu
compoziia, de ex. pentru o gam de comprimate fabricate cu greuti
diferite la comprimare dintr-o baz de granule similare sau pentru o gam de
capsule fabricate prin umplerea de greuti diferite n capsul din aceeai
compoziie de baz n capsule de mrimi diferite. Principiul gruprii
produselor poate fi aplicat pentru mrimi diferite de recipiente sau diferite
tipuri de materiale umplute n acelai tip de recipient nchis.
Realizarea produsului
Obinerea unui produs cu atribute de calitate adecvate pentru ndeplinirea
cerinelor pacienilor, ale profesionitilor n domeniul sntii i ale
autoritilor de reglementare i cerinelor clienilor interni. (ICHQ10)
Stare controlat
O condiie prin care un set de controale asigur n mod consistent o
performan acceptabil a produsului i a calitii produsului.
66
Strategie de control
Un set de controale planificate derivate din nelegerea actualizat a
produsului i a procesului, care asigur realizarea procesului i calitatea
produsului. Controalele pot include parametri i atribute referitoare la
substana activ, materialele i componentele produsului, faciliti i
condiiile de operare a echipamentelor, controale n proces, specificaii ale
produsului finit i metodele asociate, precum i frecvena de monitorizare i
control (ICH Q10)
Validarea concurent
Validarea realizat n circumstane excepionale, justificat pe baza unor
beneficii semnificative ale pacientului, atunci cnd protocolul de validare
este executat concurent cu comercializarea seriilor de validare.
Validarea currii
Dovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de curenie
aprobat va ndeprta de fiecare dat produsul anterior sau agenii de
curare utilizai pentru echipament, sub o limit stabilit tiinific pentru
nivelul maxim de reziduu admis.
Validarea procesului
Evidena, pe baz de documente care atest c procesul, condus la parametrii
stabilii, se desfoar eficient i reproductibil pentru a fabrica medicamente
care s se ncadreze n specificaiile i atributele de calitate prestabilite.
Validarea prospectiv
Validarea desfurat naintea nceperii activitii de fabricaie de rutin a
produselor care se intenioneaz a fi comercializate.
Verificarea continu a procesului
O abordare alternativ a validrii de proces prin care performana procesului
de fabricaie este continuu monitorizat i evaluat. (ICHQ8)
Verificarea pe parcursul procesului (cunoscut ca verificarea continuat a
procesului)
Dovezi documentate c procesul rmne ntr-o stare de control pe parcursul
fabricaiei comerciale.
Verificarea currii
Culegerea de dovezi prin analiz chimic dup fiecare serie/campanie pentru
a arta c reziduurile de produs anterior sau de ageni de curare utilizai
pentru echipament au fost reduse sub o limit stabilit tiinific pentru
nivelul maxim de reziduu.
67
Ghid privind evaluarea standardizat a riscului pentru identificarea

bunei practici de fabricaie corespunztoare pentru excipienii
medicamentelor de uz uman
Introducere
Prezentul ghid se bazeaz pe articolul 756 litera d) din Legea 95/2006, Titlul XVII
- Medicamentul i transpune documentul UE 2015/C 95/02 publicat n Jurnalul
Oficial ale UE volumul 58 din data 23.04.2015.
n conformitate cu articolul 754 aliniatul (f) al doilea paragraf din Legea 95/2006,
Titlul XVII - Medicamentul, deintorul unei autorizaii de fabricaie este obligat
s garanteze c excipienii sunt adecvai utilizrii n medicamente, prin stabilirea
bunei practici de fabricaie (BPF) corespunztoare. Buna practic de fabricaie
(BPF) corespunztoare pentru excipienii medicamentelor de uz uman este stabilit
pe baza unei evaluri standardizate a riscului n conformitate cu prezentul ghid.
Evaluarea riscului are n vedere cerinele din cadrul altor sisteme de calitate
corespunztoare, precum i sursa excipienilor i utilizarea preconizat a acestora i
cazurile anterioare de neconformiti de calitate. Deintorul autorizaiei de
fabricaie garanteaz aplicarea ghidurilor BPF corespunztoare stabilite.
Deintorul autorizaiei de fabricaie documenteaz msurile luate.
Procedura de evaluare a riscului/de management al riscului generat de excipieni ar
trebui inclus n sistemul de calitate n domeniul farmaceutic al deintorului
autorizaiei de fabricaie.
Deintorii autorizaiilor de fabricaie trebuie s pstreze documentaia privind
evaluarea/managementul riscului BPF corespunztoare pentru excipieni
disponibil n vederea analizrii sale de ctre inspectorii BPF. n vederea facilitrii
mbuntirii continue, schimbul de informaii relevante cu productorul
excipientului, privind evaluarea riscurilor ar trebui s fie luat n considerare.
O evaluare a riscurilor, astfel cum este prezentat n acestul ghid, ar trebui s fie
efectuat pentru excipienii medicamentelor de uz uman pn la data de 21 martie
2016.
CAPITOLUL 1 DOMENIUL DE APLICARE
1.1 Prezentul ghid se aplic evalurii riscului pentru stabilirea BPF
corespunztoare pentru excipienii medicamentelor de uz uman. n
conformitate cu articolul 695 aliniatul 22 din Legea 95/2006, Titlul XVII Medicamentul, un excipient este orice constituent al unui medicament care nu
este substana activ sau materialul de ambalare.
1.2 Prezentul ghid nu vizeaz substanele adugate pentru a stabiliza substanele
active care nu pot exista individual.
68
CAPITOLUL 2 DETERMINAREA BPF CORESPUNZTOARE

PE BAZA TIPULUI DE EXCIPIENT I A UTILIZRII ACESTUIA
2.1 n hotrrea Consiliului tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i
Dispozitivelor Medicale care adoptnr. 10/2015, Ghidul privind buna practic
de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, Partea a III-a: documente
privind BPF, ghidul Q9 al Conferinei internaionale pentru armonizare (ICH)
privind managementul riscului privind calitatea (ICH Q9), pot fi gsite
principii i exemple de instrumente pentru managementul riscului referitor la
calitate, care sunt aplicabile diferitelor aspecte ale calitii farmaceutice,
inclusiv excipienilor.
2.2 Aceste principii de management al riscului privind calitatea trebuie s fie
folosite pentru a evalua riscurile legate de calitatea, sigurana i funcia
fiecrui excipient, precum i pentru a clasifica excipientul n cauz, de
exemplu, ca prezentnd un risc mic, un risc mediu sau un risc mare. n acest
scop, ar trebui utilizate instrumentele de management al riscului referitor la
calitate, precum cele enumerate n Ghidul privind buna practic de fabricaie
pentru medicamentele de uz uman, Partea a III-a, ICH Q9 (de exemplu, analiza
pericolelor i punctelor critice de control HACCP).
2.3 Pentru fiecare excipient al fiecrui productor utilizat, deintorul autorizaiei
de fabricaie trebuie s identifice riscurile referitoare la calitatea, sigurana i
funcia fiecrui excipient, de la sursa sa fie animal, mineral, vegetal,
sintetic etc. pn la ncorporarea sa n forma farmaceutic finit. Domeniile
care ar trebui s fie luate n considerare ar trebui s includ, dar s nu se
limiteze laurmtoarele:
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
vii.
viii.
ix.
x.
encefalopatia spongiform transmisibil;

potenialul de contaminare viral;
potenialul de contaminare microbiologic sau de contaminare cu
endotoxine sau pirogene;
n general, prezena potenial a oricror impuriti provenite de la
materiile prime, de exemplu aflatoxine sau pesticide, sau generate ca
parte a procesului i transmise mai departe, de exemplu solveni reziduali
i catalizatori;
garantarea sterilitii n cazul excipienilor declarai ca fiind sterili;
prezena potenial a oricror impuriti transmise de alte procese, n
absena echipamentelor i/sau localurilor dedicate;
controlul mediului nconjurtor i condiiile de depozitare/transport,
inclusiv gestionarea lanului de frig, dup caz;
complexitatea lanului de aprovizionare;
stabilitatea excipientului;
dovada integritii ambalajului.
69
2.4 n plus, n ceea ce privete utilizarea i funcia fiecrui excipient, deintorul

autorizaiei de fabricaie trebuie s ia n considerare:
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
vii.
viii.
forma farmaceutic i utilizarea medicamentului care conine excipientul;

funcia excipientului n formulare, de exemplu, lubrifiant ntr-un produs
sub form de comprimat sau conservant ntr-o formulare lichid etc;
proporia excipientului n compoziia medicamentului;
cantitatea de excipient ingerat zilnic de ctre pacient;
orice defecte de calitate/modificri frauduloase cunoscute n ceea ce
privete excipientul, att n general, ct i la nivelul unei companii locale;
dac excipientul este un compozit;
impactul cunoscut sau potenial asupra atributelor critice de calitate ale
medicamentului;
ali factori identificai sau cunoscui ca fiind relevani pentru asigurarea
siguranei pacienilor.
2.5 Dup stabilirea i documentarea profilului de risc al excipientului, deintorul

autorizaiei de fabricaie ar trebui s stabileasc i s documenteze elementele
din Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru medicamentele de uz
uman pe care le consider necesare pentru a controla i a menine calitatea
excipientului, de exemplu anexa 1 i/sau anexa 2 ale Prii I: Cerine de baz
pentru medicamente; Partea a II-a: Cerine de baz pentru substanele active
folosite ca materii prime.
2.6 Aceste elemente vor varia n funcie de surs, de lanul de aprovizionare i de
utilizarea ulterioar a excipientului, dar deintorul autorizaiei de fabricaie
trebuie s ia n considerare cel puin urmtoarele elemente BPF de nivel
ridicat:
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
instituirea i punerea n aplicare a unui sistem eficient de asigurare a

calitii n domeniul farmaceutic ;
personal suficient, competent i calificat n mod corespunztor;
fie de post detaliate pentru personalul de conducere i de supraveghere
responsabil cu activitile de producie i de asigurare a calitii;
programe de instruire pentru ntregul personal implicat n activitile de
producie i n domeniul calitii;
programe de instruire privind sntatea, igiena i mbrcmintea, care au
fost identificate ca necesare pentru operaiunile avute n vedere;
furnizarea i ntreinerea spaiilor i echipamentelor adecvate pentru
operaiunile avute n vedere;
70
vii.
viii.
ix.
x.
xi.
xii.
xiii.
xiv.
xv.
xvi.
un sistem/sisteme de documente care s acopere toate procesele i

specificaiile pentru diferitele operaiuni de producie i n domeniul
calitii;
sisteme de codificare i de identificare a materiilor prime, a
intermediarilor i a excipienilor pentru a permite trasabilitatea complet;
program de calificare a furnizorilor;
un sistem de control al calitii excipientului i o persoan responsabil,
independent de producie, pentru a elibera seriile;
pstrarea de registre pentru materialele utilizate i pentru excipieni i
pstrarea contraprobelor de excipieni pentru perioadele precizate n
Ghidul privind buna practic de fabricaie pentrumedicamentele de uz
uman , Partea a II-a;
sisteme care s asigure c orice activitate contractat face obiectul unui
contract scris;
meninerea unui sistem eficient pentru verificarea reclamaiilor i
rechemarea excipienilor;
un sistem de management al schimbrilor i al deviaiilor;
un program de autoinspecii;
controlul mediului nconjurtor i condiiile de depozitare.
CAPITOLUL 3 STABILIREA PROFILULUI DE RISC AL
PRODUCTORULUI EXCIPIENTULUI
3.1 Dup stabilirea BPF corespunztoare, ar trebuie efectuat o analiz a

diferenelor (gap analysis) n domeniul BPF necesar n ceea ce privete
activitile i capacitile productorului excipientului.
3.2 Informaii/dovezi n sprijinul analizei diferenelor ar trebui obinute printr-un
audit sau prin informaii primite de la productorul excipientului.
3.3 Trebuie s se in cont de certificrile sistemelor de calitate i/sau de
certificrile BPF deinute de productorul excipientului, precum i de
standardele pe baza crora aceste certificri au fost acordate, deoarece astfel de
certificri pot ndeplini cerinele.
3.4 Ar trebui documentate toate diferenele identificate n activitile i capacitile
productorului excipientului n raport cu BPF necesar. n plus, deintorul
autorizaiei de fabricaie ar trebui s efectueze o evaluare a riscurilor
suplimentar pentru a determina profilul de risc, de exemplu, risc mic, risc
mediu sau risc mare, pentru productorul excipientului n cauz. n acest scop,
ar trebui utilizat Ghidul privind buna practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman, partea a III-a, ICH Q9. n acest sens, ar trebui
utilizate instrumentele de management al riscului referitor la calitate HACCP
etc.
71
3.5 Deintorul autorizaiei de fabricaie ar trebui s dispun de o serie de strategii

(acceptare, control, respingere) pentru diferitele profiluri de risc i, pe baza
acestora, ar trebui instituit o strategie de control, de exemplu audit,
examinarea documentelor i testarea.
CAPITOLUL 4 CONFIRMAREA APLICRII BPF
CORESPUNZTOARE
4.1 Dup definirea BPF corespunztoare pentru excipient i a profilului de risc al
productorului, ar trebui efectuat o evaluare continu a riscurilor prin
mecanisme precum:
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
vii.
viii.
numrul de neconformiti asociate cu seriile de excipieni primite;

tipul/gravitatea acestor neconformiti;
monitorizarea i analiza tendinelor calitii excipientului;
pierderea certificrii sistemului de calitate relevant i/sau a certificrii
BPF de ctre productorul excipientului;
observarea tendinelor n ceea ce privete atributele de calitate ale
medicamentului; acestea vor depinde de natura i rolul excipienilor;
examinarea schimbrilor organizaionale, procedurale sau tehnice/de
proces n cazul productorului excipientului;
auditarea/reauditarea productorului excipientului;
chestionare.
Pe baza rezultatelor evalurii riscului, strategia de control stabilit ar trebui s fie

reexaminat i revizuit, dup caz.
72
Modelul pentru confirmarea scris pentru substane active utilizate la

medicamente de uz uman exportate n Uniunea European, n acord cu
art. 7551 alin. 2 lit. b din Legea 95/2006, Titlul XVII-Medicamentul
Versiunea 2.0
1.
Ordonana de Urgen 91/2012 care modific Legea nr. 95/2006 privind

reforma n domeniul sntii, Titlul XVII-Medicamentul introduce noi
reguli privind importul de substane active: conform art. 7551 alin. 2 lit. b,
substanele active pot fi importate dac, printre altele, sunt nsoite de o
confirmare scris emis de autoritatea competent a rii tere exportatoare
prin care s se confirme faptul c locul de fabricaie al substanei active
exportate respect standardele de bun practic i de control echivalente cu
cele din Uniunea European.
2.
Formatul n limba englez pentru aceast confirmare scris este inclus mai
jos, urmat de traducerea sa n limba romn pentru informare.
73
Letterhead of the issuing regulatory authority

Written confirmation for active substances exported to the European Union (EU) for
medicinal products for human use, in accordance with Article 46b(2)(b) of Directive
2001/83/EC
Confirmation no. (given by the issuing regulatory authority):
1. Name and address of site (including building number, where applicable):
2. Manufacturer's licence number(s)24:
REGARDING THE MANUFACTURING PLANT UNDER (1) OF THE FOLLOWING

ACTIVE
SUBSTANCE(S) EXPORTED TO THE EU FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN
USE
Active substance(s)25:
Activity(ies)26:
THE ISSUING REGULATORY AUTHORITY HEREBY CONFIRMS THAT:

The standards of good manufacturing practice (GMP) applicable to this manufacturing plant are
at least equivalent to those laid down in the EU (= GMP of WHO/ICH Q7);
The manufacturing plant is subject to regular, strict and transparent controls and to the effective
enforcement of good manufacturing practice, including repeated and unannounced inspections,
so as to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the EU;
and
In the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is supplied by
the exporting third country without delay to the EU27.
Date of inspection of the plant under (1). Name of inspecting authority if different from the
issuing regulatory authority:
This written confirmation remains valid until
The authenticity of this written confirmation may be verified with the issuing regulatory
authority.
24
Where the regulatory authority issues a licence for the site. Record 'not applicable' in case where there is no legal
framework for issuing of a licence.
25
Identification of the specific active substances through an internationally-agreed terminology
(preferably international nonproprietary name).
26
For example, 'Chemical synthesis', 'Extraction from natural sources', 'Biological processes', 'Finishing
steps'.
27
qdefect@ema.europa.eu
74
This written confirmation is without prejudice to the responsibilities of the manufacturer to

ensure the quality of the medicinal product in accordance with Directive 2001/83/EC.
Address of the issuing regulatory authority:
Name and function of responsible person:
E-mail, Telephone no., and Fax no.:
Signature
Stamp of the authority and date
75
ANTETUL AUTORITII DE REGLEMENTARE EMITENTE

Confirmare scris pentru substane active utilizate la medicamente de uz uman exportate
n Uniunea European, n acord cu art. 46b(2)(b) al Directivei 2001/83/EC
Confirmare nr. (acordat de autoritatea emitent):
1. Numele i adresa locului de fabricaie (inclusiv numrul cldirii, dac este aplicabil):
..
2. Numrul autorizaiei de fabricaie28:
..
REFERITOR LA LOCUL DE FABRICAIE DE LA PUNCTUL (1) PENTRU
URMTOARELE SUBSTANE ACTIVE EXPORTATE N UE PENTRU UTILIZARE N
FABRICAIA MEDICAMENTELOR PENTRU UZ UMAN
Substana activ29
Activitate(activiti)30
AUTORITATEA DE REGLEMENTARE CONFIRM C:

Standardele de bun practic de fabricaie (BPF) aplicabile locului de fabricaie sunt cel puin
echivalente cu cele din Uniunea European (= BPF WHO/ICHQ7);
Fabrica respectiv este supus unor controale periodice, stricte i transparente i unei
implementri efective a bunei practici de fabricaie, inclusiv prin inspecii repetate i neanunate,
astfel nct s se garanteze o protecie a sntii publice cel puin echivalent cu cea din
Uniunea European;
n cazul n care se descoper cazuri de nerespectare a BPF, informaiile cu privire la aceste
constatri sunt furnizate fr ntrziere Uniunii Europene31 de ctre ara ter exportatoare.
Data inspeciei la locul de fabricaie de la punctul (1). Numele autoritii care a efectuat
inspecia dac este diferit de autoritatea de reglementare emitent:
Aceast confirmare scris rmne valid pn la:
Autenticitatea acestei confirmri scrise poate fi verificat la autoritatea de reglementare emitent.

Aceast confirmare scris nu influeneaz responsabilitile fabricantului de a asigura calitatea
medicamentelor n acord cu Directiva 2001/83/EC.
Adresa autoritii de reglementare emitent:
.
Numele i funcia persoanei responsabile:
.
E-mail, telefon, fax:
Atunci cnd autoritatea de reglementare emite o autorizaie pentru acel loc. Se va scrie neaplicabiln cazul n
care nu exist un cadru legal pentru emiterea autorizaiei
29
Identificarea substanei active ntr-o terminologie agreat la nivel international (de preferat denumirea comun
international)
30
De ex. sintez chimic, extracie din surse naturale, procese biologice, etape finale
31
qdefect@ema.europa.eu
28
76
HOTRREA
NR. 24/03.07.2015
de aprobare a modificrii Anexei la HCS nr.2/22.04.2014 referitoare la
aprobarea
Reglementrilor pentru autorizarea unitilor care pot efectua studii clinice n
domeniul medicamentelor de uz uman
Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, cu modificarile si
HOTRRE
Art. unic: Anexa la Hotrrea Consiliului tiinific (HCS) al ANMDM
nr.2/2014 se modific dup cum urmeaz:
1. Art. 5 (2), lit. d) se modific i va avea urmtorul cuprins:
d) -lista procedurilor standard de operare proprii (vezi Anexa nr. 2 pentru
lista minim a procedurilor standard de operare) sau certificarea implementrii
unui sistem de management al calitii n conformitate cu standardele ISO n
vigoare aplicabile studiilor clinice;
-certificarea ISO devine obligatorie de la 1 ianuarie 2017;
2. Art.11, lit. d) se modific i va avea urmtorul cuprins:
3. Art.20, lit. d) se modific i va avea urmtorul cuprins:
PREEDINTELE
77
HOTRREA
NR. 25/03/07/2015
de aprobare a modificrii i completrii Anexei la HCS nr.6/22.04.2014
referitoare la aprobarea Reglementrilor privind autorizarea de ctre
Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale a studiilor
clinice/notificarea la Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor
Medicale a studiilor noninterventionale efectuate cu medicamente de uz uman
n Romnia
HOTRRE
Art. unic: Anexa la Hotrrea Consiliului tiinific (HCS) al ANMDM
nr.6/2014 se modific i se completeaz astfel:
1. Art. 13 se completeaz cu alineatele:
3) ANMDM transmite o singur dat solicitri;
4) rspunsul la solicitrile ANMDM se transmite n cel mult 30 de zile; n
cazul n care rspunsul este incomplet, nu este satisfactor ca fond, sau nu este
transmis in termenul prevzut, cererea de autorizare se respinge.
2. Art. 17 se modific i va avea urmtorul cuprins:
Solicitantul depune la ANMDM copia opiniei Comisiei Naionale de
Bioetic pentru Medicamente i Dispozitive Medicale (CNBMDM) de ndat ce
devine disponibil.
3. Art. 18 se modific i va avea urmtorul cuprins:
Un studiu clinic poate ncepe numai dac ANMDM a autorizat
desfurarea studiului clinic i CNBMDM a formulat o opinie favorabil.
4. Art. 26 se completeaz cu alineatele:
3) ANMDM transmite o singur dat solicitri;
78
4) rspunsul la solicitrile ANMDM se transmite n cel mult 30 de zile; n

cazul n care rspunsul este incomplet, nu este satisfctor ca fond, sau nu este
transmis n termenul prevzut, cererea de autorizare se respinge.
PREEDINTELE
79
HOTRREA
Nr. 26/03.07.2015
referitoare la aprobarea versiunii n limba romn a Termenilor Standard
aprobai de Comisia Farmacopeii Europene pentru formele farmaceutice
dozate cu administrare parenterala
HOTRRE
Art. unic - Se aprob versiunea n limba romn a Termenilor Standard
aprobai de Comisia Farmacopeii Europene ( si care se regasesc in baza de date a
Directoratului European pentru Calitatea Medicamentului EDQM, complet
revizuita, versiunea 14 noiembrie 2014) pentru formele farmaceutice dozate cu
administrare parenterala, conform anexei care face parte integrant din prezenta
hotrre.
PREEDINTELE
80
FORME FARMACEUTICE DOZATE CLASIFICATE DUPA LOCUL DE ADMINISTRARE

FORME FARMACEUTICE CU ADMINISTRARE PARENTERALA
Termen standard complet
Nr. Crt.
Statut
Limba engleza
Limba romana
Definitie
In evaluare
Concentrate for concentrate for

solution for infusion
Concentratpentru concentrat pentru

soluie perfuzabila
Preparat steril, lichid, care se dilueaza in lichidul specificat pentru a

se obtine un concentrat pentru soluie perfuzabila, care la randul sau
se dilueaza in lichidul specificat pentru a se obtine o soluie
perfuzabila.
Curent
Concentrate for dispersion for

infusion
Concentrat pentru dispersie

perfuzabil
Curent
Concentrate for emulsion for

infusion
Concentrat pentru emulsie

perfuzabil
Curent
Concentrate for haemodialysis

solution
Concentrat pentru soluie pentru

hemodializ
Curent
Concentrate for solution for

infusion
Concentrat pentru soluie perfuzabil
(Draft) Preparat steril, lichid, care consta dintr-o soluie apoasa

destinata diluarii cu lichidul apos specificat pentru a se obtine o
soluie perfuzabila. Poate fi adaugat unei soluii perfuzabile in
timpul administrarii.
Curent

injection
Concentrat pentru soluie injectabil
(Draft) Preparat steril, lichid, destinat diluarii in lichidul specificat

pentru a se obtine o soluie injectabila.
Curent

injection / infusion
Concentrat pentru soluie injectabil

perfuzabil
Acest termen trebuie utilizat in cazurile in care , din motive de

siguranta, etapa de diluare trebuie efectuata intotdeauna inainte de
administrare.
81
(Draft) Soluie apoasa de electroliti destinata diluarii cu apa de

calitate adecvata pentru obtinerea unei soluii de hemodializa.
Retras
Concentrate for suspension for

infusion
Concentrat pentru suspensie

perfuzabil
Termenul nu mai este aprobat pentru utilizare. Din motive de

siguranta, suspensiile de particule solide nu se administreaza
intravenos, calea de administrare principala a perfuziilor.
Formularile de dispersii lichide, altele decat suspensiile si emulsiile
de particule solide, sunt denumite dispersii.
In evaluare
Concentrate for suspension for

injection
Concentrat pentru suspensie injectabil
Preparat steril, lichid destinat diluarii in lichidul specificat pentru a

se obtine o suspensie injectabila.
In evaluare
Dispersion for concentrate for

dispersion for infusion
Dispersie pentru concentrat pentru

dispersie perfuzabila
Preparat steril, lichid, care consta dintr-o dispersie destinata

prepararii unui concentrat pentru dispersie perfuzabila, care la
randul sau trebuie diluat in lichidul specific pentru a se obtine o
dispersie perfuzabila.
Preparat steril lichid care consta din una sau mai multe faze din
care, cel putin una este dispersata in faza lichida. Se introduce de
obicei in volume mare, de obicei in fluxul sanguin circulator. Se
utilizeaza numai cand termenul emulsie perfuzabila nu este adecvat.
Sunt excluse preparatele solide sub forma de suspensie.
10
11
Curent - Nou
Dispersion for infusion
Dispersie perfuzabila
12
Curent
Dispersion for injection
Dispersie injectabil
13
In evaluare
Dispersion for
injection/infusion
Dispersie injectabil / perfuzabila
Preparat steril, lichid care consta din doua sau mai multe faze din
care cel putin una este dispersata in faza lichida, destinat
administrarii prin injectie sau perfuzie. Termenul trebuie utilizat
numai cand termenul "emulsie injectabila / perfuzabila " nu este
adecvat. Preparatele sub forma de suspensii solide sunt excluse.
14
In evaluare
Emulsion for emulsion for

injection
Emulsie pentru emulsie injectabila
Preparat steril lichid, care consta dintr-o emulsie destinata utilizarii

la prepararea unei emulsii injectabile.
15
Curent
Emulsion for infusion
Emulsie perfuzabila
Preparat steril care consta dintr-o emulsie ulei in apa destinata

introducerii, de obicei in volume mari, de obicei in fluxul sanguin
circulator.
82
(draft) Preparat steril uni-sau multidoza care consta dintr-o emulsie

destinata administrarii prin injectare
16
Curent - Nou
Emulsion for injection
Emulsie injectabila
17
Curent
Emulsion for injection/infusion
Emulsie injectabil / perfuzabila
18
In evaluare
Gas for dispersion for infusion
Gaz pentru dispersie perfuzabila
Preparat steril care consta dintr-un gaz destinat amestecarii cu un

lichid specificat pentru a se obtine o dispersie a gazului in lichid
destinata administrarii prin perfuzie.
19
In evaluare
Gas for dispersion for injection
Gaz pentru dispersie injectabila /

perfuzabila

lichid specificat pentru a se obtine o dispersie a gazului in lichid
destinata administrarii prin injectie.
20
In evaluare
Gas for dispersion for

injection/infusion
Gaz pentru dispersie injectabila /

perfuzabila

lichid specific pentru a se obtine o dispersie a gazului in lichid,
destinata administrarii prin injectie sau perfuzie.
21
Curent
Gel for injection
Gel injectabil
(draft) Preparat steril unidoza care consta dintr-un gel hidrofil

destinat injectarii intr-un tesut sau organ specific.
22
In evaluare
Granules for suspension for

injection
Granule pentru suspensie injectabila
Preparat steril, solid care consta din granule destinate dispersarii in

lichidul specific pentru a se obtine o suspensie injectabila.
Implant
(Draft) Preparat steril, solid de forma si dimensiune adecvate

implantarii. Poate fi preparat prin modelare sau alte mijloace decat
comprimarea. Fiecare implant este conditionat intr-un recipient
steril care poate fi prevazut cu un dispozitiv de administrare.
Implanturile sunt destinate eliberarii pe o perioada mai mare de
timp, in vederea obtinerii
unui efect local sau sistemic.
"Comprimatul implantabil", "Lantul implantabil", si "Matricea
implantabila" se exclud.
23
Curent
Implant
83
24
25
Curent Revizuit
Curent - Nou
Implantation chain
Implantation matrix
Lant implantabil
(Draft) Preparat steril, solid, care consta din sfere mici montate pe
un fir nedegradabil pentru a forma un lant care permite indepartarea
reziduurilor lantului dupa o anumita perioada de actiune. Fiecare
lant implantabil este conditionat intr-un recipient steril. Lantul
implantabil este destinat eliberarii pe o perioada mai mare de timp,
in vederea obtinerii unui efect local sau sistemic.
Matrice implantabila
Preparat steril, solid care consta dintr-un material flexibil,

absorbant (de exemplu colagen) de obicei impregnat cu un lichid de
preparare, destinat implantarii in corp. Materialul poate fi taiat in
bucati mai mici inainte de implantare si poate fi modelat in jurul
unui tesut (de ex. un os) sau introdus intr-un dispozitiv medical,
care este apoi implantat. Matricile implantabile sunt destinate
eliberarii pe o perioada mai mare de timp , de obicei pentru
obtinerea unui efect local. De obicei matricea dispare in timp. Cand
produsul este ambalat ca matrice separata, pulbere si solvent (sau
matrice si soluie), care se utilizeaza pentru prepararea matricei
implantabile imediat inainte de utilizare, ar trebui utilizat termenul
combinat adecvat; a se vedea de exemplu "pulbere, solvent si
matrice pentru matrice implantabila".
26
In evaluare
Implantation paste
Pasta implantabila
Preparat steril, semi-solid care contine in proportie mare particule

solide fin dispersate in baza , destinat implantarii in organism
pentru eliberarea substantei/telor active pe o perioada mai mare de
timp, de obicei pentru a se obtine un efect sistemic.
27
Curent - Nou
Implantation suspension
Suspensie implantabila
Suspensie sterila care se implanteaza in organism, pentru eliberarea

pe o perioada mai mare de timp, in vederea obtinerii unui efect
local sau sistemic.
84
28
Curent - Nou
Implantation tablet
Comprimat implantabil
29
Curent
Intravesical solution/solution
for injection
Soluie intravezical/soluie injectabil
(Draft) Preparat steril, solid, obtinut prin comprimarea unei

substante active solide ca atare sau a unei formulari in care aceasta
este inclusa, intr-un implant de marime si forma adecvate
implantarii , de obicei subcutanat. Fiecare comprimat implantabil
este conditionat intr-un recipient steril. Comprimatele implantabile
sunt destinate eliberarii pe o perioada mai mare de timp in vederea
obtinerii unui efect local sau sistemic.
30
Respins
Kit for implant
Kit pentru implant
Termen respins. Termenul "kit" este restrictionat la utilizarea in

domeniul produselor radiofarmaceutice (a se vedea "kit pentru
preparat radiofarmaceutic"). Nu trebuie utilizat pentru a se descrie
combinatii ale unor preparate fabricate care trebuie reconstituite
pentru a forma un produs farmaceutic administrabil, pentru care ar
trebui sa se foloseasca un termen combinat adecvat.
31
Curent Revizuit
Living tissue equivalent
Echivalent tisular viu
Tesut de cultura , viu, utilizat pentru reconstructia unor parti din

organism; tesutul corespunzator cum ar fi epiderma, derma,
cartilagiul sau muschiul, trebuie specificat .
32
In evaluare
Matrix for implantation matrix
Matrice pentru matrice implantabila
Preparat steril, solid care consta dintr-un material de obicei

absorbant, flexibil (de exemplu colagen), destinat utilizarii la
prepararea unei matrici implantabile.
33
Curent - Nou
Powder for concentrate for

dispersion for infusion
Pulbere pentru concentrat pentru

dispersie perfuzabil
34
Retras

haemodialysis solution

soluie de hemodializ
85
35
Curent

solution for haemodialysis

soluie pentru hemodializ
36
Curent


soluie perfuzabil
Termenul trebuie utilizat numai in cazul in care, din motive de

siguranta, etapa de diluare trebuie efectuata intotdeauna inainte de
administrare.
37
Curent

solution for injection/infusion

soluie injectabila / perfuzabil
38
Curent - nou
Powder for dispersion for

infusion
Pulbere pentru dispersie perfuzabil
Preparat solid care consta dintr-o pulbere destinata dispersarii in

lichidul specificat pentru obtinerea unei dispersii perfuzabile. Sunt
incluse si pulberile liofilizate.
39
In evaluare
Powder for dispersion for

injection
Pulbere pentru dispersie injectabil
Preparat steril, solid care consta din una sau mai multe pulberi,
inclusiv pulberi liofilizate, destinat dispersarii in lichidul specificat
pentru a obtine o dispersie injectabila.
40
In evaluare
Powder for emulsion for

injection
Pulbere pentru emulsie injectabil
inclusiv pulberi liofilizate, destinat amestecarii cu lichidul
specificat pentru a se obtine o emulsie injectabila.
41
In evaluare
Powder for implantation matrix
Pulbere pentru matrice implantabila
inclusiv pulberi liofilizate, destinat utilizarii la prepararea unei
matrici implantabile , de ex. prin dizolvarea in lichidul specificat
pentru prepararea unei solutii utilizate la impregnarea matricei.
42
In evaluare
Powder for implantation paste
Pulbere pentru pasta implantabila
destinat amestecarii cu lichidul sau pasta specificata pentru a se
obtine o pasta implantabila.
43
Curent Revizuit
Powder for implantation

suspension
Pulbere pentru suspensie implantabila
86
44
Curent - Nou
Powder for intravesical

solution/solution for injection
Pulbere pentru soluie intravezicala /

soluie injectabila
45
Respins
Powder for nebuliser

solution/solution for
injection/infusion
Pulbere pentru solutie de inhalat prin

nebulizator / solutie injectabila /
perfuzabila
Termen respins. Un asftel de termen nu este adecvat din motive de

siguranta ca urmare a diferitelor cerinte microbiologice pentru caile
de administrare in cauza.
Curent - Nou
Powder for prolonged-release

suspension for injection
Pulbere pentru suspensie injectabila cu

eliberare prelungita
Preparat steril solid constituit din una sau mai multe substante
active sub forma de pulberi, inclusiv pulberi liofilizate, destinat
dispersarii in solventul specificat pentru a se obtine o suspensie
injectabila cu eliberare prelungita.
Curent
Powder for solution for

infusion
Pulbere pentru soluie perfuzabila
(Draft) Preparat steril solid constituit din una sau mai multe
substante active sub forma de pulbere, inclusiv pulberi liofilizate,
destinat dizolvarii in lichidul apos specificat pentru a se obtine o
solutie perfuzabila.
48
Curent

injection
Pulbere pentru soluie injectabila
(draft) Preparat steril solid constituit din una sau mai multe
substante active sub forma de pulbere, inclusiv pulberi liofilizate,
destinat dizolvarii in solventul specificat pentru a se obtine o solutie
injectabila.
49
Retras

injection or infusion
Pulbere pentru soluie injectabila sau

perfuzabila
50
Curent

injection/infusion
Pulbere pentru soluie injectabila /

perfuzabila
51
In evaluare

injection/skin-prick test
Pulbere pentru soluie injectabila / test

cutanat prin intepare
46
47
87
Termenul nu este aprobat pentru utilizare .
inclusiv pulberi liofilizate, destinat dizolvarii in lichidul specificat
pentru a se obtine o soluie injectabila / test cutanat prin intepare.
Pulbere pentru soluie / suspensie

injectabila
Termenul nu este aprobat pentru utilizare. A se inlocui cu "Pulbere

pentru solutie injectabila" sau "Pulbere pentru suspensie
injectabila", in functie de forma farmaceutica rezultata din
reconstituire.
Retras
Powder for solution/suspension

for injection
53
Curent
Powder for suspension for

injection
Pulbere pentru suspensie injectabila
(draft) Preparat steril constituit din una sau mai multe substante
active sub forma de pulbere, inclusiv pulberi liofilizate, destinat
dispersarii in solventul specificat pentru a se obtine o suspensie
injectabila.
54
Curent
Prolonged-release suspension
for injection
Suspensie injectabila cu eliberare

prelungita
Preparat steril uni- sau multidoza care consta dintr-o suspensie

destinata administrarii prin injectare. Substanta activa este eliberata
pe o perioada de timp prelungita.
52
55
Curent - Nou
Solution for cardioplegia
Soluie pentru cardioplegie
Preparat steril care consta dintr-o solutie apoasa utilizata pentru

inducerea stopului cardiac in chirurgia cardiaca. Unele preparate
pot necesita amestecarea cu alte preparate anterior administrarii, de
exemplu pentru ajustarea pH-ului.
56
Curent
Solution for haemodiafiltration
Soluie pentru hemodiafiltrare
(Draft) Solutie apoasa sterila destinata administrarii parenterale.

Solutia contine electroliti cu o concentratie apropiata de compozitia
electrolitica a plasmei. Poate include glucoza.
57
Curent
Solution for haemodialysis
Soluie pentru hemodializ
(Draft) Solutie apoasa de electroliti cu o concentratie apropiata de

compozitia electrolitica a plasmei. Poate include glucoza.
58
Curent
Solution for
haemodialysis/haemofiltration
Soluie pentru hemodializ/hemofiltrare
88
59
Curent - Nou
Solution for haemofiltration
Soluie pentru hemofiltrare
(Draft) Solutie apoasa sterila destinata administrarii parenterale.

Solutia contine electroliti cu o concentratie apropiata de compozitia
electrolitilor din plasma. Poate include glucoza.
60
Curent
Solution for infusion
Soluie perfuzabila
Solutie sterila, apoasa, destinata introducerii, de obicei in volume

mari, de obicei in fluxul sanguin.
61
Retras
Solution for infusion and oral

solution
Soluie perfuzabil i soluie oral
Termenul nu mai este aprobat pentru utilizare. Un asftel de termen

nu este adecvat din motive de siguranta din cauza diferitelor cerinte
microbiologice pentru caile de administrare in cauza.
62
Curent
Solution for injection
Soluie injectabil
(Draft) Preparat steril uni- sau multidoza care consta dintr-o soluie
destinata administrarii prin injectare
63
Respins
Solution for
injection/concentrate for
Soluie injectabil / concentrat pentru

soluie perfuzabila
Termen respins. Nu este necesar a se specifica "concentrat" in

termenul standard cand un produs poate fi administrat in siguranta
fara a fi diluat.
64
Curent
Solution for injection/infusion
Soluie injectabil / perfuzabila
65
Respins
Solution for
injection/infusion/rectal use
Soluie injectabil / perfuzabil /

administrare rectala
Termen respins. Un asftel de termen nu este potrivit din cauza

diferitelor cerinte microbiologice ale cailor de administrare in
cauza.
66
In evaluare
Solution for injection/skinprick test
Soluie injectabila / test cutanat prin

intepare
Preparat steril, lichid care consta dintr-o solutie care contine un

produs alergen utilizat pentru diagnostic printr-un test cutanat prin
intepare sau ca injectie (de obicei intraepidermica); trebuie sa fie de
asemenea autorizat pentru imunoterapie prin injectare (de obicei
subcutanat).
67
In evaluare
Solution for solution for

injection
Soluie pentru soluie injectabil
Preparat steril lichid care consta dintr-o solutie destinata utilizarii la

prepararea unei solutii injectabile.
89
68
In evaluare
Solution for suspension for

injection
Soluie pentru suspensie injectabil
Preparat steril lichid care consta dintr-o solutie utilizata la

prepararea unei suspensii injectabile.
69
Curent Actualizat
Solvent for parenteral use
Solvent pentru preparate parenterale
(Draft) Preparat steril, lichid care este utilizat ca solvent pentru

prepararea unui produs care se administreaza parenteral.
70
Curent
Solvent for solution for

infusion
Solvent pentru soluie perfuzabila
71
In evaluare
Suspension for emulsion for

injection
Suspensie pentru emulsie injectabila
Preparat steril lichid care consta dintr-o suspensie utilizata la

prepararea unei emulsii injectabile.
72
Retras
Suspension for infusion
Suspensie perfuzabila
Termenul nu mai este aprobat pentru utilizare. Din motive de

siguranta, suspensiile cu particule solide nu sunt destinate
administrarii intravenoase, care reprezinta principala cale de
administrare pentru perfuzii. Formularile de dispersii lichide, altele
decat suspensiile cu particule solide si emulsiile, sunt denumite
dispersii.
73
Curent
Suspension for injection
Suspensie injectabila
(Draft) Preparat steril uni- sau multidoza care consta dintr-o

suspensie destinata administrarii prin injectare.
74
In evaluare
Suspension for suspension for

injection
Suspensie pentru suspensie injectabila
Preparat steril lichid care consta dintr-o suspensie utilizata la

prepararea unei suspensii injectabile.
Curent (in eng. Current ) = termen standard (TS) aprobat pentru utilizare de catre Comisia Farmacopeii Europene (FE);
versiunea in limba romana a fost aprobata de Consiliul Stiintific al ANM / ANMDM.
Curent NOU = TS aprobat pentru utilizare de catre Comisia FE ,
versiunea in limba romana a fost aprobata in sedinta CS al ANMDM din 03.07.2015.
90
Retras (in eng deprecated) = TS nu este aprobat pentru utilizare de catre Comisia FE;
nu este eliminat fizic din baza de date, fiind mentinut pentru a se asigura trasabilitatea termenului
standard.
Respins (in eng rejected ) = TS a fost respins la evaluarea in cadrul Grupului de lucru pentru TS al EDQM si nu
este aprobat pentru
utilizare ca TS; este inclus in baza de date pentru a se evita trimiterea de noi solicitari pentru acest
termen, la Comisia FE.
In evaluare (in eng pending) = termenul propus este in curs de evaluare de catre Grupul de lucru pentru TS al
EDQM.
Draft = definitia este in curs de revizuire in cadrul Grupului de lucru pentru TS al EDQM.
Curent revizuit = TS aprobat pentru utilizare de catre Comisia FE; s-a aprobat o noua versiune a traducerii in lb. romana a TS respectiv
91
HOTRREA
Nr. 27/03.07.2015
referitoare la aprobarea schimbrii clasificrii
pentru eliberare a medicamentului Lomexin 20 mg/gram crem (fenticonazol)
Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor
Medicale (ANMDM), constituit n baza Ordinului ministrului sntii nr.
374/02.04.2014, ntrunit la convocarea preedintelui ANMDM n edina ordinar din
03.07.2015, n conformitate cu art. 12 (5) al Hotrrii Guvernului Romniei nr.
734/2010 privind organizarea i funcionarea Ageniei Naionale a Medicamentului i
a Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i completrile ulterioare, adopt
urmtoarea
HOTRRE
Art. unic - Se aprob schimbarea clasificrii pentru eliberare de la eliberare pe
baza de prescriptie medicala la eliberare fara prescriptie medicala a medicamentului
Lomexin 20 mg/gram crem (fenticonazol), detinator autorizatie de punere pe
piata: Recordati S.p.A., Italia, marimea de ambalaj: cutie cu un tub din Al a 30 g
crem.
PREEDINTELE
Prof. Dr. Leonida Gherasim
92
HOTRREA
Nr. 28/03.07.2015
referitoare la aprobarea schimbrii clasificrii
pentru eliberare a medicamentului Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos
(ciclopirox)
urmtoarea
HOTRRE
Art. unic - Se aprob schimbarea clasificrii pentru eliberare de la eliberare pe
baza de prescriptie medicala la eliberare fara prescriptie medicala a medicamentului
Kitonail 80 mg/g lac de unghii medicamentos (ciclopirox), detinator autorizatie de
punere pe piata: Polichem SA, Luxemburg, marimea de ambalaj: cutie cu un flacon
de 3,3 ml sau 6,6 ml.
PREEDINTELE
93
HOTRREA
Nr. 29/30.09.2015
referitoare la adoptarea Ghidului privind evaluarea aspectelor clinice i de
farmacocinetic pentru formele farmaceutice cu eliberare modificat

a Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i completarile ulterioare, adopt
urmtoarea
HOTRRE
Art. unic - Se adopt Ghidul privind evaluarea aspectelor clinice i de
farmacocinetic pentru formele farmaceutice cu eliberare modificat, conform anexei
care face parte integrant din prezenta hotrre.
PREEDINTELE
94
ANEXA la HCS nr. 29/30.09.2015
Ghid
privind evaluarea aspectelor clinice i de farmacocinetic
pentru formele farmaceutice dozate cu eliberare modificat
Cuprins
Rezumat
CAPITOLUL I. Introducere
I.1. Tipuri de forme farmaceutice dozate cu eliberare modificat (FFDEM)
I.2. Justificarea dezvoltrii formelor farmaceutice cu eliberare modificat
I.2.1. Justificarea clinic
I.2.2. Considerente de utilizare i posologie
CAPITOLUL II. Domeniu de aplicare
CAPITOLUL III. Baz legal i ghiduri relevante
CAPITOLUL IV. Cereri referitoare la forme farmaceutice dozate cu eliberare modificat ale
entitilor chimice noi
IV.1. Studii de farmacocinetic necesare pentru FFDEM cu administrare oral ale unei entiti
chimice noi
IV.1.1. Studii de determinare a efectelor alimentelor n cazul FFDEM cu administrare oral
IV.2. Studii de farmacocinetic necesare n cazul sistemelor cu eliberare transdermic ale unei
entiti chimice noi
IV.3. Studii de farmacocinetic necesare pentru formele farmaceutice cu formare de depozit
intramuscular/subcutanat ale unei entiti chimice noi
CAPITOLUL V. Cerere pentru o form farmaceutic cu eliberare modificat a unui
medicament autorizat ca form farmaceutic cu vitez de eliberare diferit
V.1. Studii de farmacocinetic
V.1.1. Viteza i mrimea absorbiei, fluctuaia concentraiilor plasmatice
V.1.2. Variabilitate
V.1.3. Proporionalitatea dozelor
V.1.4. Factorii care influeneaz modul de aciune al unei forme farmaceutice cu eliberare
modificat
V.1.5. Alte aspecte care trebuie avute n vedere
V.2. Studii terapeutice
V.2.1. Exceptarea de la efectuarea de studii terapeutice
V.2.2. Modalitatea de elaborare a proiectelor de studii clinice
CAPITOLUL VI. Cerere simplificat pentru forme farmaceutice cu eliberare modificat care
se refera la un medicament autorizat ca form farmaceutic cu eliberare modificat
VI.1. Forme farmaceutice cu eliberare prelungit cu administrare oral
VI.1.1. Studii care se cer, n general, pentru demonstrarea bioechivalenei
VI.1.2. Concentraia/iile de evaluat
VI.2. Forme farmaceutice cu eliberare ntrziat
VI.2.2. Concentraia/iile de evaluat
VI.2.3. Staz prelungit n stomac
VI.3. Forme farmaceutice cu eliberare modificat multifazic
95
VI.4. Forme farmaceutice cu formare de depozit intramuscular/subcutanat

VI.4.2. Concentraia de evaluat
VI.5. Sisteme cu eliberare transdermic a substanei active (SET)
VI.5.1. Studii care se cer, n general, pentru demonstrarea bioechivalenei:
VI.6. Analiza extremelor
VI.7. Concentraie nou pentru un medicament deja autorizat ca form farmaceutic dozat cu
eliberare modificat
VI.8. Evaluare
VI.8.1. Parametri de analizat
VI.8.2. Caracteristici de evaluare i criterii de acceptare
VI.9. Efectele alcoolului
VI.10. Alte aspecte care trebuie avute n vedere pentru studiile de bioechivalen
Definiii
Anexa I: Testul de sensibilizare i iritaie pentru medicamentele cu eliberare transdermic
Anexa II: Aderena la nivel cutanat in vivo
Anexa III: Corelaia in vitro - in vivo
Anexa IV: Rezumatul recomandrilor privitoare la tipul de studiu pentru cereri simplificate
Rezumat
Art. 1. (1) Acest ghid reprezint o traducere n limba romn a Ghidului privind evaluarea
aspectelor clinice i de farmacocinetic pentru formele farmaceutice cu eliberare modificat
(EMA/CPMP/EWP/280/96 CORR1).
(2) El nlocuiete partea a II-a a Ghidului referitor la formele farmaceutice cu eliberare
modificat cu administrare oral i transdermic (Evaluarea farmacocinetic i clinic EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1).
Art. 2. (1) Ghidul de fa are drept scop principal prezentarea studiilor necesare pentru
investigarea eficacitii, siguranei precum i a proprietilor biofarmaceutice i farmacocinetice ale
formelor farmaceutice cu eliberare modificat n urma administrrii orale, intramusculare i
subcutanate i a formelor farmaceutice cu eliberare transdermic la om, precum i stabilirea
principiilor generale pentru proiectarea, efectuarea i evaluarea studiilor respective.
(2) Cu ocazia revizuirii Ghidului privind investigarea biodisponibilitii i bioechivalenei
(EWP/QWP/1401/98), transpus prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/2010, s-a constatat
necesitatea unor modificri aferente.
(3) n plus, prezentul Ghid precizeaz cerinele actualizate pentru sistemele cu eliberare
transdermic (SET) i abordeaz n acelai timp recomandrile privitoare la forme farmaceutice
specifice cu eliberare modificat, de exemplu, cele pentru formele farmaceutice cu formare de
depozit intramuscular/subcutanat.
CAPITOLUL I
Introducere
I.1. Tipuri de forme farmaceutice dozate cu eliberare modificat (FFDEM)
Art. 3. (1) Formele farmaceutice dozate cu eliberare modificat sunt forme farmaceutice cu
vitez i/sau loc de eliberare a substanei active/substanelor active ce difer de cele specifice formei
farmaceutice cu eliberare imediat, administrate pe aceeai cale.
(2) Aceast modificare deliberat se realizeaz printr-o concepie i/sau metode de fabricaie
diferite a/ale forme farmaceutice.
96
(3) Formele farmaceutice cu eliberare modificat prevzute n prezentul ghid sunt formele cu
eliberare modificat cu administrare oral, intramuscular, subcutanat, precum i formele
farmaceutice cu eliberare transdermic.
a)
Formele farmaceutice cu eliberare prelungit: Formele farmaceutice cu eliberare
prelungit sunt forme farmaceutice cu eliberare modificat ce indic o eliberare susinut n
comparaie cu modul de eliberare a unei forme farmaceutice cu eliberare imediat,
administrate pe aceeai cale.
b)
Formele farmaceutice cu eliberare ntrziat: Eliberarea substanei active din
astfel de forme farmaceutice cu eliberare modificat este ntrziat pentru o anumit
perioad dup administrarea sau aplicarea dozei. Eliberarea ulterioar este similar celei din
cazul formelor farmaceutice cu eliberare imediat.
c)
Formele farmaceutice cu eliberare multifazic:
Eliberare bifazic: Prima faz de eliberare a medicamentului este determinat de
eliberarea rapid a unei fraciuni de doz, care asigur un nivel terapeutic de medicament la
scurt timp dup administrare. Cea de a doua faz const din eliberare prelungit a
medicamentului, care asigur fraciunea de doza necesar pentru meninerea unui nivel
terapeutic eficace pe perioad ndelungat.
Eliberare pulsatil: Eliberarea pulsatil a medicamentului are drept scop eliberarea unor
ocuri/pulsuri de substan activ la anumite intervale de timp.
d)
Formele farmaceutice cu uniti multiple: Formele farmaceutice cu uniti
multiple conin mai multe uniti (de exemplu, pelete sau granule, fiecare coninnd excipieni
care controleaz eliberarea, cum este cazul includerii acestora ntr-o capsul de gelatin sau a
comprimrii ntr-un comprimat).
e)
Formele farmaceutice cu o singur unitate: Formele farmaceutice cu unitate unic
constau dintr-o singur unitate, de exemplu comprimatele osmotice.
f)
Formele farmaceutice cu formare de depozit intramuscular/subcutanat: O
injecie de depozit este de obicei un medicament administrat pe cale subcutanat sau
intramuscular, care i elibereaz substana activ n mod continuu, timp de o anumit
perioad; printre formele farmaceutice de depozit subcutanat se enumer i implanturile.
g)
Sisteme cu eliberare transdermic (SET): Un SET sau un plasture transdermic este
un preparat farmaceutic de mrimi variabile, care conine una sau mai multe substane active,
care se aplic pe poriuni intacte de piele, pentru a fi disponibile la nivel sistemic; n funcie
de modul de dispersare a substanei active n alte componente ale plasturelui, exist dou
tipuri principale de sisteme transdermice:
Sisteme matriceale cu eliberare bazat pe difuzarea substanei active.
Sisteme cu rezervor care conin un compartiment specific de medicament sub form lichid,
a crei eliberare este controlat cu ajutorul unei membrane.
I.2. Justificarea dezvoltrii formelor farmaceutice cu eliberare modificat
Art. 4. - Dezvoltarea unei forme farmaceutice cu eliberare modificat trebuie s se bazeze pe
o necesitate clinic bine definit (de exemplu, optimizarea complianei i/sau siguranei pacienilor),
precum i pe o sintez de mai multe considerente de natur fiziologic, farmacodinamic i
farmacocinetic.
Art. 5. - Dosarul depus n susinerea unei cereri de autorizare de punere pe pia trebuie s
furnizeze o justificare complet a urmtoarelor:
Forma fizic a sistemului de eliberare modificat i mecanismul formei de eliberare;
Alegerea formei farmaceutice respective, care definete performana in vitro i in vivo a
medicamentului;
Alegerea coninutului de substan activ pe unitate de dozaj;
97
Justificarea clinic a dezvoltrii formelor farmaceutice cu eliberare modificat pentru noua

form farmaceutic, n special n ceea ce privete indicaiile terapeutice i posologia
propuse.
I.2.1. Justificarea clinic

Art. 6. (1) O form farmaceutic cu eliberare prelungit poate fi acceptabil dac substana
activ poate produce efectul clinic dorit cu un profil farmacocinetic diferit fa de cel rezultat din
formele farmaceutice cu eliberare imediat.
(2) O formulare cu eliberare prelungit poate oferi mai multe avantaje n comparaie cu
formele farmaceutice cu eliberare imediat, printre care:
o reducere a fluctuaiilor concentraiilor plasmatice ale medicamentului, ceea ce poate
determina efecte mai susinute i/sau inciden i/sau intensitate redus a reaciilor adverse,
frecven mai redus de administrare i, prin urmare, posibilitate de realizare a unui nivel
superior de complian a pacientului,
alt cale de administrare dect cea oral (IM/SC i SET).
Art. 7. - O form farmaceutic cu eliberare modificat bifazic poate fi luat n considerare
dac, pe lng caracteristicile ulterioare de eliberare prelungit, este necesar un debut rapid al
aciunii medicamentului.
Art. 8. - Dezvoltarea unei forme farmaceutice cu eliberare ntrziat poate fi luat n
considerare pentru a proteja substana activ de mediul acid de la nivelul stomacului, pentru a
proteja stomacul de aciunea substanei active sau n situaiile n care substana activ se
intenioneaz s fie eliberat la nivelul unui anumit segment al intestinului.
Art. 9. - Dezvoltarea unei forme farmaceutice cu eliberare pulsatil poate fi indicat pentru
situaiile n care tratamentul trebuie adaptat unui ritm circadian al afeciunii de baz sau n cazul n
care este de dorit o frecven mai redus de administrare a dozelor, n condiiile n care realizarea
eficacitii medicamentului necesit profilul fluctuant al concentraiei plasmatice al forme
farmaceuticei cu eliberare imediat.
I.2.2. Considerente de utilizare i posologie
Art. 10. - Condiiile de administrare a formelor farmaceutice cu eliberare modificat i, dup
caz, utilizarea acestora n asociere cu formulrile cu eliberare imediat trebuie s fie clar prezentate
n urmtoarele situaii:
La iniierea tratamentului;
n situaiile n care este necesar stabilirea treptat a dozei;
Pentru meninerea efectului terapeutic;
n tratamentul afeciunilor acute;
n cazul administrrii la grupe speciale de pacieni precum persoanele n vrst, copiii, i la
pacienii cu insuficien renal sau hepatic; lipsa concentraiilor pentru formele
farmaceutice cu eliberare modificat care s acopere toate dozele necesare (de exemplu,
doze mai mici pentru grupurile speciale de populaii), trebuie s fie justificat.
Art. 11. (1) Dac este cazul, trebuie formulate recomandri n cazul trecerii de la
administrarea de forme farmaceutice cu eliberare imediat la cele cu eliberare modificat i invers.
(2) De asemenea, dac este cazul, trebuie formulate recomandri specifice, care s asigure
condiii optime de utilizare (de exemplu, introducerea de meniuni prin care s se interzic
mestecarea sau zdrobirea comprimatelor etc.).
98
CAPITOLUL II
Domeniu de aplicare
Art. 12. (1) Ghidul de fa are drept scop principal definirea studiilor necesare pentru
investigarea caracteristicilor sistemelor cu eliberare modificat i stabilirea principiilor generale
pentru proiectarea, efectuarea i evaluarea studiilor respective.
(2) Cu toate acestea, tipurile/modelele anumite i numrul de studii care urmeaz a fi realizate
trebuie s fie definite pentru fiecare caz n parte, pe baza proprietilor intrinseci ale substanei
active, a cii de administrare, a tipului de sistem de eliberare i a indicaiei/indicaiilor terapeutice
urmrite.
(3) Ghidul se ocup de formele farmaceutice cu administrare oral, de formele farmaceutice
cu formare de depozit intramuscular, de implanturile subcutanate i de formele farmaceutice cu
eliberare transdermic i care conin substane active cu compoziie chimic definit.
Art. 13. - Pentru fiecare dintre situaiile n care se pot dezvolta formulri cu eliberare
modificat (EM) sunt necesare recomandri i standarde separate; exist trei categorii de astfel de
situaii:
Cererile referitoare la forme farmaceutice cu eliberare modificat a unor

medicamente care conin entiti chimice noi (ECN);
Cererile referitoare la forme farmaceutice cu eliberare modificat pentru un

medicament autorizat n forme farmaceutice cu alte viteze de eliberare (de exemplu, formulri
cu eliberare imediat);
Cererile simplificate pentru forme farmaceutice cu eliberare modificat ce fac

referire la o form farmaceutic cu eliberare modificat aflat pe pia a unui medicament, de
exemplu, cererile constituite n conformitate cu prevederile art. 708 alin. (1) sau art. 708 alin.
(3) din Legea 95/2006 cu modificrile i completrile ulterioare, care transpun articolul 10(1)
respectiv 10(3) din Directiva 2001/83/CE.
Art. 14. - n ceea ce privete medicamentele generice cu eliberare prelungit sau ntrziat,
prezentul ghid conine prevederi referitoare la studiile de bioechivalen care nu apar n Ghidul de
investigare a bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010,
traducere i adaptare a ghidului actual de evaluare a bioechivalenei (CPMP/EWP/QWP/1401/98).
CAPITOLUL III
Baz legal i ghiduri relevante
Art. 15. Acest ghid trebuie s fie citit n coroborare cu Ordinul Ministrului Sntii nr.
906/2006 cu modificrile ulterioare, care transpune anexa I la Directiva 2001/83/CE modificat,
precum i ghidurile europene i ICH pentru efectuarea studiilor clinice, inclusiv cele cu privire la:
- Ghidul privind consideraii generale despre studii clinice aprobat prin Hotrrea Consiliului
tiinific nr. 40/27.10.2006, traducere i adaptare a Ghidului ICH E8, CPMP/ICH/291/95;
- Ghidul privind buna practic n studiul clinic aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr.
39/27.10.2006, traducere i adaptare a Ghidului ICH E6 (R1), CPMP/ICH/135/95;
- Principii statistice n studiile clinice ICH E9, CPMP/ICH/363/96;
- Structura i coninutul rapoartelor de studii clinice ICH E3, CPMP/ICH/137/95;
- Ghidul pentru utilizatorii Procedurii Centralizate n vederea aplicrii pentru cererile de
medicamente generice/hibride CHMP EMEA/CHMP/225411/2006;
- Studii farmacocinetice la om (EudraLex, Volumul 3, 3CC3a);
- Ghid privind calitatea formelor farmaceutice cu eliberare modificat cu administrare oral
(EMA/492713/2012);
- Ghid privind calitatea plasturilor transdermici (EMA/CHMP/QWP/911254/2011);
99
- Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr.

15/07.06.2010, traducerea Ghidului CPMP/EWP/QWP/1401/98;
- Combinaiile fixe medicamentoase (CPMP/EWP/240/95);
- Ghid pentru evaluarea interaciunilor medicamentelor (CPMP/EWP/560/95);
- Ghid pentru raportarea rezultatelor analizei farmacocinetice pe populaie
(CHMP/EWP/185990/06);
- Ghid privind rolul farmacocineticii n dezvoltarea medicamentelor pentru uz pediatric
(EMEA/CHMP/EWP/147013/2004);
- Studii n sprijinul grupelor speciale de populaie: populaia geriatric (ICH E7,
CPMP/ICH/379/95) i ntrebri i rspunsuri - EMA/CHMP/ICH/604661/2009;
- Ghid privind validarea metodei bioanalitice aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr.
23/13.12.2011, traducerea Ghidului EMEA/CHMP/EWP/192217/2009;
- Ghid pentru testarea fototoxicitii medicamentelor (ICH S10);
Art. 16. - Totodat, prevederile prezentului ghid trebuie coroborate cu cele cuprinse de
ghidurile relevante privind calitatea farmaceutic.
Art. 17. - Medicamentele investigaionale utilizate n studiul de bioechivalen trebuie s fie
fabricate n conformitate cu reglementrile de BPF, inclusiv cu cele furnizate de Volumul 4 din
EudraLex.
Art. 18. (1) Studiile clinice, inclusiv studiile de bioechivalen i de farmacocinetic,
efectuate n UE/SEE trebuie realizate n conformitate cu Ordinul Ministrului Sntii nr. 904/2006
care transpune prevederile Directivei 2001/20/CE.
(2) Studiile efectuate n afara UE i destinate utilizrii n cadrul procedurii de autorizare
pentru punere pe pia n UE/SEE trebuie s fie efectuate la standardele prevzute n anexa
Ordinului Ministrului Sntii nr. 906/2006 cu modificrile ulterioare, care transpune anexa I a
Codului comunitar, Directiva 2001/83/CE, cu completrile i modificrile ulterioare.
CAPITOLUL IV
Cereri referitoare la forme farmaceutice dozate cu eliberare modificat ale entitilor
chimice noi
Art. 19. - n cazul entitilor chimice noi dezvoltate mai nti ca forme farmaceutice cu
eliberare modificat, la fel ca n cazul oricrei cereri complete, dosarul depus trebuie s conin date
farmaceutice i chimice, studii preclinice corespunztoare, precum i un set complet de date clinice.
IV.1. Studii de farmacocinetic necesare pentru FFDEM cu administrare oral ale unei
entiti chimice noi
Art. 20. (1) Pentru medicamentele care conin entiti chimice noi, dezvoltate cu form
farmaceutic cu EM, sunt necesare date complete de farmacocinetic.
(2) Documentaia suplimentar specific FFDEM const din studii de evaluare a factorilor
care afecteaz modul biofarmaceutic de aciune a formulrii cu eliberare modificat (vezi seciunile
V.1.4 i V.1.5).
Art. 21. (1) Pentru evitarea duplicrii de studii (de exemplu, referitoare la dependena de
timp i de doz), este recomandabil efectuarea de studii de farmacocinetic cu formularea cu EM
ct mai curnd posibil n cursul dezvoltrii clinice.
(2) n general, studiile de faz iniial I (de exemplu, studii efectuate pentru prima dat la om)
se efectueaz cu o soluie oral sau cu o form farmaceutic cu eliberare imediat, astfel obinnduse caracteristicile farmacocinetice de baz ale unei substane active (Tmax, Vd, Cl, timpul de
njumtire prin eliminare, calea/cile de excreie).
100
(3) De preferin, studiile de interaciune i studiile la grupurile speciale de populaie trebuie

s fie efectuate cu formele farmaceutice cu eliberare modificat.
(4) n plus fa de investigaiile generale de farmacocinetic, relevante pentru orice form
farmaceutic nou (de exemplu, parametrii farmacocinetici dup doz unic i dup doze repetate,
efectul alimentelor, cnd este relevant, i proporionalitatea dozei), trebuie s fie descris
mecanismul de control al eliberrii medicamentului; aceasta se realizeaz n general prin studii de
bioechivalen/biodisponibilitate relativ, efectuate, dac este posibil, cu diferite forme
farmaceutice cu cantiti variabile de excipient cu rol de control al modului de eliberare al
substanei active.
(5) Dac este posibil, se recomand ca profilele farmacocinetice obinute in vivo s fie
corelate cu profilele de eliberare a medicamentului obinute in vitro (vezi Anexa III).
IV.1.1. Studii de determinare a efectelor alimentelor n cazul FFDEM cu administrare
oral
Art. 22. - Interaciunile alimentare pot fi asociate cu substana activ n sine i/sau cu forma
farmaceutic, aceasta din urm prevalnd n cazul medicamentelor cu eliberare modificat (EM).
Art. 23. - Printre condiiile experimentale optime de producere a unui efect al alimentaiei se
poate enumera ingestia imediat nainte de administrarea dozei a unei mese cu coninut prestabilit
bogat n grsimi (vezi seciunea V.1.4.1).
Art. 24. (1) Se recomand ca studiile de determinare a efectelor alimentelor asupra formelor
farmaceutice noi cu EM s se efectueze n primele etape ale dezvoltrii medicamentului, astfel nct
n studiile de eficacitate i siguran clinic s se poat include recomandri corespunztoare cu
privire la administrarea n raport cu consumul de alimente.
(2) Datele de acest gen prezint importan de asemenea i din punct de vedere al siguranei,
deoarece riscul de apariie a efectului de doz de dumping trebuie s fie evaluat naintea iniierii
studiilor de eficacitate i siguran.
Art. 25. (1) Pentru evaluarea influenei alimentelor asupra absorbiei substanei active din
noua form farmaceutic, poate fi suficient un studiu dublu-ncruciat (2-way cross over study) (cu
forma farmaceutic cu EM administrat nainte i dup mas).
(2) n cazul unui efect relevant clinic al alimentelor asupra formei farmaceutice cu EM, se
poate avea n vedere efectuarea de studii suplimentare cu o soluie oral, pentru a stabili dac
efectul alimentelor este n legtur cu forma farmaceutic sau cu substana activ.
(3) n astfel de situaii, se poate efectua un studiu ncruciat cu 4 brae, uni-doz, ncruciat
(single dose 4 way crossover study) cu FFDEM administrat nainte i dup mas, comparativ cu
administrarea de soluie oral (sau cu o form farmaceutic cu eliberare imediat (EI), pentru
situaiile n care nu se poate administra o soluie oral).
Art. 26. n cazul n care exist un efect relevant clinic al alimentelor, poate fi necesar
efectuarea de studii suplimentare privind interaciunea cu alimentele, pentru a susine recomandrile
referitoare la dozaj (cu alte cuvinte, studii privind efectul diferitelor tipuri de alimente referitor la
coninutul caloric i nutriional al alimentelor, studii de determinare a efectului meselor luate la un
anumit interval de timp nainte i dup administrarea medicamentului etc. [vezi Ghidul privind
evaluarea interaciunilor medicamentelor (CPMP/EWP/560/95)].
IV.2. Studii de farmacocinetic necesare n cazul sistemelor cu eliberare transdermic
ale unei entiti chimice noi
Art. 27. - Dac un medicament nou care conine o entitate chimic nou este dezvoltat pentru
a fi administrat ca un SET, dosarul depus trebuie s conin datele chimice i farmaceutice
corespunztoare, precum i un set complet de date non-clinice i clinice, ca pentru orice aplicaie
complet.
101
Art. 28. (1) n general, cinetica cedrii medicamentului din SET este determinat de
interaciunea dintre substana activ, forma farmaceutic i piele.
(2) Pentru evaluarea caracteristicilor de difuzie i a etapei de limitare a vitezei de eliberare a
medicamentului, care determin disponibilitatea sistemic, cu alte cuvinte a modului de eliberare a
medicamentului i/sau a rezervorului cutanat i/sau a altor particulariti asociate cu forma
farmaceutic, trebuie s fie efectuate studii in-vitro i in-vivo.
(3) Studiile de farmacocinetic trebuie s includ administrarea dup doz unic i doze
repetate, care s aib n vedere anumite aspecte precum, de exemplu, absorbia n funcie de locul
de aplicare, fluctuaia, perioada de laten i profilul concentraie n funcie de timp dup
ndeprtarea plasturelui.
(4) Se recomand s se stabileasc corelaia in vivo, in vitro (CIVIV).
(5) n cazul mai multor concentraii ale medicamentului, problemele de proporionalitate a
dozei trebuie s fie abordate corespunztor (vezi seciunea V.1.3).
Art. 29. (1) n plus fa de studiile convenionale de faz I, trebuie investigate i aspecte
precum iritaiile cutanate, sensibilizarea (vezi i Anexa I), fototoxicitatea (vezi i ICH S10 Ghid
pentru testarea fototoxicitii medicamentelor) i aderena plasturelui (vezi i Anexa II).
(2) Pentru evaluarea aderenei plasturelui, trebuie luat n considerare influena factorilor
externi (de exemplu cldur, aplicarea de creme de protecie solar).
(3) Obinuit, SET se folosesc ca form farmaceutic pentru administrarea de medicamente
destinate persoanelor n vrst; prin urmare, testele trebuie efectuate la persoane cu afeciuni ale
pielii similare celor ntlnite la pacienii preconizai (vezi i Anexa I).
(4) Prospectul trebuie s ofere instruciuni clare cu privire la modul de utilizare n situaii
speciale (de exemplu, n condiii de saun).
(5) Pentru evitarea erorilor de medicaie care pot s apar la persoanele cu afectarea vederii,
oportunitatea dezvoltrii de plasturi invizibili trebuie s fie evaluat cu precauie; n cazul utilizrii
unor astfel de plasturi, pentru mrirea vizibilitii acestora, pentru imprimare se ncurajeaz
utilizarea unei cerneli tipografice proeminente.
IV.3. Studii de farmacocinetic necesare pentru formele farmaceutice cu formare de
depozit intramuscular/subcutanat ale unei entiti chimice noi
Art. 30. (1) Cinetica formelor farmaceutice cu formare de depozit intramuscular este
determinat de interaciunea dintre substana activ, forma farmaceutic i esutul muscular.
(2) Pentru evaluarea caracteristicilor de difuzie i a etapei de limitare a vitezei de eliberare a
medicamentului din forma de depozit IM/SC, care determin disponibilitatea sistemic, cu alte
cuvinte a modului de eliberare a medicamentului i/sau a altor particulariti asociate cu forma
farmaceutic, trebuie efectuate studii in vitro i in vivo.
Art. 31. (1) Studiile de farmacocinetic trebuie s includ administrarea dup doz unic i
doze repetate, lund n considerare anumite aspecte precum, de exemplu, absorbia n funcie de
locul de aplicare, fluctuaia i perioada de laten.
(2) Se recomand s se stabileasc corelaia in vivo, in vitro (CIVIV).
(3) n cazul mai multor concentraii ale medicamentului, problemele de proporionalitate a
dozei trebuie s fie abordate corespunztor.
V. Cerere pentru o form farmaceutic cu eliberare modificat a unui medicament
autorizat ca form farmaceutic cu eliberare diferit
Art. 32. (1) Dezvoltarea formelor cu eliberare modificat este justificat dac exist o
relaie ntre rspunsul farmacologic/toxicologic i caracteristicile expunerii sistemice la substana
activ sau metabolit/metabolii.
(2) Prin urmare, n cele mai multe cazuri, formele farmaceutice cu eliberare modificat au
drept scop atingerea unui nivel similar al expunerii totale (aria de sub curba concentraiei plasmatice
102
n funcie de timp = ASC) la substana activ cu cel specific formei farmaceutice cu eliberare
imediat, ceea ce nu necesit administrarea de doze nominale identice (forma farmaceutic cu
eliberare modificat putnd avea alt grad de mrime a absorbiei sau metabolizare).
Art. 33. (1) n general, formele farmaceutice cu eliberare modificat nu sunt bioechivalente
cu forma cu eliberare imediat.
(2) n consecin, prezentarea doar a datelor de farmacocinetic ar putea s nu fie suficient
pentru a evalua dac raportul beneficiu/risc al formei farmaceutice cu eliberare modificat este
comparabil cu cel al dozelor corespunztoare ale formei cu eliberare imediat.
(3) Prin urmare, n general sunt necesare date clinice suplimentare, cu excepia cazurilor
justificate, conform celor menionate n subcapitolul V.2 .
Art. 34. (1) Ori de cte ori concentraia noii forme farmaceutice cu eliberare modificat
difer de cele autorizate pentru medicamentul cu eliberare imediat, n RCP, prospect i etichetare
trebuie evideniat foarte clar diferena respectiv, precum i regimul de dozaj rezultat posibil
diferit, acestea fiind cele mai importante msuri curente pentru reducerea la minimum a riscului
pentru evitarea erorilor de medicaie.
(2) Solicitantul trebuie s demonstreze c beneficiile noii forme farmaceutice depesc
riscurile poteniale (de exemplu posibilitatea unei erori de medicaie) asociate cu medicamentul
respectiv.
Art. 35. (1) Noua form farmaceutic trebuie caracterizat prin studii corespunztoare de
farmacocinetic dup doz unic i doze repetate, farmacodinamie i clinice de eficacitate i
siguran,.
(2) n subcapitolul V.1 se prezint recomandri privind studiile de farmacocinetic pentru
caracterizarea formei farmaceutice iar n subcapitolul V.2 se justific necesitatea de studii
terapeutice.
(3) n anumite cazuri, pot fi necesare studii suplimentare precum, de exemplu, studii de
farmacocinetic pentru caracterizarea profilului metabolic, acestea fiind necesare n cazul n care
medicamentul cu eliberare modificat este administrat folosind o nou cale de administrare.
Art. 36. - Pe baza ipotezei confirmate referitoare la similaritatea expunerii sistemice totale la
substana activ/metabolii n cazul formelor farmaceutice cu eliberare modificat i a celor cu
eliberare imediat, nu sunt necesare studii toxicologice, farmacologice sau clinice, prin care s se
defineasc proprietile intrinseci ale substanei active.
Art. 37. (1) Forma farmaceutic cu eliberare imediat a medicamentului cu aceeai
substan activ aflat pe pia trebuie s serveasc drept medicament de referin.
(2) n general, n studiile de farmacocinetic i terapeutice trebuie utilizat forma
farmaceutic final de pe pia; excepie face cazul n care se poate demonstra c diferenele dintre
forma farmaceutic utilizat n studiu i forma farmaceutic final de pe pia nu afecteaz
caracteristicile de eliberare i biodisponibilitatea.
V.1. Studii de farmacocinetic
Art. 38. - Astfel de studii se efectueaz n vederea caracterizrii formei farmaceutice cu
eliberare modificat in vivo prin analiza:
vitezei i a mrimii absorbiei;
fluctuaiilor concentraiilor de medicament la starea de echilibru;
variabilitii farmacocineticii ntre subieci, determinate de forma farmaceutic a
medicamentului;
proporionalitii dozei;
factorilor care influeneaz performana formei farmaceutice cu eliberare modificat;
riscului de manifestare a unor caracteristici neateptate de eliberare (de exemplu, doz de
dumping).
103
Art. 39. (1) Studiile se bazeaz pe msurarea concentraiei de substan activ i/sau a
metabolitului/metaboliilor sau, ocazional, prin coroborare cu determinarea unui efect
farmacodinamic acut.
(2) Din cauza impactului substanial al formei farmaceutice, cerinele referitoare la metabolii,
prezentate n Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific
nr. 15/07.06.2010, nu se aplic n acest caz.
(3) Dat fiind faptul c o modificare a vitezei de absorbie sau schimbarea cii de administrare
poate modifica gradul i calea de metabolizare trebuie msurai metaboliii activi.
Art. 40. (1) Studiile se pot efectua la voluntari sntoi, sau, n caz de probleme de
siguran, la pacieni.
Art. 41. (1) Ori de cte ori se efectueaz studii cu doze repetate, trebuie demonstrat
atingerea strii de echilibru.
(2) Cu excepia cazurilor justificate, atingerea strii de echilibru se evalueaz prin compararea
a cel puin trei concentraii pre-doz pentru fiecare form farmaceutic.
(3) n cazul lipsei de acumulare (cu alte cuvinte, concentraii nesemnificative la finalul
intervalului de administrare), pe baza criteriilor prezentate n subcapitolul VI.1, nu sunt necesare
studii cu doze repetate.
Art. 42. (1) n ceea ce privete aportul alimentar concomitent, studiul de biodisponibilitate
cu doze repetate trebuie s fie efectuat conform informaiilor menionate n RCP, pe parcursul
administrrii dozelor pn la atingerea strii de echilibru.
(2) Dac n RCP se prevede un anumit interval de ingestie a alimentelor n raport cu
administrarea medicamentului, acesta trebuie utilizat pe tot parcursul studiului, precum i n ziua de
stabilire a profilului farmacocinetic.
(3) n cazul n care RCP-ul recomand administrare n condiii de repaus alimentar (fr
specificarea unui anumit interval) sau indiferent fa de administrarea alimentelor, n ziua de
stabilire a profilului farmacocinetic se utilizeaz n general cazul cel mai sever de repaus alimentar
(de exemplu, repaus alimentar n cursul nopii i n continuare, timp de patru ore dup administrarea
dozei).
(4) n cazul n care RCP-ul recomand administrare dup mas, pe tot parcursul studiului
trebuie folosit un regim normo-caloric de alimentaie, inclusiv n ziua de stabilire a profilului, cu
excepia menionrii n RCP a altor condiii de alimentaie.
V.1.1. Viteza i mrimea absorbiei, fluctuaia concentraiilor plasmatice
Art. 43. - Viteza i mrimea absorbiei n cazul formelor farmaceutice cu eliberare modificat
trebuie s fie evaluate prin comparaie cu formele farmaceutice cu eliberare imediat dup
administrarea unei doze unice i dac se acumuleaz, i dup administrare de doze repetate.
Art. 44. (1) Printre parametrii farmacocinetici de interes n studiile cu doz unic se pot
enumera ASC(0-t), ASC(0-), aria rezidual, Cmax, tmax, t1/2 i tlag; n cazul studiilor dup administrare de
doze repetate, parametrii relevani sunt ASC(0-), tmax,ss, Cmax,ss, Cmin,ss i fluctuaia.
(2) Alegerea parametrului/parametrilor farmacocinetic(i) principal(i) pentru comparaie
considerat/considerai cel/i mai apt/api s reflecte eficacitatea i sigurana trebuie s fie justificat.
Art. 45. (1) Trebuie demonstrat faptul c forma farmaceutic cu eliberare modificat
prezint caracteristicile de eliberare revendicate.
(2) n vederea obinerii datelor referitoare la absorbia cumulativ (sau eliberarea in vivo) n
funcie de timp a formei farmaceutice cu eliberarea modificat, se ncurajeaz utilizarea metodei de
deconvoluie a datelor concentraie-timp pentru forma farmaceutic cu eliberare modificat, prin
comparaie cu forma farmaceutic cu eliberare imediat corespunztoare (pentru detalii, vezi Anexa
III).
(3) Pentru susinerea caracteristicilor de eliberare revendicate, trebuie folosite att valoarea
cantitii cumulate absorbite ct i viteza de absorbie n funcie de timp.
104
Art. 46. (1) Fluctuaia concentraiilor de medicament trebuie se fie studiat dup
administrarea de doze repetate.
(2) Cu excepia cazurilor justificate, forma cu eliberare modificat trebuie s produc
fluctuaii similare sau la un nivel inferior fa de cea cu eliberare imediat.
Art. 47. - n situaiile n care forma farmaceutic cu eliberare modificat urmeaz a fi
administrat pacienilor aflai deja n tratament cu forme farmaceutice cu eliberare imediat ale
medicamentului (schimbare regim de dozaj), trebuie avut n vedere necesitatea elaborrii de
instruciuni specifice de dozaj aplicabile n timpul schimbrii pentru a menine aceleai concentraii
la starea de echilibru.
Doze i concentraii care trebuie s fie investigate
Art. 48. - n cazul substanelor active i formelor farmaceutice EM (vezi seciunea V.1.3) cu
proprieti farmacocinetice lineare, poate fi suficient compararea formei farmaceutice cu eliberare
modificat i a celei cu eliberare imediat dup administrarea unei doze unice i, n caz de
acumulare a medicamentului, dup administrarea de doze repetate la un singur nivel de doz (vezi i
recomandrile de la capitolul VI, Consideraii generale).
Art. 49. (1) n cazul substanelor active i formelor farmaceutice EM (vezi seciunea V.1.3)
cu proprieti farmacocinetice nelineare (n intervalul terapeutic al concentraiei plasmatice), este
necesar compararea formei farmaceutice cu eliberare modificat i a celei cu eliberare imediat,
cel puin la concentraia/doza cea mai mic i cea mai mare.
(2) Dac formele farmaceutice cu EI i EM prezint grade diferite de non-linearitate, poate fi
necesar compararea unor concentraii suplimentare.
V.1.2. Variabilitate
Art. 50. (1) Variabilitatea inter-individual a parametrilor farmacocinetici de interes se
stabilete n cadrul studiilor cu administrare de doz unic sau al celor cu administrare de doze
repetate prezentate la seciunea V.1.1, valoarea acesteia trebuind comparat ntre forma
farmaceutic cu eliberare modificat i cea cu eliberare imediat.
(2) Este preferabil ca variabilitatea formei farmaceutice cu eliberare modificat s nu o
depeasc pe cea a formei farmaceutice cu eliberare imediat, cu excepia cazului n care exist
justificare corespunztoare din punctul de vedere al consecinelor clinice posibile.
V.1.3. Proporionalitatea dozelor
Art. 51. (1) n cazul n care sunt disponibile mai multe concentraii ale medicamentului sau
cnd mai multe uniti de medicament pot fi administrate simultan n vederea realizrii dozei dorite,
proporionalitatea diferitelor concentraii/doze ale formei farmaceutice cu eliberare modificat
trebuie s fie abordat n mod corespunztor
(2) Proporionalitatea dozelor se evalueaz pe baza unei doze unice i, n cazul acumulrii
medicamentului, printr-un studiu cu administrare de doze repetate, n care parametrii
farmacocinetici de interes ai tuturor concentraiilor/dozelor sunt comparai dup ajustarea dozei.
(3) n acest caz, nu se aplic criteriile prezentate n Ghidul de investigare a bioechivalenei
aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010 referitor la proporionalitatea dozei
numai pe baza ASC i a intervalului de acceptare de 25%, aceste criterii aplicndu-se numai pentru
selectarea concentraiei pentru studiile de bioechivalen.
V.1.4. Factorii care influeneaz modul de aciune al unei forme farmaceutice cu
eliberare modificat
V.1.4.1. Alimente
Art. 52. - Influena alimentelor asupra biodisponibilitii formelor farmaceutice orale cu
eliberare modificat trebuie s fie investigat prin studii cu doz unic.
105
Art. 53. (1) Printre condiiile experimentale optime pentru producerea unui efect al
alimentelor se poate enumera administrarea imediat dup o mas hipercaloric, cu coninut crescut
de grsimi.
(2) Se recomand nceperea mesei cu 30 minute nainte de administrarea medicamentului i
finalizarea acesteia n interval de 30 de minute.
(3) Masa trebuie s fie bogat n grsimi (aproximativ 50% din coninutul total caloric al
mesei) i cu nivel ridicat de calorii (aproximativ 800-1000 kcal), care trebuie s rezulte din
aproximativ 150, 250, i 500-600 kcal din proteine, glucide i grsimi; trebuie prezentat
compoziia mesei cu privire la proteine, glucide i coninutul de grsimi (precizate n grame, calorii
i coninut caloric relativ (%)).
(4) Tipul studiului pentru investigarea efectului alimentelor depinde de ce fel de studii au fost
efectuate sau nu pentru compararea noii forme farmaceutice orale cu eliberare modificat cu forma
cu eliberare imediat autorizat, precum i dac exist un efect semnificativ clinic al alimentelor
asupra formei farmaceutice cu eliberare imediat.
Art. 54. - n lipsa unui efect relevant clinic al alimentelor asupra formei farmaceutice cu
eliberare imediat, poate fi suficient efectuarea unui studiu dublu ncruciat (2-way cross-over) de
comparare a formei farmaceutice cu eliberare modificat, nainte i dup mas (n condiiile
existenei altor studii n care se compar formele farmaceutice cu eliberarea modificat i cele cu
eliberare imediat n condiii de repaus alimentar).
Art. 55. - n cazul existenei unor efecte cunoscute relevante clinice ale alimentelor asupra
formei farmaceutice cu eliberare imediat, pentru cuantificarea efectului alimentelor pentru fiecare
form farmaceutic poate fi util un studiu ncruciat cu patru grupuri (4-way cross-over) de
comparare a formei farmaceutice cu eliberare modificat, administrate nainte i dup mas, cu
forma farmaceutic cu eliberare imediat, administrat nainte i dup mas.
Art. 56. (1) n cazul n care sunt disponibile mai multe concentraii ale medicamentului,
efectul alimentelor poate s fie investigat numai pentru o singur concentraie dac medicamentele
sunt proporionale din punctul de vedere al compoziiei (de exemplu, formele farmaceutice cu
uniti multiple sau comprimatele cu compoziie proporional), au acelai proces de fabricaie,
prezint farmacocinetic linear i profiluri individuale de dizolvare similare ntr-un intervalul de
pH al mediilor de dizolvare
(2) n general, cu excepia cazurilor justificate, trebuie s fie investigat concentraia cea mai
mare.
(3) n cazul nendeplinirii condiiilor de mai sus, este necesar investigarea efectului
alimentelor pentru concentraia cea mai mare i pentru cea mai mic sau cazurile extreme, pe baza
unei abordri alternative.
Art. 57. - Pentru evaluarea efectului alimentelor, n plus fa de ASC i Cmax, poate fi util
pentru compararea caracteristicilor de eliberare modificat i verificarea grafic a faptului c
profilurile concentraie timp nu sunt semnificativ modificate.
Art. 58. (1) Relevana clinic a efectului alimentaiei trebuie abordat din perspectiva att a
eficacitii ct i a siguranei.
(2) Cnd este necesar, trebuie elaborate recomandri de dozaj cu privire la administrarea
medicamentului n raport cu mesele.
(3) n susinerea recomandrilor privitoare la doze, poate fi necesar i efectuarea de studii
suplimentare cu alte tipuri de alimente sau cu administrarea medicamentului la anumite intervale de
timp nainte i dup mas (vezi i Ghidul privind evaluarea interaciunilor dintre medicamente CPMP/EWP/560/95).
Art. 59. - Modificarea pe parcursul dezvoltrii medicamentului a formei farmaceutice sau a
procesului de fabricaie ntr-un mod care poate afecta caracteristicile de eliberare poate impune o
nou evaluare a efectului alimentaiei asupra formei farmaceutice finale.
106
Art. 60. - Alt tip de administrare: n informaiile despre medicament ale anumitor forme
farmaceutice cu uniti multiple se pot include recomandri c medicamentul se poate deschide i
peletele/granulele pot, de exemplu, s fie presrate deasupra unor alimente moi, dispersate ntr-un
pahar cu ap plat i nghiite fr a le mesteca sau de administrare printr-un tub gastric.
Art. 61. - Pentru includerea n informaiile despre medicament a acestor recomandri
suplimentare de administrare, sunt necesare studii suplimentare de stabilitate i studii de dizolvare
in vitro, prin care s se demonstreze echivalena dintre forma farmaceutic intact i cea dup
deschidere.
Art. 62. - Absena studiilor de bioechivalen care s reproduc astfel de opiuni suplimentare
de administrare trebuie s fie justificat.
V.1.4.2. Funcia gastrointestinal
Art. 63. - n cazul administrrii curente a unei forme farmaceutice orale cu eliberare
modificat concomitent cu substane active care afecteaz fiziologia gastrointestinal (de exemplu,
opioide), este necesar ca performana formei farmaceutice orale cu eliberare modificat s fie
investigat n condiiile respective.
Art. 64. - n cazul n care formele farmaceutice orale cu eliberare modificat sunt destinate
pacienilor cu funcie gastro-intestinal modificat semnificativ, este posibil s fie necesar
investigarea acestora i la astfel de pacieni (vezi i seciunea V.1.5.1).
V.1.4.3. Caracteristici de eliberare neateptat (de exemplu, eliberarea prea rapid a
substanei active doz de dumping
Art. 65. (1) , Eliberarea rapid neintenionata a ntregii cantiti de substan activ sau a
unei cantiti semnificative de substan activ coninut ntr-o form farmaceutic cu eliberare
modificat poart frecvent denumirea de doz de dumping.
(2) n funcie de indicaia terapeutic i de indicele terapeutic al substanei active, doza de
dumping poate constitui un risc semnificativ pentru pacieni, din cauza fie a unor probleme de
siguran, fie a reducerii eficacitii sau din ambele cauze.
Art. 66. - (1) Pentru formele farmaceutice cu eliberare modificat, trebuie exclus riscul de
eliberare neateptat care produce expunere necontrolat.
(2) Dac se constat sau se suspecteaz eliberarea unei doze de dumping (de exemplu, o
valoare a expunerii maxime mult mai mare, cu un profil inadecvat de eliberare modificat sau, lipsa
la unii subieci a valorilor concentraiei unei substane active labile n forma farmaceutic gastrorezistent), medicamentul trebuie reformulat pentru a se evita acest defect de calitate
biofarmaceutic.
Art. 67. (1) Valori maxime de expunere mult mai mari pot fi de asemenea constatate i la
medicamentele cu eliberare prelungit, din cauza eliberrii pe perioad ndelungat a substanei
active n stomac (golirea gastric ntrziat) cu absorbia ulterioar a dozei eliberate n momentul
golirii coninutului gastric.
(2) Dat fiind faptul c aceast expunere mrit neintenionat nu are legtur cu un anumit
defect al medicamentului care provoac o eliberare necontrolat, trebuie s fie introduse
recomandri de dozaj cu privire, de exemplu, la administrarea concomitent cu alimente pentru
evitarea rmnerii prelungite a medicamentului n stomac.
Efectele alcoolului
Art. 68. (1) Unele forme farmaceutice orale cu eliberare modificat conin substane active
i/sau excipieni care prezint o solubilitate mai mare n soluii etanolice dect n ap.
(2) Consumul de buturi alcoolice concomitent cu administrarea de astfel de medicamente
poate determina apariia de doze de dumping.
107
Art. 69. (1) Pentru astfel de forme farmaceutice, trebuie efectuate studii in vitro de evaluare
a eliberrii n soluii de alcool.
(2) n cazul observrii in vitro a unei eliberri accelerate de substan activ, aprute la
concentraii att mari ct i mici de alcool pe o perioad scurt de timp sau la concentraii mai mici
de alcool pe o perioad mai lung de timp, medicamentul trebuie s fie reformulat.
(3) Numai n cazurile n care exist justificarea c interaciunea in vitro cu alcoolul nu poate fi
evitat prin reformulare, efectuarea unui studiu in vivo ar putea fi acceptabil pentru a susine c
apariia unei astfel de interaciuni in vivo nu este posibil.
Art. 70. (1) n cadrul studiului in vivo al dozei de dumping aprute ca urmare a consumului
de alcool trebuie comparat expunerea sistemic n cazul ingerrii pe stomacul gol a
medicamentului cu eliberare modificat mpreun cu o cantitate moderat de alcool.
(2) Rezultatele studiului trebuie s fie evaluate nu numai cu privire la relevana clinic a
mediei modificrilor n cadrul grupului, ci i la consecinele clinice ale rapoartelor individuale
observate.
Art. 71. (1) n cazul constatrii in vivo a probabilitii de apariie a unui efect semnificativ
de doz de dumping, imposibil de evitat prin reformulare, raportul beneficiu/risc al medicamentului
trebuie evaluat cu atenie.
(2) n general, contraindicarea consumului de alcool ca unic msur de evitare a unui astfel
de efect nu este considerat un mijloc adecvat de aciune mpotriva acestei interaciuni dintre forma
farmaceutic respectiv i alcool.
Art. 72. - n informaiile despre medicament trebuie prevzute informaii referitoare la
interaciunile relevante cu alcoolul, n caz de potenare posibil relevant clinic sau a unui efect
suplimentar nociv.
Art. 73. - n plus, trebuie discutate i alte atenionri de inclus n informaiile despre
medicament, precum i strategii de gestionare a riscului.
V.1.5. Alte aspecte care trebuie avute n vedere
V.1.5.1. Grupe speciale de populaie
Art. 74. - Mai ales la proiectarea formelor farmaceutice orale cu eliberare modificat cu
administrare zilnic n doz unic, trebuie inut cont de diverse stri fiziologice (de exemplu, timpii
de tranzit, pH-ul, aportul de alimente i tipul de alimente) care apar la pacienii vegetarieni, copii i
vrstnici sau la pacienii care utilizeaz n mod curent antiacide.
V.1.5.2. Influena locului de aplicare asupra concentraiilor plasmatice (forme
farmaceutice cu formare de depozit SC/IM, SET)
Art. 75. - Efectul diferitelor locuri de aplicare a formelor farmaceutice cu formare de depozit
SC/IM sau SET asupra absorbiei substanei active trebuie s fie investigat dac locul de aplicare nu
se limiteaz la o singur zon a corpului.
Art. 76. - Trebuie s fie evaluate sigurana i tolerabilitatea la locul de aplicare.
Art. 77. - In cazul formelor farmaceutice cu formare de depozit SC/IM sau SET trebuie
verificat nu numai faptul c concentraiile plasmatice se menin n intervalul concentraiilor
terapeutice la sfritul perioadei dintre administrarea dozelor, ci i modul cum concentraiile
plasmatice scad dup ndeprtarea formei farmaceutice cu formare de depozit SC/IM sau a SET.
V.1.5.3. Medicamente cu eliberare modificat multifazic
Art. 78. (1) Exist preparate cu eliberare modificat dezvoltate exclusiv n scopul
reproducerii unei scheme de dozaj de 3 ori pe zi sau o de 4 ori pe zi.
(2) n astfel de cazuri, profilul concentraie plasmatic - timp al medicamentului cu eliberare
modificat trebuie s fie echivalent cu forma farmaceutic cu eliberare imediat administrat n
108
schema de administrare reprodus, cu excepia cazului n care se prezint date clinice suplimentare
care s susin un nivel comparabil de eficacitate i/sau siguran.
V.1.5.4. Staza prelungit n stomac
Art. 79. (1) Evacuarea gastric a formelor farmaceutice cu o singur unitate care nu se
dezintegreaz n stomac poate fi prelungit i foarte variabil.
(2) Consecinele acestui efect asupra nveliului enteric al formelor farmaceutice cu eliberare
ntrziat sunt foarte imprevizibile; dac pentru o substan activ acid labil eliberarea apare
nainte de golirea stomacului, aceasta duce la degradarea substanei active i neobinerea profilelor
concentraiei plasmatice.
Art. 80. - n plus, staza prelungit n stomac poate ntrzia considerabil eliberarea substanei
active.
(2) Din aceast cauz, perioada de recoltare a probelor trebuie planificat n aa fel nct s
permit obinerea de concentraii msurabile, lund n considerare nu numai timpul de njumtire
plasmatic al substanei active ci i posibilitatea apariiei acestui efect (persistena gastric
prelungit), pentru a se asigura c influena golirii gastrice ntrziate este n mod adecvat
caracterizat.
V.2. Studii terapeutice
Art. 81. (1) De principiu, cu excepia cazurilor corespunztor justificate, sunt necesare studii
clinice comparative de eficacitate i siguran pe lng datele de farmacocinetic, pentru
medicamentele cu eliberare modificat dezvoltate ulterior formei farmaceutice cu eliberare
imediat.
(2) Dat fiind cunoaterea datelor de eficacitate i siguran a medicamentului cu eliberare
imediat, problema major o constituie demonstrarea faptului c noua form farmaceutic cu
eliberare modificat este la fel de sigur i eficace ca i forma existent.
(3) Afirmaiile referitoare la eventualele beneficii suplimentare ale noii forme farmaceutice
trebuie demonstrate sau justificate.
Art. 82. (1) Cu toate acestea, n cazuri excepionale, dac evaluarea relaiei concentraieefect indic existena unei relaii bine definite ntre rspunsul clinic i concentraia
plasmatic/concentraiile plasmatice a/ale substanei active/metabolitului activ/metaboliilor activi,
studiile clinice pot fi considerate nenecesare.
(2) n astfel de cazuri, existena unui nivel similar sau superior de eficacitate i siguran
trebuie s reias din studiile de farmacocinetic/farmacodinamie.
Art. 83. (1) Dat fiind faptul c, pentru formele farmaceutice cu eliberare modificat, este
important stabilirea nu numai a relaiilor dintre concentraie i efect, ci i a semnificaiei
diferenelor de profil a concentraiilor la starea de echilibru n funcie de timp ntre forma cu
eliberare modificat comparativ cu cea cu eliberare imediat autorizat, la evaluarea relaiilor
farmacocinetic/farmacodinamie specifice medicamentelor cu eliberare modificat trebuie s fie
determinate efectele diferite asupra eficacitii i siguranei determinate de diferenele n ceea ce
privete viteza de absorbie i fluctuaia concentraiilor.
(2) Totodat, trebuie evaluate i tolerana la efectele terapeutice i efectele toxice asociate cu
expunerea la medicament, concentraia, viteza de absorbie i fluctuaia concentraiilor.
V.2.1. Exceptarea de la efectuarea de studii terapeutice
Art. 84. - n principiu, sunt necesare studii terapeutice.
Art. 85. - Cu toate acestea, pot exista i exceptri de la efectuarea de studii terapeutice, n
cazul ndeplinirii a minimum uneia dintre urmtoarele condiii:
bioechivalena ntre medicamentul referin i test este demonstrat pe baza parametrilor,
Cmax,ss, Cmin,ss i ASC(0- )ss, deoarece noul medicament cu eliberare modificat este dezvoltat pentru
109
a reproduce performana unui medicament cu un mecanism de eliberare i un regim de dozaj diferit,

de exemplu, o form farmaceutic cu eliberare pulsatil multifazic, care conine pelete cu timp de
laten diferit.
bioechivalena dintre medicamentul referin i test este demonstrat pe baza parametrilor,
Cmax,ss, Cmin,ss i ASC(0-),ss, n ciuda diferenelor de aspect/grafice a profilului concentraie
plasmatic timp, dac este posibil s se justifice c diferena de aspect a profilului concentraie
plasmatic-timp nu are relevan pentru eficacitate i siguran pe baza relaiilor expunere - rspuns
i forma profilului rspuns.
exista o fereastr terapeutic bine definit n ceea ce privete sigurana i eficacitatea, se
cunoate lipsa influenei ratei de intrare (inputului) asupra profilului de siguran i eficacitate sau a
riscului de apariie a toleranei i
bioechivalena ntre medicamentul de referin i test este demonstrat pe baza
parametrilor (ASC (0- ),ss i
Cmax,ss pentru noua form farmaceutic cu eliberare modificat este inferioar sau
echivalent valorii Cmax,ss a formei farmaceutice autorizate iar valoarea Cmin,ss a formei
farmaceutice cu eliberare modificat este superioar sau echivalent valorii C min,ss a
formei farmaceutice autorizate.
V.2.2. Modalitatea de elaborare a proiectelor de studii clinice
Art. 86. (1) Pentru evaluarea corespunztoare a intensitii i duratei efectului terapeutic i a
reaciilor adverse ale formei farmaceutice cu eliberare modificat n comparaie cu forma
farmaceutic cu eliberare imediat autorizat, trebuie proiectate i efectuate studii comparative
adecvate.
(2) Beneficiul clinic revendicat al noii forme farmaceutice n raport cu forma cu eliberare
imediat autorizat trebuie stabilit prin studii.
(3) n plus fa de recomandrile specifice, trebuie avute n vedere i urmtoarele
considerente:
n evaluarea eficacitii i siguranei anumitor clase terapeutice este necesar cuantificarea
efectelor formei farmaceutice pe durata a 24 de ore i n special la finalul intervalului de
administrare (de exemplu, evaluarea puseurilor de durere paroxistic).
n cazul efectelor diferite ale medicamentelor cu praguri de dozaj diferite:

Activitatea terapeutic este cuantificat n ceea ce privete efectele farmacodinamice sau
clinice adoptate n mod normal drept criterii pentru evaluarea eficacitii n cadrul clasei terapeutice
respective.
Numai n cazuri excepionale i cu condiia justificrii corespunztoare din partea
solicitantului, n situaia n care mecanismul de aciune este identic pentru toate indicaiile, este
permis extrapolarea la alte indicaii dect cele investigate n cadrul studiului.
n cazurile n care activitatea terapeutic prelungit poate modifica profilul de siguran al
medicamentului n cursul administrrii cronice, pot fi necesare studii de siguran.
Art. 87. - Pentru demonstrarea lipsei de inferioritate (non-inferioritate) a eficacitii
terapeutice sau a echivalenei terapeutice, se pot planifica studii clinice de comparare a formei cu
eliberare modificat i a celei cu eliberare imediat, pe baza expunerii egale; indiferent de situaie,
n proiectarea i analiza studiilor trebui inut cont de recomandrile ICH E9.
Art. 88. (1) Necesitatea demonstrrii echivalenei sau a non-inferioritii, fa de forma
farmaceutic iniial autorizat, prin intermediul unor astfel de studii de farmacodinamie/clinice
depinde de impactul pe care noua formulare l-ar avea asupra eficacitii sau siguranei studiate.
(2) n cazul unei relaii strnse ntre eficacitate i siguran, sunt necesare studii de echivalen
pentru a demonstra c efectul studiat se menine n limitele de echivalen.
110
(3) Demonstrarea non-inferioritii poate fi suficient n situaia n care se poate accepta

evaluarea numai a eficacitii, pentru noua form farmaceutic nefiind de ateptat un alt profil de
siguran.
Art. 89. - Tipul studiilor necesare depinde de posibilitatea de stabilire a unor criterii
farmacodinamice finale de evaluare adecvate, de cunoaterea relaiei dintre markerii
farmacodinamici i eficacitatea clinic, de caracterul garantat al sensibilitii testrii/analizei i de
posibilitatea de definire a marginii de non-inferioritate sau de echivalen.
Art. 90. (1) Pe lng forma farmaceutic cu eliberare imediat i cea cu eliberare
modificat, astfel de studii de echivalen i de non-inferioritate pot include i un bra placebo.
(2) Introducerea unui bra placebo sau a unui bra activ suplimentar cu doz inferioar este
obligatorie pentru cazurile n care sensibilitatea analizei studiului este imposibil de garantat (vezi
ICH E10) .
Art. 91. - n plus, trebuie definite i justificate marginile de echivalen sau marginile de noninferioritate, indiferent dac criteriul final principal de evaluare se bazeaz pe msurtori
farmacodinamice sau pe o variabil clinic.
Art. 92. (1) n situaia n care pentru forma farmaceutic cu eliberare modificat a
medicamentului se propune o nou indicaie terapeutic fa de cea cu eliberare imediat, trebuie
elaborat un plan de dezvoltare clinic, n conformitate cu ghidurile existente sau cu nivelul cel mai
avansat de dezvoltare la momentul actual.
(2) n cazul n care medicamentul cu eliberare modificat este fie un plasture, fie o form
farmaceutic de depozit, sigurana local trebuie s fie de asemenea evaluat.
Art. 93. - Cantitatea de substan activ rmas dup ndeprtarea plasturelui trebuie s fie
luat n considerare din punctul de vedere al problemelor de siguran determinate de poteniala
utilizare greit sau de riscurile pentru mediu.
Art. 94. - Atunci cnd este pretins superioritatea, aceasta trebuie s fie demonstrat prin
studii clinice; solicitanii sunt ndrumai ctre ghidurile tiinifice relevante pentru domeniul
terapeutic n cauz.
Art. 95. - n cazul n care, pentru forma cu eliberare modificat, se pretinde existena unui
numr redus de reacii adverse sistemice, acest fapt trebuie demonstrat.
CAPITOLUL VI
Cerere simplificat pentru forme farmaceutice cu eliberare modificat care se refer la un
medicament autorizat ca form farmaceutic cu eliberare modificat
Consideraii generale:
Art. 96. (1) Pentru medicamentele administrate oral, studiile de bioechivalen pentru
formele farmaceutice cu eliberare modificat se recomand a fi efectuate prin compararea celor
dou formule ale aceleiai forme farmaceutice (medicament test versus referin).
(2) Forma farmaceutic cu EM generic pentru care se solicit demonstrarea bioechivalenei
trebuie s fie comparat cu forma farmaceutic cu EM care este fie medicamentul original sau
extensia de linie a unei forme farmaceutice cu eliberare imediat a medicamentului original.
(3) Recomandrile generale detaliate prezentate n Ghidul de investigare a bioechivalenei
aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010, traducerea Ghidului
CPMP/EWP/QWP/1401/98 referitoare la elaborarea proiectului de studiu de bioechivalen,
efectuarea, evaluarea i raportarea acestuia, se aplic i n cazul studiilor de bioechivalen cu
medicamente cu eliberare modificat; n capitolul de fa se detaliaz aspecte specifice formelor
farmaceutice cu eliberare modificat.
Art. 97. - Dac dou medicamente cu aceeai form farmaceutic difer n ceea ce privete
excipienii care controleaz eliberarea substanei activei sau mecanismul de eliberare, acestea pot fi
considerate medicamente generice dac sunt bioechivalente in vivo dup doz unic administrat n
111
condiii de repaus alimentar i postprandial (vezi subcapitolul VI.1), precum i dup doze repetate,
dac este necesar.
Art. 98. - n situaia ndeplinirii criteriilor de exceptare de la efectuarea unui studiu de
bioechivalen pentru concentraia suplimentar i demonstrarea bioechivalenei este necesar
numai pentru o singur concentraie, se aplic urmtoarele recomandri:
a) n cazul n care farmacocinetica medicamentului original cu eliberare modificat este
linear, trebuie efectuate studii cu doz unic i doze repetate la concentraia cea mai
mare.
b) n cazul n care farmacocinetica medicamentului original cu eliberare modificat este
nelinear, studiile trebuie efectuate cu concentraia cea mai sensibil.
c) alegerea unei dozei mai mici trebuie s se bazeze pe considerente de siguran.
Art. 99. (1) n general, studiile se recomand s fie efectuate la voluntari sntoi.
(2) Cu toate acestea, n cazul n care, indiferent de concentraie, studiile la voluntari sntoi
nu se pot efectua din motive de siguran, acestea se pot efectua la pacieni, de preferin dup
administrare n doz att unic ct i repetat, n conformitate cu recomandrile de mai jos; dac
efectuarea de studii cu doz unic la pacieni nu este posibil, n locul acestora se pot efectua studii
cu doze repetate.
Doz unic, cu cea mai mare/cea mai
sensibil concentraie, la voluntari
sntoi
Doze repetate, cu cea mai mare/cea

mai sensibil concentraie, la voluntari
sntoi
Doze repetate, cu alte concentraii, la

voluntari sntoi
Doz unic, cu alte concentraii, la

voluntari sntoi
Doze repetate, cu cea mai mare/cea mai

sensibil concentraie, la pacieni
Doz unic, cu cea mai mare/cea mai

Doze repetate, cu cea mai mare/cea mai

Art. 100. - n cazul n care sunt ndeplinite criteriile pentru aplicarea analizei extremelor i
demonstrarea BE este necesar pentru cele dou concentraii selectate ca reprezentative ale
extremelor, se prezint urmtoarea recomandare: se poate efectua un studiu cu concentraia cea mai
mare, la pacieni, mpreun cu un studiu cu concentraia cea mai mic, la voluntari sntoi.
112
Art. 101. - Pentru evaluarea profilurilor de dizolvare, caracteristicile lineare ale

farmacocineticii i identificarea concentraiei celei mai sensibile, vezi i Ghidul de investigare a
bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010.
Art. 102. (1) n cazul identificrii unei diferene n ceea ce privete interaciunile cu
alimentele, asociate cu forma farmaceutic, aceasta indic existena unor diferene ntre
medicamente, contrazicnd astfel prin definiie calitatea de generic.
(2) n consecin, pentru medicamentele pentru care se poate demonstra bioechivalena n
condiia recomandat n RCP dar nu i n cea nerecomandat din cauza unui efect inferior asociat cu
alimentaia, medicamentul nu ndeplinete cerinele de medicament generic, dar poate fi eligibil
pentru aplicarea unei cereri conform prevederilor art. 708 alin. (3) din Legea 95/2006 cu
modificrile i completrile ulterioare, republicat, care transpune art. 10 (3) din Directiva
2001/83/CE; vezi i anexa III Rezumatul recomandrilor referitoare la studii pentru cererile
simplificate"
VI.1. Forme farmaceutice cu eliberare prelungit cu administrare oral
Art. 103. - Bioechivalena dintre dou forme farmaceutice cu eliberare prelungit trebuie
evaluat pe baza unor studii proiectate s demonstreze c:
forma farmaceutic test prezint caracteristicile pretinse de eliberare prelungit ale
medicamentului de referin;
substana activ nu este eliberat n mod neateptat din forma farmaceutic aflat n studiu
(lipsa dozei de dumping)
comportamentul formelor farmaceutice test i referin este echivalent dup administrarea
de doz unic i dup administrarea de doze repetate (la starea de echilibru);
n cazul efecturii unui studiu cu doz unic, efectul alimentelor asupra comportamentului
in vivo este comparabil pentru ambele forme farmaceutice.
Art. 104. - n general, sunt necesare urmtoarele studii:
un studiu cu doz unic administrat n condiii de repaus alimentar, n care s se

compare medicamentul test cu cel referin;
un studiu cu doz unic administrat postprandial dup o mas bogat n lipide (vezi
V.1.4.1) n care s se compare medicamentul test cu cel referin;
un studiu cu doze repetate n care s se compare medicamentul test cu referin.

VI.1.1.1. Studii cu doz unic
Art. 105. - Pentru evaluarea administrrii n doz unic n condiii de repaus alimentar i
postprandial, se recomand unul dintre urmtoarele tipuri de studiu:
Un studiu ncruciat cu patru perioade i patru secvene complementare ale celor patru
grupuri de tratament (studiu ncruciat cu 4 grupuri de tratament); att medicamentul test ct
i referin trebuie evaluate n condiii de repaus alimentar i dup administrarea unei mase
bogate n grsimi, la un anumit interval nainte de administrarea medicamentului.
Dou studii dublu-ncruciate:
n primul studiu trebuie comparat medicamentul test i cel referin n condiii de

repaus alimentar; tratamentele de studiu trebuie administrate n dou perioade i cu dou
secvene ale grupurilor de tratament.
Cel de al doilea studiu trebuie s compare forma farmaceutic test cu cea referin
dup o mas bogat n lipide, luat la un anumit interval nainte de administrarea
tratamentului de studiu, precum i cu forma farmaceutic test n condiii de repaus
alimentar, pentru generarea de date intra-individuale care s descrie un posibil efect al
113
alimentelor. Dou studii dublu-ncruciate, ambele cu dou perioade i dou secvene de

administrare a medicamentului test i a celui referin:
Un studiu trebuie s se desfoare n condiii de repaus alimentar.
Cellalt studiu trebuie s se desfoare dup administrarea unei mase bogate n
grsimi, la un anumit interval nainte de administrarea tratamentului studiat.
VI.1.1.2. Studii cu doze repetate
Art. 106. (1) Studiul cu doze repetate este necesar, cu excepia cazului n care s-a efectuat
un studiu cu doz unic cu concentraia cea mai mare, care a demonstrat c valorile medii ale
ASC(0-) dup prima doz acoper peste 90% din valorile medii ale ASC(0-) att pentru forma
farmaceutic test ct i pentru cea referin, fiind prin urmare de ateptat realizarea unei acumulri
reduse.
(2) n acest caz, bioechivalena trebuie demonstrat i pentru ali parametri, reprezentnd
aspectul curbei concentraie plasmatic n funcie de timp n studiul cu doz unic (vezi i
subseciunea VI.8.2); se recomand parialASC(0 - limit-de-t) precoce i parialASC (limit-de-t t-final) terminal
separate de un punct predefinit de limit de timp, de exemplu, jumtatea intervalului de dozaj, cu
excepia cazurilor justificate n mod tiinific.
Art. 107. (1) n toate celelalte cazuri, n care este probabil producerea unei acumulri (cnd
ASC(0- ) dup prima doz acoper mai puin de 90% din valorile medii ale ASC(0-)) este necesar un
studiu cu doze repetate.
(2) n general, trebuie efectuate studii la starea de echilibru, cu respectarea condiiilor
menionate n RCP-ul medicamentului original referitor la administrarea concomitent de alimente.
(3) n cazul n care RCP-ul prevede c medicamentul se administreaz numai postprandial,
trebuie efectuat numai studiul n condiii postprandiale (mas standard), acesta incluznd ziua de
definire a profilului.
(4) n cazul n care RCP-ul prevede c medicamentul se administreaz n stare de repaus
alimentar sau indiferent de mas, studiile trebuie s fie efectuate n condiii de repaus alimentar.
(5) Condiiile de repaus alimentar n studiile cu doze repetate trebuie adaptate la situaiile
reale (administrarea de diminea necesit un interval de repaus alimentar de 10 ore, n timp ce,
pentru toate celelalte administrri, sunt suficiente 4 ore de repaus alimentar nainte de administrare).
(6) Repausul alimentar dup fiecare administrare trebuie s fie definit ca fiind de minimum 2
ore.
Art. 108. - n studiile la stare de echilibru, perioada de eliminare a tratamentului anterior se
poate suprapune peste acumularea celui de al doilea tratament (transfer direct), cu condiia ca
perioada de acumulare s fie suficient de ndelungat (de minimum 5 ori timpul de njumtire
terminal).
Art. 109. (1) Realizarea strii de echilibru se evalueaz prin compararea a cel puin trei
concentraii pre-doz pentru fiecare form farmaceutic.
(2) Trebuie inut cont i de timpul aparent de njumtire.
VI.1.2. Concentraia/ile de evaluat
VI.1.2.1. Formele farmaceutice cu o singur unitate
Art. 110. - Formelor farmaceutice cu o singur unitate i concentraii multiple li se aplic
urmtoarele:
A. Studii cu doz unic
n cazul n care RCP-ul medicamentului referin recomand administrarea n condiii de
repaus alimentar sau indiferent de mas:
n condiii de repaus alimentar: este necesar un studiu cu doz unic n condiii de repaus
alimentar pentru toate concentraiile; cu toate acestea, dac se justific, este posibil i un studiu al
114
extremelor (vezi subcapitolul VI.6). n cazul apariiei unor probleme de siguran la voluntarii
sntoi, studiile se efectueaz la pacieni, ceea ce poate necesita administrarea de doze repetate
pentru obinerea strii de echilibru.
Postprandial: Poate fi suficient un studiu de bioechivalen cu doz unic, efectuat cu
concentraia cea mai mare/cea mai sensibil administrat postprandial. n situaia ndeplinirii
criteriilor de exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen a concentraiei, prezentate n
capitolul IV.1.6 al Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului
tiinific nr. 15/07.06.2010, se poate acorda exceptare de la efectuarea de studii pentru cealalt
concentraie/celelalte concentraii. Cu toate acestea, n cazul n care concentraiile medicamentului
test nu ndeplinesc criteriile respective sau dac diferitele concentraii au profile diferite, trebuie
studiate dou concentraii care reprezint diferena extrem, n condiii de administrare
postprandial.
n cazul n care RCP-ul medicamentului de referin recomand utilizarea n condiii de
administrare postprandial:
- Postprandial: Este necesar un studiu cu doz unic n condiii de administrare
posprandial, efectuat cu toate concentraiile; cu toate acestea, dac se justific, este posibil i un
studiu al extremelor (vezi subcapitolul VI.6).
- Repaus alimentar: Poate fi suficient un studiu de bioechivalen cu doz unic,
efectuat cu concentraia cea mai mare/cea mai sensibil, administrat n condiii de repaus alimentar.
n situaia ndeplinirii criteriilor de exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen a
concentraiei, prezentate n capitolul IV.1.6 al Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin
Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010, se poate acorda exceptare de la efectuarea de
studii pentru cealalt concentraie/celelalte concentraii. Cu toate acestea, n cazul n care
concentraiile medicamentului test nu ndeplinesc criteriile respective sau dac diferitele
concentraii au profile diferite, trebuie studiate dou concentraii care reprezint diferena extrem,
administrate n condiii de repaus alimentar.
B. Studii cu doze repetate
Este necesar un studiu cu doze repetate, efectuat cu concentraia cea mai mare (cu excepia
cazului n care se demonstreaz lipsa acumulrii, astfel cum este prezentat n detaliu n subcapitolul
VI.1). n caz de probleme de siguran, studiul trebuie realizat la pacieni.
n situaia ndeplinirii criteriilor de exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen
a concentraiei, prezentate n capitolul IV.1.6 al Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin
studii pentru cealalt concentraie/celelalte concentraii; cu toate acestea, dac se justific, este
posibil i un studiu al extremelor (vezi subcapitolul VI.6).
VI.1.2.2. Forme farmaceutice cu mai multe uniti
Art. 111. - Pentru formele farmaceutice cu mai multe uniti ale unui medicament cu mai
multe concentraii este suficient efectuarea studiilor menionate n seciunea VI.1.1, realizate
numai cu concentraia cea mai mare/cea mai sensibil, dac compoziia este proporional,
formulrile conin granule sau pelete identice (i acestea sunt fabricate utiliznd acelai proces de
fabricaie) i profile de dizolvare similare.
VI. 2. Forme farmaceutice cu eliberare ntrziat
Art. 112. - Bioechivalena dintre dou forme farmaceutice cu eliberare ntrziat trebuie
evaluat pe baza unor studii menite s demonstreze urmtoarele:
forma farmaceutic test prezint caracteristicile pretinse de eliberare ntrziat ale
115
substana activ nu se elibereaz n mod neateptat din forma farmaceutic studiat (pentru
asigurarea atingerii locului int pentru eliberare);
comportamentul formei farmaceutice test i referin este echivalent dup administrarea unei
doze unice
n cadrul studiului cu doz unic, efectul alimentelor asupra comportamentului in vivo este
comparabil pentru ambele forme farmaceutice.
Art. 113. - n general, sunt necesare urmtoarele studii:
- Studiu uni-doz efectuat n condiii de repaus alimentar, pentru compararea medicamentului
test i referin;
- Studiu uni- doz postprandial dup administrarea unei mase bogate n grsimi (vezi
seciunea V.1.4.1), comparnd medicamentul test i referin;
Art. 114. - n ceea ce privete proiectarea studiilor cu doz unic, se poate utiliza o modalitate
similar celei prezentate pentru formele farmaceutice cu eliberare prelungit (vezi VI.1.1.1).
VI.2.2. Concentraia/ile de evaluat
VI.2.2.1. Forme farmaceutice cu o singur unitate
Art. 115. - Se aplic urmtoarele:
A. Studii cu doz unic
n cazul n care RCP-ul medicamentului de referin recomand administrare n condiii de
repaus alimentar sau indiferent de mas:
n condiii de repaus alimentar: este necesar un studiu cu doz unic n condiii de
repaus alimentar pentru toate concentraiile; cu toate acestea, dac se justific, este posibil i un
Postprandial: Poate fi suficient un studiu de bioechivalen cu doz unic, efectuat cu

concentraia cea mai mare/cea mai sensibil administrat postprandial. n situaia ndeplinirii
criteriilor de exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen a concentraiei, prezentate n
capitolul IV.1.6 al Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului
tiinific nr. 15/07.06.2010, se poate acorda exceptare de la efectuarea de studii pentru cealalt
concentraie/celelalte concentraii. Cu toate acestea, n cazul n care concentraiile medicamentului
test nu ndeplinesc criteriile respective sau dac diferitele concentraii au profile diferite, trebuie
studiate dou concentraii care reprezint diferena extrem, n condiii de administrare
postprandial. n cazul n care RCP-ul medicamentului de referin recomand numai administrarea
postprandial:
- Posprandial: Este necesar un studiu cu doz unic n condiii de administrare
posprandial, efectuat cu toate concentraiile; cu toate acestea, dac se justific, este posibil i un
- Repaus alimentar: Poate fi suficient un studiu de bioechivalen cu doz unic,
efectuat cu concentraia cea mai mare/cea mai sensibil, administrat n condiii de repaus alimentar.
n situaia ndeplinirii criteriilor de exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen a
concentraiei, prezentate n capitolul IV.1.6 al Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin
studii pentru cealalt concentraie/celelalte concentraii. Cu toate acestea, n cazul n care
concentraiile medicamentului test nu ndeplinesc criteriile respective sau dac diferitele
concentraii au profile diferite, trebuie studiate dou concentraii care reprezint diferena extrem,
administrate n condiii de repaus alimentar. Pentru evaluarea proporionalitii compoziiei, trebuie
s fie luat n considerare similaritatea nveliului gastrorezistent n raport cu suprafaa (nu cu
greutatea nucleului) pentru a avea aceeai gastrorezisten (strat de nveli n mg/cm2 de suprafa).
116
B. Studii cu doze repetate

n principiu, studiile cu doze repetate nu sunt necesare, cu excepia cazului n care, din motive
de siguran, studiile cu doz unic nu se pot realiza (vezi i capitolul VI Consideraii generale).
VI.2.2.2. Forme farmaceutice cu mai multe uniti:
Art. 116. - Pentru formele farmaceutice cu mai multe uniti ale unui medicament cu mai
multe concentraii este suficient efectuarea studiilor menionate n seciunea VI.2.1, realizate
numai cu concentraia cea mai mare/cea mai sensibil, dac compoziia este proporional,
formulrile conin granule sau pelete identice (i acestea sunt fabricate utiliznd acelai proces de
fabricaie) i profile de dizolvare similare.
VI.2.3. Staz prelungit n stomac
Art. 117. (1) Eliminarea gastric a formelor farmaceutice cu eliberare modificat care nu se
dezintegreaz n stomac (de exemplu, comprimatele filmate enterice) poate fi prelungit i foarte
neregulat.
(2) Consecinele acestui efect asupra nveliului enteric al formelor farmaceutice cu eliberare
ntrziat sunt n mare parte imprevizibile i pot determina nerealizarea profilelor de concentraie
sau profile de concentraie aberante.
(3) Dac incidena acestui comportament aberant este observat cu o frecven comparabil la
ambele medicamente test i referin (de exemplu numrul de cazuri de manifestare la
medicamentul test nu este superior numrului de cazuri de manifestare n cazul referinei), de la
analiza statistic se pot exclude datele specifice unei perioade n care profilul concentraiilor nu s-a
realizat sau a fost aberant, cu condiia specificrii anticipate a acestui fapt n protocolul de studiu.
(4) n cadrul uni studiu cu 2 perioade, consecina va fi eliminarea subiectului din analiz.
(5) n cazul n care procentul de subieci exclui este de peste 20% pentru un anumit studiu,
poate fi necesar discutarea validitii studiului.
Art. 118. (1) n plus, eliberarea substanei active poate fi ntrziat considerabil din cauza
rmnerii sale prelungite n stomac.
(2) Prin urmare, perioada de recoltare a probelor trebuie astfel proiectat nct s se poat
obine concentraii msurabile, innd cont nu numai de perioada de njumtire a substanei active,
precum i de posibila apariie a acestui efect.
VI.3. Forme farmaceutice cu eliberare modificat multifazic
Art. 119. - Criteriile de reglementare menionate n prezentul ghid se aplic i pentru
evaluarea bioechivalenei la medicamentele cu eliberare modificat, concepute pentru realizarea
eliberrii secveniale, combinnd caracteristicile de eliberare imediat i cele de eliberare
modificat (de exemplu, eliberarea bifazic/pulsatil).
VI.3.1. Studii care se cer, n general, pentru demonstrarea bioechivalenei:
Art. 120. - n cazul n care una dintre fazele de eliberare este modificat, tipul de studii
necesare i numrul acestora corespund celor prezentate mai sus pentru mecanismul specific de
eliberare.
Art. 121. - Cu toate acestea, pentru demonstrarea bioechivalenei la toate fazele sunt necesari
parametri de farmacocinetic suplimentari (vezi seciunea VI.8.1).
VI.4. Forme farmaceutice cu formare de depozit intramuscular/subcutanat
Art. 122. - Se cer urmtoarele studii:
- Studiu cu doz unic, de comparare a medicamentului test i referin;
- Studiu cu doze repetate, de comparare a medicamentului test i referin.
117
Art. 123. - Este necesar un studiu cu doze repetate, cu excepia cazului n care s-a efectuat un
studiu cu doz unic, cu concentraia cea mai mare, prin care s-a demonstrat c:
Valorile medii ale ASC(0-) dup prima doz acoper mai mult de 90% din valorile medii ale
ASC(0-) att pentru medicamentul test ct i pentru referin i, ca urmare, se preconizeaz un nivel
redus de acumulare.
Art. 124. (1) n cazul proporionalitii compoziiei ntre diferitele concentraii i a
similaritii profilului de dizolvare in vitro, este necesar evaluarea unei singure concentraii, care
se selecteaz pe baza farmacocineticii lineare i a siguranei.
(2) Dac exist mai multe concentraii neproporionale este posibil efectuarea unui studiu al
extremelor, dar trebuie s fie luat n considerare strategia de formulare a medicamentului de
referin.
Art. 125. (1) Dac medicamentul original este comercializat ntr-o singur concentraie i
diferitele doze sunt obinute prin alegerea volumului total care urmeaz s fie injectat, pentru
efectuarea studiului de bioechivalen se accept orice doz n cazul n care pentru referin a fost
demonstrat proporionalitatea dozei.
(2) n cazul imposibilitii administrrii de doze terapeutice la voluntari sntoi, din motive
de siguran se poate accepta administrarea de doze non-terapeutice.
(3) n situaiile n care, din motive de siguran sau de etic, asupra unei forme farmaceutice
cu formare de depozit intramuscular/subcutanat nu se pot efectua studii uni-doz la voluntari
sntoi, bioechivalena se poate demonstra i prin studii cu doze repetate efectuate la pacieni.
VI.5. Sisteme cu eliberare transdermic a substanei active (SET)
Art. 126. (1) Prin definiie, SET generic elibereaz o cantitate identic de substan activ
pe unitate de timp ca i SET de referin.
(2) Trebuie subliniat faptul c aceast definiie difer de definiia general a medicamentului
generic, deoarece cantitatea total de substan activ poate fi alta, n timp ce cantitatea de substan
activ eliberat pe unitate de timp conform nscrierii de pe etichet la SET generic trebuie s fie
aceeai cu cea a SET inovator.
Art. 127. (1) Evaluarea echivalenei SET trebuie s vizeze proprieti comparabile sau
superioare de aderen (vezi Anexa II) i bioechivalen.
(2) Dat fiind faptul c o capacitate inferioar de aderen ar putea invalida rezultatele de
farmacocinetic i pune sub semnul ntrebrii acceptabilitatea medicamentului, se recomand ca
asigurarea prezenei proprietilor comparabile sau superioare de aderen s se realizeze anterior
efecturii studiilor de bioechivalen, la voluntari.
(3) Totodat, esutul cutanat al populaiei studiate pentru evaluarea echivalenei proprietilor
de aderen trebuie s fie similar celui ntlnit la populaia care utilizeaz medicamentul, ceea ce
implic posibilitatea ca, pentru efectuarea evalurii caracteristicilor de aderen i a studiilor de
farmacocinetic, s fie necesare diferite studii (vezi i Anexa II)
Art. 128. - Se cer urmtoarele studii:
- Studiu cu doz unic de comparare a medicamentului test i referin.
- Studiu cu doze repetate de comparare a medicamentului test i referin.
Art. 129. (1) n general, bioechivalena SET se evalueaz att dup administrarea unei doze
unice, precum i dup doze repetate.
(2) Studiul cu doze repetate este necesar, cu excepia cazului n care a fost efectuat un studiu
cu doz unic, cu concentraia cea mai mare, care a demonstrat c valorile medii ale ASC(0-) dup
118
administrarea primei doze acoper mai mult de 90% din valorile medii ale ASC(0-) att pentru
medicamentul test ct i referin i, prin urmare, este de ateptat un grad sczut de acumulare.
(3) Tipul de studiu, inclusiv locul de aplicare, trebuie s fie justificate din punct de vedere al
sensibilitii pentru a detecta diferenele de form farmaceutic.
(4) Locul de aplicare trebuie standardizat i pstrat acelai att pentru medicamentul test ct i
pentru referin.
(5) Dat fiind rotaia plasturilor de la un loc de aplicare la altul, pentru ncruciare se folosete
de obicei un alt loc din aceeai arie cutanat.
(6) Proprietile de adeziune ale plasturelui nu trebuie modificate prin diferite procedee cum
ar fi aplicarea unei bande adezive deasupra.
Art. 130. - Bioechivalena trebuie evaluat folosind aceiai parametri de farmacocinetic i
proceduri statistice ca i pentru formele farmaceutice cu eliberare prelungit.
Art. 131. - Medicamentul test trebuie s demonstreze nivel comparabil sau mai mic de
fototoxicitate, iritaie locale, sensibilizare, precum i proprieti similare sau superioare de aderen
la nivel cutanat ca i medicamentul de referin.
Art. 132. - Cu excepia cazurilor justificate (de exemplu, prezena unei compoziii cantitative
i calitative foarte asemntoare), pentru asigurarea echivalenei n ceea ce privete sigurana este
necesar efectuarea de studii comparative n conformitate cu cerinele cele mai noi disponibile
pentru a investiga:
tolerabilitatea cutanat, potenialul de iritare i sensibilizare (vezi Anexa I)
potenialul de producere a reaciilor fototoxice;
caracteristicile de aderen (pentru detalii cu privire la studiile comparative de aderen, vezi
Anexa II)
Art. 133. - n situaia n care este necesar autorizarea pentru punere pe pia a mai multor
concentraii, se poate realiza un studiu de bioechivalen cu concentraia cea mai mare/cea mai
sensibil, cu condiia ca:
toate concentraiile s aib aceeai compoziie calitativ;
concentraiile s fie proporionale cu suprafaa efectiv a plasturelui i concentraiile mai
mici pot fi considerate ca zone pariale ale celei mai mari concentraii;
profilurile de dizolvare/eliberare sunt similare.
Art. 134. - n cazul existenei unor limitri de siguran/tolerabilitate la concentraia cea mai
mare, se poate accepta utilizarea unui concentraii mai mici pentru formele farmaceutice cu
dimensiuni proporionale.
VI.6. Analiza extremelor
Art. 135. (1) n cazul n care bioechivalena trebuie s fie evaluat la mai mult de dou
concentraii, de exemplu, din cauza devierii de la compoziia proporional i/sau pentru profiluri
nesimilare de dizolvare sau pentru formele farmaceutice cu o singur unitate i care prezint
compoziie proporional, se poate utiliza analiza extremelor cu condiia ndeplinirii celorlalte
criterii de exceptare (vezi Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului
tiinific nr. 15/07.06.2010).
(2) n aceast situaie se poate accepta efectuarea a dou studii de bioechivalen, dac
concentraiile selectate reprezint extremele, de exemplu, concentraia maxim i cea minim sau
cele dou concentraii cu cele mai pronunate diferene de compoziie, dizolvare sau profil al
concentraiilor, astfel nct prin cele dou studii s se acopere toate diferenele de compoziie sau
dizolvare pentru celelalte concentraii.
119
Art. 136. (1) Cu toate acestea, excipienii i mecanismul care controleaz eliberarea din
formele farmaceutice cu eliberare prelungit trebuie s fie aceiai pentru toate concentraiile
medicamentului de studiu.
(2) Aceeai condiie trebuie respectat i n cazul nveliului ce controleaz eliberarea la
formele farmaceutice cu eliberare ntrziat.
VI.7. Concentraie nou pentru un medicament deja autorizat ca form farmaceutic
dozat cu eliberare prelungit
Art. 137. (1) Prevederile cuprinse n capitolul V se aplic i n cazul dezvoltrii unei noi
concentraii n intervalul de dozaj existent conform RCP-ului medicamentului de referin.
(2) Pentru o concentraie nou cu compoziie proporional cu concentraia
autorizat/concentraiile autorizate se poate utiliza analiza extremelor.
(3) n cazul unei concentraii noi cu compoziie neproporional cu concentraia
autorizat/concentraiile autorizate, noua concentraie trebuie s respecte cerinele prevzute la
punctele relevante de mai sus (subcapitolul VI.1 VI.5).
(4) n situaia dezvoltrii unei noi concentraii n intervalul extremelor de concentraii,
concentraie nou care ndeplinete cerinele de control al eliberrii i de dimensiune, profil de
concentraie, precum i cerinele de fabricaie, un studiu nou ar putea s nu fie necesar deoarece
aceasta situaie se ncadreaz n categoria prezentat n subcapitolul VI.6. Analiza extremelor.
Art. 138. (1) O nou concentraie n afara intervalului terapeutic existent necesit dezvoltare
clinic.
(2) n situaia n care nu se preconizeaz ca noua concentraie i noua indicaie terapeutic
propus s modifice profilul general de siguran, anumii parametri, de exemplu, profilul de
siguran cutanat n cazul SET, nu mai necesit re-evaluare.
VI.8. Evaluare
VI.8.1. Parametri de analizat
VI.8.1.1. Studii cu doz unic
Art. 139. - n studiile de determinare a bioechivalenei dup doz unic, trebuie s fie
determinate ASC(0-t), ASC(0-), aria rezidual, Cmax, tmax i, dac este cazul, ASCparial; la
medicamentele cu EM nu este acceptabil ASC(0-72h) trunchiat.
Art. 140. (1) Pentru medicamentele cu eliberare modificat multifazic, parametrii
suplimentari care trebuie determinai sunt ASCparial, Cmax i tmax n toate fazele.
(2) Limita de timp pentru trunchierea ASCparial trebuie s se bazeze pe profilul
farmacocinetic, de exemplu pentru partea cu eliberare imediat i respectiv pentru cea cu eliberare
modificat i trebuie s fie justificate i pre-specificate n protocolul de studiu.
VI.8.1.2. Studii cu doze repetate
Art. 141. (1) n cadrul studiilor de evaluare a bioechivalenei dup administrarea de doze
repetate, trebuie s fie determinai: ASC(0-), tmax,ss, Cmax,ss, C,ss, i fluctuaia.
(2) Spre deosebire de necesitatea caracterizrii Cmin,ss pentru formele farmaceutice cu EM noi,
este suficient o comparare a C,ss, care este mai uor de determinat; C,ss este necesar pentru
evaluarea aspectului curbei pentru cererile referitoare la medicamente generice i, n astfel de
situaii, nlocuiete necesitatea evalurii i a Cmin,ss.
120
VI.8.2. Caracteristici de evaluare i criterii de acceptare

VI.8.2.1. Parametri de evaluat
Art. 142. - Bioechivalena pentru medicamentele cu eliberare prelungit i cu risc de
acumulare trebuie s fie demonstrat prin evidenierea echivalenei pe baza evalurii statistice a
urmtorilor parametrii:
Doz unic: ASC(0-t), ASC(0-), Cmax
Doze repetate: ASC (0-), Cmax,ss, C,ss
Studiu cu doz unic
n repaus alimentar
Cmax
ASC(0-t)
ASC(0-)
Valorile ASCparial
Cmax,ss
C,ss
ASC(0-) ss
Da
Da
Da
Nu
Nu
Nu
Nu
Studiu cu doz
unic
postprandial
Da
Da
Da
Nu
Nu
Nu
Nu
Studiu cu doze
repetate
Nu
Nu
Nu
Nu
Da
Da
Da
Art. 143. - Pentru medicamentele cu eliberare prelungit i fr risc de acumulare (vezi

subcapitolul VI.1) sau la cele destinate exclusiv utilizrii o singur dat, bioechivalena trebuie s
fie demonstrat pe baza evalurii statistice a urmtorilor parametrii:
Doz unic: ASC(0-t), ASC(0-), Cmax i un grafic reprezentativ al formei curbei (de exemplu,
valorile precoce i terminale ale ASCparial)
Studiu cu doz unic
n repaus alimentar
Cmax
ASC(0-t)
ASC(0-)
valorile ASCparial
Cmax,ss
C,ss
ASC(0-) ss
Da
Da
Da
Da
Nu
Nu
Nu
Studiu cu doz
unic
postprandial
Da
Da
Da
Da
Nu
Nu
Nu
Studiu cu doze
repetate
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Art. 144. - Bioechivalena pentru medicamentele cu eliberare ntrziat trebuie s fie

demonstrat prin obinerea echivalenei pe baza evalurii statistice a urmtorilor parametrii:
Doz unic: ASC(0-t), ASC(0-), Cmax
Studiu cu doz unic
n repaus alimentar
Cmax
ASC(0-t)
ASC(0-)
Da
Da
Da
Studiu cu doz
unic
postprandial
Da
Da
Da
121
Studiu cu doze
repetate
Nu
Nu
Nu
Valorile ASCparial
Cmax,ss
C,ss
ASC(0-) ss
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Art. 145. - Bioechivalena pentru medicamentele cu eliberare modificat multifazic

trebuie s fie demonstrat pe baza evalurii statistice a urmtorilor parametrii:
Doz unic: ASC (0-t), ASC (0-), valorile ASCparial i Cmax n toate fazele.
* i, n caz de acumulare, la
Doze repetate: ASC (0-), Cmax,ss, C,ss
Da
Da
Da
Da
Da
Studiu cu
doz unic
postprandial
Da
Da
Da
Da
Da
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Da
Da
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Nu
Da
Da
Da
Studiu cu doz unic

n repaus alimentar
Cmax(x)
Cmax(x+1)
ASC(0-t)
ASC(0-)
Valorile
ASC(x)parial
Valorile
ASC(x+1)parial
Cmax,ss
C,ss
ASC(0-) ss
Studiu cu doze
repetate
VI.8.2.2. Evaluare statistic i criterii de acceptare

Art. 146. (1) Demonstrarea bioechivalenei lund n considerare limitele uzuale de
acceptabilitate (80,00 125,00%) (vezi Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin
Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010) este valabil i pentru medicamente generice cu
FFDEM.
(2) Orice extindere a limitelor de acceptabilitate pentru Cmax trebuie s respecte recomandrile
cu privire la medicamentele cu variabilitate mare, prezentate n Ghidul privind evaluarea
bioechivalenei (Ghidul de investigare a bioechivalenei aprobat prin Hotrrea Consiliului
tiinific nr. 15/07.06.2010) .
Art. 147. - Pentru extinderea limitelor de acceptabilitate pentru Cmax,ss, C,ss, i ASCparial se
poate folosi o abordare similar.
Art. 148. - Determinarea variabilitii intra-individuale n studiile multi - doz se poate baza
pe dou administrri consecutive ale aceluiai medicament dup realizarea strii de echilibru.
Art. 149. (1) La formele farmaceutice cu eliberare ntrziat i multifazic, n special, la cele
la care este important debutul mai rapid al aciunii, se recomand de asemenea i evaluarea
diferenelor de tmax.
(2) Nu este necesar evaluarea statistic efectiv a tmax.
(3) Cu toate acestea, nu trebuie s existe nicio diferen evident a valorii mediane a tmax i a
intervalului acestuia ntre medicamentul test i referin.
122
VI.9. Efectele alcoolului

Art. 150. - La formele farmaceutice generice cu administrare oral, trebuie s fie efectuate
studii in vitro privind eliberarea n soluii alcoolice.
Art. 151. - n cazul n care, in vitro se observ eliberare accelerat a substanei active, la
concentraii de alcool mari sau mici, ntr-un timp scurt, sau la concentraii mai mici de alcool, ntrun timp mai ndelungat, medicamentul trebuie s fie reformulat.
Art. 152. - Dac efectul alcoolului nu poate fi evitat i este prezent i n medicamentul de
referin, solicitantul trebuie s justifice/s demonstreze lipsa semnificaiei clinice sau s discute
posibila semnificaie clinic n comparaie cu medicamentul referin.
VI.10. Alte aspecte care trebuie avute n vedere pentru studiile de bioechivalen
Art. 153. - Urmtoarele aspecte trebuie abordate n conformitate cu recomandrile privitoare
la formele farmaceutice cu eliberare imediat, menionate n Ghidul de investigare a bioechivalenei
aprobat prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010
Medicamentul test i referin
Subieci
Desfurarea studiului
Evaluarea statistic a parametrilor finali principali de evaluare
Compusul printe sau metaboliii acestuia
Enantiomeri
Substane endogene
Medicamente cu indice terapeutic ngust (n plus, poate fi necesar restrngerea
criteriilor de acceptabilitate pentru C)
Medicamente sau substane active cu variabilitate mare
Linearitate
Definiii
ASC(0-t): Aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp, de la administrare i
pn la ultima concentraie msurat la momentul t;
ASC(0-) : Aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp, extrapolat la infinit;
ASC(0-72h) Aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp, de la administrare i
pn la 72 ore;
ASCparial: ASCparial separat prin momente limit predefinite;
ASC(x)parial: ASC parial n faza x, pentru medicamentele cu eliberare multifazic;
Cmax: Concentraia plasmatic maxim;
arie rezidual: Aria extrapolat [ASC(0-) - ASC(0-t)] /ASC(0-) ;
tmax: Timpul scurs pn la atingerea concentraiei plasmatice maxime Cmax;
t1/2: Timpul de njumtire a concentraiei plasmatice;
Z: Constanta vitezei terminale;
ASC(0-),ss: ASC ntr-un interval de dozaj la starea de echilibru;
tmax,ss: Timpul pn la realizarea Cmax,ss;
Cmax,ss: Concentraia plasmatic maxim la starea de echilibru;
Cmin,ss: Concentraia plasmatic minim la starea de echilibru;
C: Concentraia la sfritul intervalului de dozaj;
C,ss: Concentraia la sfritul intervalului de dozaj la starea de echilibru;
Cav: Concentraia medie n cadrul unui interval de dozaj (ASC (0-)/);
Cmax (x): Concentraia maxim plasmatic n faza x pentru medicamentele cu eliberare
multifazic;
Fluctuaia: [(Cmax - C min)/Cav]
tlag: Decalaj de timp
PK: Farmacocinetic
123
Anexa I: Testul de sensibilizare i iritaie pentru medicamentele cu eliberare transdermic

Scopul prezentei anexe l constituie formularea de recomandri privitoare la modele de studiu
i sisteme de punctaj care pot fi utilizate pentru testarea iritaiei i sensibilizrii cutanate, aplicabile
n cursul dezvoltrii de medicamente transdermice fie ca entiti chimice noi sau generice. Modelul
poate fi adaptat pentru anumite situaii
Starea n care se gsete esutul cutanat poate influena absorbia substanei active din
sistemul transdermic i poate afecta eficacitatea sau sigurana medicamentului. Prin urmare, trebuie
evaluate starea de iritaie i sensibilizare cutanat.
Pentru evaluarea complet a echivalenei unui medicament transdermic generic cu cel de
referin, similaritatea acestora trebuie de asemenea s fie demonstrat i n ceea ce privete
capacitatea de producere a iritaiei i sensibilizrii cutanate, n afara cazurilor justificate, precum
prezena unor compoziii cantitative i calitative foarte asemntoare.
Concentraia selectat pentru astfel de teste se determin innd cont de urmtorii factori:
experiena anterioar la om menionat n literatura de specialitate;
testele anterioare de sensibilizare/iritaie efectuate la animale;
problemele de siguran determinate de substana activ individual aflat n evaluare.
Model general de studiu pentru cereri referitoare la un medicament generic
Modelul de studiu propus include un studiu activ controlat i placebo-controlat, cu doze
repetate, cu trei faze, pe grupuri paralele.
n cazul n care aplicarea simultan a medicamentului test i a celui de referin este
imposibil, din cauza dublrii cantitii de principii active n condiii de administrare n afara
indicaiilor terapeutice, ducnd la un potenial pericol pentru viaa participanilor la studiu, se
accept utilizarea unei concentraii mai mici, pentru formele farmaceutice cu dimensiuni
proporionale.
n termen de 14 de zile nainte de aplicarea plasturilor, se efectueaz teste de selecie
(screening).
Testele de screening trebuie sa includ istoricul medical, examen fizic complet, efectuarea
unei electrocardiograme (ECG), analize de laborator (inclusiv serologice, hematologice i sumar de
urin) precum i analize de depistare a medicamentului n urin.
Subiecii sunt repartizai n una dintre cele dou grupe de studiu (grupul 1 i grupul 2) i
evaluai pentru depistarea att a iritaiei cutanate cumulative ct i a sensibilizrii la contact.
Plasturii transdermici test, referin i cei placebo se aplic pe zone de testare stabilite aleatoriu ale
subiecilor din cele dou grupuri, pe spate sau n alte regiuni, conform RCP. Reaciile cutanate
trebuie evaluate de ctre un observator instruit, orb la tratament.
Pentru evitarea apariiei de reacii excesive, trebuie stabilite criterii de ntrerupere a studiului.
Fiecare subiect particip n urmtoarele trei faze consecutive de studiu.
Faza de inducie/iritaie cumulativ
Subiecilor din grupul 1 li se aplic plasturi transdermici cu medicamentul test, referin i cu
placebo pe zone de tratament stabilite aleatoriu, pe o perioad de 21 de zile consecutive.
Subiecilor din grupul 2 li se aplic plasturi transdermici cu medicamentul test, referin i cu
placebo pe zone de tratament stabilite aleatoriu, de trei ori pe sptmn pe o perioad de 21 de zile
(nou aplicri n total). n grupul 2, plasturii se pstreaz timp de 48 de ore (n timpul sptmnii) i
72 de ore (la sfrit de sptmn). Plasturele nou trebuie aplicat pe acelai loc ca i precedentul.
Dac plasturele urmtor trebuie aplicat n interval de 1 or dup ndeprtarea anteriorului, perioada
de administrare a celui nou poate fi redus cu acest interval.
124
Faza de repaus
Dup faza de inducie/iritaie cumulativ, fiecare subiect intr ntr-o faz de repaus de 2
sptmni, n care nu se aplic niciun plasture.
Faza de provocare
Dup faza de repaus, plasturii se aplic pe alte locuri din zonele stabilite, meninndu-se
timp de 48 de ore.
n plus fa de evalurile cutanate la 0,5 i 24 de ore dup ndeprtarea plasturelui, subiecii
care particip la faza de provocare revin pentru evaluare i n zilele 40 i 41, cnd se efectueaz
evaluri cutanate suplimentare la 48 i 72 de ore dup ndeprtarea ultimului plasture.
Pentru reducerea la minimum a efectului variabilitii inter-subieci, fiecrui participant la
studiu i se aplic toate cele trei tratamente simultan. n plus, pentru gestionarea situaiei puin
probabile a unei interaciuni tratament-n funcie de-locul de aplicare, cele trei tratamente trebuie
repartizate aleatoriu n cele trei zone de administrare, astfel nct fiecare tratament s ocupe fiecare
zon de aplicare cu frecven aproximativ egal la toi participanii la studiu.
Faza de iritaie cumulativ
Test,
Un plasture din fiecare
Referin medicament aplicat
Placebo zilnic pe spatele
fiecrui subiect timp
de 21 de zile
Inducia sensibilizrii la
contact
Grupul 1 Test,
Un plasture din fiecare
fiecrui subiect timp
de 21 de zile
Faza de
Faza de provocare
repaus
Nu se aplic
Test,
Un plasture din
niciun plasture Referin fiecare
timp de 2
Placebo medicament
sptmni
aplicat zilnic pe
spatele fiecrui
subiect;
ndeprtarea
plasturelui dup
48 de ore
Inducia sensibilizrii la
Faza de
Grupul 2
Faza de provocare
contact
repaus
Test,
Un plasture din fiecare Nu se aplic
Test,
Un plasture din
niciun plasture Referin fiecare
timp de 2
Placebo medicament
fiecrui subiect de 3 sptmni
aplicat zilnic pe
ori pe sptmn timp
spatele fiecrui
de 21 de zile
subiect;
ndeprtarea
plasturelui dup
48 de ore
Rspunsul cutanat trebuie evaluat la toi subiecii din grupurile 1 i 2. Locurile de aplicare
pentru ambele grupuri sunt evaluate pe baza iritaiei cutanate, la 30 de minute dup ndeprtarea
plasturelui (sunt determinate rspunsul cutanat i alte scoruri ale efectelor), dup care se aplic
plasturi noi de fiecare dat la 1 or dup ndeprtarea plasturelui, n cursul fazei de iritaie
cumulativ/inducie a sensibilizrii la contact.
125
Pentru evaluarea sensibilizrii la contact n timpul fazei de provocare, subiecilor din

grupurile 1 i 2 li se aplic simultan plasturi cu medicamentul test, referin i placebo, pe locuri
neutilizate anterior, timp de 48 de ore.
Locurile de aplicare au fost evaluate la 0,5, 24, 48, i 72 de ore dup ndeprtarea plasturelui.
Reaciile cutanate pot fi examinate i clasificate cu ajutorul unor scoruri numerice, conform
prezentrii din tabelul 1 (rspuns cutanat) i tabelul 2 (alte efecte).
Pentru fiecare loc de aplicare se acord un scor separat pentru rspunsul cutanat i unul pentru
alte efecte. Pentru acordarea unui scor al rspunsului cutanat, este necesar ca rspunsul s fie
observabil pe minimum 25% sau mai mult din suprafaa plasturelui. n timpul fazei de provocare
(evaluarea sensibilizrii la contact), se consider rspuns pozitiv numai scorurile de rspuns cutanat
combinate 2.
Tabelul 1
Scor
0
1
2
3
4
5
6
7
Tabelul 2
Scor
0
1
2
3
4
Scorul rspunsului cutanat

Definiie
Lipsa semnelor de iritaie
Eritem minim, abia perceptibil
Eritem definit, clar vizibil; edem minim sau rspuns papular minim
Eritem i papule
Edem definit
Eritem, edem i papule
Erupie vezicular
Reacie puternic i care depete limitele locului de testare
Scorul altor efecte
Definiie
Nu s-au observat
Aspect uor lucios
Aspect puternic lucios
Aspect lucios, nsoit de exfoliere i crpturi
Aspect lucios, nsoit de fisuri
Pelicul de exsudat seric uscat, care acoper n totalitate/parial locul de
amplasare a plasturelui
Mici eroziuni peteiale i/sau cruste
O reacie puternic la plasturele test este definit printr-un scor al rspunsului cutanat de
3-7 sau orice combinaie a scorului cutanat cu un scor al altor efecte egal cu 4 sau mai mare.
Grup
Grupul 1
Faz
Faz de iritaie
cumulativ
Evaluarea
observatorului
Scorul rspunsului
cutanat
Scorul altor efecte
126
Evaluarea efectelor medicamentelor test,

referin i placebo
Scor mediu de iritaie = media Scorurilor
rspunsului cutanat
Iritaia cumulativ total = Suma Scorurilor
rspunsului cutanat
Rspuns cutanat combinat = Scorul sumei
Scorurilor rspunsului cutanat cu Scorul altor
efecte
Scorul mediu al rspunsului cutanat
combinat
Grupul 1 + 2
Faza de
Scorul rspunsului
provocare
cutanat
(Sensibilizare la Scorul altor efecte
contact)
- Scorul rspunsului cutanat combinat 2:2
n cadrul analizei principale se compar tratamentul test cu cel de referin din punctul de
vedere al scorurilor medii de iritaie (media numeric a rspunsului cutanat pe perioada de
observaie) i al scorurilor de iritaie cumulativ total (suma valorilor numerice ale scorurilor
rspunsului cutanat pe perioada de observaie). Pentru susinerea unui rezultat pozitiv al evalurii
beneficiu/risc la un astfel de medicament este considerat suficient evaluarea statistic predefinit
bazat pe o metod de non-inferioritate. Pentru compararea scorurilor de iritaie ntre tratamente se
utilizeaz un test t-dublu unilateral. Pentru fiecare parametru, mediile celor mai mici ptrate pentru
fiecare tratament se calculeaz pe baza unui model ANOVA n care subiectul i tratamentul
constituie efecte fixe. Raportul mediilor celor mai mici ptrate pentru tratamentul test fa de
tratamentul de referin trebuie s fie calculat mpreun cu intervalul de ncredere de 90%. Cele
dou tratamente sunt considerate echivalente dac intervalul de ncredere de 90% se ncadreaz
complet n intervalul 0,8-1,25.
Evaluarea sensibilizrii la contact const din nscrierea n tabele a scorurilor de rspuns
cutanat 2 n cursul fazei de provocare. Nicio analiz statistic nu trebuie efectuat asupra acestor
date.
Anexa II: Aderena la nivel cutanat in vivo
1. Cereri privitoare la un medicament cu SET care conine o entitate chimic nou sau o
substan activ cunoscut nou dezvoltat ca SET
De obicei, evaluarea in vivo a capacitii de aderen face parte din studiile de eficacitate.
Dup caz, fiabilitatea formei farmaceutice fa de activitile umane normale (de exemplu,
rezistena la umezeal necesar pentru splat, du, saun, utilizarea agenilor de hidratare i riscul
de desprindere n timpul exerciiilor fizice i/sau somn, potenialul de transfer ctre parteneri sau
membri de familie) trebuie sa fie evaluat n mod corespunztor pe baza analizei riscului, innd
cont n acelai timp de condiiile de utilizare indicate pentru fiecare medicament.
Este necesar prevenirea transferului accidental al unui plasture cutanat ctre esutul cutanat
al unei alte persoane, iar riscurile asociate cu capacitatea deficitar de aderen trebuie reduse la
minimum, prin asigurarea unor caracteristici de aderen acceptabile ale plasturelui.
Aderena trebuie s fie msurat ca procent din suprafaa ce rmne aderent la finalul
intervalului de dozaj.
n general, este de ateptat ca, la sfritul intervalului de dozaj, intervalul de ncredere 90%
al aderenei medii pentru medicamentul test s fie de peste 90%.
Orice abatere de la aceast cerin trebuie justificat, din punctul de vedere al tuturor
riscurilor poteniale asociate cu ataarea incomplet a plasturelui.
2. Cereri privitoare la un SET ce face referire la un SET aflat deja pe pia
Evaluarea in vivo a capacitii de aderen poate fi inclus ca parte integrant n cadrul
studiilor clinice de farmacocinetic la om (att cu doz unic ct i cu doze repetate), sau poate
constitui un studiu independent, efectuat la pacieni sau voluntari. n general, aceste studii trebuie s
asigure prezena unor proprieti corespunztoare de aderen la grupul de populaie cruia i este
destinat, ceea ce implic faptul c pot fi necesare studii diferite pentru aderen i farmacocinetic.
Cu excepia cazurilor justificate, n cazul plasturilor transdermici care acoper o gam divers
de concentraii, studiul in vivo se efectueaz cu plasturii cu cele mai mari dimensiuni.
a. Recomandri de efectuare a studiilor de aderen:
127
Fixarea plasturelui prin alte mijloace precum acoperirea cu band adeziv nu este n general
permis. Cu toate acestea, n cazul n care medicamentul trebuie utilizat n conformitate cu RCP-ul,
cu aplicarea ulterioar a unui strat separat care s asigure aderena adecvat, studiile de aderen
trebuie efectuate n condiiile utilizrii stratului separat respectiv.
Frecvena evalurii trebuie specificat i justificat; aceasta trebuie s includ momentul
administrrii plasturelui transdermic i momentul ndeprtrii acestuia. n general, frecvena
evalurii trebuie s depind de perioada n care trebuie purtat plasturele. Caracteristicile
satisfctoare i cele nesatisfctoare de aderen pot fi de asemenea susinute i de fotografii.
n cazurile n care evaluarea aderenei se efectueaz n cadrul unui studiu de farmacocinetic
cu doze repetate, calcularea numrului de subieci necesari trebuie s in cont nu numai de criteriile
finale principale de evaluare a farmacocineticii, ci i de ipoteza de aderen adecvat.
Trebuie s fie prezentat un rezumat descriptiv al rezultatelor. Rezultatele trebuie s fie
raportate pentru fiecare tratament, n format tabelar explicativ i grafic.
n plus fa de tabelul cu valorile individuale ale procentului de aderen n funcie de timp,
nsoite de analiza statistic descriptiv corespunztoare, pentru prezentarea descriptiv a
rezultatelor studiului se poate utiliza tabelul de mai jos.
Aderena
Ref.
Nr.(%)
..h
Studiu
Nr.(%)
Momentul evalurii
..h
..h
Ref.
Studiu Ref.
Studiu
Nr.(%) Nr.(%) Nr.(%) Nr.(%)
Ref.
Nr.(%)
..h
Studiu
Nr.(%)
90%
80%
70%
60%
50%
0%-<50 %
Pe lng diagramele individuale i ale valorilor medii ale procentului de aderen n funcie de
timp, trebuie s fie prezentat i o histogram a aderenei la nivelul celor dou grupuri de tratament.
b. Criterii de evaluare:
Obiectiv principal:
Aderena trebuie s fie msurat ca procent din suprafaa la care s-a pstrat aderena la
finalul intervalului dintre doze.
n general, este de ateptat ca, la sfritul intervalului dintre doze, intervalul de ncredere
90% al aderenei medii pentru medicamentul test s fie de peste 90%. Prin urmare, n mod normal,
aceasta trebuie s constituie comparaia principal.
n situaia n care ndeplinirea acestei cerine se consider puin probabil, se poate recurge
la stabilirea non-inferioritii medicamentului test fa de cel de referin. Acest lucru este posibil
dac medicamentul de referin prezint aderen sczut (<90%). Limita inferioar a intervalului
de ncredere 90% pentru diferena de adezivitate (test - referin), cu folosirea ca variabil continu
a procentului de aderen, nu trebuie s fie mai mic de -10%.
n plus, este necesar evaluarea i compararea urmtoarelor:
Procentul de aderen la toate momentele de timp, pentru a evalua cum se modific aderena
n timpul studiului.
Proporia subiecilor la care se realizeaz peste 90% aderen la fiecare moment de evaluare.
128
Proporia de subieci la care se realizeaz un nivel semnificativ de desprindere (mai mult de

jumtate din plasture desprins de piele sau desprinderea total a acestuia) pentru fiecare
medicament, n toate momentele.
Numrul de plasturi complet desprini la fiecare moment de evaluare.
Cazurile de desprindere complet trebuie discutate, cazurile de aderen sczut trebuie
analizate, cu stabilirea cauzelor posibile i a factorilor de risc poteniali.
Evaluarea calitativ trebuie de asemenea s includ i:
Formarea de reziduu la ndeprtarea stratului care realizeaz eliberarea i la ndeprtarea
plasturelui transdermic.
Fluidizarea la rece precum formarea unui inel de culoare nchis n jurul plasturelui
transdermic pe perioada utilizrii, dislocarea, deplasarea sau ncreirea plasturelui.
Rezultatele studiului trebuie s fie incluse n RCP.
Anexa III: Corelaia in vitro - in vivo
1. Introducere
Corelaia in vitro - in vivo (IV-IVC) este un model matematic care descrie relaia dintre o
caracteristic in vitro a unei forme farmaceutice (n principal, dizolvare sau eliberarea
medicamentului) i un rspuns in vivo relevant (n principal, concentraia plasmatic sau cantitatea
absorbit). Este de la sine neles c, prin natura acesteia, o astfel de relaie poate s existe numai n
situaiile n care forma farmaceutic controleaz viteza de apariie a medicamentului n plasm.
La dezvoltarea formelor farmaceutice cu eliberare modificat se recomand insistent stabilirea
corelaiei IV-IV:
a) pentru cuantificarea in vivo a eliberrii i a efectului asociat cu forma farmaceutic asupra
absorbiei,
b) pentru stabilirea relevanei in vivo a testelor de dizolvare in vitro i a specificaiilor de
dizolvare asociate.
c) pentru susinerea solicitrii de exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen n
fazele ulterioare de dezvoltare clinic sau n perioada post-autorizare, n cazul n care exist
modificri ale formei farmaceutice.
Istoric vorbind, au fost descrise diferite niveluri de corelaii IV-IV, printre care sunt incluse
nivelurile A, B i C (vezi Anexa 2 a Ghidului privind calitatea medicamentelor cu eliberare
modificat, pentru administrare oral EMA/CHMP/QWP/492713/2012). Spre deosebire de
nivelurile B i C, nivelul A de corelaie IV-IV anticipeaz ntregul profil concentraie-timp, din care
cauz este recomandat insistent. n cazul utilizrii corelaiei IV-IV pentru susinerea cererii de
exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen, condiia prealabil o constituie n general
folosirea unui nivel A de corelaie validat.
Utilitatea stabilirii corelaiei IV-IV depinde de exactitatea cu care poate anticipa concentraiile
plasmatice rezultate din orice set de date in vitro, ceea ce, la rndul su, depinde n mare msur de
modelul/tipul de studii in vitro i in vivo folosit pentru stabilirea i validarea corelaiei IV-IV.
2. Consideraii referitoare la modelul/tipul de studiu
n general, se utilizeaz studii ncruciate, la voluntari sntoi, crora li se administreaz
dou sau mai multe forme farmaceutice cu acelai mecanism de eliberare dar cu profiluri de
dizolvare suficient de diferite i o form farmaceutic de referin corespunztoare (n scop de
deconvoluie) (FFRD), cu eliberare rapid a medicamentului (de exemplu, soluie oral sau form
farmaceutic cu eliberare imediat). Se pot folosi i alte modele de studiu (de exemplu, cu grupuri
paralele, randomizat - randomizat parial sau complet randomizat), modelul trebuind stabilit de la
caz la caz, n funcie de natura formei farmaceutice cu eliberare modificat, de variabilitate,
tolerabilitate etc. Pentru medicamentele cu eliberare modificat, studiul corelaiei IV-IV se
129
efectueaz de obicei n condiii de repaus alimentar, chiar i n cazul n care se recomand

administrarea medicamentului cu alimente. Nivelurile plasmatice sau sanguine de medicament
(printe sau alt analit corespunztor, conform Ghidului de investigare a bioechivalenei aprobat
prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 15/07.06.2010) sunt cuantificate n raport cu timpul.
Pentru cererile naintate ANMDM (de exemplu, stabilirea specificaiilor i cererile de
exceptare de la efectuarea unui studiu de bioechivalen) nu se accept extrapolarea n afara
domeniului formelor farmaceutice utilizate n cursul stabilirii i validrii corelaiei IV-IV. Astfel,
alegerea formelor farmaceutice necesit analiz atent, n care s se in cont de diferitele aspecte
ale acestora (mecanism de eliberare, modalitatea de asigurare a unui grad suficient de disimilitudine
ntre formele farmaceutice etc.), conform detaliilor prevzute n Ghidul privind calitatea
medicamentelor
cu
eliberare
modificat,
pentru
administrare
oral
(EMA/CHMP/QWP/492713/2012). Deoarece sensibilitatea profilului concentraie plasmatic-timp
specific fiecrui medicament depinde de proprietile sale specifice de distribuie, se recomand ca
selectarea formei farmaceutice s se bazeze pe profilele concentraie plasmatic - timp anticipate
(simulate cu ajutorul unei corelaii sau a unei game de posibile corelaii IV-IV presupuse i
caracteristicile cunoscute de distribuie a medicamentului) .
Dei folosirea de concentraii diferite pentru stabilirea unei corelaii IV-IV sau pentru
evaluarea predictibilitii externe (vezi subcapitolul III.3) este acceptabil, trebuie observat faptul
c, n general, diferitele concentrai ale aceleiai forme farmaceutice nu sunt considerate c
reprezint/presupun viteze diferite de eliberare. Din acest motiv, de obicei, stabilirea gradului
suficient de disimilitudine ntre profilurile de dizolvare ale diverselor forme farmaceutice se
bazeaz pe coninut de substan activ exprimat procentual (%) (sau efectiv).
2.1 Rolul i selectarea formei farmaceutice de referin pentru deconvoluie
Forma farmaceutic de referin pentru deconvoluie este o form farmaceutic cu eliberare
rapid inclus n studii de corelaie IV-IV ce permite estimarea eliberrii in vivo a unui medicament
n funcie de timp pentru fiecare FFDEM (vezi subcapitolul III.2). n cazul medicamentelor cu
FFDEM cu administrare oral, profilul eliberrii n vivo n funcie de timp se obine de obicei prin
deconvoluie i reflect n mod real eliberarea medicamentului in vivo numai n cazul n care FFRD
este soluie oral (i nu exist fenomene de precipitare a soluiei n stomac sau la nivelul tractului
gastro-intestinal). n studiile de corelaie IV-IV se pot folosi ca FFRD forme farmaceutice cu
eliberare imediat, care permit de asemenea aproximarea adecvat a eliberrii in vivo a
medicamentului din formele farmaceutice cu EM, atta timp ct viteza de dizolvare din forma cu
eliberare imediat este rapid n comparaie cu absorbia (cum este n general cazul pentru
medicamentele selectate ca adecvate pentru dezvoltarea de medicamente cu EM). Uneori, n scopul
stabilirii corelaiei IV-IV se utilizeaz ca FFRD un medicament cu administrare intravenoas, ceea
ce permite aproximarea adecvat a eliberrii in vivo a medicamentului, n condiii de absorbie
rapid (de exemplu, pentru medicamente cu permeabilitate mare). n cazul n care permeabilitatea
prezint un rol important (n plus fa de eliberarea din forma farmaceutic) pentru viteza de
absorbie a medicamentului din formele farmaceutice cu EM, soluia oral constituie alegerea
optim pentru FFRD (superioar formelor farmaceutice cu administrare intravenoas sau cu
eliberare imediat). Pentru medicamentele cu limitri de solubilitate i/sau permeabilitate, n special
n cazul modificrii permeabilitii de-a lungul tractului gastrointestinal, pentru stabilirea corelaiei
IV-IV poate fi util folosirea de modele fiziologice de farmacocinetic.
n cazul formelor farmaceutice cu formare de depozit intramuscular/subcutanat, FFRD
corespunztoare este, de exemplu, o soluie apoas administrat pe aceeai cale (de preferat) sau o
form farmaceutic cu administrare intravenoas. Pentru SET, o form farmaceutic cu
administrare intravenoas constituie FFRD adecvat.
Toate studiile n care datele se utilizeaz ca susinere a corelaiei IV-IV i evalurii interne sau
externe a predictibilitii trebuie s includ FFRD, ceea ce prezint avantajul mririi probabilitii
130
de succes n stabilirea corelaiei IV-IV i validrii, n special n ceea ce privete evaluarea extern a
predictibilitii. FFRD constituie unul dintre cele mai importante elemente de proiectare a unei
corelaii IV-IV de succes, deoarece aceasta normalizeaz n mod individual diferenele de
distribuie a medicamentului. Totodat, acesteia i revine un rol n fiecare metod de analiz a
datelor att n validarea intern, ct i n cea extern (prezentate mai jos), fiind deosebit de
important n cazul unui grad mare - moderat de variabilitate ntre subieci i n care numrul mare
de subieci nu compenseaz. n cazul unei variabiliti mici i/sau al unui numr mare de subieci,
corelaia IV-IV poate fi stabilit i validat fr utilizarea FFRD (folosind, de exemplu, datele din
literatur sau un model farmacocinetic stabilit anterior), recomandabil ns fiind evaluarea prin
simulare a faptului respectiv, prin ncorporarea variabilitii cunoscute i a tipului de studiu propus
n vederea unei decizii n cunotin de cauz. Pentru medicamentele generice cu EM, pentru
normalizarea diferenelor inter-individuale de eliminare, este posibil s se foloseasc medicamentul
de referin cu eliberare modificat, dei acest procedeu este probabil s fie mai puin demn de
ncredere. Totodat, o astfel de metod poate s fie de asemenea evaluat i prin simulare, lund n
considerare variabilitatea formei farmaceutice de referin pentru deconvoluie FFRD i a formelor
farmaceutice de referin cu eliberare modificat.
2.2 Timpii de prelevare a probelor
Considerentele care trebuie avute n vedere la alegerea momentelor de prelevare a probelor n
cazul studiilor in vitro sunt prezentate n Ghidul privind calitatea medicamentelor cu eliberare
modificat pentru administrare oral (EMA/CHMP/QWP/467527/2012). Timpii de prelevar n
vederea testului de dizolvare in vitro i a probelor de snge/plasm in vivo trebuie s in cont de
faptul c analiza corelaiei IV-IV presupune combinarea datelor, din aceast cauz recomandnduse abordarea integrat la elaborarea tipului de studiu al corelaiei IV-IV (care include testul de
dizolvare in vitro).
Se recomand ca deciziile privitoare la timpii de prelevare a probelor de snge/plasm s se
bazeze pe simulri n care se folosesc datele efective (sau modelate) de eliberare in vitro pentru
seriile clinice fabricate pentru studiul de corelaie IV-IV. n cazul n care dizolvarea in vitro este
dependent de pH sau depinde de viteza de rotaie, de numrul de goluri per minut (dpm) sau de
debit (n funcie de aparat), este util ca, la efectuarea de simulri, s se foloseasc intervalul de
profile de dizolvare in vitro, care s permit proiectarea unui regim de prelevare a probelor care s
acopere gama de comportamente posibile in vivo. Totodat, n cazul unei cunoateri a priori a
corelaiei IV-IV probabile, se recomand integrarea acestui lucru n simularea iniial. De exemplu,
pentru formele farmaceutice cu eliberare controlat, injectabile, testarea eliberrii in vitro este
adesea proiectat pentru a fi finalizat n 24-48 de ore, n timp ce, pentru eliberarea in vivo, se
prevede continuarea cercetrii timp de 1-2 luni. Astfel, se poate anticipa a priori un factor de
scalare temporal (sau pentru a lua n considerare incertitudinea la nivelul eliberrii in vivo
anticipate, o serie de factori), care poate fi integrat n model n vederea construirii unui model care
s furnizeze o imagine mult mai realist a comportamentului in vivo anticipat i a unei decizii mai
bune n ceea ce privete alegerea timpilor adecvai de prelevare a probelor pentru formele
farmaceutice de testat.
2.3 Numrul de subieci
Numrul de subieci care urmeaz s fie inclui ntr-un studiu de stabilire a corelaiei IV-IV
depinde de variabilitatea intra- i inter-individual n ceea ce privete absorbia i distribuia
substanei active a medicamentului. Dei nu se pot formula recomandri ferme, ca abordare
pragmatic se poate meniona includerea ntr-un studiu ncruciat asupra corelaiei IV-IV a nu mai
puin de 12 subieci.
131
3.Dezvoltarea corelaiei IV-IV i validarea acesteia

3.1 Consideraii generale
n general, corelaia IV-IV se stabilete pentru a se putea anticipa cu suficient veridicitate
parcursul complet al concentraiei plasmatice realizate din formele farmaceutice cu eliberare
modificat n funcie de timp, pe baza datelor de eliberare in vitro. n acest scop, pentru un astfel de
demers, se poate folosi n principiu orice metodologie fundamentat tiinific. n ciuda introducerii
n prezentul ghid numai a ctorva astfel de abordri, metodologia va continua s evolueze iar lista
furnizat nu trebuie considerat exhaustiv. Dat fiind scopul stabilirii corelaiei IV-IV, de anticipare
n absena unei studiu in vivo a concentraiei plasmatice rezultate dintr-o form farmaceutic
modificat, cu diferite date de eliberare in vitro, este obligatoriu ca o singur corelaie IV-IV s fie
aplicabil tuturor formelor farmaceutice utilizate n dezvoltarea i validarea acesteia.
3.2 Metode acceptabile de analiz a datelor
Dintre categoriile generale de abordare matematic a aciunii de elaborare a unui model de
corelaie IV-IV se pot meniona dou metode, cu una sau cu dou etape. Metoda n dou etape se
bazeaz pe deconvoluie. Metodele cu o singur etap se refer la metode bazate pe convoluie sau
pe ecuaii difereniale i utilizarea de modele farmacocinetice fiziologice (PBPK).
Metodele bazate pe deconvoluie implic dou etape de analiz a datelor i pot fi utilizate ca
metod de analiz principal a corelaiei IV-IV sau n vederea analizei exploratorii ca surs de
informaii pentru metoda/metodele cu o singur etap. Prima etap utilizeaz deconvoluia pentru
estimarea evoluiei n timp a absorbiei in vivo. Se prefer metodele non-compartimentate de
deconvoluie fa de cele compartimentate (Wagner-Nelson sau Loo-Riegelman). Metodologia de
deconvoluie este disponibil n cadrul programelor computerizate de analiz farmacocinetic
disponibile pe pia i implic de obicei potrivirea funciei rspunsului la impuls pe unitate (C)
(unit impulse response function) cu datele FFRD pentru fiecare subiect n parte, urmat de
deconvoluia datelor individuale pentru fiecare FFDEM conform urmtoarei relaii, pentru a obine
frecvena de intrare in vivo, r(t) :
C(t) = r(t) * C = (t - ) r () d
unde C este concentraia plasmatic, C este rspunsul la impuls pe unitate (adic profilul
concentraiei plasmatice rezultat din absorbia instantanee a unei doze unice de medicament) iar *
este operatorul de convoluie.
Cea de a doua etap stabilete relaia dintre absorbia cumulat in vivo i eliberarea
medicamentului in vitro. Conform recomandrilor generale specifice modelrii matematice, pentru
descrierea datelor trebuie aplicat parcimonie i trebuie utilizat cel mai simplu model. n practica
obinuit, se utilizeaz modele de complexitate progresiv, ncepnd cu relaii liniare i mrind
gradul de complexitate dup necesiti, n funcie de datele i considerentele de plauzibilitate
biologic. Dei de dorit, ntre absorbia in vivo i eliberarea in vitro nu este necesar o relaie liniar,
probabilitatea acesteia depinznd de muli factori fiziologici i fizico-chimici. n principiu, este
acceptabil orice relaie aplicabil tuturor formelor farmaceutice n corelaie IV-IV, inclusiv cea
sigmoid, Hill, ncorporarea de parametri de scalare temporal i de decalaj temporal precum i
metode de justificare a absorbiei incomplete (de exemplu, limit de timp pentru absorbie, n cazul
formelor farmaceutice cu administrare oral), n condiiile unei justificri bazate pe nelegerea
formei farmaceutice i a factorilor de natur fizico-chimic, farmacocinetic i fiziologic de
control al eliberrii medicamentului in vitro i in vivo. Diferite scale de timp pentru fiecare form
farmaceutic indic absena unei corelaii unice pentru formulrile IV-IV.
Metodele bazate pe deconvoluie sunt deosebit de utile n analiza exploratorie a datelor n
procesul de elaborare a modelului, acestea furniznd un rezultat grafic (cantitatea cumulat
absorbit in vivo comparativ cu cantitatea cumulat eliberat in vitro i diagrame Levy: timpul
necesar unui anumit procent din doza absorbit in vivo comparativ cu timpul necesar unui anumit
procent din doza eliberat in vitro), utilizabil pentru identificarea de modele corespunztoare pentru
132
corelaia IV-IV i pentru formularea unor estimri de parametru iniial adecvat necesare metodelor
cu o singur etap, n vederea elaborrii modelelor.
Metodele bazate pe ecuaii difereniale pe baz de convoluie i cele bazate pe modele PBPK
aparin categoriei de metode cu o singur etap deoarece elaborarea modelului implic utilizarea
direct a datelor observate, fr transformare (adic, prin deconvoluie). Metodele cu o singur
etap prezint o serie de avantaje fa de metodele bazate pe deconvoluie, deoarece modelul
anticipeaz n mod direct tendina concentraiei plasmatice n funcie de timp. n plus, procesul de
elaborare a modelului se concentreaz pe capacitatea de anticipare a cantitilor msurate, nu a
cantitilor calculate indirect precum cantitatea cumulat absorbit. Pe lng acestea, rezultatele
sunt mai uor interpretabile n ceea ce privete efectul eliberrii in vitro asupra parametrilor
convenionali de evaluare a bioechivalenei. n plus, metoda compartimentat permite o cinetic de
distribuie neliniar (de exemplu, Michaelis-Menten), n timp ce metoda bazat pe convoluie
presupune o distribuie liniar. Dei ambele metode, cea bazat pe convoluie i cea bazat pe
ecuaii difereniale constau amndou dintr-o singur etap, acestea difer n ceea ce privete
profilul relaiei dintre eliberarea in vitro i concentraia plasmatic a medicamentului. Metoda
bazat pe convoluie folosete operatorul integral, prezentat mai sus pentru relaia dintre
concentraia formei farmaceutice cu EM, C(t), n condiiile date de rat de intrare in vivo, r(t), i
rspuns la impuls pe unitate, C:
C(t) = r(t) * C = (t - ) r() d
Metoda bazat de ecuaie diferenial utilizeaz un model-cadru tradiional compartimentat
pentru distribuia medicamentului i include o funcie de intrare.
n ambele cazuri, cuantificarea relaiei dintre eliberarea medicamentului in vitro [rdis(t)] i
absorbia medicamentului in vivo [r(t)] se realizeaz printr-o ecuaie IV-IV. Cea mai simpl relaie
este cea n care dizolvarea medicamentului reflect rata de absorbie a acestuia. n acest caz:
r(t) = rdis(t)
n ecuaia IV-IV se pot ncorpora diverse funcii mai complexe, care explic decalajele de
absorbie, diferenele de scalare temporal pentru dizolvarea in vitro i absorbia in vivo precum i
modificrile de permeabilitate de-a lungul tractului gastrointestinal. De exemplu, urmtoarea
ecuaie include un decalaj de timp (t0), un factor de scalare temporal (s1) i un factor de scalare (sr)
care permite absorbie incomplet sau utilizarea de uniti diferite ntre dizolvarea in vitro i
absorbia in vivo.
r (t) = sr rdis (t0 + s1 t)
Metoda bazat de ecuaie diferenial utilizeaz un model-cadru tradiional compartimentat
pentru distribuia medicamentului i include o funcie de intrare. Alternativ, se poate utiliza modelul
PBPK, care, pentru descrierea adecvat a fazelor de absorbie, metabolizare, distribuie i eliminare
a medicamentului testat, trebuie s fie de natur mecanicist i s dispun de suficiente date
experimentale. Ca i n cazul metodei de convoluie bazate pe ecuaii difereniale, metoda PBPK
utilizeaz profilul de eliberare in vitro ca element de intrare n model, urmnd s se genereze un
profil plasmatic care anticipeaz modul de aciune in vivo a formei farmaceutice.
r (t) = ABS (t) srrdis (t0 + s1t)
n cazul utilizrii unei metode n dou etape, profilul de absorbie medie trebuie derivat mai
curnd prin efectuarea mediei profilelor individuale de absorbie (adic, din deconvoluia
individual), dect prin deconvoluia mediei profilelor concentraie-timp. Cu excepia cazului n
care datele de dizolvare in vitro sunt deosebit de variabile, utilizarea mediei valorilor de dizolvare
are de obicei impact redus asupra rezultatului analizei datelor, fiind considerat o practic
acceptabil.
3.3 Evaluarea calificrii i predictibilitii modelului de corelaie IV-IV
Alegerea modelului trebuie s se bazeze pe nelegerea proprietilor fizico-chimice ale
medicamentului, a caracteristicilor sale de absorbie, a caracteristicilor testului de dizolvare i a
133
criteriilor de evaluare a capacitii de adecvare (goodness-of-fit) (de exemplu, verificarea

predictiv posterioar). Modelul trebuie s permit anticiparea cu precizie corespunztoare a curbei
concentraie plasmatic-timp ateptat pornind de la date de dizolvare in vitro ale unei forme
farmaceutice cu eliberare modificat. Acest lucru se demonstreaz printr-o comparare grafic ntre
concentraiile anticipate cu cele observate i calcularea erorilor de predicie pentru parametrii
cuprini incluznd cel puin Cmax, ASC0-t i ASCparial (vezi seciunea VI.8.1). Ghidul privind
raportarea rezultatelor analizelor de farmacocinetic populaional (CHMP/EWP/185990/06)
prezint n detaliu cerinele generale pentru evaluarea modelului n contextul unor efecte mixte
neliniare.
n cazul n care corelaia IV-IV se stabilete pe baza unor modele PBPK, este necesar
demonstrarea faptului c modelul anticipeaz datele FFRD precum i datele referitoare la
formularea cu EM. Pentru susinerea performanei modelului trebuie prezentate date suficiente.
Pentru anticiparea unui profil mediu al curbei concentraie-timp in vivo, majoritatea analizelor
de corelaie IV-IV utilizeaz valoarea dizolvrii in vitro calculat ca medie, fr abordarea adecvat
a variaiei aleatorii in vitro, dar, mai important, a celei in vivo. Din acest punct de vedere, metodele
cu o singur etap prezint avantajul adaptrii la un cadru de analiz a efectelor mixte neliniare,
care permite ncorporarea n model a variabilitii individuale, ceea ce ofer posibilitatea de
optimizare a fiabilitii modelului n ceea ce privete concluziile referitoare la valorile parametrilor
de bioechivalen ale noilor forme farmaceutice.
n general, modelul de corelaie IV-IV este acceptat ca suficient de precis n cazul n care
ntreaga curb concentraie-timp apare bine anticipat la inspecie vizual iar erorile de predicie se
gsesc n limite acceptabile.
Predictibilitatea intern se evalueaz folosind modelul corelaiei IV-IV pentru anticiparea
profilului concentraie-timp pornind de la datele respective de dizolvare pentru fiecare form
farmaceutic. Parametrii inclui (Cmax etc.) se calculeaz pe baza curbei concentraie-timp anticipate
i se compar cu parametrii inclui corespunztori pentru datele observate. Eroarea de predicie
(EP), definit ca procent EP = [(valoarea observat valoarea anticipat) /valoare observat] x 100,
se calculeaz pentru fiecare parametru inclus. Valoarea absolut a erorii de predicie pentru toi
parametrii inclui trebuie s fie sub 15% pentru fiecare formulare iar eroarea medie de predicie
pentru toate formele farmaceutice cuprinse n corelaia IV-IV trebuie s fie sub 10% pentru fiecare
parametru inclus. n cazul unei anticipri inadecvate prin corelaia IV-IV a unei anumite forme
farmaceutice, se accept repetarea analizei IV-IV cu excluderea formulrii aberante (outlier),
rezultatul fiind restrngerea numrului de date de dizolvare incluse n corelaia IV-IV. Cu toate
acestea, astfel se stabilete ulterior intervalul n care se poate accepta capacitatea predictiv a
corelaiei IV-IV, cu impact asupra potenialului de specificaie i de justificare a exceptrii de la
efectuarea unui studiu de bioechivalen. Trebuie s rmn minimum dou forme farmaceutice iar
excluderea trebuie susinut prin formularea de observaii asupra cauzelor posibile de abatere (de
exemplu, mecanism de eliberare, proces de fabricaie).
n plus fa de evaluarea predictibilitii interne cu ajutorul seriilor incluse ntr-un studiu
formalizat al corelaiei IV-IV, se ncurajeaz demonstrarea n continuare a aplicabilitii corelaiei
IV-IV cu serii suplimentare de dezvoltare (de exemplu, serii la scar larg utilizate n studii pivot,
concentraii suplimentare, orice modificri ulterioare de formulare studiate n vivo etc). n mod
ideal, de fiecare dat cnd se efectueaz studii de farmacocinetic asupra unor forme farmaceutice
cu profile diferite de eliberare in vitro, datele respective trebuie utilizate pentru furnizarea de dovezi
privitoare la relevana in vivo a testului de dizolvare in vitro sau pentru consolidarea acestora. n
acest scop se poate efectua un studiu ncruciat de corelaie IV-IV (cu utilizarea uneia dintre
metodele cu una sau dou etape descrise mai sus) sau prin efectuarea unei corelaii IV-IV iniiale cu
utilizarea de serii de mici dimensiuni i validri externe pe serii mari. n ambele cazuri, studiul
corelaiei IV-IV trebuie s demonstreze c relaia se verific pentru serii reprezentative din
formularea propus spre punere pe pia.
134
Procedura pentru analiza predictibilitii externe este cea descris mai sus folosind corelaia
IV-IV elaborat anterior. Profilele curbei concentraie-timp sunt anticipate pe baza farmacocineticii
formei farmaceutice cu eliberare rapid (FFRD) incluse n studiu n scop de validare extern i a
datelor de dizolvare in vitro pentru seria respectiv de validare extern. Valoarea absolut a erorii
de predicie pentru toi parametrii inclui trebuie s fie sub 10% pentru fiecare formulare utilizat
pentru validarea extern.
3.4 Raportarea
Raportul privitor la corelaia IV-IV trebuie s includ o enumerare a tuturor studiilor in vivo
disponibile pentru forma farmaceutic cu eliberare modificat i o justificare pentru selecia datelor
incluse n analiza corelaiei IV-IV. Listarea de date trebuie s cuprind: datele individuale i
sumarul analizei statistice a datelor de dizolvare in vitro, datele referitoare la profilul concentraiei
plasmatice n funcie de timp, parametrii farmacocinetici derivai i cantitatea cumulat absorbit
(derivat din deconvoluie i n cazul utilizrii pentru elaborarea modelului a unei metode cu o
singur etap) pentru toate seriile folosite pentru construirea modelului.
Reprezentrile grafice trebuie s includ profilul de dizolvare in vitro n funcie de timp (cu
evidenierea seriilor cu semnificaie clinic, precum formularea propus spre punere pe pia etc.),
cantitatea cumulat absorbit n funcie de timp, viteza de absorbie n funcie de timp, suprapunerea
curbelor temporale de dizolvare i absorbie (pentru evaluarea diferitelor intervale de timp, decalaje
de timp ntre datele in vitro i in vivo) i valoarea cumulat absorbit in vivo (procent n raport cu
FFRD) n comparaie cu cantitatea eliberat (procent din doz) la acelai timp in vitro (cu
suprapunere de 1: 1, linii de regresie dup necesitate/caz) pentru toate formele farmaceutice incluse
n analiza corelaiei IV-IV. n cazul unei diferene evidente ntre curba temporal a eliberrii in vitro
i cea de absorbie in vivo (cu alte cuvinte, care se abate de la 1:1), poate fi util i prezentarea unei
diagrame Levy (timpul necesar unei fraciuni specifice eliberate in vivo n raport cu timpul necesar
aceleiai fraciuni in vitro).
Trebuie descris metoda de dizolvare i trebuie inclus justificarea adecvabilitii acesteia,
avnd n vedere proprietile fizico-chimice ale medicamentului.
Trebuie incluse o prezentare complet a metodologiei de elaborarea a modelului i a
programului utilizat, cu precizarea bazei n care s-au luat deciziile, susinute de comentarii
referitoare la forma farmaceutic i la factorii de natur fizico-chimic, farmacocinetic i
fiziologic de control al eliberrii medicamentului in vitro i in vivo. n cazul utilizrii unei metode
compartimentate de deconvoluie (de exemplu, Wagner-Nelson sau Lou-Riegelman), trebuie s fie
discutat adecvabilitatea utilizrii acestei abordri.
Totodat, trebuie prezentate diagrame de evaluare a capacitii de adecvare, corespunztoare
metodologiei folosite pentru elaborarea modelului, precum i estimri ale parametrilor finali pentru
toate datele introduse (de exemplu, dizolvarea in vitro i absorbia in vivo n cazul utilizrii unui
model n scop de interpolare, precum i pentru modelul corelaiei IV-IV n sine).
Date finale anticipate de modelul final de corelaie IV-IV privind profilul concentraiei
plasmatice n funcie de timp, parametrii derivai i eroarea asociat de predicie trebuie s fie
prezentai n form tabelar. Trebuie furnizat i o comparaie grafic ntre profilele concentraietimp anticipate i cele observate.
Anexa IV: Rezumatul recomandrilor privitoare la tipul de studiu pentru cereri simplificate
1. Forme farmaceutice cu eliberare prelungit cu o singur unitate (RCP-ul recomand
administrare n condiii de repaus alimentar sau n condiii de repaus alimentar i
administrare postprandial)
135
Studiu cu doz unic n

Studiu cu doze
administrare
repetate n repaus
posprandial**
alimentar*
mare
Da
Da
medie
Exceptare de la efectuarea Exceptare de la
unui studiu de
efectuarea unui studiu
bioechivalen, n condiii de bioechivalen
de profile de concentraii
similare
mic
Da
Exceptare de la efectuarea Exceptare de la
unui studiu de
bioechivalen, n condiii de bioechivalen
de profile de concentraii
similare
* Vezi criteriile de necesitate prezentate n subcapitolul VI.1
** Posibilitate de efectuare a unei analize a extremelor, cu condiia ndeplinirii criteriilor (vezi
subcapitolul VI.6)
Concentraie
Studiu cu doz
unic n repaus
alimentar**
Da
Da
2. Forme farmaceutice cu eliberare prelungit cu o singur unitate (RCP-ul recomand

Studiu cu doz unic
Studiu cu doze
Concentraie Studiu cu doz unic n
n administrare
repetate n repaus
repaus alimentar **
posprandial**
alimentar*
mare
Da
Da
Da
medie
Exceptare de la
Da
Exceptare de la
efectuarea unui studiu de
bioechivalen, n
de bioechivalen
condiii de profile de
concentraii similare
mic
Exceptare de la
Da
Exceptare de la
efectuarea unui studiu de
bioechivalen, n
de bioechivalen
condiii de profile de
** Posibilitate de efectuare a unei analize a extremelor, cu condiia ndeplinirii criteriilor
= Dac sunt ndeplinite criteriile (vezi capitolul VI), pentru unele concentraii
se pot permite exceptri sau utilizarea unei analize a extremelor (vezi
subcapitolul VI.6)
3. Forme farmaceutice cu eliberare prelungit cu uniti multiple (RCP-ul recomand
administrare n condiii de repaus alimentar sau n condiii de repaus alimentar i
136
Concentraie
mare
medie
mic
Studiu cu doz unic

n repaus alimentar
Da
Exceptare de la
de bioechivalen
Exceptare de la
de bioechivalen
Studiu cu doz unic

n administrare
postprandial
Da
Exceptare de la
de bioechivalen
Exceptare de la
de bioechivalen
Studiu cu doze
repetate
n repaus alimentar*
Da
Exceptare de la
de bioechivalen
Exceptare de la
de bioechivalen

4. Forme farmaceutice cu eliberare prelungit cu doze multiple (RCP-ul recomand
mare
medie
Da
Exceptare de la
de bioechivalen
Studiu cu doz
unicn administrare
postprandial
Da
Exceptare de la
de bioechivalen
mic
Exceptare de la
de bioechivalen
Exceptare de la
de bioechivalen
Concentraie
Studiu cu doz unic

n repaus alimentar
Studiu cu doze
repetate n repaus
alimentar*
Da
Exceptare de la
de bioechivalen
Exceptare de la
de bioechivalen

= Dac se ndeplinesc criteriile (vezi capitolul VI), pentru unele concentraii
se pot permite exceptri sau utilizarea unei analize a extremelor
5. Forme farmaceutice cu eliberare ntrziat cu o singur unitate (RCP-ul recomand
administrare n condiii de repaus alimentar sau n repaus alimentar i n administrare
postprandial)
Concentraie
mare
medie
Studiu cu doz unic

n repaus alimentar**
Da
Da
mic
Da
Studiu cu doz unic

n administrare postprandial**
Da
Exceptare de la efectuarea unui studiu de
bioechivalen, n condiii de profile de
**Posibilitate de efectuare a unei analize a extremelor, cu condiia ndeplinirii criteriilor (vezi

subcapitolul VI.6)
137
6. Forme farmaceutice cu eliberare ntrziat cu o singur unitate (RCP-ul recomand

Studiu cu doz unic n
administrare
postprandial**
Concentraie Studiu cu doz unic n repaus alimentar

**
mare
medie
mic
Da
Da
Da
Da
** Posibilitate de efectuare a unei analize a extremelor, cu condiia ndeplinirii criteriilor (vezi

subcapitolul VI.6)
7.
Forme farmaceutice cu eliberare ntrziat cu uniti multiple (RCP-ul recomand

administrare n condiii de repaus alimentar sau n repaus alimentar i administrare
postprandial)
Concentraie
mare
medie
mic
Studiu cu doz unic

n repaus alimentar
Da
Exceptare de la efectuarea unui
studiu de bioechivalen
Studiu cu doz unic n administrare

postprandial
Da
Exceptare de la efectuarea unui studiu
de bioechivalen
de bioechivalen
8. Forme farmaceutice cu eliberare ntrziat cu uniti multiple (RCP-ul recomand

Concentraie
mare
medie
mic
Studiu cu doz unic

n repaus alimentar
Da
Studiu cu doz unic n administrare

postprandial
Da
de bioechivalen
de bioechivalen

138
HOTRREA
Nr. 30/30.09.2015
referitoare la adoptarea Ghidului de bun practic de farmacovigilen,
Modulul V, Rev.1 Sistemul de management al riscului
urmtoarea
HOTRRE
Articol unic - Se adopt Ghidul de bun practic de farmacovigilen, Modulul
V, Rev 1 Sistemul de management al riscului, conform anexei care face parte
integrant din prezenta hotrre.
PREEDINTELE
139
ANEXA
la HCS nr. 30/30.09.2015
GHID DE BUN PRACTIC DE FARMACOVIGILEN
(GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICE - GVP)
MODULUL V, Rev1 SISTEMUL DE MANAGEMENT AL RISCULUI
Data intrrii n vigoare a Modului V, Rev1: 28 aprilie 2014
Prezentul ghid reprezint o traducere adaptat a Ghidului EMA/838713/2011 Rev 1, referitor la
buna practic de farmacovigilen (GVP), Modulul V Sistemul de Management al Riscului
Cuprins
V.A. Introducere4
V.B. Structuri i procese5
V.B.1. Terminologie....5
V.B.2. Principii de management al riscului.......................7
V.B.3. Responsabiliti organizaionale privind managementul riscului....8
V.B.3.1. Deintorii i solicitanii de autorizaie de punere pe pia..8
V.B.3.2. Autoritile competente..9
V.B.4. Obiectivele planului de management al riscului (PMR)..9
V.B.5. Structura planului de management al riscului.10
V.B.6. Descrierea detaliat a prilor componente ale planului de management al
riscului....12
V.B.7. PMR, Partea I:Prezentarea general a medicamentului/medicamentelor...13
V.B.8. PMR, Partea a II-a: Specificaia de siguran........................14
V.B.8.1. PMR, Modulul SI: Epidemiologia indicaiilor terapeutice i grupurile int de
populaie14
V.B.8.2. PMR, Modulul SII: Partea non-clinic a specificaiei de siguran.....15
V.B.8.3. PMR, Modulul SIII: Expunerea n studiile clinice.......15
V.B.8.4. PMR, Modulul SIV: Capitolul Grupuri de populaie care nu au fcut obiectul
unor studii clinice..16
V.B.8.5.
PMR,
Modulul
SV:Experiena
din
perioada
postautorizare....................................................................................................18
V.B.8.5.1. Modulul SV, Capitolul Aciuni ntreprinse de ctre autoritile de
reglementare i/sau deintorii de autorizaii de punere pe pia din considerente de
siguran18
V.B.8.5.2. PMR, Modulul SV, Capitolul Expunerea n afara studiilor clinice n
perioada post-autorizare19
V.B.8.5.3. PMR, Modulul SV, Capitolul Utilizarea n perioada post-autorizare la
grupuri de populaie care nu au fcut obiectul unor studii clinice19
V.B.8.5.4. PMR, Modulul SV, Capitolul Utilizarea n afara indicaiilor autorizate
n perioada post-autorizare20
V.B.8.5.5. PMR, Modulul SV, Capitolul Expunerea n studii epidemiologice.20
V.B.8.6. PMR, Modulul SVI: Cerine suplimentare UE referitoare la specificaia de
siguran........20
140
V.B.8.6.1. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul nociv de supradozaj...21

V.B.8.6.2. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de transmitere a agenilor
infecioi21
V.B.8.6.3. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de utilizare greit n
scopuri ilegale.......21
V.B.8.6.4. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de eroare de medicaie..21
V.B.8.6.5. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de utilizare n afara
indicaiilor autorizate23
V.B.8.6.6. PMR, Modulul SVI, Capitolul Aspecte specifice ale utilizrii la
populaia pediatric...23
V.B.8.7. Modulul SVII al PMR: Riscuri identificate i riscuri poteniale..24
V.B.8.7.1. Modulul SVII al PMR, Capitolul Probleme de siguran nou
identificate.....24
V.B.8.7.2. Modulul SVII al PMR, Capitolul Rapoarte de studii recente cu
implicaii asupra problemelor de siguran..24
V.B.8.7.3. Modulul SVII al PMR, Capitolul Detalii referitoare la riscurile
importante identificate i riscurile poteniale rezultate din etapa de dezvoltare clinic
i din experiena post-autorizare...24
V.B.8.7.4. Modulul SVII al PMR, Capitolul Interaciuni identificate i poteniale,
inclusiv interaciuni aliment-medicament i ntre medicamente..26
V.B.8.7.5. Modulul SVII al PMR, Capitolul Efecte farmacologice de clas.26
V.B.8.8. Modulul SVII al PMR: CapitolulRiscuri identificate i riscuri poteniale versiunea referitoare la medicamente pentru terapie avansat (MTA).26
V.B.8.8.1. Modulul SVII al PMR, Capitolul Probleme de siguran nouidentificate - versiunea referitoare la MTA27
V.B.8.8.2. Modulul SVII al PMR, Capitolul Rapoarte de studii recente cu
implicaii asupra problemelor de siguran (MTA)..27
V.B.8.8.3. Modulul SVII al PMR, Capitolul Detalii referitoare la riscurile
importante identificate i riscurile poteniale - versiunea referitoare la MTA..27
V.B.8.9. Modulul SVIII al PMR: Rezumatul problemelor de siguran..29
V.B.9. PMR, Partea a III-a: Planul de farmacovigilen....29
V.B.9.1. PMR, Partea a III-a, Capitolul Activiti de rutin de farmacovigilen...30
V.B.9.2. PMR, Partea a III-a, Capitolul Activiti suplimentare de
farmacovigilen....31
V.B.9.2.1. Situaii speciale n cadrul studiilor de siguran efectuate n perioada
post-autorizare33
V.B.9.3. PMR, Partea a III-a, Capitolul Planuri de aciune referitoare la probleme de
siguran care impun cerine suplimentare de farmacovigilen..34
V.B.9.4. PMR, Partea a III-a, Capitolul Tabel rezumativ al activitilor de
farmacovigilen suplimentare..34
V.B.10. PMR, Partea a IV-a: Planuri de studii de eficacitate efectuate n perioada
post-autorizare...36
V.B.10.1. PMR, Partea a IV-a, Capitolul Rezumatul datelor de eficacitate
existente37
V.B.10.2 Tabele de studii de eficacitate desfurate n perioada post-autorizare...38
V.B.11. PMR, Partea a V-a: Msuri de reducere la minimum a
riscului..38
V.B.11.1. PMR, Partea a V-a, Capitolul Activiti de rutin pentru reducerea la
minimum a riscului...39
141
V.B.11.2. PMR, Partea a V-a, Capitolul Activiti suplimentare pentru reducerea la

V.B.11.3. Formatul planului de reducere la minimum a riscului.42
V.B.11.4. PMR, Partea a V-a, Capitolul Evaluarea eficienei activitilor de reducere la
V.B.11.5. PMR, Partea a V-a, Capitolul Rezumatul msurilor de reducere la minimum a
riscului..44
V.B.12. PMR, Partea a VI-a: Rezumatul activitilor cuprinse n Planul de management al
riscului prezentat pe medicamente....44
V.B.12.1. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Formatul i coninutul rezumatului PMR.44
V.B.12.2. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Prezentare general a epidemiologiei bolii...45
V.B.12.3. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul beneficiilor tratamentului...45
V.B.12.4. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Aspecte rmase necunoscute n ceea privete
beneficiile terapeutice...45
V.B.12.5. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul problemelor de siguran45
V.B.12.6. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul activitilor de reducere la minimum
a riscului prezentat pe probleme de siguran..46
V.B.12.7. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Plan de dezvoltare post-autorizare47
V.B.12.8. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul istoricului de modificare a Planului
de management al riscului....47
V.B.13. PMR, Partea a VII-a: Anexe la Planul de management al riscului..47
V.B.14. Relaia dintre Planul de management al riscului (PMR) i Raportul periodic actualizat
referitor la siguran (RPAS).48
V.B.14.1. Module comune n PMR i RPAS.49
V.B.15. Principiile de evaluare a Planului de management al riscului.....50
V.B.16. Sisteme de calitate i gestionarea nregistrrilor ..51
V.C. Funcionarea reelei UE......52
V.C.1. Baza legal pentru implementarea aciunii de management al riscului n cadrul
UE..52
V.C.2. Managementul riscului n UE.....52
V.C.3. Situaii care impun depunerea PMR...53
V.C.3.1. Cerine pentru situaii specifice.53
V.C.4. Depunerea planului de management al riscului.........55
V.C.5. Versiuni actualizate ale planului de management al riscului.....56
V.C.5.1. Versiuni actualizate ale planului de management al riscului depus n cursul
desfurrii unei proceduri.57
V.C.6. Procedura de evaluare a PMR n cadrul UE...57
V.C.7. Punerea n aplicare a unor activiti suplimentare de reducere la minimum a riscului
pentru medicamente autorizate prin procedur centralizat.....58
V.C.8. Transparen...58
142
V.A. Introducere
Este recunoscut faptul c, la momentul autorizrii, informaiile referitoare la sigurana unui
medicament sunt relativ limitate, din cauza mai multor factori, precum numrul relativ redus de
subieci cuprini n studiile clinice comparativ cu grupul int de populaie, segmentele restrnse
de populaie n funcie de vrst, sex i apartenen etnic, nivelul redus de co-morbiditi,
medicaia concomitent limitat, condiiile de utilizare restrnse, durata de expunere i urmrire
relativ scurte, precum i dificultile statistice asociate interpretrii rezultatelor multiple.
Un medicament se autorizeaz pe baza faptului c, pentru indicaiile terapeutice respective, la
momentul autorizrii, raportul beneficiu-risc este considerat pozitiv pentru grupul int de
populaie. Medicamentul tipic prezint multiple riscuri asociate, riscurile individuale variind din
punctul de vedere al gravitii, al efectului asupra fiecrui pacient i al impactului asupra
sntii publice. Cu toate acestea, la momentul autorizrii iniiale, nu sunt identificate toate
riscurile reale sau poteniale, multe dintre riscurile asociate utilizrii medicamentului urmnd a fi
identificate i caracterizate abia n etapa post-autorizare. Planificarea activitilor de
farmacovigilen necesar pentru a caracteriza profilul de siguran al unui medicament va fi
optimizat n situaia n care aceasta este fundamentat ndeaproape pe probleme specifice
identificate n datele din perioada pre i post-autorizare i pe considerente farmacologice.
Cu toate acestea, identificarea i caracterizarea riscului are drept scop reducerea la minimum
sau diminuarea riscului ori de cte ori este posibil. De aceea, managementul riscului const n 3
etape interconectate i reiterative:
1. Descrierea profilului de siguran a medicamentului, cu referire la datele cunoscute i la
cele necunoscute.
2. Planificarea activitilor de farmacovigilen n vederea caracterizrii riscurilor i al
identificrii de noi riscuri, precum i pentru mbuntirea cunotinelor referitoare la profilul de
siguran al medicamentului.
3. Planificarea i implementarea activitilor de reducere la minimum a riscului i evaluarea
eficacitii acestor msuri.
Ghidul de fa nlocuiete capitolul din Volumul 9A referitor la sistemele de management al
riscului pentru medicamentele de uz uman, care se baza numai pe gestionarea riscurilor. Cu toate
acestea, maximizarea raportului beneficiu-risc sau evaluarea efectiv a acestuia necesit
nelegerea riscurilor n contextul beneficiilor. Evaluarea raportului beneficiu-risc la momentul
autorizrii se bazeaz pe ipoteza c beneficiile i riscurile respective se aplic ntregului grup
int de populaie. Cu toate acestea, pot exista subgrupe de pacieni pentru care riscul este mai
mare dect pentru grupul int de populaie n ansamblul acestuia sau pentru care beneficiul este
inferior. n plus, eficacitatea demonstrat n studiile clinice poate s nu reflecte nivelul real de
eficacitate a medicamentului n practica obinuit i astfel raportul beneficiu-risc al unui
medicament de la momentul autorizrii se va schimba n perioada post-autorizare.
Regulamentul (CE) Nr. 726/2004 cu modificrile i completrile ulterioare i Directiva
2001/83/CE transpus n Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat32,
includ prevederi prin care att studiile de siguran efectuate n perioada post-autorizare, ct i
studiile de eficacitate post-autorizare reprezint o condiie de acordare a autorizaiei de punere pe
pia, n anumite circumstane [Regulamentul (CE) Nr. 726/2004, art. 9(4), 10a(1) i Legea
95/2006, republicat art. 731, 733 alin (1)], i ca studiile respective s fie incluse n Planul de
management al riscului (PMR) (Legea 95/2006, republicat Art. 735).
Gestionarea riscului este o activitate global. Cu toate acestea, din cauza diferenelor de
indicaii terapeutice i sisteme de sntate, grupul int de populaie poate fi diferit la nivel
mondial, iar activitile de reducere la minimum a riscului vor trebui adaptate sistemului n
vigoare ntr-o anumit ar sau regiune de pe glob. n plus, pot exista diferene ale prevalenei i
Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVIII Medicamentul, republicat n Monitorul
Oficial, Partea I nr. 652 din 28 august 2015, numit n cele ce urmeaz Legea 95/2006, republicat
32
143
gravitii bolilor, de exemplu, ceea ce nseamn ca i beneficiile unui medicament pot varia ntre
regiuni. De aceea, un medicament poate avea versiuni diferite de PMR pentru fiecare regiune,
dei vor exista elemente centrale comune tuturor. De exemplu, multe dintre specificaiile de
siguran vor fi aceleai, indiferent de locul utilizrii medicamentului, dar epidemiologia bolii
poate varia ntre Africa i Europa, i pot exista probleme de siguran n plus sau n minus, n
funcie de grupul int de populaie i indicaii.
Noua structur modular a planului de management al riscului a intrat n vigoare n luna iulie
2012, acesta urmnd s faciliteze naintarea ctre diferite autoriti de reglementare n domeniul
medicamentului. Recomandri referitoare la modele de format i depunerea PMR sunt
actualizate permanent pe site-ul Ageniei Europene a Medicamentului (European Medicines
EMA - EMA)33 (vezi Anexa II, Legturi asociate).
Managementul riscului se aplic medicamentelor n orice moment al ciclului de via al
acestora. Cu toate acestea, modulul de fa se concentreaz asupra managementului riscului perii post-autorizare i este aplicabil tuturor medicamentelor, indiferent de procedura de autorizare
n UE (centralizat, descentralizat, prin recunoatere mutual sau naional).
Riscurile la care se face referire n acest ghid sunt cele legate de sigurana clinic i nonclinic. n plus, problemele de calitate pot fi relevante dac au impact asupra siguranei i/sau
eficacitii medicamentului. Trebuie discutate i situaiile n care ndeprtarea medicamentului
poate presupune un risc anume din cauza reziduurilor de substan activ (de exemplu, plasturi).
Dei n acest modul sunt cuprinse principii i detalii despre msurile de rutin de reducere la
minimum a riscului, informaii suplimentare se pot gsi n Modulul XVI, n special cele despre
instrumentele suplimentare de reducere la minimum a riscului i msurarea eficacitii
managementului riscului.
V.B. Structuri i procese

V.B.1. Terminologie
Risc identificat
Eveniment nedorit pentru care exist dovada adecvat a unei asocieri cu medicamentul
implicat. Exemple:
reaciile adverse demonstrate corespunztor n studii non-clinice i confirmate de
date clinice;
reaciile adverse observate n studii clinice sau epidemiologice bine concepute, la
care mrimea diferenei ntre valorile unui anumit parametru de interes fa de grupul
comparator sugereaz existena unei legturi cauzale;
reaciile adverse sugerate de o serie de rapoarte spontane bine susinute cu
documente, pentru care legtura de cauzalitate este solid susinut de relaia temporal i
plauzibilitatea biologic, precum reaciile anafilactice sau reaciile la locul de
administrare a medicamentului.
ntr-un studiu clinic, comparatorul poate fi placebo, o substan activ sau absena expunerii.
Risc potenial
Eveniment nedorit pentru care exist o oarecare suspiciune a unei asocieri cu medicamentul n
cauz, asociere neconfirmat ns.
Exemple:
Constatri toxicologice non-clinice neobservate sau nesoluionate n studiile
clinice;
Evenimente adverse observate n studii clinice sau epidemiologice la care
mrimea diferenei ntre valorile unui anumit parametru de interes fa de grupul
33
www.ema.europa.eu
144
comparator (placebo sau substan activ ori grup ne-expus) conduce la suspectarea
existenei unei legturi cauzale, fr a fi ns suficient de mare pentru a sugera existena
acesteia;
Semnal care decurge din sistemul de raportare spontan a reaciilor adverse;
Eveniment cu asociere cunoscut cu alte substane active din aceeai clas
terapeutic sau a crui apariie poate fi anticipat pe baza proprietilor medicamentului.
Informaie absent
Lacune la nivelul cunotinelor referitoare la probleme specifice de siguran sau la grupuri de
populaie care utilizeaz medicamentul, care pot fi semnificative din punct de vedere clinic.
Printre exemplele de informaie absent se pot enumera grupurile nestudiate de populaie (de
exemplu femeile gravide sau pacienii cu insuficien renal sever) sau situaiile n care este
foarte probabil utilizarea n afara indicaiilor autorizate (off-label).
Risc identificat important i risc potenial important
Un risc identificat sau potenial care ar putea avea un impact asupra raportului beneficiu-risc al
medicamentului sau asupra sntii publice.
Natura unui risc important depinde de mai muli factori, printre care impactul asupra individului,
gravitatea riscului i impactul asupra sntii publice. De obicei, se consider importante toate
riscurile cu probabilitate de includere la punctele referitoare la contraindicaii sau atenionri i
precauii din Informaiile despre medicament.
Sistem de management al riscului
Set de activiti de farmacovigilen i intervenii menite s identifice, s caracterizeze, s
previn sau s reduc la minimum riscurile asociate cu un medicament, inclusiv evaluarea
eficienei acestor activiti i intervenii [Legea 95/2006, republicat art. 699 alin. (31) lit. a)].
Plan de management al riscului
Descriere detaliat a sistemului de management al riscului [Legea 95/2006, republicat art. 699
alin. (31) lit. b)].
Activitate de reducere la minimum a riscului; (sinonim: Msur de reducere la minimum a
riscului)
Intervenie n scopul prevenirii sau reducerii probabilitii de apariie a unei reacii adverse
asociate cu expunerea la un medicament sau n vederea reducerii gravitii acesteia n caz de
apariie.
Problem de siguran
Risc important identificat, risc important potenial ori informaie absent.
Grup int de populaie (tratament)
Pacienii care ar putea fi tratai cu respectivul medicament, conform indicaiei/indicaiilor i
contraindicaiilor din versiunea autorizat a Informaiilor despre medicament.
V.B.2. Principii de management al riscului

Scopul principal al managementului riscului este acela de a asigura faptul c beneficiile unui
anume medicament (sau a unui grup de medicamente) depesc riscurile cu o marj ct mai mare
pentru fiecare pacient i pentru grupul int de populaie n ntregul su. Acest lucru se poate
realiza fie prin creterea beneficiilor, fie prin reducerea riscurilor. Dei scopul principal i nucleul
PMR rmn managementul riscului, n cadrul PMR evaluarea necesitii efecturii de studii de
eficacitate (inclusiv acelea legate de partea Specificaiei de siguran asupra informaiei absente)
145
i integrarea acestora, acolo unde este cazul, poate permite ca resursele s fie utilizate mai
eficient i riscurile s fie puse n context. Prin urmare, PMR include planificarea unor asemenea
studii i nu aduce atingere ghidurilor de eficacitate specifice prevzute n Articolul 854 din Legea
95/2006, republicat.
Principiile de management al riscului sunt aceleai, indiferent de partea interesat sau teritoriu
(vezi mai jos).
Figura V.1. Ciclul managementului riscului
Cu toate acestea, aciunile i responsabilitile din cadrul fiecrei etape a ciclului variaz n
funcie de situaia prii interesate (dac este solicitant/deintor al autorizaiei de punere pe
pia, autoritate competent, profesionist din domeniul sntii, pacient). n managementul
raportului beneficiu-risc pot fi implicai i ali parteneri/organizaii, precum: organizaiile de
pacieni, societile tiinifice, economitii din domeniul sntii, autoritile de sntate
public, organizaiile responsabile de siguran naional, consultanii de mediu, profesionitii de
medicina muncii i distribuitorii de produse farmaceutice, dar rolul acestora este n general mai
redus i complementar celui care revine prilor majore implicate.
Pentru solicitani/deintori ai autorizaiei de punere pe pia i autoriti competente din
cadrul UE, exista meniuni legislative speciale de management al riscului. n UE, n conformitate
cu legislaia, principalul document i proces pentru managementul riscului ader la principiile
Ghidului de planificare a activitilor de farmacovigilen E2E din cadrul Conferinei
Internaionale de Armonizare (International Conference for Harmonisation - ICH). n afara UE,
unele ri fie pot avea legislaie local care a consacrat managementul riscului n general sau a
adoptat recomandrile specifice ICH E2E, fie au elaborat recomandri proprii. Pentru
profesionitii din domeniul sntii, informaiile despre medicament, ghidurile clinice i alte
materiale elaborate de deintorii de autorizaii de punere pe pia, autoritile competente sau
autoritile de sntate public direcioneaz prescrierea, eliberarea, tratamentul i managementul
beneficiilor i riscurilor. Pentru pacieni, majoritatea medicamentelor sunt prescrise de ctre
medici i eliberate de farmaciti, astfel nct managementul riscurilor i beneficiilor implic n
146
principal compliana la schema de tratament i recomandri, cu contientizarea riscurilor

importante i a msurilor de ntreprins, raportarea oricror efecte adverse ctre medicul sau
farmacistul acestora i autoritile competente naionale.
Cu toate acestea, n unele ri, pacienii pot cumpra medicamente direct, fr o recomandare
medical, astfel nct acetia trebuie s neleag beneficiile i riscurile posibile ale
medicamentului, precum i msurile necesare pentru a se conforma utilizrii medicamentului n
condiii de siguran i eficacitate.
Oricare ar fi situaia, pacienii care neleg mai bine beneficiile i riscurile unui medicament,
sunt mai bine pregtii s decid dac vor urma sau nu tratamentul i s se conformeze
activitilor recomandate de reducere la minimum a riscurilor.
V.B.3. Responsabiliti organizaionale privind managementul riscului

Principalele organizaii implicate direct n planificarea managementului riscului sunt
solicitanii/ deintorii autorizaiei de punere pe pia i autoritile competente de reglementare.
n cadrul UE, responsabilitatea pentru autorizarea i supravegherea medicamentelor este
mprit ntre autoritile competente din statele membre, Comisia European i Agenia
European a Medicamentului, balana responsabilitii nclinndu-se n funcie de tipul
procedurii de autorizare.
V.B.3.1. Deintorii i solicitanii de autorizaie de punere pe pia
n legtur cu managementul riscului pentru medicamentele sale, solicitantul/deintorul
autorizaiei de punere pe pia este responsabil de:
asigurarea monitorizrii constante a riscurilor medicamentelor n conformitate cu
legislaia specific i raportarea rezultatelor acesteia ctre autoritile competente,
conform cerinelor;
ntreprinderea tuturor aciunilor adecvate pentru reducerea la minimum a riscurilor
i creterea la maximum a beneficiilor, inclusiv asigurarea cu privire la acurateea tuturor
informaiilor emise de companie pentru medicamentul su, precum i actualizarea activ
i comunicarea prompt a oricrei noi informaii disponibile.
n alte module ale Ghidului de bun practic de farmacovigilen, se prezint aspecte
specifice ale celor de mai sus, astfel nct modulul de fa se rezum la planul de management al
riscului i coninutul acestuia.
Ghidul ICH-E2E definete dou pri de baz ale PMR: specificaia de siguran i planul de
farmacovigilen, fr s se refere i la reducerea la minimum a riscului. Cu toate acestea, la
momentul elaborrii ghidului ICH-E2E, se tia faptul c reducerea la minimum a riscului face
parte integrant din aciunea de planificare a managementului riscului. n capitolele V.B.5 V.B.7, se prezint detalii despre modalitatea de integrare a specificaiei de siguran i a planului
de farmacovigilen n PMR, precum i despre structur i format.
Elaborarea PMR necesit aportul diferitelor specialii i departamente din cadrul sau din
afara unei organizaii. Specificaia de siguran poate necesita implicarea toxicologilor,
farmacologilor clinicieni, cercettorilor medicali, farmacoepidemiologilor, precum i a experilor
n farmacovigilen. Generarea informaiilor necesare pentru elaborarea planului de
farmacovigilen poate necesita intervenia oricruia dintre experii respectivi, n funcie de
problema de siguran identificat n specificaia de siguran i de tipul de activiti preconizate
pentru remedierea acesteia. Planificarea activitilor de reducere la minimum a riscului ar trebui
s implice persoane cu calificare n comunicare, i dup caz, pacieni i/sau profesioniti din
domeniul sntii. ntruct un plan de management al riscului este n primul rnd un document
de farmacovigilen, n mod ideal, elaborarea acestuia trebuie condus de personal instruit
adecvat din cadrul departamentelor de farmacovigilen sau de reglementare, n funcie de
structura companiei. Indiferent de cei care pregtesc PMR, responsabilitatea coninutului i
acurateei PMR rmne n sarcina deintorului autorizaiei de punere pe pia care trebuie s
asigure supravegherea de ctre o persoan din cadrul companiei cu pregtire tiinific adecvat.
147
Mai multe recomandri asupra activitilor de reducere la minimum a riscului sunt prezentate
n Modulul XVI.
V.B.3.2. Autoritile competente
Responsabilitile generale ale autoritilor competente sunt discutate n Modulul I. n
legtur cu managementul riscului, principalele responsabiliti ale autoritilor competente sunt:
Monitorizarea constant a beneficiilor i riscurilor medicamentelor, inclusiv
evaluarea rapoartelor depuse de ctre companiile farmaceutice, profesionitii din
domeniul sntii, pacieni i, dup caz, alte surse de informaie;
ntreprinderea aciunilor de reglementare adecvate pentru reducerea la minimum a
riscurilor unui medicament i creterea la maximum a beneficiilor, inclusiv asigurarea
acurateii i integralitii informaiilor emise de companie n legtur cu medicamentele
sale.
Asigurarea implementrii activitilor de reducere la minimum a riscului la nivel
naional;
Comunicarea eficace cu prile interesate atunci cnd apar noi informaii. Aceasta
include furnizarea informaiei ntr-o form adecvat pentru pacieni, medici, grupuri de
pacieni i societi tiinifice;
Asigurarea ntreprinderii, dup caz, a msurilor de reducere la minimum a riscului
de ctre deintorii autorizaiilor de punere pe pia a medicamentelor generice i/sau
biologice similare conform celor pentru produsul de referin.
Furnizarea de informaii ctre alte autoriti de reglementare, cum sunt notificrile
privind orice activiti de siguran legate de un anumit medicament, inclusiv
modificrile din Informaiile despre produs ale medicamentului inovativ i/sau de
referin.
Multe dintre responsabilitile i activitile asociate, sunt prezentate n alt seciune a
Ghidului de bun practic de farmacovigilen, precum i n alte ghiduri tiinifice. Una dintre
principalele sarcini ale autoritilor de reglementare n legtur cu managementul riscului o
constituie evaluarea planurilor de management al riscului. Diversele pri ale PMR solicit
domenii diferite de expertiz, astfel nct, n mod ideal, evaluarea planurilor de management a
riscului trebuie realizat de ctre o echip multidisciplinar. Modul de realizare depinde de
structura organizaional a autoritii competente, dar poate include ntruniri multidisciplinare
sau experii n farmacovigilen evalueaz PMR mpreun cu rapoartele de expertiz referitoare
la diferitele seciuni ale dosarului respectiv.
V.B.4. Obiectivele planului de management al riscului (PMR)

Conform Regulamentului de punere n aplicare al Comisiei Europene (UE) nr. 520/2012,
PMR trebuie s conin urmtoarele elemente care:
s
identifice
sau
s
caracterizeze
profilul
de
siguran
a
medicamentului/medicamentelor n cauz;
s indice modul de caracterizare ulterioar al profilului de siguran a
medicamentului/medicamentelor respectiv/respective;
s susin cu documente/documenteze msurile pentru prevenirea sau reducerea la
minimum a riscului asociat cu medicamentul, inclusiv o evaluare a eficienei acestor
intervenii;
s documenteze obligaiile post-autorizare care au fost impuse drept condiie a
emiterii autorizaiei de punere pe pia [Regulamentul de punere n aplicare (UE)
nr.520/2012, art. 30].
Pentru ndeplinirea acestor obligaii, PMR trebuie implicit s includ i:
descrierea informaiilor cunoscute i a celor necunoscute despre profilul de
siguran a medicamentului/medicamentelor n cauz;
indicarea nivelului de certitudine privind faptul c eficacitatea demonstrat la
148
populaiile din studiile clinice se va regsi la grupul int de populaie mai extins, n
cursul practicii medicale curente i documentarea necesitii de a efectua studii de
eficacitate n faza post-autorizare (cunoscute sub numele de studii de eficacitate);
includerea unei descrieri asupra modalitii de evaluare a eficienei msurilor de
reducere la minimum a riscului.
PMR este un document dinamic, independent, care trebuie actualizat pe parcursul ciclului de
via al medicamentelor. Pentru medicamentele care necesit rapoarte periodice actualizate de
siguran (RPAS), anumite module (pri) pot fi utilizate n ambele scopuri (vezi V.B.14.)
V.B.5. Structura planului de management al riscului

PMR cuprinde apte pri. Anumite pri ale PMR, n special specificaia de siguran,
sunt mprite n module [Regulamentul de punere n aplicare (UE) nr.520/2012, Anexa 1], astfel
nct s se permit adaptarea coninutului la specificul medicamentelor, precum i
adugarea/eliminarea sau reutilizarea modulelor n alte documente (de exemplu n RPAS).
n general, modulele din partea a II-a a PMR respect capitolele Specificaiei de siguran
din ICH-E2E, n timp ce partea a III-a urmrete Planul de farmacovigilen. n cazul mai multor
medicamente cu aceeai substan activ, diferenele de indicaii terapeutice, form farmaceutic
i grup int de populaie sunt i acestea adaptate n mod similar prin divizarea seciunilor
relevante ale PMR n module/capitole. Un alt avantaj al structurii modulare este acela c permite
i actualizarea cu uurin a PMR. Pe msura maturizrii medicamentelor, unele module sau
capitole din PMR nu se mai modific (de exemplu, studiile non-clinice ca i cele clinice se pot
opri la un moment dat). Astfel de module ale PMR pot fi pur i simplu nchise pn la apariia
necesitii de completare cu informaii noi. n plus, anumite module ale PMR pot fi omise n
anumite situaii specifice (vezi V.C.3.1.).
PMR depus trebuie s se conformeze modelului de PMR (vezi Anexa II, Legturi asociate).
Cantitatea de informaii care trebuie furnizat, n special n partea a II-a a PMR, depinde de tipul
de medicament i de etapa curent din ciclul su de via, ghidul de fa oferind o prezentare
general a nivelului de informaii cerut i a formatului n care trebuie prezentate.
Sistemul de management al riscului trebuie s fie proporional cu riscurile medicamentului,
att cu cele identificate ct i cu cele poteniale, precum i cu necesarul de informaii de
siguran de nregistrat i raportat n perioada post-autorizare (Articolul 706 alin. (4), alin (6) din
Legea 95/2006, republicat)
O astfel de concordan se poate obine prin urmtoarele metode: prin reducerea numrului de
module care trebuie depuse pentru medicamente care ndeplinesc anumite condiii (precum
medicamentele cu utilizare bine stabilit/generice vezi tabelul V.3.), ct i prin asigurarea
asupra faptului c cerinele pentru studiile post-autorizare i pentru activitile de reducere la
minimum a riscului reflect riscurile importante i incertitudinile importante referitoare la
medicament.
Mai jos se gsete o prezentare general a prilor i modulelor PMR [Regulamentul de
punere n aplicare (UE) nr.520/2012, Anexa 1]:
Figura V.2. Prezentare general a prilor i modulelor PMR
Partea I
Prezentarea medicamentului/medicamentelor
Partea a II-a
Specificaia de siguran
Modulul SI
Epidemiologia indicaiilor terapeutice i a grupului int de
populaie
Modulul SII
Partea non-clinic a specificaiei de siguran
Modulul SIII
Expunerea n studiile clinice
Modulul SIV
Grupuri de populaie care nu au fcut obiectul unor studii clinice
Modulul SV
Experiena din perioada post-autorizare
Modulul SVI
Cerine suplimentare UE referitoare la specificaia de siguran
Modulul SVII
Riscuri identificate i riscuri poteniale
149
Modulul SVIII Rezumatul problemelor de siguran

Partea a III-a
Planul de farmacovigilen
Partea a IV-a
Planuri de studii de eficacitate efectuate n perioada post-autorizare
Partea a V-a
Msuri de reducere la minimum a riscului (inclusiv evaluarea
eficienei msurilor de reducere la minimum a riscului)
Partea a VI-a
Rezumatul activitilor cuprinse n Planul de management al
riscului
Partea a VII-a
Anexe
n situaia n care un PMR privete mai multe medicamente, partea a VI-a se depune separat
pentru fiecare medicament n parte. [Regulamentul de punere n aplicare (UE) nr.520/2012, art.
31].
Informaiile trebuie prezentate suficient de detaliat pentru a permite evaluatorului s neleag
problemele discutate. Cu excepia situaiilor menionate n acest ghid, referinele ncruciate
ctre alte pri ale dosarului trebuie evitate, ntruct se dorete ca PMR s fie un document n
mare msur de sine stttor, care s reprezinte o sintez tiinific a prilor relevante din dosar,
subliniind date importante din punct de vedere clinic. Pentru sprijinirea consecvenei ntre
informaia furnizat n CTD (Common Technical Document) i cea din PMR, tabelul de mai jos
indic localizarea n PMR a rezumatului informaiei din CTD.
Tabelul V.1 Corespondena modulelor din PMR i CTD
PMR
CTD
Modulul 2.3 Rezumatul aspectelor generale
de calitate
Modulul 3 Calitatea
Partea I Informaii despre substana activ
Modulul SI, Epidemiologia grupului int de

Modulul 2.5 Prezentare clinic general
populaie
Modulul 2.4 Prezentare referitoare la
partea non-clinic
Modulul SII, Partea non-clinic din specificaia de
Modulul 2.6 Rezumate referitoare la partea
siguran
non-clinic n format tabelar i narativ
Modulul 4 Rapoarte de studii non-clinice
Modulul 2.7 Rezumat clinic pe scurt
Modulul 5 Rapoarte de studii clinice
Modulul SIII, Expunerea n studiile clinice
Modulul SIV, Grupuri de populaie care nu au fcut Modulul 2.5 Prezentare referitoare la
obiectul unor studii clinice
partea clinic
partea clinic pe scurt
Modulul SV, Experiena post-autorizare

partea clinic (inclusiv concluzii despre
Modulul SVII, Riscuri identificate i riscuri
raportul beneficiu-risc)
poteniale
Modulul 2.7 Rezumat clinic (Rezumatul
caracteristicilor produsului - RCP)
Modulul SVIII,
siguran
Rezumatul
problemelor
de
150

partea clinic
Modulul 2.7 Rezumat clinic

partea clinic
Partea a III-a, Activiti de farmacovigilen
Partea a IV-a, Planuri de studii de eficacitate Modulul 2.5 Prezentare referitoare la

efectuate n perioada post-autorizare (inclusiv partea clinic
prezentarea datelor de eficacitate)
Partea a V-a, Msuri de reducere la minimum al
partea clinic
riscului
n Anexa 12 a PMR trebuie incluse referine bibliografice la articole din literatur.
V.B.6. Descrierea detaliat a prilor componente ale planului de management al

riscului
Descrierea prilor i modulelor din PMR furnizeaz ndrumri referitoare la subiectele
principale din fiecare domeniu n parte care trebuie acoperite. Cu toate acestea, pot exista
capitole nerelevante pentru toate medicamentele precum i subiecte suplimentare nemenionate,
a cror includere ar fi ns necesar. PMR face parte din dosarul tiinific al medicamentului, ca
atare trebuind ntocmit pe baze tiinifice i s nu aib caracter promoional.
Conform Regulamentului (CE) Nr. 1394/200734, exist medicamente pentru uz uman care
n UE sunt clasificate drept medicamente pentru terapii avansate (MTA). Beneficiind de o
prezentare complet n Regulamentul mai sus-menionat, categoria acestor medicamente
cuprinde n mare:
medicamente pentru terapia genic;
medicamente pentru terapia celular somatic;
medicamente de inginerie tisular.

Din cauza naturii acestor medicamente, pot aprea riscuri care n mod normal nu sunt
luate n considerare pentru alte medicamente, ca, de exemplu, riscurile pentru donatorii vii,
riscurile de mutaie genetic microbian i cele de transmitere de vectori. Din acest motiv, n
cazul MTA, titlul modulului VII (Riscuri identificate i poteniale) al modelului PMR se
nlocuiete cu titlul Riscuri identificate i poteniale - versiunea MTA, ceea ce permite
flexibilitate sporit n ceea ce privete riscurile suplimentare.
V.B.7. PMR, Partea I: Prezentarea general a medicamentului/medicamentelor

n aceasta seiune trebuie incluse informaii administrative referitoare la PMR, precum i
o prezentare general a medicamentului/medicamentelor care fac obiectul planului.
Prezentarea trebuie s cuprind urmtoarele:
Informaii despre substana activ:
substana activ/ substanele active;
grupul farmacoterapeutic (conformul Codului ATC);
numele deintorului autorizaiei de punere pe pia/solicitantului;
data primei autorizri la nivel mondial (dac este cazul);
data primei puneri pe pia la nivel mondial, precum i ara n care a fost pus
pentru prima dat pe pia (dac este cazul);
numrul de medicamente la care face referire respectivul PMR.
Regulamentul (CE) Nr. 1394/2007 al Parlamentului European i al Consiliului Europei din 13 noiembrie 2007
referitor la medicamentele pentru terapii avansate.
34
151
Date administrative referitoare la PMR:

data de ncheiere a primirii informaiilor pentru versiunea curent de PMR;
data depunerii i numrul versiunii;
lista tuturor prilor i modulelor din PMR, cu precizarea datei i versiunii de
PMR la momentul celei mai recente (actualizri i) depuneri a modulului/prii.
i,
referitor la fiecare medicament inclus n PMR, n parte:
procedura de autorizare (centralizat, prin recunoatere mutual, descentralizat,
naional);
denumirea inventat/ denumirile inventate n cadrul Spaiul Economic European
(SEE);
scurt descriere a medicamentului, inclusiv:
clasa chimic;
rezumatul mecanismului de aciune;
informaii importante despre compoziie (de ex., originea substanei active
a produselor biologice, adjuvani relevani sau reziduuri n cazul vaccinurilor);
indicaii terapeutice:
curente (dac este cazul) n SEE;
propuse (dac este cazul) n SEE;
dozaj:
curent (dac este cazul) n SEE;
propus (dac este cazul) n SEE;
form farmaceutic i concentraii:
curent (dac este cazul) n SEE;
propus (dac este cazul) n SEE;
dac medicamentul este sau nu subiectul unei monitorizri suplimentare n UE.
V.B.8. PMR, Partea a II-a: Specificaia de siguran

Specificaia de siguran se elaboreaz n scopul furnizrii unei imagini sintetizate a
profilului de siguran a medicamentului, aceasta trebuind s cuprind datele cunoscute precum
i aspecte necunoscute despre medicamentul respectiv. Specificaia de siguran trebuie
conceput ca rezumat al riscurilor identificate importante ale medicamentului, al riscurilor
poteniale importante i al informaiei absente. Conform definiiei, informaia absent este
reprezentat de lacune existente la nivelul cunotinelor referitoare la probleme specifice de
siguran sau la grupuri de populaie care utilizeaz medicamentul aflat pe pia, care pot fi
semnificative din punct de vedere clinic (vezi Anexa I).
Totodat, specificaia de siguran trebuie s fac referire i la populaiile aflate n situaie
de risc potenial (grupuri de pacieni la care se poate utiliza medicamentul, att conform
indicaiilor terapeutice autorizate, ct i n afara acestora) precum i la problemele de siguran
care necesit investigaii suplimentare n etapa post-autorizare pentru ntregirea i nuanarea
nelegerii profilului beneficiu-risc. n cadrul PMR, specificaia de siguran constituie
fundamentul planului de farmacovigilen i al planului de reducere la minimum a riscului.
Specificaia de siguran cuprinde opt module, dintre care modulele SI-SV, SVII i SVIII
corespund capitolelor din specificaia de siguran prezentat n documentul ICH-E2E. Modulul
SVI include elemente suplimentare care necesit depunerea la nivel de UE.
Modulul SI
Modulul SII
Modulul SIII
Epidemiologia indicaiilor terapeutice i a grupului int de

populaie
Partea non-clinic a specificaiei de siguran
Expunerea n studiile clinice
152
Modulul SIV
Modulul SV
Modulul SVI
Modulul SVII
Modulul SVIII
Grupuri de populaie care nu au fcut obiectul unor studii

clinice
Experiena din perioada post-autorizare
Cerine suplimentare UE referitoare la specificaia de siguran
Riscuri identificate i riscuri poteniale
Rezumatul problemelor de siguran
Modulele SIIISV din PMR constituie Limitrile bazei de date privind sigurana la om
din specificaiile de siguran ICH-E2E, care, mpreun cu modulele PMR SI i SVII, formeaz
partea clinic a specificaiei de siguran. Modulele SVI i SVII-versiunea MTA sunt specifice
UE, dei problematica este aplicabil indiferent de teritoriu.
La elaborarea specificaiei de siguran, solicitanilor/deintorilor de autorizaii de
punere pe pia li se recomand s se conformeze structurii de mai jos, elementele recomandate
spre includere n specificaia de siguran constituind numai un ghid. Specificaiile de siguran
pot include elemente suplimentare, n funcie de natura medicamentului i programul de
dezvoltare a acestuia.
Elementele recomandate spre includere sunt:
aspecte de calitate, n funcie de relevan pentru sigurana i eficacitatea
medicamentului,
modalitatea de ndeprtare a medicamentului, n situaii de risc special din cauza
reziduurilor de substan activ (de ex., n cazul plasturilor),
forme farmaceutice inovative sau
utilizarea mpreun cu un dispozitiv medical.
V.B.8.1. PMR, Modulul SI: Epidemiologia indicaiilor terapeutice i grupurile int de
populaie
Trebuie analizat epidemiologia indicaiilor terapeutice, cu referire la incidena,
prevalena, nivelul relevant de mortalitate i co-morbiditate, recomandndu-se stratificarea
acestora de cte ori este posibil n funcie de vrst, sex, ras i/sau origine etnic. De asemenea,
unde se poate, trebuie discutate i diferenele de epidemiologie ntre diversele regiuni (ntruct
epidemiologia indicaiilor poate varia de la o regiune la alta), dar accentul trebuie pus pe
epidemiologia indicaiei terapeutice propuse la nivel de UE.
Trebuie oferite informaii referitoare la comorbiditile importante n cadrul grupului int
de populaie. De exemplu, dac un medicament este destinat tratamentului cancerului de
prostat, este de ateptat ca grupul int de populaie s fie compus din brbai peste vrsta de 50
de ani. Totodat, brbaii de peste 50 de ani sunt expui i riscului de infarct miocardic. Pentru a
stabili dac un medicament poate crete riscul de infarct miocardic, este important de tiut cte
cazuri se pot atepta printre pacienii cu cancer de prostat (n mod ideal) sau brbaii din aceeai
grup de vrst, crora nu li se administreaz medicamentul. Estimarea riscului la nivelul
grupului int de populaie, comparativ cu un grup de aceeai vrst/sex din populaia general
poate prezenta importan deosebit n situaia n care boala n sine crete riscul de apariie a
unui anumit eveniment advers.
PMR trebuie s cuprind o declaraie cu privire la scopul i impactul intenionat al
medicamentului, dac este destinat de exemplu prevenirii bolii, prevenirii complicaiilor deosebit
de grave determinate de o anumit boal sau ncetinirii evoluiei unei boli cronice.
V.B.8.2. PMR, Modulul SII: Partea non-clinic a specificaiei de siguran
Acest modul al PMR trebuie s prezinte un rezumat al constatrilor non-clinice de
siguran importante, ca de exemplu:
toxicitate (de exemplu, probleme cheie identificate privitor la toxicitatea dup
doze repetate, toxicitatea la nivel reproductiv/al dezvoltrii, nefrotoxicitate,
153
hepatotoxicitate, genotoxicitate, carcinogenicitate);

farmacologie general (de ex. la nivel cardiovascular, inclusiv prelungirea
intervalului QT, sistem nervos);
interaciuni medicamentoase;
alte informaii legate de toxicitate.
Importana unei constatri de siguran depinde de medicament, de grupul int de
populaie i de experiena cu ali compui similari sau substane din aceeai clas. n mod
normal, trebuie discutate ariile importante de toxicitate (dup clasificarea pe aparate i sisteme
int) i relevana constatrilor pentru utilizarea la oameni, ca i aspecte de calitate dac sunt
relevante pentru siguran (de ex. informaii importante despre substana activ sau impuriti,
cum sunt impuritile genotoxice). Dac un medicament este destinat utilizrii la femei de vrst
fertil, trebuie menionate explicit date despre toxicitatea la nivel reproductiv/al dezvoltrii i
trebuie discutate implicaiile utilizrii la aceast categorie de populaie. Rezultatele non-clinice
de siguran care constituie un risc important pentru grupul int de populaie trebuie incluse ca
problem de siguran n modulul SVIII al PMR.
n funcie de indicaiile terapeutice i de grupul int de populaie, trebuie luat n
considerare necesitatea informaiilor non-clinice specifice pentru alte grupuri speciale de
populaie, dac exist.
V.B.8.3. PMR, Modulul SIII: Expunerea n studiile clinice
Pentru a evalua limitrile bazei de date privind sigurana la om, trebuie oferite informaii
despre pacienii nrolai n studii clinice, n cel mai adecvat format (de exemplu tabele, grafice).
Trebuie detaliat dimensiunea populaiei studiate, utiliznd att numrul de pacieni, ct i durata
expunerii la medicament (pacieni-ani, pacieni-luni). Aceast informaie trebuie stratificat pe
categorii relevante i pe tipul de studiu (numai populaia studiului randomizat orb, respectiv toat
populaia din studii clinice).
Clasificarea cuprinde n mod normal:
vrst i sex;
indicaie terapeutic;
doz;
originea rasial (vezi i V.B.8.4).
Durata expunerii trebuie prezentat fie n model grafic (numr de pacieni raportat la
timp), fie tabelar. Dup caz, se vor furniza date privind expunerea populaiilor speciale (femei
gravide, femei care alpteaz, pacieni cu insuficien renal, insuficien hepatic, insuficien
cardiac, subpopulaii cu polimorfism genetic relevant, persoane imunocompromise). Se va
specifica gradul de insuficien renal, hepatic, cardiac, ca i polimorfismul genetic.
Categoriile de mai sus reprezint numai sugestii, iar tabelele i graficele trebuie ajustate
n funcie de medicament. De exemplu, indicaia terapeutic poate s nu fie un criteriu de
stratificare relevant pentru un medicament, acolo unde a fost studiat numai o indicaie, iar calea
de administrare, numrul de cure/imunizri sau de administrri repetate pot constitui categorii
importante de adugat.
La prezentarea informaiilor despre vrst, trebuie alese categorii relevante pentru grupul
int de populaie. Trebuie evitat mprirea artificial fr relevan clinic, de genul <65 i
>65. Datele despre populaia pediatric trebuie organizate pe categorii (ICH-E11). n mod
similar, informaiile despre pacienii vrstnici trebuie luate considerate pe categorii de vrst de
tipul 65-74, 75-84 i peste 85, chiar dac grupa de vrst o reflect pe cea a grupului int de
populaie. Pentru medicamentele teratogene, clasificarea pe categorii de vrst legate de
potenialul fertil poate fi adecvat pentru populaia feminin.
Cu excepia unei relevane clare, informaiile nu trebuie prezentate pe studiu clinic n
parte, ci trebuie reunite. n fiecare tabel/grafic se va prezenta totalul, dup caz. Acolo unde
pacienii au fost nrolai n mai mult de un studiu clinic (de exemplu, studiu pentru extinderea
154
indicaiilor terapeutice, dup un studiu clinic), ei trebuie cuprini numai o dat n tabelul pe
grupe de vrst/sex/origini etnice.
Dac ntre tabele apar diferene n numrul total de pacieni, trebuie create note pentru
prezentarea motivelor discrepanei.
La depunerea PMR pentru o nou indicaie terapeutic, o nou form farmaceutic sau
cale de administrare, informaiile specifice din studiul clinic referitoare la aceast aplicaie
trebuie prezentate att separat, la nceputul modulului, ct i incluse n tabelele rezumative
(descrise mai jos), reprezentnd totalitatea datelor pentru toate indicaiile.
V.B.8.4. PMR, Modulul SIV, Capitolul Grupuri de populaie care nu au fcut obiectul
unor studii clinice
Modulul SIV prezint subgrupurile de populaie din cadrul grupului int de populaie
preconizate care nu au fost studiate sau care au fost studiate doar ntr-o oarecare msur n cadrul
populaiei din studiile clinice. Trebuie prezentate i limitrile studiilor clinice n termeni de
relevan a criteriilor de includere i excludere fa de grupul int de populaie. Acest fapt este
foarte important atunci cnd criteriile de excludere nu sunt propuse ca i contraindicaii pentru
medicament. Lista criteriilor de includere/excludere nu trebuie oferit pe fiecare studiu, ci n
cadrul unui rezumat al efectelor acestora asupra programului de dezvoltare general, n legtur
cu grupul int de populaie. Legat de diferenele ntre grupul int de populaie i cea expus la
studii clinice, trebuie observat faptul c pot aprea unele diferene mai curnd din contextul
desfurrii studiilor (de exemplu spital sau cabinet de medicina general), dect din criterii
explicite de includere/excludere.
n legtur cu capacitatea de anticipare a siguranei medicamentului pe pia, trebuie
discutate implicaiile oricreia dintre aceste populaii cu resurse limitate sau absente. n plus,
trebuie prezentate i limitrile bazei de date referitor la detectarea reaciilor adverse din cauza:
1. numrului de pacieni studiat;
2. expunerii cumulative (de ex. toxicitatea specific pe organe);
3. utilizrii pe termen lung (de ex. malignitate);
Dac informaia lips poate constitui un risc important pentru grupul int de populaie,
aceasta trebuie prezentat ca o problem de siguran n modulul SVIII din PMR.
Discuia trebuie s aib n vedere cu precdere urmtoarele grupuri de populaie, fr ns
a se limita la acestea:
Populaia pediatric Copii (de la natere la 18 ani, considerndu-se diversele categorii
de vrst conform ghidului ICH-E11 sau, dac se justific, alte criterii de mprire importante
din punct de vedere al dezvoltrii, cum este maturizarea specific a organelor). Dac dezvoltarea
copiilor a fost limitat la anumite categorii de vrst, atunci se vor discuta i implicaiile pentru
alte grupuri de vrst la copii;
Populaia vrstnic - Trebuie discutate implicaiile fa de utilizarea la pacienii cu vrsta
de 65 de ani i peste lundu-se n considerare n mod adecvat grupa de vrst de la finalul
spectrului. Efectele anumitor insuficiene (renal, hepatic), a comorbiditilor sau a medicaiei
concomitente trebuie discutate n special n seciunile corespunztoare de mai jos, dar discuia n
acest capitol trebuie s reflecte faptul c muli dintre aceti factori pot coexista la populaia
vrstnic. Se prezint efectul cumulativ al multiplelor insuficiene i medicaii. Trebuie luate n
discuie i aspecte privind oportunitatea anumitor investigaii de laborator de rutin, nainte de
administrarea medicamentului la vrstnici. Trebuie explorat n mod deosebit orice reacie
advers de interes special la vrstnici, precum ameeli sau efecte la nivelul sistemului nervos
central;
Femei gravide sau care alpteaz Dac grupul int de populaie include femei de vrst
fertil, se discut implicaiile legate de sarcin i/sau alptare. Trebuie luate n discuie i orice
sarcini aprute n timpul programului de dezvoltare, precum i situaia final a acestora, dac
medicamentul nu este indicat special pentru utilizare n timpul sarcinii. Acolo unde este indicat
155
evitarea sarcinii pentru siguran, discuia asupra sarcinii trebuie s includ, de asemenea, o
analiz privind motivul eurii msurilor contraceptive n timpul studiilor clinice, precum i
implicaiile utilizrii n condiii mai puin controlate din practica medical curent;
Pacieni cu insuficien hepatic;
Pacieni cu insuficien renal;
Pacieni cu alte comorbiditi relevante (de ex. afeciuni cardiovasculare, pacieni
imunocompromii, inclusiv cu transplant de organe);
Pacieni cu un grad diferit de gravitate a bolii fa de cea studiat n studiile clinice;
Trebuie discutat orice experien de utilizare la pacienii cu diferite grade de gravitate a bolii,
n special dac indicaia propus se adreseaz pacienilor cu o anume gravitate a bolii;
Subgrupuri de populaie care prezint polimorfism genetic cunoscut i relevant;
Trebuie prezentate amploarea efectelor farmacogenetice i implicaiile asupra utilizrii
biomarkerilor genetici la grupul int de populaie. n cazul n care indicaia terapeutic propus
se adreseaz pacienilor cu sau fr markeri genetici specifici sau programul de dezvoltare
clinic s-a realizat pe pacieni cu o anumit mutaie, deintorul autorizaiei de punere pe pia
trebuie s discute implicaiile acestei populaii int i s cerceteze dac utilizarea la pacienii cu
genotip diferit sau necunoscut constituie o problem de siguran.
Dac un polimorfism genetic important din punct de vedere clinic a fost identificat, dar
nestudiat pe deplin n cadrul programului de dezvoltare clinic, aceasta ar trebui considerat
informaie absent i/sau risc potenial. Acest lucru trebuie s se reflecte n specificaia de
siguran i n planul de farmacovigilen. Includerea ca problem de siguran n scopul
reducerii la minimum a riscului va depinde de importana implicaiilor clinice posibile.
Pacieni de origine rasial i/sau etnic diferit.
Variaiile genetice pot influena caracteristicile farmacodinamice i farmacocinetice,
afectnd n consecin eficacitatea i/sau sigurana medicamentului administrat. S-au observat
diferene interetnice cu privire la eficacitatea i sigurana medicamentului, determinate, de
exemplu, de polimorfismul genetic.
Un exemplu de astfel de diferene interetnice este variaia n frecven a genelor alele
HLA-B*1502. Prezena acestor alele este intens asociat cu apariia reaciilor adverse cutanate la
carbamazepin, avnd o prevalen de aproape 10% n unele populaii asiatice, n timp ce
prevalena la descendenii europeni este neglijabil. De aceea, la stabilirea tratamentului cu
carbamazepin, se recomand testarea genetic pentru pacienii de anumite origini asiatice, care
nu-si gsete sensul la un descendent european.
Diferenele majore de farmacocinetic a medicamentelor ntre diferite origini etnice pot
aprea i datorit tipurilor i/sau frecvenei diverse a variaiilor genetice, de codificare a
enzimelor responsabile de metabolizarea medicamentelor. Consecina acestor diferene de
origine etnic poate consta n proporia variabil de subieci care prezint anumite efecte
benefice sau reacii adverse, ceea ce determin profiluri beneficiu-risc diferite i recomandri
specifice pentru respectivele populaiile de origini etnice.
n plus, eficacitatea la pacieni poate fi afectat i de originea rasial. Un exemplu n acest
sens este faptul c inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sunt mai eficace la
pacienii negri de origine african sau caraibian dect la pacienii albi.
Prin urmare, informaia despre originea rasial poate fi relevant si valoroas pentru
evaluarea eficacitii i siguranei, precum i pentru prevenirea reaciilor adverse sau
mbuntirea beneficiilor la grupul int de populaie.
Experiena utilizrii medicamentului la pacienii de origini diferite rasiale i/sau etnice
trebuie discutat, inclusiv implicaiile asupra eficacitii i siguranei, pe baza farmacocineticii i
farmacodinamiei la grupul int de populaie. Dac este posibil ca eficacitatea i sigurana s fie
afectate de ras sau etnie, trebuie luat n considerare includerea acestui aspect fie ca problem
de siguran, fie ca subiect al Prii a IV-a din PMR. Totodat, trebuie avut n vedere i
necesitatea desfurrii de studii de eficacitate i/sau siguran n etapa post-autorizare.
156
V.B.8.5. PMR, Modulul SV: Experiena din perioada post-autorizare

Scopul acestui modul al PMR este acela de a oferi informaii referitoare la numrul de
pacieni expui n etapa post-autorizare, la utilizarea medicamentului n practic, conform
indicaiilor i n afara indicaiilor autorizate, inclusiv la populaiile speciale menionate n
modulul SIV din PMR. n acest modul trebuie inclus i o scurt informare despre numrul de
pacieni inclui n studii clinice observaionale ncheiate, desfurate fie pentru a elucida o
problem de siguran, fie n scopuri de utilizare a medicamentului. De asemenea, n acest
modulul trebuie oferite detalii despre aciuni importante ntreprinse pentru actualizarea
informaiilor despre sigurana medicamentului.
V.B.8.5.1. PMR, Modulul SV, Capitolul Aciuni ntreprinse de ctre autoritile de
reglementare i/sau deintorii de autorizaii de punere pe pia din considerente de siguran
Se prezint toate aciunile importante de reglementare (inclusiv cele iniiate de deintorul
autorizaiei de punere pe pia), ntreprinse n legtur cu o problem de siguran, pe teritoriul
oricrui stat. Exemple de aciuni importante de reglementare: restricionarea unei indicaii
terapeutice autorizate, o nou contraindicaie, o nou atenionare sau ntrirea unei atenionri
anterioare la punctul 4.4 din RCP (sau echivalent) sau orice alt aciune de suspendare sau
revocare a unei autorizaii de punere pe pia. Aceast list trebuie s fie cumulativ, cu
specificarea dup caz a rii, aciunii ntreprinse i a datei. Lansarea unei aciuni de siguran
iniiate de deintorul autorizaiei de punere pe pia (DAPP), n mai multe ri, poate fi
prezentat ca o singur aciune.
La actualizarea PMR, trebuie oferit o scurt descriere a motivelor care au condus la
aciuni importante de la data ultimei depuneri de PMR. Dac aciunile de reglementare
ntreprinse la anumite medicamente/forme farmaceutice nu se aplic aa cum au fost autorizate
n UE, poate fi adecvat adugarea unor comentarii n acest sens.
V.B.8.5.2. PMR, Modulul SV, Capitolul Expunere n afara studiilor clinice, n perioada postautorizare
n cazul n care medicamentul a fost pus pe pia, solicitantul/deintorul autorizaiei de
punere pe pia trebuie s furnizeze date cumulative referitoare la pacienii expui n perioada
post-autorizare. Unde exist posibilitatea, informaia trebuie organizat n funcie de variabilele
relevante precum vrst, sex, indicaie, doz i zon (UE - non UE). n funcie de medicament,
pot prezenta relevan alte variabile precum numrul de doze de vaccin administrate, calea de
administrare sau durata tratamentului. n cazul existenei unor astfel de date, experiena de
utilizare la nivelul UE trebuie defalcat pe state membre sau zone de pia.
Atunci cnd se ia decizia referitoare la msura indicat n cazul datelor referitoare la
expunere, este important de avut n vedere modalitatea de utilizare a medicamentului. Datele
referitoare la expunere bazate pe cantitatea n kilograme de medicament vndut mprit la doza
medie nu sunt relevante dect n msura n care medicamentul respectiv se utilizeaz invariabil
n doz fix i pe o perioad determinat de timp, ceea ce nu este cazul la majoritatea
medicamentelor. La grupurile de populaie pediatric sau mixt, de vrste diferite, sau care
aparin unor indicaii diferite, este inadecvat utilizarea exclusiv a acestei msuri, impunndu-se
i folosirea altora. De exemplu, n cazul medicamentelor utilizate pe termen lung, o msur
potrivit o poate constitui cea care are n vedere durata perioadei de utilizare a medicamentului
(numr de ani). Cu toate acestea, n situaia unei utilizri tipic limitate i a unei utilizri
determinate de mrimea ambalajului (ca, de exemplu, n cazul unei cure de antibiotice), se poate
folosi numrul de uniti de ambalaj vndute.
Unde exist posibilitatea, n cazul medicamentelor cu ci diferite de administrare
(subcutanat sau oral, de exemplu), datele referitoare la expunere trebuie prezentate separat.
Exist posibilitatea ca autoritile competente s solicite organizarea suplimentar a datelor
referitoare la expunere, n funcie, de exemplu, de expunerea pe grupe de vrst sau n cadrul
157
diferitelor indicaii aprobate. Cu toate acestea, dac medicamentul este utilizat pentru mai multe
indicaii, conform unor scheme diferite de doz sau exist ali factori caracteristici adecvai n
funcie de care se poate organiza prezentarea, acolo unde exist posibilitatea, deintorii de
autorizaie de punere pe pia trebuie s aib n vedere, de regul, furnizarea unor astfel de date.
Ori de cte ori este posibil, trebuie prezentat o situaie a expunerii la medicament mai
detaliat, pe baza cercetrilor de pia.
n cazul n care s-a efectuat un studiu de utilizare a medicamentului, n scopul decontrii
sau din alt motiv, trebuie furnizate rezultatele acestuia, deoarece reflect utilizarea n context
practic real.
V.B.8.5.3. PMR, Modulul SV, Capitolul Utilizarea n perioada post-autorizare la grupuri de
populaie care nu au fcut obiectul unor studii clinice
n cazul existenei de date referitoare la utilizarea, n perioada post-autorizare, la
grupurile speciale de populaie menionate n modulul SIV al PMR ca lipsite de expunere sau cu
expunere limitat, trebuie prezentat o estimare a numrului de persoane expuse, precum i
metoda de calcul a nivelului de expunere, indiferent de tipul de utilizare (conform indicaiilor
autorizate sau n afara acestora).
n cazul utilizrii la populaia pediatric, se poate face referire ncruciat la Capitolul
Aspecte specificeale utilizrii la populaia pediatric al PMR, modulul SVI (vezi V.B.8.6.6.).
Totodat, trebuie prezentat i informaia referitoare la profilul de siguran specific
medicamentului la aceste grupuri de populaie, n comparaie cu restul grupului int de
populaie.
n special, trebuie prezentate informaiile referitoare la creterea sau reducerea
beneficiilor n cadrul unui anumit grup de populaie. Dei situaia grupurilor de populaie cu risc
mrit sau diminuat n raport cu o anumit problem de siguran trebuie discutat n cadrul
rubricii din modulul SVII al PMR referitoare la riscul specific respectiv, referina la riscurile
specifice avute n vedere i grupurile de populaie afectate trebuie ns menionate n capitolul de
fa.
V.B.8.5.4. PMR, Modulul SV, Capitolul Utilizarea n afara indicaiilor autorizate n perioada
post-autorizare
Actualizri ale specificaiei de siguran realizate n perioada post-autorizare trebuie s
includ informaii referitoare la utilizarea n afara indicaiilor aprobate la nivel de UE, cu alte
cuvinte utilizarea intenionat a unui medicament, n scop terapeutic, neconform cu versiunea
autorizat a informaiei despre medicament. Utilizarea n afara indicaiilor autorizate se refer i
la utilizarea n tratamentul unor categorii de vrst pediatric, neautorizate. n afara solicitrilor
exprese, termenul nu se refer la utilizarea n afara UE ntr-o indicaie autorizat pe teritoriul
respectiv, dar neautorizat n UE. Utilizarea pe teritoriul UE n cadrul unor studii clinice
efectuate ca parte a programului de dezvoltare al unui deintor de autorizaie de punere pe pia
trebuie menionat numai n PMR, modulul SIII, i nu n capitolul de fa.
Unde exist, trebuie menionate informaiile rezultate din studiile de utilizare a
medicamentului (sau din alte studii observaionale n care indicaia constituie o variabil), ca de
exemplu studiile de utilizare a medicamentului solicitate de autoritile competente naionale n
alte scopuri dect gestionarea riscului.
n situaiile n care utilizarea n afara indicaiilor autorizate constituie o problem de
siguran ori n care autoritile competente naionale i-au exprimat o temere privind utilizarea
n afara indicaiilor aprobate, deintorii de autorizaie de punere pe pia trebuie s ntreprind
demersuri n vederea cuantificrii acestui tip de utilizare, furniznd totodat o descriere a
metodelor utilizate pentru aflarea datelor respective.
158
V.B.8.5.5. PMR, Modulul SV, Capitolul Expunerea n studiile epidemiologice

Deintorii de autorizaie de punere pe pia trebuie s furnizeze o list de studii
epidemiologice finalizate sau care se afl n curs de desfurare n vederea elucidrii problemelor
de siguran sau eficacitate, pentru studierea modului de utilizare a medicamentului sau pentru
msurarea eficienei msurilor de reducere la minimum a riscului. n aceste liste trebuie incluse
studiile ntreprinse efectiv sau finanate de ctre deintorul autorizaiei de punere pe pia n
cauz, indiferent de caracterul specific sau necondiionat al studiului. Trebuie incluse i studiile
efectuate de ctre un partener de punere pe pia sau situaiile n care DAPP i s-au trimis
rezultatele de ctre un ter. Informaia furnizat trebuie s se refere la titlul studiului, tipul de
studiu (ca, de exemplu, de cohort, caz control etc.), grupul de populaie studiat (inclusiv ara i
alte elemente descriptive relevante referitoare la grupul de populaie respectiv), durata studiului,
numrul de persoane cuprinse la fiecare categorie (cazuri, grupul control, expunerea etc.),
afeciunea, dup caz, timpul acordat subiectului de studiu (dup caz) i statutul studiului
(finalizat sau n desfurare). n cazul studiilor publicate, n acest capitol al PMR trebuie
menionat referina, includerea unui rezumat n Anexa 5 i a publicaiei n Anexa 12 a PMR.
V.B.8.6. PMR, Modulul SVI: Cerine suplimentare UE referitoare la specificaia de
siguran
Exist aspecte de siguran care nu au fost incluse n ghidul ICH-E2E, dar care sunt
considerate de interes special datorit fie a legislaiei UE, fie a experienei anterioare asociate cu
o anumit problem de siguran.
V.B.8.6.1. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul nociv de supradozaj
Atenie special trebuie acordat medicamentelor asociate cu un risc mrit de nocivitate
cauzat de supradozare intenionat sau accidental. Ca exemplu, se pot meniona medicamentele
cu marj terapeutic ngust sau cu potenial de toxicitate major dependent de doz i/sau n
cazul unui risc crescut de supradozare intenionat la grupul de populaie la care se administreaz
(ca, de exemplu, n cazul pacienilor aflai n tratament pentru depresie).
Producerea unei supradoze n cursul desfurrii unui studiu clinic trebuie menionat
explicit. Potenialul nociv de supradozare trebuie discutat n capitolul de fa, i unde este cazul,
supradozarea trebuie inclus ca problem de siguran n modulul SVIII al PMR, alturi de
msurile corespunztoare propuse n vederea reducerii la minimum a riscului, specificate n
Partea a V-a a PMR.
V.B.8.6.2. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de transmitere a agenilor infecioi
Solicitantul/deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s prezinte potenialul de
transmitere a agenilor infecioi. Acest fapt ar putea fi determinat de natura procesului de
fabricaie sau de materialele implicate. n cazul vaccinurilor, trebuie discutat orice posibilitate
de transmitere a virusurilor vii. n ceea ce privete medicamentele pentru terapii avansate, trebuie
fcut o referire ncruciat la modulul SVII (MTA) al PMR.
V.B.8.6.3. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de utilizare greit n scopuri ilegale
Trebuie avut n vedere potenialul de utilizare greit n scopuri ilegale. Conform
definiiei furnizate n Modulul VI al GVP, utilizarea greit se refer la situaiile n care, n mod
intenionat i necorespunztor, medicamentul nu este utilizat n conformitate cu versiunea
autorizat a Informaiilor despre medicament. Utilizarea greit n scopuri ilegale poart
conotaia suplimentar referitoare la existena unei intenii de utilizare greit a medicamentului
pentru obinerea de efecte asupra altei persoane. Printre exemplele de utilizare eronat se pot
meniona urmtoarele: vnzarea de medicamente ctre alte persoane n vederea folosirii acestora
n scop recreaional, precum i utilizarea medicamentului ca factor de facilitare a unei agresiuni.
Dac este cazul, n planul de reducere la minimum a riscurilor trebuie discutate mijloacele de
159
limitare a acestui potenial, ca, de exemplu, utilizarea de colorani i/sau arome n forma de
dozare, limitarea mrimii ambalajului i distribuia controlat.
V.B.8.6.4. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de eroare de medicaie
n scopurile PMR, sintagma eroare de medicaie se refer la orice eroare comis fr
intenie, survenit n prescrierea, eliberarea sau administrarea unui medicament, aflat sub
controlul profesionistului din domeniul medical, al pacientului sau consumatorului. Erorile de
medicaie constituie o important cauz de morbiditate i mortalitate, multe dintre acestea putnd
fi prevenite i reduse la minimum. Acestea se pot diviza, n genere, n patru categorii:
1. Medicaie greit;
2. Doz greit (inclusiv de concentraia, forma farmaceutic, cantitatea);
3. Cale de administrare greit;
4. Eroare referitoare la pacient.
De regul, solicitanii/deintorii de autorizaie de punere pe pia trebuie s aib n
vedere probabilitatea de producere a unor erori de medicaie i s evalueze n special, nainte de
punerea pe pia, sursele frecvente de eroari de medicaie. n cursul fazei de dezvoltare i de
concepere a medicamentului n vederea punerii pe pia, este necesar ca solicitantul s aib n
vedere surse posibile de eroari de medicaie. Printre aspectele de care trebuie inut cont, se pot
enumera opiunea pentru denumirea medicamentului (avnd n vedere Ghidul referitor la
acceptabilitatea denumirilor inventate ale medicamentelor de uz uman care fac obiectul unei
cereri de autorizare prin procedur centralizat35), forma de prezentare (de ex. mrimea, forma i
culoarea formei farmaceutice i ambalajului), instruciunile de utilizare (de ex. referitor la
reconstituire, ci parenterale de administrare, calcularea dozei) i etichetarea.
n plus, trebuie respectate i prevederile Ghidului privitor la lizibilitatea etichetei i
prospectului medicamentelor de uz uman36.
n situaiile n care medicamentul prezint potenial de producere a unor efecte nocive
grave n cazul administrrii pe o cale incorect de administrare, trebuie avute n vedere
modaliti de evitare a cii de administrare respective. Acest aspect prezint importan deosebit
n situaia practicilor obinuite de administrare a medicamentului concomitent cu alte
medicamente pe aceeai cale eventual periculoas. n astfel de cazuri, eroarea de medicaie
trebuie prevzut ca problem de siguran.
Trebuie discutat necesitatea diferenierii vizuale (sau fizice) ntre diferite concentraii ale
aceluiai medicament i ntre alte medicamente administrate sau luate n mod obinuit n
asociere. n plus, n cazul n care pe pia exist i alte medicamente care conin aceeai
substan activ, cu forme farmaceutice a cror bioechivalen nu a fost dovedit, trebuie
discutate msuri de evitare a erorii de medicaie i propuse activiti corespunztoare de reducere
la minimum a riscului.
n situaia n care exist probabilitatea utilizrii medicamentului de ctre un grup de
populaie cu deficiene de vedere, potenialul de eroare de medicaie trebuie avut n vedere n
mod deosebit. Cnd este cazul, erorile de medicaie trebuie incluse ca problem de siguran,
fiind necesar propunerea de msuri corespunztoare de reducere la minimum a riscului, care s
abordeze posibilitatea de eroare de medicaie din cauza deficienelor de vedere.
Trebuie avut n vedere prevenirea ingestiei accidentale sau alte situaii de utilizare
neintenionat de ctre copii.
Se impune discutarea posibilitilor de apariie a erorilor de medicaie identificate n
cursul dezvoltrii medicamentului, inclusiv n cadrul studiilor clinice, cu obligaia prezentrii de
informaii referitoare la erorile respective i cauza probabil/cauzele probabile ale acestora,
precum i posibile modaliti de remediere a erorilor. Dac este cazul, trebuie furnizate indicaii
35
Vezi CPMP/328/98, ultima versiune; disponibil la adresa de website a EMA: http://www.ema.europa.eu

Vezi ENTR/F/2/SF/jr (2009)D/89 Eudralex Volumul 2C - Regulatory Guidance; disponibil la adresa de website a
CE
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex.
36
160
referitoare la modalitatea n care au fost luate n considerare erorile de medicaie la elaborarea

conceptului final al medicamentului.
n situaia n care, n perioada post-autorizare, devine evident apariia de reacii adverse
care decurg din erori de medicaie, subiectul trebuie discutat n cadrul versiunii actualizate a
PMR, cu propunerea de modaliti de limitare a apariiei unor astfel de erori.
n situaia modificrii formei farmaceutice sau a concentraiei unui medicament, cnd
este cazul, eroarea de medicaie trebuie abordat ca problem de siguran n planul de reducere
la minimum a riscurilor, trebuind discutate msurile ntreprinse de deintorul autorizaiei de
punere pe pia pentru diminuarea posibilitii de confuzie ntre versiunea anterioar i cea
curent a medicamentului. n mod similar, poate fi indicat discutarea activitilor de reducere la
minimum a riscului n cazul modificrii formei de prezentare, mrimii ambalajului, cii de
administrare sau caracteristicilor de eliberare a medicamentului.
n cazul n care medicamentul urmeaz s fie administrat cu ajutorul unui dispozitiv
medical (ncorporat sau nu), trebuie avute n vedere toate problemele de siguran cu potenial de
risc pentru pacient (funcionarea defectuoas a dispozitivului medical).
V.B.8.6.5. PMR, Modulul SVI, Capitolul Potenialul de utilizare n afara indicaiilor
autorizate (off-label)
Trebuie discutat posibilitatea de utilizare n afara indicaiilor autorizate (off-label).
Aceasta se refer la situaiile de utilizare intenionat a medicamentului n scop medical,
neconform cu cele specificate n versiunea autorizat a Informaiilor despre medicament. Situaia
prezint relevan deosebit n cazul n care medicamentul posed o indicaie restricionat la un
subgrup de populaie pentru o arie terapeutic sau n cazul interzicerii administrrii
medicamentului din considerente de siguran. Trebuie avut n vedere probabilitatea utilizrii n
alte arii terapeutice.
Cnd este cazul, se pot utiliza date referitoare la folosirea efectiv n comparaie cu
folosirea conform indicaiilor aprobate pe alte piee, precum i discutate implicaiile pentru
autorizarea n UE.
V.B.8.6.6. PMR, Modulul SVI Capitolul Aspecte specifice ale utilizrii la populaia
pediatric
Acest capitol cuprinde aspecte referitoare la utilizarea pediatric, neprezentate n modulul
SIV al PMR.
Problematic identificat n planurile de investigaie pediatric
n acest cadru se prezint detalii referitoare la recomandrile de urmrire pe termen lung
a problematicii de siguran sau eficacitate privitor la utilizarea pediatric, menionate n planul
de investigaie pediatric.
n acest capitol trebuie clarificat dac n modulul SVII al PMR s-au avut n vedere astfel
de aspecte, precum i modalitatea n care s-a inut cont de ele. Dac n procesul de dezvoltare
ulterioar, problema de siguran s-a rezolvat, sau impactul acesteia nu mai este considerat a fi
suficient pentru a justifica includerea ca problem de siguran, astfel de situaii trebuie discutate
i justificate.
La momentul formulrii unei cereri pentru indicaie pediatric, trebuie avute n vedere
propuneri de studii pediatrice pe termen lung, iar n cazul n care astfel de studii nu se consider
necesare, acest fapt trebuie justificat. n cazul n care indicaia de utilizare la aduli o precede pe
cea pentru uz pediatric, n toate registrele utilizate ca surse de date referitoare la utilizarea
medicamentului n practica medical curent, trebuie s se evite criteriile de excludere asociate
cu vrsta, astfel nct s se poat include potenialul de utilizare n afara indicaiilor autorizate la
populaia pediatric.
Exist situaii n care problema de siguran identificat n planul de investigaie
pediatric poate fi aplicabil ntregului grup de populaie aflat n tratament. n astfel de cazuri,
161
trebuie evaluat posibilitatea ca unele dintre activitile de farmacovigilen i/sau de reducere la

minimum a riscului din planul de investigaie pediatric s fie adecvate i extinse pentru ntregul
grup de populaie. Pentru astfel de probleme de siguran, acest capitol al PMR trebuie s
cuprind i detalii referitoare la modalitatea de abordare a aspectelor pediatrice specifice i de
evaluare a tuturor recomandrilor din planul de investigaie pediatric.
Se poate face referin ncruciat la modulele SIV, SVII i SVII ale PMR.
Potenialul de utilizare pediatric n afara indicaiilor autorizate (off-label)
n cazul n care afeciunea sau tulburarea, tratate sau prevenite, apare la populaia
pediatric, iar medicamentul nu este autorizat pentru toate grupele de vrst pediatric, trebuie
discutat potenialul de utilizare n afara indicaiilor autorizate la populaia pediatric pentru care
nu exist indicaie terapeutic. Dat fiind faptul c, pentru opiunile limitate de tratament, nu
trebuie pornit de la prezumia c practicienii vor adera la indicaia aprobat, este important s se
discute posibilele probleme pediatrice specifice. Se recomand discutarea utilizrii efective n
capitolul Expunerea post-autorizare n afara studiilor din modulul SV al PMR (vezi V.B.8.5.2.)
i n Capitolul Utilizarea post-autorizare la grupuri de populaie care nu fac obiectul unor studii
clinice din modulul SV al PMR (vezi V.B.8.5.3.).
V.B.8.7. Modulul SVII al PMR: Riscuri identificate i riscuri poteniale
n cadrul acestui modul al PMR, sunt cuprinse informaii referitoare la riscurile
identificate i poteniale importante asociate cu utilizarea medicamentului. Trebuie incluse aici
numai evenimentele/reaciile adverse identificate i poteniale importante, interaciunile
identificate i poteniale importante cu alte medicamente, alimente i alte substane, precum i
efectele importante de clas farmacologic.
Dat fiind necesitatea lurii n considerare a diferitor categorii suplimentare de riscuri
n cazul medicamentelor pentru terapii avansate, pentru medicamentele din aceast categorie
exist o alt versiune a modulului SVII din PMR. ntr-un PMR nu se prezint dect o singur
versiune a modulului SVII (fie capitolele VB8.7.1 - VB8.7.5, fie capitolele VB8.8.1 - VB8.8.3).
V.B.8.7.1. Modulul SVII al PMR, Capitolul Probleme de siguran nou identificate
Acesta cuprinde enumerarea problemelor de siguran (riscuri poteniale i identificate
importante) constatate de la ultima prezentare a PMR, discutate n continuare n capitolul
corespunztor de mai jos. Indiferent de riscul important n cauz (identificat sau potenial) sau
existena propunerilor de efectuare a unor studii noi sau activiti de reducere la minimum a
riscului (detaliate suplimentar n prile corespunztoare ale PMR), trebuie specificat sursa
problemei de siguran.
V.B.8.7.2. Modulul SVII al PMR, Capitolul Rapoarte de studii recente cu implicaii asupra
problemelor de siguran
n acest modul se includ rapoartele de studiu (fie intermediare, fie finale, din toate tipurile
de studii), aprute de la ultimul PMR i care conin rezultate cu impact semnificativ asupra unei
probleme de siguran existente. Concluziile trebuie incluse n celelalte capitole ale specificaiei
de siguran, dup caz (de exemplu, modulele SII; capitolele V.B.8.7.3; V.B.8.7.4; V.B.8.7.5;
modulele SVI i SVIII ale PMR).
V.B.8.7.3. Modulul SVII al PMR, Capitolul Detalii referitoare la riscurile importante
identificate i riscurile poteniale rezultate din etapa de dezvoltare clinic i din experiena
post-autorizare
n acest capitol trebuie furnizate informaii suplimentare referitoare la riscurile
identificate i poteniale importante. Capitolul trebuie redactat concis, evitndu-se aglomerarea
de date n format tabular, listele de reacii adverse raportate din studiile clinice sau coninutul
propus sau efectiv al punctului 4.8 din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).
162
Caracterul de risc important depinde de mai muli factori, printre care impactul asupra
pacientului individual, gravitatea riscului i impactul acestuia asupra sntii publice (vezi i
capitolul V.B.1).
n mod normal, n acest capitol se prezint orice risc important clinic i menionat efectiv
sau propuse la punctul Contraindicaii sau Atenionri i precauii din Rezumatul
Caracteristicilor Produsului (RCP). n plus, se pot avea n vedere i riscurile care, dei de obicei
sunt insuficient de grave pentru a necesita introducerea de atenionri sau precauii specifice,
acestea apar totui la o proporie semnificativ de populaie tratat, afecteaz calitatea vieii
persoanei tratate i pot avea consecine grave in situaia n care nu sunt tratate (ca, de exemplu,
greaa i vrsturile severe aprute n cazul chimioterapiei).
Exist medicamente (ca, de exemplu, plasturii transdermici) a cror nlturare dup
utilizare poate constitui o problem de siguran, din cauza posibilitii remanenei unor cantiti
semnificative de substan activ n plasture, dup folosire. Totodat, pot exista i probleme de
impact asupra mediului n raport cu nlturarea unui medicament avnd efecte nocive cunoscute
asupra mediului, de exemplu n cazul substanelor deosebit de periculoase pentru mediul acvatic
i a cror trimitere n depozite de deeuri este interzis.
Prezentarea datelor referitoare la risc:
Cnd exist informaii, printre datele detaliate referitoare la risc trebuie cuprinse
urmtoarele:
frecvena;
impactul asupra sntii publice (grad de severitate i gravitate/reversibilitate/rezultate);
impactul asupra fiecrui pacient (efectul asupra calitii vieii);
factorii de risc (inclusiv factorii care depind de pacient, doza, intervalul de risc, factorii
contributivi sau sinergici);
posibilitate de prevenire (i.e. predictibilitatea riscului, statutul factorilor de risc, identificai
sau posibil de depistat precoce, cu diminuarea consecutiv a gravitii);
mecanism posibil;
sursa/sursele dovezilor i soliditatea acestora.
Frecvena riscurilor identificate importante trebuie exprimat innd cont de sursa datelor.
n cazul medicamentelor aflate deja pe pia, rata de raportare, calculat pe baza raportului dintre
numrul de evenimente/reacii adverse raportate spontan (la numrtor) i datele referitoare la
vnzri (la numitor), poate subestima rata de apariie a unei reacii adverse la o populaie expus,
prin urmare ar trebui evitat. Dac este necesar, frecvena corect a riscului identificat important
se stabilete ntotdeauna pe baz de studii sistematice (de exemplu, studii clinice sau
epidemiologice), n care se cunosc att numrul de pacieni expui la medicament, ct i numrul
de pacieni la care s-au raportat riscurile identificate respective.
Numitorul trebuie exprimat n uniti adecvate precum, de exemplu, numrul de pacieni
sau uniti de tipul pacient-timp ori uniti echivalente (cure de tratament, prescripii etc.).
Parametrul de frecven utilizat trebuie precizat clar, de exemplu, proporia incidenei (unitatea
numr de pacieni la numitor) sau rata incidenei (unitatea pacieni-timp la numitor).
Intervalele de ncredere trebuie i acestea indicate.
n cazul utilizrii unitii pacient-timp, se presupune c rata de risc este aproape
constant pe parcursul timpului de urmrire. n caz contrar, trebuie operat o mprire pe
categorii relevante, n care s se respecte criteriul constanei, aspect deosebit de important n
cazul n care durata tratamentului constituie un factor de risc. Dac este cazul, trebuie identificat
perioada de risc major. Trebuie indicate ratele de inciden a riscului identificat pentru ntregul
grup de populaie, precum i pentru categorii relevante de populaie.
n ceea ce privete riscurile identificate importante, trebuie specificat excesul (incidena
relativ n raport cu un anumit grup comparator). Intervalul pn la apariia evenimentului
trebuie rezumat cu ajutorul tehnicilor folosite n analizele de supravieuire. Totodat, pentru
163
reprezentarea probabilitii cumulative de apariie a unei reacii adverse n prezena unor

evenimente concurente, se pot utiliza i rate de risc cumulativ.
n ceea ce privete riscurile poteniale, trebuie specificat incidena/prevalena de fond n
cadrul grupului/grupurilor int de populaie.
n cazul majoritii PMR elaborate pentru un singur medicament, riscurile specifice unei
anumite indicaii sau forme farmaceutice, se pot trata de obicei ca probleme individuale de
siguran (de exemplu, administrarea intravenoas accidental poate constitui problem de
siguran la un medicament, cu formele de administrare att pe cale oral, ct i subcutanat).
La PMR care acoper mai multe medicamente, acolo unde pot exista diferene
semnificative cu privire la riscurile identificate i poteniale pentru diferite medicamente, poate fi
oportun clasificarea riscurilor, pentru clarificarea relaiei dintre riscul respectiv i medicamentul
cruia i este specific. Printre rubricile posibile se pot enumera urmtoarele:
Riscuri asociate cu substana activ
Acestea se refer la riscurile identificate sau poteniale importante, comune tuturor
formelor farmaceutice, cilor de administrare i grupurilor int de populaie. La cea mai mare
parte dintre medicamente, este probabil ca majoritatea riscurilor s fac parte din aceast
categorie.
Riscuri asociate cu o anumit form farmaceutic sau cale de administrare
Ca exemplu, se poate meniona un PMR pentru dou medicamente, unul cu form
farmaceutic care se constituie n depozit intramuscular, iar cellalt cu form farmaceutic pentru
administrare pe cale oral. n mod evident, riscurile suplimentare asociate cu administrarea
intravenoas accidental nu se aplic n raport cu medicamentul cu administrare pe cale oral.
Riscuri asociate cu un grup int specific de populaie
Populaia pediatric este un exemplu evident de grup int de populaie la care pot exista
riscuri suplimentare asociate cu dezvoltarea fizic, mental i sexual, lipsite de relevan n
cazul medicamentelor destinate exclusiv pacienilor aduli.
Riscuri asociate cu schimbarea clasificrii pentru eliberare.
Repartizarea pe rubrici separate de riscuri identificate i riscuri poteniale trebuie avut n
vedere numai n situaia n care n mod evident riscurile nu se aplic anumitor medicamente, iar
lipsa de separare ar crea confuzie.
V.B.8.7.4. Modulul SVII al PMR, Capitolul Interaciuni identificate i poteniale, inclusiv
interaciuni aliment-medicament i ntre medicamente
Interaciunile farmacocinetice i farmacodinamice identificate i poteniale trebuie
discutate att referitor la tratamentele afeciunii n cauz, ct i la medicaiile utilizate de obicei
la grupul int de populaie. n fiecare caz, trebuie prezentat un rezumat al dovezilor de
interaciune i al mecanismului posibil, iar riscurile poteniale pentru sntate asociate cu
diferitele indicaii i grupuri de populaie trebuie discutate. Interaciunile relevante clinic trebuie
incluse ca problem de siguran n modulul SVIII Rezumatul problemelor de siguran, al
PMR.
V.B.8.7.5. Modulul SVII al PMR, Capitolul Efecte farmacologice de clas
n acest capitol se discut riscurile importante necuprinse n modulul SVII al PMR
Detalii referitoare la riscurile importante identificate i riscurile poteniale rezultate din practica
clinic i experiena post-autorizare (de mai sus), dar considerate comune la nivelul clasei
farmacologice. Discuia trebuie s fac referire la mecanism, impact (gravitate i durat),
frecvena constatat la alte substane din aceeiai clas farmacologic sau similar.
164
Pentru riscurile incluse n capitolul SVII Detalii referitoare la riscurile importante

identificate i riscurile poteniale rezultate din practica clinic i experiena post-autorizare (de
mai sus) al PMR, n acest capitol al PMR sunt necesare numai frecvenele constatate n cazul
medicamentului n cauz, comparativ cu cele identificate la alte substane din aceeai clas
farmacologic sau similar.
n cazul existenei unor dovezi conform crora, un risc comun i altor medicamente din
aceeeiai clas farmacologic nu este considerat o problem de siguran la medicamentul n
cauz, trebuie oferite i discutate detalii, precum i dovezile pe care se sprijin evaluarea
respectiv.
V.B.8.8. Modulul SVII al PMR: Riscuri identificate i riscuri poteniale - versiunea
referitoare la medicamente pentru terapie avansat (MTA)
Dat fiind natura acestora, medicamentele pentru terapii avansate (MTA) pot prezenta
riscuri specifice, n mod obinuit neaplicabile altor medicamente care nu sunt destinate terapiilor
avansate (vezi Ghidul privitor la urmrirea siguranei i eficacitii Managementul riscului la
medicamentele pentru terapii avansate)37. Din acest motiv, n cazul MTA, n locul modulul SVII
standard al PMR se face uz de prezenta versiune, specific MTA.
n ciuda faptului c nu toate riscurile enumerate n capitolul V.B.8.8.3. sunt specifice
exclusiv MTA sau aplicabile n cazul tuturor MTA, acestea sunt cele mai relevante, care trebuie
avute n vedere.
V.B.8.8.1. Modulul SVII al PMR, Capitolul Probleme de siguran nou identificate (MTA)
n acest capitol se includ problemele de siguran (riscuri identificate i poteniale,
importante) constatate de la ultima depunere a PMR, acestea trebuind discutate n continuare n
capitolul corespunztor, de mai jos. Indiferent dac este vorba despre un risc identificat
important sau despre unul potenial important, trebuie menionat sursa problemei de siguran,
precum i propunerea sau nu de noi studii sau activiti de reducere la minimum a riscului (cu
detalii suplimentare furnizate n seciunile corespunztoare ale PMR).
V.B.8.8.2. Modulul SVII al PMR, Capitolul Rapoarte de studii recente cu implicaii asupra
problemelor de siguran (MTA)
n acest modul se includ rapoartele de studii (fie cele intermediare, fie cele finale) aprute
de la ultimul PMR i care conin rezultate cu impact semnificativ asupra unei probleme de
siguran existente. Concluziile trebuie incluse n celelalte capitole ale specificaiei de siguran,
dup caz (de exemplu, modulele SII; capitolul V.B.8.8.3; modulele SVI i SVII ale PMR).
V.B.8.8.3. Modulul SVII al PMR, Capitolul Detalii referitoare la riscurile importante
identificate i riscurile poteniale - versiunea referitoare la MTA
n acest capitol se prezint informaii suplimentare referitoare la riscurile identificate i
poteniale importante. Capitolul trebuie redactat selectiv, evitndu-se aglomerarea de date n
format tabular, listele de reacii adverse raportate n studiile clinice sau coninutul propus sau
efectiv al punctului 4.8 din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).
Caracterul de risc important depinde de mai muli factori, printre care impactul asupra
pacientului, gravitatea riscului i impactul acestuia asupra sntii publice.
n mod obinuit, n acest capitol se prezint orice risc important clinic i menionat
efectiv sau propus la punctul Contraindicaii sau Atenionri i precauii din Rezumatul
Caracteristicilor Produsului (RCP). n plus, se pot avea n vedere i riscurile care, dei n mod
normal sunt insuficient de grave pentru a necesita introducerea de atenionri sau precauii
specifice, apar totui la o proporie semnificativ de pacieni sau donatori, afecteaz calitatea
vieii acestora, i lsate netratate, pot avea consecine grave.
37
EMEA/149995/2008; disponibil la adresa de website a EMA: http://www.ema.europa.eu
165
Riscurile suplimentare specifice MTA care trebuie avute n vedere spre analiz sunt
urmtoarele:
riscuri pentru donatorii vii, ca de exemplu:
- riscuri pentru donatorii vii din cauza afeciunilor preexistente prelevrii (de ex.
imunosupresie, ageni citotoxici, factori de cretere);
- riscuri pentru donatorii vii asociate cu procedurile chirurgicale/medicale utilizate n cursul
sau ulterior prelevrii, indiferent dac esutul a fost prelevat efectiv sau nu;
riscuri pentru pacieni n raport cu caracteristicile de calitate ale medicamentului, n special:
- speciile de origine i caracteristicile celulelor (i fluidele organice, biomaterialele,
biomoleculele asociate) utilizate n fabricaie i testele de siguran efectuate;
- caracteristicile vectorilor n cazul medicamentelor pentru terapie genic;
- substanele active biologic utilizate n fabricaie (de ex. enzime, anticorpi, citokine, seruri,
factori de cretere, antibiotice);
- asigurarea calitii i caracteristicile produsului finit n raport cu declaraia referitoare la
compoziie, stabilitate, activitate biologic i puritate referitor la proteinele nefiziologice i
fragmentele acestora;
- risc referitor la bolile transmisibile (de ex. virale, bacteriene, infecii i infestri parazitare,
dar i boli maligne);
riscuri pentru pacieni n raport cu stocarea i distribuia medicamentului, de exemplu:
- riscuri asociate cu conservarea, refrigerarea i dezghearea;
- riscuri de ntrerupere a lanului rece sau a altor tipuri de condiii de temperatur controlat;
- riscuri asociate cu stabilitatea medicamentului;
riscuri pentru pacieni asociate cu procedurile de administrare, de exemplu:
- substanele active biologic utilizate n prepararea medicamentului anterior administrrii (de
ex. enzime, anticorpi, citokine, seruri, factori de cretere, antibiotice);
- riscuri asociate cu pregtirea pacientului;
- riscuri n raport cu procedurile medicale sau chirurgicale asociate (de ex. anestezie,
perfuzie, transfuzie, implant, transplant sau alte metode de aplicare);
- riscuri asociate cu urmrirea clinic (de ex. imunosupresia n calitate de co-medicaie sau
ca necesitate pentru tratarea complicaiilor, procedurile de diagnostic, spitalizarea);
- riscuri asociate cu erorile sau abaterile de la procedurile standard de administrare a
medicamentului (de ex. alte proceduri de administrare utilizate n cadrul diferitelor uniti
medicale/de diferii practicieni, cu rezultate diferite);
riscuri asociate cu interaciunea medicament-pacient, ca de exemplu:
- imunogenicitate nedorit i consecinele acesteia (inclusiv, de ex. anafilaxie, reacia gref
contra gazd, respingerea grefei, reaciile de hipersensibilitate, deficiene de imunitate);
- riscuri asociate cu modificarea att intenionat ct i neintenionat a celulelor pacientului
(apoptoz, modificri ale funciei, alterarea i/sau diferenierea creterii, malignitate);
- consecine precoce i tardive ale localizrii, grefrii, diferenierii, migrrii i proliferrii;
- riscuri asociate cu infectarea cu vectori utilizai n medicamentele pentru terapie genic (tip
de vector, celule int, persisten, potenial de laten i reactivare, potenial de integrare a
materialului genetic n genomul gazd, expresia prelungit a transgenei, expresia modificat a
genelor gazdei);
riscuri asociate cu structuri, matrici i biomateriale (de ex. biodegradare, factori
mecanici);
riscuri asociate cu persistena medicamentului la pacient, de exemplu:
166
- disponibilitatea unor proceduri de asisten medical de urgen sau antidoturi i riscurile

acestora;
- complicaiile tardive, n special malignitile i auto-imunitatea;
- consideraii referitoare la impactul potenial asupra medicamentului exercitat de
tratamentele tipice anterioare, simultane sau viitoare pentru diagnosticarea sau tratarea afeciunii
respective ori invers, la impactul medicamentului asupra acestor alte terapii (de ex. un tratament
ulterior cu imunoglobulin poate afecta exprimarea genei introduse prin interaciunea cu
anticorpii);
riscuri asociate cu administrarea repetat, ca de exemplu:
- reacii de imunitate - anafilaxie, anticorpi neutralizani;
- riscuri asociate cu administrarea repetat sau proceduri chirurgicale repetate;
riscuri asociate cu contactul direct, de exemplu:
- pe baza evalurii riscului pentru mediu, eliminarea viral i consecinele acesteia;
riscuri specifice printe-copil, de exemplu:
- riscul de integrare a transgenei n linia de germeni sau alte transformri genetice ale liniei
de germeni;
- transmiterea la ft (referitoare, de exemplu, la vectori, substane active biologic, celule,
ageni infecioi);
- expunerea prin lapte a sugarilor la femeile care alpteaz (de exemplu la vectori, substane
active biologic, celule, ageni infecioi).
V.B.8.9. Modulul SVIII al PMR: Rezumatul problemelor de siguran
La finalul specificaiei de siguran trebuie prevzut un rezumat al problemelor de
siguran. Urmtoarele pot constitui o problem de siguran:
risc identificat important;
risc potenial important; sau
informaie absent. (a se vedea Anexa I).
Trebuie menionat aici definiia ICH pentru problema de siguran, i anume: un risc
identificat important, risc potenial important sau informaii lips importante, de subliniat fiind
includerea calificativului important cu privire la lipsa de informaii (vezi Anexa IV a Ghidului
ICH-E2C (R2)). n Ghidul ICH-E2E (vezi Anexa IV) termenii problem de siguran i
temere din motive de siguran se utilizeaz alternativ, cel de al doilea termen avnd aceeai
definiie ca n Ghidul ICH-E2C (R2).
Modificarea termenului utilizat n UE, n sensul folosirii termenului de informaii
absente n loc de informaii absente importante referitor la acest concept dorete s
evidenieze faptul c, n UE, autorizaiile de punere pe pia nu se pot acorda n caz de lacune
inacceptabile (vezi articolul 12 al Regulamentului (CE) nr 726/2004, conform cruia cererea de
autorizare pentru punere pe pia se respinge n cazul n care calitatea, sigurana sau eficacitatea
nu sunt demonstrate corespunztor sau suficient.
La PMR care acoper mai multe medicamente, ntre acestea pot exista diferene
semnificative cu privire la riscurile identificate i poteniale, din acest motiv, ca i n cazul
prezentrii riscurilor din modulul SVII al PMR, poate fi necesar subdivizarea rezumatului
problemelor de siguran n rubrici specifice de riscuri identificate importante, i respectiv,
riscuri poteniale importante. Printre rubricile posibile se pot enumera urmtoarele:
probleme de siguran asociate cu substana activ;
probleme de siguran referitoare la o anumit form farmaceutic sau cale de administrare;
probleme de siguran asociate cu grupul int de populaie;
riscuri asociate cu trecerea la regim de eliberare fr prescripie medical.
167
mprirea problemelor de siguran pe rubrici trebuie s avut n vedere numai n cazul

n care riscurile nu se aplic n mod evident anumitor medicamente, iar includerea pe o list
unic poate determina confuzii.
V.B.9. PMR, Partea a III-a: Planul de farmacovigilen

Scopul planului de farmacovigilen este discutarea modalitii n care
solicitantul/deintorul autorizaiei de punere pe pia i propune/planific s identifice i/sau s
caracterizeze riscurile identificate n specificaia de siguran. Prin aceasta se asigur un plan
organizat privitor la:
identificarea de noi probleme de siguran;
caracterizarea suplimentar a problemelor de siguran cunoscute, inclusiv elucidarea
factorilor de risc;
cercetarea naturii reale sau nereale a unei probleme poteniale de siguran;
modalitatea de abordare a informaiilor absente.
Planul de farmacovigilen NU cuprinde aciunile destinate reducerii, prevenirii sau
diminurii riscurilor.
Planul de farmacovigilen trebuie elaborat pe baza problemelor de siguran rezumate n
modulul SVIII al specificaiei de siguran din PMR. Din acest punct de vedere, se recomand
discutarea din timp ntre autoritile competente i deintorul/solicitantul autorizaiei de punere
pe pia, n vederea identificrii necesitii de activiti suplimentare de farmacovigilen precum
i a activitilor n sine. Este important de subliniat probabilitatea ca numai o parte dintre riscuri
s fie previzibile, ceea ce determin importana activitii de detectare de semnal, component de
rutin a activitii de farmacovigilen n general, pentru identificarea de noi riscuri pentru toate
medicamentele.
Activitile de farmacovigilen se pot mpri n activiti de farmacovigilen de rutin
i suplimentare. Pentru fiecare problem de siguran, solicitantul/deintorul autorizaiei de
punere pe pia trebuie s alctuiasc o list a activitilor proprii de farmacovigilen
preconizate n raport cu problema respectiv. Planul de farmacovigilen trebuie s fie
proporional cu riscurile asociate medicamentului. n cazul n care aciunile de rutin de
farmacovigilen sunt considerate suficiente pentru monitorizarea siguranei n perioada postautorizare, fr necesitatea de aciuni suplimentare (de exemplu, efectuarea de studii de
siguran), n dreptul problemei de siguran n cauz trebuie fcut meniunea activiti de
rutin de farmacovigilen.
V.B.9.1. PMR, Partea a III-a, Capitolul Activiti de rutin de farmacovigilen
Activitile de rutin de farmacovigilen sunt setul de activiti necesare pentru
ndeplinirea cerinelor legislative referitoare la farmacovigilen ale Legii 95/2006, republicat i
ale Regulamentului (EC) nr. 726/2004.
Dosarul Standard al Sistemului de Farmacovigilen conine detalii referitoare la sistemul
i procesele deinute de fiecare solicitant/deintor de autorizaie de punere pe pia pentru
realizarea acestei obligaii. n PMR nu este necesar prezentarea unor astfel de detalii.
n anumite situaii, Comitetul pentru evaluarea riscurilor n materie de farmacovigilen
(Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee, PRAC), Comitetul pentru medicamente
pentru uz uman (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) sau Grupul de
coordonare pentru procedurile de recunoatere mutual i descentralizat pentru medicamentele
de uz uman (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures Human, CMDh) pot formula recomandri referitoare la activitile specifice de colectare,
ordonare, evaluare i raportare spontan a rapoartelor de reacii adverse altele dect cerinele
obinuite activitilor de farmacovigilen de rutin (vezi Modulul I). n cazul n care astfel de
recomandri se refer la nregistrarea analizelor (inclusiv n format structurat) care ar face parte
din practica clinic curent aplicat pacientului la care se manifest reacia advers, aceast
obligaie este considerat tot de rutin. n astfel de situaii, n partea atribuit activitilor de
168
farmacovigilen de rutin din planul de farmacovigilen trebuie explicate modificrile pe care

solicitantul le va opera la activitile de farmacovigilen de rutin, pentru aplicarea
recomandrilor speciale ale PRAC, CHMP sau CMDh privitor la farmacovigilena de rutin.
Cu toate acestea, n cazul n care recomandarea se refer la transmiterea de probe de esut
sau de snge pentru analiz n cadrul unui anumit laborator (de ex., pentru efectuarea unor teste
de anticorpi), n afara practicii clinice obinuite, acest fapt constituie activitate suplimentar de
farmacovigilen.
Chestionare specifice de urmrire a reaciilor adverse
n situaia n care solicitantul/deintorul autorizaiei de punere pe pia are obligaia sau
intenioneaz s utilizeze chestionare specifice pentru obinerea de informaii organizate privind
reaciile adverse de interes special raportate, n Anexa 7 a PMR trebuie incluse copii ale unor
astfel de formulare, care trebuie prezentat la cerere. Pentru degrevarea profesionitilor din
domeniul sntii, solicitanii/deintorii de autorizaie de punere pe pia sunt ncurajai s
utilizeze acelai tip de chestionare sau chestionare similare pentru aceleai reacii adverse.
Utilizarea chestionarelor specifice ca instrument de urmrire a reaciilor adverse
suspectate raportate este considerat activitate de farmacovigilen de rutin.
V.B.9.2. PMR, Partea a III-a, Capitolul Activiti suplimentare de farmacovigilen
Activitile suplimentare de farmacovigilen pot consta din efectuarea de studii nonclinice, studii clinice sau de studii non-intervenionale. n funcie de natura acestora, de msura
n care au fost caracterizate i de fezabilitatea studierii, n raport cu problemele de siguran pot
lipsi activitile suplimentare de farmacovigilen asociate sau se pot prevedea mai multe astfel
de activiti. Solicitanii/deintorii de autorizaie de punere pe pia trebuie s evalueze situaiile
care necesit ntreprinderea de activiti suplimentare de farmacovigilen. De exemplu, pentru
un medicament destinat utilizrii cronice, la momentul autorizrii nu se pot prevedea dect date
de urmrire pe termen relativ scurt. Urmrirea pe termen lung a pacienilor din grupul de
populaie inclus n studiul clinic sau ntr-un studiu de cohort poate furniza date suplimentare
care s ntreasc ncrederea n efectele pe termen lung ale medicamentului. n cazul unor date
preclinice contradictorii (de ex., carcinogenicitate identificat n cadrul unei singure specii),
poate fi necesar urmrirea pe termen lung a unei cohorte de pacieni pentru confirmarea
absenei unui risc crescut de cancer la om. Un alt exemplu, n care se impun activiti
suplimentare de farmacovigilen l constituie frecvena semnificativ n cadrul
grupului/grupurilor int de populaie a unui risc potenial la un anumit medicament, ceea ce
ngreuneaz distincia ntre efectele medicamentului i incidena normal. n caz de dubii n
ceea ce privete necesitatea activitilor suplimentare de farmacovigilen, trebuie avut n
vedere consultarea autoritii competente.
De obicei, obiectivul/obiectivele activitilor suplimentare de farmacovigilen difer n
funcie de problema de siguran vizat. n ceea ce privete riscurile identificate i riscurile
posibile importante, printre obiective se pot enumera msurarea ratei de inciden n cadrul unui
grup mai numeros de populaie sau a unui alt grup de populaie, a raportului sau a diferenelor
ntre ratele de inciden fa de un medicament de referin, analiza modalitii de variaie a
riscului n funcie de doze i durate de expunere, identificarea factorilor de risc sau evaluarea
unei asocieri cauzale. n cazul informaiilor absente, obiectivul poate fi pur i simplu investigarea
posibilitii de apariie a riscului sau confirmarea absenei riscului.
Pragul care declaneaz investigarea suplimentar a unei probleme de siguran depinde
i de indicaie, de grupul int de populaie, precum i de impactul probabil asupra sntii
publice. De exemplu, n cazul problemelor de siguran asociate cu vaccinurile, pragul de
investigare poate fi inferior comparativ cu aceeai problem aprut la un medicament utilizat n
tratament paliativ al cancerului metastatic.
Indiferent dac studiile au ca obiectiv identificarea i caracterizarea de riscuri, ori
evaluarea eficienei activitilor de reducere la minimum a riscului, studiile cuprinse n planul de
farmacovigilen trebuie s se adreseze problemelor de siguran indicate n specificaia de
169
siguran. Solicitantul/deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s includ toate studiile

prevzute pentru abordarea problemei de siguran sau evaluarea eficacitii msurilor de
reducere la minimum a riscului, i anume toate studiile de siguran desfurate n perioada postautorizare declanate, gestionate sau finanate de ctre deintorii de autorizaie de punere pe
pia, n mod voluntar sau ca urmare a obligaiilor impuse de o autoritate competent [REG Art.
10, Art. 10a(1)], Legea 95/2006, republicat, Art. 731, 733 (1), 735].
Se includ i studiile a cror efectuare este solicitat de alte autoriti de reglementare
(inclusiv din afara SEE), n vederea investigrii unei anumite probleme de siguran. Dac este
posibil, n cazul n care comercializarea se realizeaz de ctre solicitantul/deintorul de
autorizaie de punere pe pia mpreun cu un partener, studiile concepute pentru abordarea unei
probleme specifice de siguran declanate, gestionate sau finanate de ctre partener trebuie
incluse n planul de farmacovigilen.
Dac, la evaluarea protocolului, se consider c studiul respectiv nu se concentreaz n
principal asupra unuia dintre obiectivele studiilor de siguran post-autorizare (conform
prezentrii din Modulul VIII) sau ale studiilor de eficacitate post-autorizare, ori c studiul n
cauz este puin probabil s-i ating scopul tiinific declarat, solicitantului/deintorului
autorizaiei de punere pe pia i se solicit modificarea acestuia sau eliminarea sa din planul de
farmacovigilen, urmnd s depun din nou PMR.
Studiile de farmacoepidemiologie menionate n planul de farmacovigilen trebuie
concepute i efectuate conform prevederilor i legislaiei n vigoare n domeniu i recomandrilor
Ghidului de bun practic de farmacoepidemiologie (GPP)38 i ale Ghidului ENCePP privind
Standardele metodologice n domeniul farmacoepidemiologiei39. Pentru studiile efectuate la
copii, trebuie consultat Ghidul privind desfurarea activitilor de farmacovigilen pentru
medicamentele de uz pediatric40. n ceea ce privete proiectarea i efectuarea de studii, se
recomand ferm solicitarea de consultan tiinific, fie n cadrul procedurii de consiliere
tiinific, fie, prin consultarea unor experi cunoscui n domeniul respectiv. Chiar i n cazul
discutrii prealabile cu autoritile competente, responsabilitatea n ceea ce privete valoarea
tiinific a protocolului de studiu revine n continuare solicitanilor sau deintorilor de
autorizaie de punere pe pia.
n Modulul XVIII se furnizeaz recomandri suplimentare privitor la efectuarea studiilor
de siguran desfurate n perioada post-autorizare.
n cazul anumitor probleme de siguran, pot fi necesare activiti suplimentare de
farmacovigilen, altele dect studiile de farmacoepidemiologie, ca, de ex. studii de
farmacocinetic, studii clinice sau alte activiti de investigare preclinic. Astfel de studii se
efectueaz cu respectarea prevederilor ghidurilor i legislaie corespunztoare.
Pn la finalizarea studiului i depunerea la autoritile competente a raportului final de
studiu, n Anexa 6 a PMR trebuie prezentate protocoalele studiilor cuprinse n planul de
farmacovigilen.
n ceea ce privete studiile efectuate drept condiie obligatorie, deintorul autorizaiei de
punere pe pia trebuie s depun protocolul de studiu redactat n limba englez, cu excepia
studiilor desfurate ntr-un singur stat membru care a solicitat efectuarea acestuia [Legea
95/2006, republicat, Art. 733]. Pentru alte studii, n cazul n care protocolul sau raportul de
studiu este redactat n alt limb, accesul la informaiile din studiu trebuie facilitat de ctre
deintorul de autorizaie de punere pe pia prin includerea unei traduceri n limba englez a
Societatea Internaional de Farmacoepidemiologie. Ghid de Bun Practic de Farmacoepidemiologie (GPP).
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005; 14 (8): 589-595; disponibil la adresa de website
38
http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm
Ghidul ENCePP privind Standardele metodologice n domeniul farmacoepidemiologiei, EMA/95098/2010;

disponibil la adresa http://www.encepp.eu
40
EMEA/CHMP/PhVWP/235910/2005; disponibil la adresa
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulamentul/document_listing/document_listing_000087.jsp
&mid=WC0b01ac0580025b90&jsenabled=true
39
170
titlului, a rezumatului protocolului de studiu i a rezumatului raportului final (vezi Modulul

VIII.)
n Anexa 9 a PMR trebuie incluse rezumate foarte concise ale rapoartelor studiilor
efectuate n cadrul activitilor suplimentare de farmacovigilen. Impactul noilor date referitoare
la profilul beneficiu-risc al medicamentului trebuie evaluat cu atenie, cu actualizarea n
consecin a specificaiei de siguran, a planului de farmacovigilen i a msurilor de reducere
la minimum a riscului.
V.B.9.2.1. Situaii speciale n cadrul studiilor de siguran efectuate n perioada postautorizare
Capitolul de fa trebuie interpretat n asociere cu Modulul VIII Studii de siguran
efectuate n perioada post-autorizare.
a. Studii de msurare a eficienei msurilor de reducere la minimum a riscului
Prin definiie, studiile de siguran desfurate n perioada post-autorizare (Postauthorisation safety study, PASS) se refer la studii prin care se evalueaz eficiena msurilor de
management al riscului. Astfel de studii trebuie incluse n planul de farmacovigilen, n dreptul
fiecrei probleme specifice de siguran, i prezentate detaliat n planul de reducere la minimum
a riscurilor.
n Modulul XVI se furnizeaz recomandri suplimentare privitor la evaluarea eficienei
msurilor de reducere la minimum a riscului.
b. Studii de utilizare a medicamentelor
Uneori, n vederea monitorizrii utilizrii medicamentului la nivel naional, n majoritatea
cazurilor n contextul discuiilor privind decontarea, autoritile competente solicit efectuarea de
studii de utilizare a medicamentului, care, dei nu au fost concepute n vederea colectrii de date
de siguran, pot totui furniza informaii utile n ceea ce privete eficacitatea activitilor de
reducere la minimum a riscului, precum i caracteristicile demografice ale grupurilor int de
populaie.
n mod ideal, solicitrile de studii de utilizare a medicamentului formulate de autoritile
competente naionale din unul sau mai multe state membre trebuie specificate n raportul
preliminar al raportorului/statului membru de referin i incluse n planul de farmacovigilen.
Cu toate acestea, exist uneori situaii n care astfel de studii se solicit post-autorizare, de ctre
autoriti neimplicate n procesul de autorizare a medicamentului. n astfel de situaii, studiile
trebuie incluse n proxima actualizare a PMR.
c. Studii comune
n cazul problemelor de siguran care implic mai multe medicamente, n urma
consultrii cu PRAC, autoritatea competent naional sau EMA ncurajeaz deintorii
respectivi de autorizaie de punere pe pia n vederea efecturii de studii comune de siguran
post-autorizare [Legea 95/2006, republicat, Art. 733 alin. (1), REG Art. 10a(1)]. Astfel de studii
pot fi necesare i n cazul unui numr restrns de pacieni (boli rare) sau al reaciilor adverse rare.
Acordul dintre deintorii respectivi de autorizaie de punere pe pia referitor la elaborarea
protocolului unic de studiu i efectuarea studiului trebuie facilitat de ctre autoritatea competent
naional sau EMA. n situaia n care PRAC decide impunerea efecturii aceluiai studiu de
siguran post-autorizare de ctre mai muli deintori de autorizaie de punere pe pia, iar
deintorii respectivi de autorizaie de punere pe pia nu reuesc s ajung la un acord referitor
la un protocol comun ntr-un interval rezonabil de timp conform celor stabilite de PRAC, pe baza
informaiei furnizate de PRAC, autoritatea competent naional sau EMA, pot elabora fie un
protocol de baz comun, fie aspectele eseniale ale protocolului, care trebuie puse n practic de
ctre deintorii respectivi de autorizaie de punere pe pia, conform unui calendar stabilit n
171
cadrul solicitrii. Astfel, efectuarea studiului devine condiie de autorizare de punere pe pia i
trebuie s se reflecte n PMR.
n anumite situaii, obligaia de efectuare n comun a unor studii poate implica o singur
substan activ pentru care exist multipli deintori de autorizaie de punere pe pia.
d. Registre
Registrul este un sistem organizat, n care se utilizeaz metode observaionale pentru
colectarea de date uniforme referitoare la anumite rezultate precizate n cadrul unui grup de
populaie definit prin manifestarea unei anumite boli, afeciuni sau expuneri. Registrul se poate
folosi ca surs de date n vederea efecturii de studii. nscrierea ntr-un registru se definete de
obicei fie prin diagnosticarea unei boli (registru de boli), fie prin prescrierea unui medicament
(registru de expunere).
n mod ideal, registrele trebuie s cuprind un grup comparator, astfel nct registrul de
boal este de obicei mai adecvat fa de un registru limitat la un medicament. Cu toate acestea, n
situaia n care, n cadrul unui PMR convenit, un solicitant/deintor de autorizaie de punere pe
pia instituie un registru, protocolul acestuia permite nscrierea n registru a tuturor pacienilor
crora li se prescrie substana activ n cauz sau care sufer de aceeai boal, dup caz. n lipsa
unor considerente clare de natur tiinific, nscrierea ntr-un registru nu trebuie condiionat de
prescrierea unui medicament cu o anumit denumire inventat sau al unui anumit deintor de
autorizaie de punere pe pia, prevedere valabil i n cazul medicamentelor biologic similare.
De obicei, n lipsa unor probleme prioritare de sntate public sau de ordin tiinific,
care s determine includerea obligatorie ntr-un registru, refuzul includerii nu trebuie s
constituie un motiv de respingere a accesului la medicament.
V.B.9.3. PMR, Partea a III-a, Capitolul Planuri de aciune referitoare la probleme de
siguran care impun cerine suplimentare de farmacovigilen
n ceea ce privete problemele de siguran pentru care nu se prevd dect activiti
suplimentare de farmacovigilen, planul de aciune pentru fiecare problem de siguran trebuie
prezentat conform urmtoarei structuri:
problema de siguran;
aciunea propus/aciunile propuse;
obiectivele fiecrei aciuni propuse (precizarea aspectelor problemei de siguran pe care i
propun s le caracterizeze);
Referitor la fiecare plan de aciune se furnizeaz:
detalii referitoare la fiecare aciune:
- etape;
- repere (inclusiv date anticipate).
n Anexa 6 a PMR trebuie prezentate att o list a tuturor activitilor suplimentare de
farmacovigilen (cu titlul Aciuni propuse), ct i versiunile finale sau de proiect ale
protocoalelor tuturor studiilor oficiale. Totodat, cnd este cazul, solicitanii/deintorii de
autorizaie de punere pe pia trebuie s se conformeze i cerinelor detaliate n Modulul VIII. n
situaia n care se are n vederea elaborarea unui protocol de studiu epidemiologic, se recomand
introducerea de referiri att la Ghidul ENCePP privind standardele metodologice n domeniul
farmacoepidemiologiei41, ct i la Lista de verificare ENCePP pentru protocolul de studiu42.
V.B.9.4. PMR, Partea a III-a, Capitolul Tabel rezumativ al activitilor suplimentare de
farmacovigilen
Ghidul ENCePP privind standardele metodologice n domeniul farmacoepidemiologiei EMA/95098/2010;
disponibil la adresa http://www.encepp.eu
42
Lista de verificare ENCePP pentru protocolul de studiu, EMEA/540136/2009; disponibil la adresa
http://www.encepp.eu
41
172
Planul de farmacovigilen prezint activitile de farmacovigilen prevzute n vederea

identificrii i caracterizrii riscurilor asociate cu utilizarea medicamentului. Unele dintre acestea
pot fi impuse drept condiie de autorizare pentru punere pe pia, de obicei fie din cauz c sunt
eseniale pentru raportul beneficiu/risc al medicamentului, fie deoarece constituie obligaii
specifice n contextul APP acordate n situaii excepionale. n cazul n care obligaia const n
efectuarea unui studiu de siguran post-autorizare non-intervenional, acesta va fi supus
supravegherii conform prevederilor art. 848-852 ale Legii 95/2006, republicat, iar modelul i
coninutul sunt cele specificate n msurile de implementare ale Comisiei Europene.
Planul de farmacovigilen include i studii efectuate sau finanate de ctre deintorul
autorizaiei de punere pe pia pentru abordarea anumitor probleme de siguran, cuprinznd
astfel i studii care nu constituie o obligaie n sensul de mai sus. Aflate n desfurare sau
preconizate, astfel de studii pot fi fost cerute de alte autoriti de reglementare ori de ctre CHMP
sau pot fi propuse de solicitantul/deintorul de autorizaie de punere pe pia i convenite cu
CHMP n cadrul planului de farmacovigilen. Acestea se pot efectua i n vederea evalurii
eficienei activitilor de reducere la minimum a riscului.
n sfrit, planului de farmacovigilen i revine i un rol n prezentarea de ansamblu a
studiilor care, dei nu fac parte din planul convenit oficial de identificare i caracterizare a
anumitor probleme specifice de siguran, trebuie aduse la cunotina raportorului, a statului
membru de referin sau a unei autoriti competente naionale. n mod tipic, autoritile
competente naionale solicit efectuarea unor astfel de studii n perioada post-autorizare n
vederea decontrii (ca, de exemplu, studiile de utilizare a medicamentului)
Tabelul rezumativ al planului de farmacovigilen trebuie s clarifice, pentru toate prile
interesate, apartenena fiecrei activiti din planul de farmacovigilen la o categorie, i anume:
1) Obligaie impus n conformitate cu prevederile Legii 95/2006, republicat, Art. 708/709 i
Art. 731/733, prevzut drept condiie de autorizare;
2) Obligaie specific n cadrul unei APP eliberate n situaii excepionale. Aceste studii sunt
menionate i n Anexa II a autorizaiei de punere pe pia (sau a echivalentului naional);
3) Solicitate n vederea investigrii unei probleme de siguran n PMR sau a evalurii
eficienei activitilor de reducere la minimum a riscului;
4) Alte studii efectuate de DAPP, care pot furniza informaii de siguran, dar care nu sunt
considerate de importan deosebit pentru investigarea unei probleme de siguran sau pentru
evaluarea eficienei activitilor de reducere la minimum a riscului.
Table V.2: Caracteristici ale diferitelor activiti de farmacovigilen
In Anexa
II a
Categorie n
Opiniei
tabelul
(numai rezumativ al
pentru activitilor
CAPs**)
FV
CAP)
Tip
de activitate
Studiu
de Intervenional
siguran
postautorizare
Nonimpus
intervenional
173
Statut
Supervizare
cf. art.
848 din
Legea95/2006
republicat
Supervizare
cf. art. 849852 din
Legea95/2006
republicat
Obligatoriu;
nerespectare
pasibil de
sanciune
Obligatoriu;
nerespectare
pasibil de
sanciune
Intervenional*
Obligaie
specific
Nonintervenional
Intervenional*
Obligatoriu
Nonintervenional
3
3
Intervenional*
Declarat
Nonintervenional
4
4
Obligatoriu;
nerespectare
pasibil de
sanciune
Obligatoriu;
nerespectare
pasibil de
sanciune
Aplicabil prin
lege
Aplicabil prin
lege
Neimplementat
Neimplementat
*Studiilor clinice intervenionale li se aplic cerinele Directivei 2001/20/CE. Studiile non-clinice intervenionale
intr sub incidena prevederilor legislative i de etic referitoare la protecia animalelor de laborator precum a
Regulilor de bun practic de laborator, dup caz.
** CAPs Centralised authorisation Products Medicamente autorizate prin procedur centralizat
n ceea ce privete activitile din categoriile 1-3, se recomand utilizarea urmtorului tabel:
Repere
(pot fi mai
multe pentru
aceeai activitate)
Descrierea activitii
Termen
(pot fi mai multe
pentru aceeai
activitate)
n ceea ce privete activitile din categoria 4, se recomand utilizarea urmtorului tabel:
Descrierea activitii
Data anticipat de
obinere a
rezultatelor
V.B.10. PMR, Partea a IV-a: Planuri de studii de eficacitate efectuate n

perioada post-autorizare
Eficacitatea, aa cum a fost evaluat la momentul autorizrii, se bazeaz pe studii clinice,
care, prin natura lor, sunt de durat relativ limitat (de obicei, ntre 6 luni 3 ani). Pentru ca
medicamentul s fie autorizat, raportul beneficiu (eficacitatea medicamentului) - risc trebuie s
fie pozitiv.
174
n ciuda recunoaterii faptului c, n perioada post-autorizare, se identific multe riscuri,

exist prezumia implicit c eficacitatea se menine relativ constant n timp, lucru nu
ntotdeauna valabil.
n cazul majoritii medicamentelor, n perioada post-autorizare nu este necesar
desfurarea de studii de eficacitate. Cu toate acestea pot exista situaii de variaie n timp a
nivelului de eficacitate, precum i pacieni la care prezumia constanei nivelului de eficacitate
poate fi invalidat i pentru care s fie nevoie de date de eficacitate pe perioad mai ndelungat.
Reglementrile din domeniul medicamentelor pediatrice (Regulamentul (EC) nr.
1901/2006)43
i medicamentelor pentru terapii avansate (Regulamentul (EC) nr. 1394/2007)44 constituie baza
legal i precizeaz necesitatea pentru urmrirea eficacitii pe termen lung, ca parte integrant a
procesului de supraveghere n perioada post-autorizare pentru anumite medicamente:
cereri de autorizare pentru punere pe pia, care include o indicaie pediatric;
cereri de adugare a unei indicaii pediatrice la o autorizaie existent de punere pe pia;
cerere de autorizare de punere pe pia pentru utilizare pediatric;
medicamente pentru terapii avansate.
n plus, art. 10a(1) din Regulamentul (EC) nr. 726/2004 i art. 731 alin. (1) lit. f) i art.
733 alin. (1) din Legea 95/2006, republicat constituie baza legal pentru a solicita efectuarea de
studii de eficacitate n perioada post-autorizare n cazul n care exist un dubiu referitor la
eficacitatea unui medicament, a crui soluionare nu este posibil dect dup punerea
medicamentului pe pia, sau n situaia n care informaiile referitoare la afeciunea respectiv
ori metodologia clinic utilizat pentru cercetarea eficacitii indic necesitatea unei reevaluri
semnificative a datelor de eficacitate rezultate din evalurile anterioare.
Necesitatea efecturii de studii de eficacitate post-autorizare se refer exclusiv la indicaia
curent /indicaiile curente i nu la studii de cercetare a unor indicaii suplimentare.
V.B.10.1. PMR, Partea a IV-a, Capitolul Rezumatul datelor de eficacitate existente
n contextul studiilor de eficacitate propuse spre desfurare n perioada post-autorizare i
al rezumatului PMR, trebuie prezentat un rezumat al eficacitii medicamentului, a studiilor i
criteriilor pe care s-au bazat acestea. n cazul n care PMR este comun pentru mai multe
medicamente, informaia trebuie prezentat separat, pentru fiecare medicament, astfel nct s
faciliteze extragerea pentru modulul dedicat rezumatului PMR. n mod similar, pentru
medicamentele cu indicaii multiple, trebuie s existe rezumate ale eficacitii fiecrei indicaii.
Rezumatul eficacitii (maximum 1 pagin per indicaie/grup de populaie) trebuie
redactat n limbaj de nespecialitate i s vizeze urmtoarele:
standardele curente de tratament;
locul medicamentului n arsenalul terapeutic (adic de prim linie, recidiv etc.);
indicarea pe scurt a standardului fa de care s-a evaluat medicamentul;
numrul de pacieni inclui n studii pivot i regimuri de tratament;
rezultatele n limbaj de nespecialitate;
Pe scurt, trebuie discutate urmtoarele aspecte, prezentndu-se totodat i o evaluare a
necesitii efecturii de studii suplimentare post-autorizare:
soliditatea criteriilor finale de la baza evalurii eficacitii;
aplicabilitatea datelor de eficacitate la toi pacienii din grupul int de populaie;
factorii care pot afecta eficacitatea medicamentului n practica medical;
variabilitatea beneficiilor tratamentului pentru diferite subgrupuri de populaie.
n ceea ce privete actualizrile PMR, trebuie menionate toate datele ulterioare cu impact
asupra eficacitii, impactul respectiv asupra beneficiilor medicamentului trebuind comentat.
Regulamentul (EC) No 1901/2006 al Consiliului i Parlamentului European din12 Decembrie 2006 privind
medicamentele pentru uz pediatric.
44
Regulamentul (EC) No 1394/2007 al Consiliului i Parlamentului European din13 Noiembrie 2007 privind
medicamentele pentru terapii avansate.
43
175
V.B.10.2 Tabele de studii de eficacitate desfurate n perioada post-autorizare

n acest capitol se introduce un tabel rezumativ care s ofere o prezentare de ansamblu a
studiilor planificate, mpreun cu termenele, reperele i protocoalele (versiune final sau de
proiect) acestor studii incluse n Anexa 8 a PMR.
n aceast parte a PMR trebuie incluse i studiile de eficacitate care constituie obligaie
specific i/sau condiie de autorizare pentru punere pe pia.
Trebuie subliniat posibilitatea Comisiei de a adopta acte delegate referitoare la situaiile
care necesit efectuarea de studii de eficacitate, EMA avnd obligaia adoptrii de recomandri
tiinifice referitoare la studiile de eficacitate efectuate n perioada post-autorizare.
Studii de eficacitate impuse ca obligaie i/sau condiie de autorizare pentru punere pe
pia:
Descrierea studiului
Repere
(pot fi mai multe pentru
aceeai activitate)
Termen
aceeai activitate)
Repere
aceeai activitate)
Termen
(pot fi mai multe
pentru aceeai activitate)
Alte studii de eficacitate:
Descrierea studiului
V.B.11. PMR, Partea a V-a: Msuri de reducere la minimum a riscului

Pe baza specificaiei de siguran, solicitantul/deintorul de autorizaie de punere pe
pia trebuie s evalueze ce activiti de reducere la minimum a riscului sunt necesare pentru
fiecare problem de siguran. n planul de reducere la minimum a riscurilor trebuie furnizate
detalii referitoare la msurile de reducere la minimum a riscului care urmeaz s se aplice n
vederea reducerii riscurilor asociate cu fiecare problem de siguran. Specificarea de
recomandri precise referitoare la activitile concrete de reducere la minimum pentru fiecare
situaie nu este posibil deoarece fiecare problem de siguran trebuie analizat individual, iar
natura msurii depinde de gradul de severitate a riscului, de contextul n care se aplic, de
indicaie, form farmaceutic i de grupul int de populaie. n plus, aceleiai probleme de
siguran i se pot adresa mai multe msuri de reducere la minimum a riscului.
n ceea ce privete substanele active, n cazul medicamentelor cu indicaii sau grupuri
int de populaie substanial diferite, poate fi indicat elaborarea cte unui plan de reducere la
minimum a riscurilor specifice fiecrui medicament. Printre exemplele de situaii n care se
recomand planuri multiple de reducere la minimum a riscurilor se pot enumera:
substan activ prezent n medicamente care se elibereaz pe baz de prescripie
medical ct i fr prescipie medical;
medicamente care prezint riscuri majore i medicamente ale cror indicaii vizeaz mai
multe domenii de expertiz medical. n acest ultim caz, nevoile educaionale pot fi diverse i
176
distincte, variind n funcie de domeniul medical. De exemplu, utilizarea unei substane active
care determin prelungirea semnificativ a intervalului QT nu ar necesita elaborarea i
distribuirea de materiale educaionale pentru explicarea implicaiilor acesteia i a interaciunilor
cu alte medicamente, dac substana respectiv ar fi destinat utilizrii exclusive de ctre
cardiologi i n condiii de spitalizare. Pentru aceeai substan ns, un astfel de material
educaional poate fi necesar dac este destinat folosirii n practica de medicin general sau n
chirurgia ortopedic, domenii n care este puin probabil ca medicii prescriptori s posede astfel
de cunotine de specialitate;
substane active cu riscuri majore i care difer n funcie de grupul int de populaie.
Activitile de reducere la minimum a riscului pot consta din msuri de rutin (de ex.,
msuri asociate cu etichetarea medicamentului autorizat la nivel naional) sau msuri
suplimentare de reducere la minimum a riscului (de ex. comunicrile ctre profesionitii din
domeniul sntii/ materialele educaionale/ sistemele de distribuie controlat). Pentru toate
activitile de reducere la minimum a riscului trebuie prevzute obiective clar identificabile.
Toate msurile de reducere la minimum a riscului trebuie analizate la intervale regulate,
iar eficiena acestora trebuie evaluat (vezi V.B.11.4).
n Modulul XVI se ofer detalii referitoare la msurile suplimentare de reducere la
minimum a riscului i la evaluarea eficienei msurilor de reducere la minimum a riscului n
general.
V.B.11.1. PMR, partea a V-a, Capitolul Activiti de rutin pentru reducerea la minimum a
riscului
Activitile de rutin de reducere la minimum a riscului sunt cele care se aplic fiecrui
medicamentul n raport cu:
rezumatul caracteristicilor produsului;
etichetarea;
prospectul;
mrimea/mrimile de ambalaj;
regimul de eliberare a medicamentului.
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) i prospectul sunt instrumente importante
de reducere la minimum a riscului, deoarece constituie o modalitate controlat i standardizat de
informare a practicienilor din domeniul sntii i pacienilor cu privire la medicament. Ghidul
privind Rezumatul caracteristicilor produsului45 conine recomandri referitoare la modalitatea
de prezentare a informaiilor. Conform celor discutate n capitolul V.B.8.6.4., designul
ambalajului i chiar forma farmaceutic n sine pot deine un rol important n prevenirea erorilor
de medicaie.
a. Mrimea ambalajului
Dat fiind faptul c pentru un medicament se autorizeaz fiecare mrime de ambalaj,
planificarea numrului de uniti de dozare i a gamei disponibile de mrimi de ambalaj se
poate considera o form de activitate de rutin de management al riscului. Teoretic, inerea sub
control a numrului de uniti de dozare trebuie s implice consultarea periodic de ctre
pacient a unui profesionist din domeniul sntii, crescnd oportunitatea de efectuare de analize
i reducnd intervalul n care nu este verificat starea de sntate a pacientului.
n cazuri extreme, n ncercarea de a asocia eliberarea unei prescripii medicale de
prezentarea la un control, se poate avea n vedere i punerea dozelor la dispoziia pacientului
ntr-o singur mrime de ambalaj.
Mrimile reduse de ambalaj pot fi i acestea utile, mai ales n cazul n care se consider
c supradozarea constituie un risc major sau este necesar controlul posibilitii de ptrundere a
medicamentelor n rndul publicului n general.
45
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/smpc_ghidulline_rev2_en.pdf
177
b. Regimul legal
Tuturor medicamentelor de pe piaa UE li s-a atribuit un anumit regim de prescriere i
eliberare, care permite controlul asupra condiiilor de prescriere i eliberare a medicamentelor, o
modalitate prin care se pot reduce riscurile asociate cu utilizarea corect sau greit a acestora.
Acest obiectiv se poate realiza prin controlul condiiilor de prescriere sau de eliberare a
medicamentului ctre pacient.
La acordarea autorizaiei de punere pe pia, aceasta trebuie s cuprind detalii referitoare
la condiiile sau restriciile impuse asupra eliberrii sau utilizrii medicamentului, inclusiv
condiiile de disponibilitate a medicamentului ctre pacieni, pentru astfel de condiii folosinduse de obicei termenul de regim legal al medicamentului. n mod tipic, se includ informaii
referitoare la regimul de eliberare (pe baz de prescripie medical sau nu), existnd i
posibilitatea impunerii de restricii cu privire la mediul n care se poate administra medicamentul
(de ex. n spital, vezi mai jos) sau de ctre cine poate fi prescris (de ex. medic specialist).
n ceea ce privete medicamentele eliberate exclusiv pe baz de prescripie medical,
condiii suplimentare se pot impune prin clasificarea medicamentelor n categoria celor eliberate
exclusiv pe baz de prescripie medical restricionat, fie a celor cu prescripie medical
special.
Prescripie medical restrns
Astfel de prescripii se pot utiliza pentru controlul persoanelor care pot iniia tratamentul,
prescrierii medicamentului i a contextului n care se poate elibera sau folosi medicamentul.
Conform legislaiei UE, includerea medicamentelor n categoria celor eliberate pe baz de
prescripie medical restrns se face innd cont de urmtorii factori:
a) Fie din cauza caracteristicilor sale farmaceutice sau a noutii sale, fie n interesul sntii
publice, medicamentul este rezervat pentru tratamentele care nu se pot administra dect n
condiii de spitalizare;
b) Medicamentul se utilizeaz pentru tratarea afeciunilor care nu se diagnosticheaz dect n
condiii de spitalizare sau n cadrul unor uniti medicale dotate corespunztor, dei
administrarea efectiv i urmrirea se pot desfura n afara acestora; ori
c) Medicamentul este destinat pacienilor din ambulatoriu, ns poate determina reacii
adverse foarte grave, ceea ce impune prescrierea de ctre specialist i supraveghere special pe
tot parcursul tratamentului [Legea 95/2006, republicat Art. 793 alin (3)]
La cererile de autorizare de punere pe pia prin procedur centralizat, responsabil de
desemnarea regimului legal al medicamentului este CHMP, care face recomandri Comisiei n
aceast privin. Cu toate c stabilirea regimului legal al medicamentului nu poate fi folosit
direct de ctre solicitantul de autorizare pentru punere pe pia cu scopul reducerii riscurilor,
acesta poate solicita autoritii competente s aib n vedere un anumit regim de eliberare, indicat
n RCP.
Cu toate acestea, din cauza diversitii definiiilor pentru termenul de specialist printre
statele membre, n practic, se folosete sintagma menionat la pct. 4.2 al Rezumatului
Caracteristicilor Produsului (RCP), i anume: tratament administrat de un medic cu experien
n tratarea <denumirea bolii>. Dei, n practic, prin restrngerea utilizrii medicamentului se
poate asigura prescrierea consecvent de ctre specialist, utilizarea acestei msuri trebuie
evaluat n raport cu inconvenientul pentru pacieni determinat de necesitatea prezentrii la spital
pentru fiecare prescriere. Totodat, se impune atenie i n situaia n care se analizeaz care este
mediul indicat pentru administrarea medicamentului n condiii de siguran. De exemplu, i
termenul clinic are conotaii diferite n funcie de ar. Din acest considerent, se recomand
mai curnd specificarea tipului de echipament necesar dect locul n care este indicat
administrarea, ca de exemplu formularea a se utiliza ntr-un mediu n care este disponibil
echipament de resuscitare.
178
Prescripie medical special

n ceea ce privete categoria de medicamente eliberate pe baz de prescripie medical
special, trebuie avui n vedere urmtorii factori:
a) Medicamentul conine, ntr-o cantitate care nu este exceptat, o substan clasificat ca
substan narcotic sau psihotrop, n nelesul conveniilor internaionale n vigoare, precum
conveniile Organizaiei Naiunilor Unite din 1961 i 1971; sau
b) n cazul n care este utilizat incorect, medicamentul poate prezenta un risc considerabil de
abuz medicamentos, s conduc la dependen sau s fie utilizat abuziv n scopuri ilegale; sau
c) Medicamentul conine o substan care, din cauza noutii sau a proprietilor sale, poate fi
considerat ca aparinnd categoriei prezentate la pct. b) [Legea 95/2006, republicat Art. 793
alin (2)], ca msur de precauie.
Clasificarea pentru eliberare la nivel de stat membru
n statele membre n care se permite adaptarea la situaia naional a clasificrilor
generale prezentate mai sus, exist posibilitatea aplicrii de sub-categorii suplimentare,
determinnd astfel variaii de definiie i deci de implementare n statele n care se utilizeaz subcategorii.
n ciuda faptului c majoritatea problemelor de siguran se pot aborda corespunztor
prin activiti de rutin de reducere la minimum a riscului, exist riscuri pentru care activitile
de rutin respective sunt insuficiente, necesitnd ntreprinderea unor activiti suplimentare de
V.B.11.2. PMR, Partea a V-a, Capitolul Activiti suplimentare de reducere la minimum a
riscului
Activitile suplimentare de reducere la minimum a riscului sunt alte msuri de reducere
la minimum a riscului dect cele de rutin, enumerate mai sus. Activitile suplimentare de
reducere la minimum a riscului se propun numai n situaia n care sunt eseniale pentru utilizarea
medicamentului n condiii de eficacitate i siguran i trebuie s se bazeze pe informaii
tiinifice, fiind elaborate i aplicate de persoane cu calificare corespunztoare. n cazul n care se
propun activiti suplimentare de reducere la minimum a riscului, acestea trebuie s fie detaliate,
iar necesitatea acestora trebuie justificat.
Multe instrumente suplimentare de reducere la minimum a riscului se bazeaz pe
comunicri al cror scop este accentuarea informaiei prezentate n Rezumatul caracteristicilor
produsului (RCP) i Prospect. Orice material de comunicare trebuie s fie concentrat clar pe
obiectivele aciunilor de reducere la minimum a riscului i s nu se confunde sau combine cu
materiale promoionale destinate campaniilor de marketing.
n Modulul XVI se furnizeaz prezentri i recomandri detaliate referitoare la utilizarea
msurilor suplimentare de reducere la minimum a riscului.
n activitatea de elaborare a propunerilor de activiti de reducere la minimum a riscului,
este esenial implicarea specialitilor/experilor adecvai. Totodat, n situaia n care exist
probabilitatea ca anumite activiti de reducere la minimum a riscului s necesite adaptatare la
diferitele sisteme de sntate din diferite state membre, solicitanilor/deintorilor de autorizaii
de punere pe pia li se recomand discutarea ct mai precoce posibil cu autoritile competente
respective a planurilor de reducere la minimum a riscurilor. n ceea ce privete msurile foarte
complexe de reducere la minimum a riscului, poate fi indicat contactarea autoritilor
competente din rile n care se preconizeaz punerea medicamentului pe pia, fie nainte de
transmiterea propunerilor de aciuni de reducere la minimum a riscului, fie n cursul procedurii
de evaluare. Unde exist posibilitatea i este adecvat, propunerile de activiti de reducere la
minimum a riscului care vor implica probabil pacienii i profesionitii din domeniul sntii
trebuie discutate cu reprezentani ai acestora.
Comitetul de evaluare a riscului n materie de farmacovigilen (Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee = PRAC) este organismul mandatat pentru evaluarea Planurilor de
179
management al riscului. PRAC formuleaz recomandri referitoare la coninutul PMR, la

caracterul adecvat al activitilor de farmacovigilen propuse precum i al msurilor de reducere
la minimum a riscului propuse. Pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat, n
planul de reducere la minimum a riscurilor nu se permite dect introducerea msurilor
suplimentare de reducere la minimum a riscului recomandate de PRAC i ulterior agreate de
ctre CHMP, celelalte activiti considerate neeseniale pentru utilizarea medicamentului n
condiii de eficacitate i siguran trebuind eliminate, urmnd ca, anterior formulrii Opiniei de
ctre CHMP, s se depun o versiune actualizat a PMR. Odat agreate de ctre Comisia
European, activitile suplimentare de reducere la minimum a riscului devin condiie de
autorizare pentru punere pe pia, aspectele eseniale detaliindu-se n Anexa II a deciziei comisiei
i, n mod excepional dac este cazul, o decizie a comisiei emis n conformitate cu Art. 886 din
Legea 95/2006, republicat, poate fi adresat statelor membre pentru implementarea unor
anumite condiii. Cnd este necesar, n anexele 10 i 11 ale PMR se prezint detalii complete ale
activitilor suplimentare de reducere la minimum a riscului (inclusiv machete).
Materiale educaionale
Materialele educaionale trebuie s fie lipsite de caracter promoional. Pentru conceperea
i redactarea materialelor educaionale se recomand consultarea unor experi n comunicare,
pacieni i profesioniti din domeniul sntii, n anumite situaii, cnd este cazul,
recomandndu-se totodat i testarea acestora anterior lansrii prin proiecte pilot.
Pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat, este necesar avizul CHMP
referitor la aspectele eseniale care trebuie incluse n materialul educaional. Odat agreate de
ctre Comisia European, acestea urmeaz s devin condiie de autorizare pentru punere pe
pia. Versiunea final a materialelor educaionale trebuie aprobat de ctre autoritatea
competent naional de pe teritoriul statului n care se utilizeaz, aceasta verificnd includerea
n material a aspectelor eseniale, caracterul corespunztor al formei i modelului de prezentare,
precum i lipsa aspectelor promoionale.
Din considerente de sntate public i pentru evitarea posibilitii de confuzie n rndul
pacienilor, autoritatea competent poate cere solicitanilor/deintorilor de autorizaie de punere
pe pia pentru aceeai substan activ s elaboreze materiale educaionale ct se poate de
asemntoare n ceea ce privete organizarea, coninutul, culoarea i modelul. Aceast obligaie
se poate aplica i altor materiale destinate pacienilor, precum cardurile de alert i celor de
monitorizare a pacientului. Din acest motiv, solicitanilor/deintorilor de autorizaie de punere
pe pia li se recomand ferm s evite utilizarea n materialele educaionale a logo-ului
companiei sau a altor materiale brevetate sau cu marc.
n Modulul XVI se furnizeaz recomandri detaliate privitor la msurile suplimentare de
V.B.11.3. Formatul planului de reducere la minimum a riscului/riscurilor
Trebuie abordat fiecare problem de siguran identificat n rezumatul specificaiei de
siguran. n cazul n care nu se propun activiti de reducere la minimum a riscului, n dreptul
obiectivului respectiv trebuie fcut meniunea nu exist propuneri.
Pentru fiecare problem de siguran trebuie furnizate urmtoarele informaii:
Obiectivele activitilor de reducere la minimum a riscului
Activiti de rutin de reducere la minimum a riscului;
Activiti suplimentare de reducere la minimum a riscului (dac exist), obiectivele fiecreia
i justificarea necesitii;
Modalitatea de evaluare a eficienei fiecrei activiti/sau tuturor activitilor de reducere la
minimum a riscului n ceea ce privete ndeplinirea obiectivelor declarate;
inta propus pentru reducerea la minimum a riscului, cu alte cuvinte criteriile de succes;
Repere pentru evaluare i raportare.
180
Pentru activiti de rutin de reducere la minimum a riscului, trebuie prezentat textul propus n
Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP), ca atare sau n form prescurtat, nsoit de detalii
cu privire la alte activiti de rutin propuse pentru reducerea la minimum a riscului, referitoare
la respectiva problem de siguran. n cazul medicamentelor pentru care exist mai multe
autorizaii de punere pe pia (n state membre diferite), cu texte diferite ale RCP, poate fi
indicat comentarea diferenelor dintre textele utilizate n statele membre respective.
V.B.11.4. PMR, Partea a V-a, Capitolul Evaluarea eficienei activitilor de reducere la
minimum a riscului
Msurile de reducere la minimum a riscului se definesc ca intervenii n domeniul
sntii publice destinate prevenirii sau reducerii probabilitii de apariie a reaciilor adverse
asociate cu expunerea la medicament, sau reducerii gravitii/impactului acestora asupra
pacientului n cazul manifestrii reaciilor adverse. n ghidurile de bun practic de
farmacovigilen, termenii msuri de reducere la minimum a riscului i activiti de reducere
la minimum a riscului se utilizeaz practic ca sinonime.
Pentru asigurarea reducerii la minimum a incidenei/gravitii reaciilor adverse i, prin
urmare, pentru optimizarea raportului global beneficiu-risc, succesul activitilor de reducere la
minimum a riscului n realizarea obiectivelor respective trebuie evaluat de-a lungul ciclului de
via al medicamentului.
n situaia actualizrii PMR, n planul de reducere la minimum a riscurilor trebuie
introdus o evaluare a impactului activitilor de reducere la minimum a riscului, att a celor de
rutin ct i/sau a celor suplimentare, dup caz. Dac este cazul/sunt relevante, astfel de
informaii se pot prezenta stratificat, pe regiuni. Cnd exist, trebuie incluse i rezultatele
studiilor de evaluare a impactului sau cele ale altei/altor evaluri oficiale a activitilor de
reducere la minimum a riscului. n cadrul acestei evaluri critice, deintorul autorizaiei de
punere pe pia trebuie s formuleze comentarii cu privire la factorii care contribuie la reuita sau
punctele slabe ale activitilor de reducere la minimum a riscului. n cazul n care o anumit
strategie de reducere la minimum a riscului se dovedete ineficient sau reprezint o povar prea
grea sau nejustificat pentru pacieni sau sistemul de sntate, trebuie aplicate activiti
alternative. Invariabil, pentru fiecare problem de siguran, deintorul autorizaiei de punere pe
pia trebuie s furnizeze comentarii din care s reias oportunitatea activitilor suplimentare de
reducere la minimum a riscului sau a altor astfel de activiti.
n anumite cazuri, se poate considera c aciunea de reducere la minimum a riscului nu
poate realiza controlul riscurilor n aa msur nct s se asigure un raport beneficiu-risc pozitiv
i c medicamentul trebuie fie retras de pe pia, fie utilizat cu restricii numai la pacienii la care
beneficiile depesc riscurile.
n Modulul XVI exist recomandri mai detaliate referitoare la monitorizarea eficienei
activitilor de reducere la minimum a riscului.
V.B.11.5. PMR, Partea a V-a, Capitolul Rezumatul msurilor de reducere la minimum a
riscului
Trebuie prezentat un tabel rezumativ al activitilor curente i suplimentare de reducere la
minimum a riscului pentru fiecare problem de siguran. Acest tabel va fi utilizat n Raportul
public european de evaluare (European Public Assessment Report EPAR).
V.B.12. PMR, partea a VI-a, Rezumatul activitilor cuprinse n planul de

management al riscului prezentat pentru fiecare medicament
Pentru fiecare medicament trebuie pus la dispoziia publicului un rezumat al PMR [REG
Art. 23(3), Art. 26(c), Legea 95/2006 republicat Art. 833(c), RI Art. 31(2)]. Acesta trebuie s
cuprind aspectele eseniale ale PMR, cu accent deosebit pe activitile de reducere la minimum
a riscului. n ceea ce privete specificaia de siguran a medicamentului n cauz, aceasta trebuie
181
s conin informaii importante referitoare la riscurile poteniale i la cele identificate precum i

la informaiile absente [RI Art. 31(1)].
Dat fiind c rezumatul unic nu poate rspunde intereselor tuturor prilor implicate, poate
fi nevoie de un rezumat de PMR pentru fiecare din diversele pri interesate, elaborat n formate
diferite. n prezent, pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat, EMA pune la
dispoziia publicului o versiune complet a evalurii tiinifice a dosarului, sub forma Raportului
public european de evaluare (EPAR), care conine un rezumat al PMR n format prescurtat
tabelar, dat fiind faptul c multe dintre datele relevante de siguran i eficacitate apar n alte
seciuni ale EPAR. Totodat, EMA public i un rezumat concentrat al EPAR, redactat n limbaj
pentru publicul larg.
Pe baza informaiilor coninute n partea VI a PMR, EMA, n consultare cu autoritile
naionale competente, a avizat trei formate posibile pentru rezumatul public al PMR, i anume:
cele dou documente prezentate mai sus (rezumatul EPAR i informaiile din raportul de
evaluare al CHMP, n format tabelar prescurtat) i un rezumat mai detaliat al PMR, publicat ca
document de sine stttor, care se vor implementa treptat. Alegerea formatului folosit pentru un
anumit medicament depinde de statul membru i de tipul de medicament. n plus fa de cele
dou documente descrise mai sus, pentru medicamentele autorizate centralizat, EMA desfoar
i un proiect pilot de publicare a rezumatului detaliat.
Elementele necesare pentru completarea acestor trei documente sunt prezentate n Partea
a VI-a PMR: "Rezumatul PMR", cu detalii n capitolele VB12.1 - VB12.8.
Rezumatul PMR trebuie prezentat pentru toate medicamentele pentru care exist PMR,
indiferent de procedura de autorizare (centralizat sau naional).
Rezumatul trebuie redactat de ctre DAPP/solicitantul de APP, urmnd a fi evaluat o dat
cu PMR. Formatul final al Rezumatului i procesul de elaborare i publicare a acestuia sunt nc
obiect de discuie, pe website-ul EMA i al autoritilor naionale competente (dup caz) urmnd
s se publice detalii suplimentare imediat ce acestea vor deveni disponibile.
V.B.12.1. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Formatul i coninutul rezumatului PMR
Acesta constituie un rezumat tiinific, redactat pentru publicul larg, n vederea
ndeplinirii prevederilor legale. n situaia n care un PMR acoper mai multe medicamente,
partea VI din PMR trebuie elaborat separat pentru fiecare medicament. Pentru reflectarea unei
imagini echilibrate, riscurile prezentate n PMR trebuie plasate n context printr-o descriere
foarte concis i centrat pe beneficiile medicamentului respectiv. n acest scop, se vor evita
termenii tehnici, abrevierile sau acronimele cu caracter tiinific, n caz contrar acestea trebuind
explicate pe deplin ori de cte ori se consider necesar.
Partea VI-a a Rezumatului PMR trebuie s conin urmtoarele informaii, existente n
modulele SI, SVIII i prile IV i V ale PMR:
Prezentare de ansamblu a epidemiologiei bolii;
Rezumatul beneficiilor tratamentului;
Aspectele rmase necunoscute n ceea privete beneficiile terapeutice;
Rezumatul problemelor de siguran:
- Riscurile identificate importante;
- Riscurile poteniale importante;
- Informaiile absente.
Rezumatul activitilor de reducere la minimum a riscului prezentat pe probleme de
siguran;
Planul preconizat de dezvoltare n perioada post-autorizare;
Studiile care constituie condiie de autorizare pentru punere pe pia (vezi capitolele
V.B.9.4 i V.B.10.2);
Modificrile majore operate n timp asupra planului de management al riscului.
Informaiile oferite n fiecare capitol trebuie s fie concise i centrate, cu respectarea limitei
numrului de cuvinte din modelele de format.
182
V.B.12.2. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Prezentare general a epidemiologiei bolii

Solicitantul/deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s prezinte un rezumat al
epidemiologiei bolii/afeciunii pentru tratarea sau prevenirea cruia este conceput medicamentul
(conform celor prezentate n modulul SI al PMR), ntr-o modalitate care nu este alarmant i
folosind un limbaj adecvat grupului int de populaie.
Pentru medicamentele utilizate pentru un anumit grad de severitate al bolii, acest aspect
trebuie evideniat i discutat. Prezentarea caracteristicilor de morbiditate i mortalitate ale bolii
trebuie fcut cu grij, pstrndu-se ns corectitudinea faptelor prezentate. n cazul n care
reuita tratamentului se msoar n date statistice de supravieuire, trebuie evideniat n mod
corespunztor faptul c, prin definiie, cifrele referitoare la supravieuire (de exemplu, perioada
de supravieuire de 5 ani) se raporteaz la istoricul de tratament.
n situaia medicamentelor utilizate n scop diagnostic, pentru anestezie sau n alte
scopuri similare, fr legtur cu o anumit boal/afeciune, se poate omite seciunea respectiv a
prezentrii de ansamblu.
V.B.12.3. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul beneficiilor tratamentului
Acest capitol const din foarte scurte informaii-cheie privind rezultatele studiilor pivot i
alte dovezi importante, n format narativ limitat la numrul de cuvinte indicat n model.
V.B.12.4. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Aspecte rmase necunoscute n ceea privete
beneficiile terapeutice
n acest capitol se discut valabilitatea eficacitii pentru toi pacienii din grupul int de
populaie. Se impune o prezentare foarte succint a grupurilor relevante de populaie fa de care
exist o experien limitat, cu posibilitatea ca eficacitatea s difere la aceste grupuri n funcie
de factori precum vrsta, sexul, rasa i insuficiena de organ.
V.B.12.5. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul problemelor de siguran
n capitolul de fa trebuie prezentate pe scurt problemele de siguran, folosind un limbaj
adecvat publicului larg. Trebuie fcut referire la frecvena i gravitatea problemei de siguran
n raport cu riscurile identificate importante i posibilitatea de prevenire a acestora.
Risc
Aspecte cunoscute
Posibilitate de prevenire
Risc 1
Risc 2 etc.
Referitor la riscurile poteniale importante, trebuie explicate motivele pentru care acestea
se consider riscuri poteniale (de exemplu, toxicitatea nregistrat n studiile pe animale, efect
cunoscut pentru alte medicamente din aceeai clas), mpreun cu incertitudinile, ca de exemplu
apare la alte medicamente din aceeai clas, nefiind ns identificat n studiile clinice
desfurate cu acest medicament i care au cuprins 3.761 de persoane.
Risc
Aspecte cunoscute
Risc 1
Risc 2 etc.
n cazul informaiilor absente, trebuie enunat faptul c nu exist informaie sau informaiile
sunt insuficiente (pe baza modelului de mai sus) referitoare la problema de siguran,
evideniindu-se relevana posibil pentru grupul int de populaie, precum i recomandrile
cuvenite, ca de ex. contraindicaii, precauii n utilizare, etc.
183
V.B.12.6. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul activitilor de reducere la minimum a

riscului prezentat pe probleme de siguran
n rezumatul publicat, detaliile privind msurile de rutin pentru reducerea la minimum a
riscurilor vor fi accesibile prin intermediul unui link catre Informaiile despre medicament.
Pentru fiecare problem de siguran pentru care s-au prevzut msuri suplimentare de
reducere la minimum a riscului, trebuie introduse detalii succinte cu privire la msurile
ntreprinse pentru problema n cauz. Pe lng aciunile propuse, trebuie precizate att
obiectivul, ct i justificarea fiecrei msuri ca n exemplul din figura de mai jos.
n cazul problemelor de siguran specifice unei anumite indicaii sau grup de populaie,
sau n situaia n care este implicat un MTA, poate fi recomandabil organizarea riscurilor n
funcie de capitolele sugerate n modulul SVII.
Urmtoarele msuri suplimentare de reducere la minimum a riscurilor privesc riscurile
de mai jos:
___________________________________________________________________________
__
Formarea de cheaguri de snge (Apariia de evenimente tromboembolice)
Elaborarea i transmiterea de materiale educaionale pentru profesionitii din domeniul
sntii i pacieni
Obiective i justificare
Sprijinirea profesionitilor i pacienilor pentru nelegerea riscului de apariie a
evenimentelor tromboembolice i gestionarea corespunztoare a riscului respectiv.
Aciuni propuse
Elaborarea i transmiterea de materiale educaionale pentru medicii prescriptori i
farmaciti, prin care s fie atenionai cu privire la astfel de riscuri i msurile care trebuie
ntreprinse.
Elaborarea i transmiterea unei brouri adresate pacienilor, prin care acetia s fie
informai cu privire la simptomele evenimentelor tromboembolice i importana
solicitrii imediate de asisten medical.
Elaborarea i transmiterea unei Comunicri directe ctre profesioniti anterior
lansrii medicamentului pe pia.
_____________________________________________________________________________
V.B.12.7. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Plan de dezvoltare post-autorizare

Datele trebuie prezentate sub forma unui tabel cu activitile planificate pentru
desfurarea studiilor de eficacitate i investigarea n continuare a problemelor de siguran. n
acest tabel se combin datele din seciunile V.B.9.4. i V.B.10.2., fiecare rnd cuprinznd
numele studiului, obiectivele acestuia, problema de siguran sau eficacitate abordat, situaia i
data preconizat de transmitere a rezultatelor.
List de studii incluse n planul de dezvoltare post-autorizare
184
Studiu
Problem de siguran/
Obiective
Situaie
eficacitate vizat
Data preconizat de
transmitere a rezultatelor
(interimare i) finale
Studiul 1
Studiul 2 etc.
Studii a cror efectuare condiioneaz autorizarea pentru punere pe pia
Menionarea studiilor din tabelul de mai sus care constituie condiii de acordare a APP, de ex.
Niciunul dintre studiile de mai sus nu constituie condiie de acordare a autorizare de punere pe
pia.
V.B.12.8. PMR, Partea a VI-a, Capitolul Rezumatul istoricului de modificare a Planului de
management al riscului
n acest tabel trebuie furnizat o enumerare a tuturor modificrilor semnificative ale
PMR, n ordine cronologic, ca de exemplu data i numrul de versiune a PMR n situaia
adugrii unor noi probleme de siguran sau a eliminrii sau modificrii celor existente, datele
i numrul de versiune a PMR n situaia adugrii a noi studii sau finalizrii acestora, precum i
un rezumat concis al istoricului de modificare a activitilor de reducere la minimum a riscului i
a datelor la care s-a convenit asupra modificrilor respective. Dat fiind faptul c operarea de
modificri ale activitilor de reducere la minimum a riscului implic o procedur de modificare
la termenii APP, data modificrii activitilor de reducere la minimum a riscului va fi cea din
decizia Comisiei Europene sau a unei autoriti competente naionale. Data identificrii
problemelor de siguran i a efecturii studiilor trebuie s fie cea din PMR-ul n care acestea au
fost menionate pentru prima oar.
V.B.13. PMR, Partea a VII-a: Anexe la Planul de management al riscului

PMR trebuie s conin anexele enumerate mai jos. Anexele 1-3, 10 i 11 se prezint
pentru fiecare medicament cuprins n PMR. n cazul n care, pentru o anumit anex, nu exist
informaii disponibile, trebuie specificat acest lucru. n situaia studiilor unice care abordeaz
aspecte incluse att n Partea a III-a ct i n Partea a IV-a PMR, acestea se includ n Anexa 6 a
PMR, cu trimitere la Anexa 8 a PMR.
Anexa 1 a PMR: Interfaa ntre PMR i sistemul Eudravigilance/EPITT (numai n format
electronic)
Vezi http://eudravigilance.ema.europa.eu/human/EURiskManagementPlans.asp
Anexa 2 a PMR: Versiunea curent (sau propus, n cazul medicamentelor care nu sunt
nc autorizate) local (centralizat/recunoatere mutual/descentralizat/naional) a
Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) i prospectului. n situaia includerii mai multor
versiuni, trebuie indicat statul membru/statele membre n care se aplic. Dac exist, se
recomand prezentarea unui RCP de baz, cu o trecere n revist a modificrilor aplicabile RCP
n fiecare stat membru;
Anexa 3 a PMR: Situaia privind autorizarea de punere pe pia la nivel global, n funcie
de ar (inclusiv SEE), i anume:
Statut curent de autorizare (autorizat/refuzat/n curs de evaluare/suspendat/autorizare
expirat/retras de pe pia);
Data/Datele de autorizare/refuzare/suspendare/expirare a autorizrii/ retragere de pe pia,
Data/Datele punerii pe pia/retragerii de pe pia;
Denumirea comercial / Denumirile comerciale;
Comentarii explicative.
Anexa 4 a PMR: Rezumat foarte concentrat al programului de studii clinice aflate n
desfurare i finalizate.
185
Anexa 5 a PMR: Rezumat foarte concentrat al programului de studii

farmacoepidemiologice aflate n desfurare i finalizate.
Anexa 6 a PMR: Protocoalele studiilor propuse i aflate n desfurare din categoriile 1-3
din Capitolul Tabel rezumativ ale activitilor suplimentare de farmacovigilen din Partea a
III-a a PMR.
Anexa 7 a PMR: Formulare specifice de raportare a evenimentelor adverse.
Anexa 8 a PMR: Protocoalele studiilor propuse i aflate n desfurare menionate n
Partea a IV-a a PMR.
Anexa 9 a PMR: Rezumat foarte concentrat al celor mai recente rapoarte de studiu pentru
prile III-IV ale PMR
Anexa 10 a PMR: Detalii referitoare la activitile suplimentare propuse pentru reducerea
la minimum a riscului (dac este cazul).
Anexa 11 a PMR: Exemple de machet n limba englez (sau limba naional pentru
medicamentele autorizate ntr-un singur stat membru) a materialului educaional elaborat i
transmis profesionitilor din domeniul sntii i pacienilor, ca cerin formulat n Anexa II a
Deciziei Comisiei sau drept condiie de autorizare prin procedur naional, de recunoatere
mutual sau descentralizat, dup caz.
Anexa 12 a PMR: Alte date de susinere (inclusiv materialul bibliografic).
V.B.14. Relaia dintre Planul de management al riscului i Raportul periodic

actualizat referitor la siguran
Documentele principale de farmacovigilen pentru perioada post-autorizare sunt PMR i
Raportul periodic actualizat referitor la siguran (RPAS). n ciuda unor suprapuneri ntre cele
dou documente, acestea difer ca obiective principale, situaiile care le impun nefiind
ntotdeauna aceleai.
n ceea ce privete obiectivele, scopul principal al RPAS este evaluarea integrat a
raportului beneficiu-risc n perioada post-autorizare, n timp ce obiectivul PMR l constituie
gestionarea i planificarea raportului beneficiu-risc n perioadele pre- i post-autorizare, cele
dou documente fiind ca atare complementare.
Din punctul de vedere al depunerii acestor documente, n timp ce, pentru multe
medicamente, trebuie prezentate ambele documente, pentru altele nu este necesar dect unul
dintre acestea, n funcie de etapa la care se afl medicamentul n ciclul su de via. Din acest
motiv, ambele documente trebuie s fie "de sine-stttoare", dei, pentru prevenirea duplicrii
efortului, pot exista totui anumite module comune.
RPAS analizeaz profilul general de siguran, n cadrul unei evaluri integrate a
raportului beneficiu-risc al medicamentului, la intervale stabilite i, ca atare, se concentreaz
asupra echilibrului global ntre beneficiile i riscurile specifice medicamentului n cauz [avnd
astfel n vedere o gam mult mai larg de reacii adverse (suspectate)]. Dintre acestea, se
anticipeaz c doar o mic parte se vor considera riscuri identificate importante sau riscuri
poteniale importante, urmnd astfel s devin probleme de siguran discutate n PMR.
Decizia de adugare a unei reacii adverse la punctul 4.8 din Rezumatul Caracteristicilor
Produsului (RCP) nu constituie n sine un motiv suficient de includere ca problem de siguran
n PMR (vezi VB8.7.2.).
n situaiile n care RPAS i PMR se depun mpreun, PMR trebuie s reflecte concluziile
RPAS pe care l nsoete. De exemplu, dac n RPAS se discut un nou semnal, stabilindu-se c
semnalul respectiv constituie un risc identificat important sau un risc potenial important, acest
risc trebuie inclus ca problem de siguran n versiunea actualizat a PMR depus odat cu
RPAS.
Planul de farmacovigilen i planul de reducere la minimum a riscului trebuie actualizate
pentru a reflecta propunerile deintorului autorizaiei de punere pe pia privind investigarea n
continuare a problemei de siguran i pentru reducerea la minimum a acesteia.
186
V.B.14.1. Module comune n Planul de management al riscului i Raportul periodic actualizat

referitor la siguran
Formatul modular propus pentru RPAS i PMR are drept scop reducerea la minimum a
posibilitii de duplicare, oferind posibilitatea utilizrii interanjabile ntre rapoarte a modulelor
(capitolelor) comune. n urmtoarele tabele se specific modulele (capitolele) cumune.
Table V.3: Capitole comune n PMR i RPAS (pot avea forme diferite de prezentare)
PMR capitolul
RPAS capitolul
Part II, modulul SV Experiena din

perioada post-autorizare, Capitolul Aciuni de
reglementare i ale deintorului autorizaiei de
punere pe pia din motive de siguran
Part II, modulul SV Experiena din
perioada post-autorizare, Capitolul Expunere
n afara studiilor n perioada post-autorizare
Part II, Modulul SVII Riscuri identificate i
riscuri poteniale
Part II, modulul SVIII Rezumatul
problemelor de siguran (n forma inclus n
versiunea PMR n vigoare la nceputul perioadei
de raportare pentru RPAS)
Part V Msuri de reducere la minimum a
riscului,
capitolul
Evaluarea
eficienei
activitilor de reducere la minimum a riscului
Capitolul 3 Aciuni din considerente de

siguran ntreprinse n perioada de raportare
Sub-capitolul 5.2 Expunerea cumulativ i

n funcie de perioad a pacientului conform
experienei de punere pia
Sub-capitolul
16.4
Caracterizarea
riscurilor
Sub-capitolul 16.1 Rezumatul problemelor
de siguran
Sub-capitolul 16.5 eficiena msurilor de
reducere la minimum a riscului (dac este cazul)
V.B.15. Principii de evaluare a planului de management al riscului

n cele ce urmeaz se prezint principalele aspecte de luat n seam la elaborarea sau
evaluarea unui plan de management al riscului pentru un medicament.
a. Specificaia de siguran
Includerea tuturor prilor adecvate ale specificaiei de siguran;
Evaluarea tuturor datelor corespunztoare la momentul elaborrii specificaiei de
siguran, cu alte cuvinte, existena unor probleme importante (nc n suspensie) din alte
capitole ale dosarului rmase nediscutate n specificaia de siguran;
Includerea problemelor adecvate de siguran referitor la riscurile poteniale i
informaiile absente, n lipsa studiilor asupra unor segmente din grupul int de populaie;
Specificarea limitrilor bazei de date de siguran i a garaniilor oferite de aceasta cu
privire la profilul de siguran a medicamentului;
Existena unor riscuri specifice suplimentare fa de cele menionate n ghidul ICH-E2E,
de ex. utilizarea n afara indicaiilor autorizate, utilizare greit i abuz, transmiterea de boli
infecioase, erori de medicaie etc.;
Reflectarea pertinent n specificaia de siguran a problemelor de siguran (riscuri
identificate importante, riscuri poteniale importante i informaii absente) ale medicamentului n
cauz;
n cazul unei cereri referitoare la un medicament generic sau a unei cereri hibride,
includerea n specificaia de siguran a tuturor problemelor de siguran specifice
187
Corespondena ntre poziia ocupat n arsenalul terapeutic conform celor prezentate cu

indicaia propus i practica medical curent.
b. Planul de farmacovigilen
Includerea n planul de farmacovigilen a tuturor problemelor de siguran menionate n
specificaia de siguran;
Caracterul adecvat al activitilor de rutin de farmacovigilen sau necesitatea unor
activiti suplimentare de farmacovigilen;
Definirea i prezentarea clar a activitilor cuprinse n planul de farmacovigilen i
caracterul adecvat al acestora din punctul de vedere al identificrii sau caracterizrii riscurilor ori
al furnizrii de informaii absente;
Identificarea clar a studiilor de siguran impuse de o autoritate competent drept
condiie de autorizare;
Includerea n PMR a unor propuneri adecvate de aciune pentru monitorizarea erorilor de
medicaie, n situaia n care constituie o problem de siguran;
Necesitatea i/sau utilitatea studiilor suplimentare propuse;
n situaia prezentrii de proiecte de protocoale, caracterul adecvat al studiilor propuse n
planul de farmacovigilen n vederea abordrii problematicii tiinifice, precum i fezabilitatea
studiilor;
Stabilirea de termene i repere adecvate pentru aciunile propuse, pentru depunerea
rezultatelor acestora i pentru actualizarea planului de farmacovigilen.
c. Planuri de studii de eficacitate efectuate n perioada post-autorizare
Conformitatea cu coninutul dosarului a prezentrii eficacitii medicamentului, a studiilor i
criteriilor finale pe care se bazeaz;
Formularea n toate studiile propuse a unei probleme tiinifice ca scop principal i
proiectarea altor studii n vederea extinderii utilizrii medicamentului.
d. Msuri de reducere la minimum a riscului
Reflectarea corespunztoare n Informaiile despre medicament a tuturor riscurilor
identificate importante i informaiilor absente;
Caracterul suficient de relevant al riscurilor poteniale din punctul de vedere al utilizrii
medicamentului n condiii de eficacitate i siguran, astfel nct s determine includerea n
Informaiile despre medicament a datelor referitoare la acestea;
Caracterul adecvat i corespunztor ghidurilor relevante (ca de exemplu, ghidul referitor la
RCP) al prezentrii narative a riscurilor i al locului ocupat n Informaiile despre medicament;
Identificarea de ctre deintorul autorizaiei de punere pe pia a unor modaliti de
reducere a erorilor de medicaie;
Implementarea acestei preocupri n elaborarea unor informaii adecvate despre medicament
(inclusiv conceperea de dispozitive, cnd este cazul) i proiectarea ambalajului;
Caracterul suficient i adecvat al activitilor propuse pentru reducere la minimum a riscului;
Propunerea de activiti suplimentare de reducere la minimum a riscului i, n caz afirmativ,
justificarea lor corespunztoare i prezentarea acestora proporional cu riscul;
Descrierea adecvat i suficient a metodologiilor de msurare i evaluare a eficacitii
activitilor de reducere la minimum a riscului;
Definirea prealabil a unor criterii de evaluare a reuitei activitilor suplimentare de
e. Rezumatul planului de management al riscului
Reprezentarea fidel a PMR;
Prezentarea adecvat a situaiei;
188
Caracterul adecvat al coninutului, formatului i limbajului din punctul de vedere al

destinatarului propus pentru informaia n cauz;
Furnizarea tuturor formularelor cerute.
f. Evaluarea unei versiuni actualizate
nglobarea de date noi n specificaia de siguran;
Operarea de modificri corespunztoare la planul de farmacovigilen (impuse de noile
date);
Evaluarea eficienei msurilor de reducere la minimum a riscului;
Propunerea, n caz de necesitate, de efectuare a unor modificri corespunztoare ale
msurilor de reducere la minimum a riscului;
Oportunitatea efecturii unei evaluri oficiale a raportului beneficiu-risc, din lumina noilor
date (n cazul n care nu s-a realizat deja printr-un RPAS).
V.B.16. Sisteme de calitate i gestionarea nregistrrilor

n ciuda numrului mare de specialiti implicai n elaborarea PMR, responsabilitatea
final pentru calitatea, acurateea i integritatea sa tiinific revine solicitantului/deintorului
autorizaiei de punere pe pia. Ca atare, persoana calificat responsabil de farmacovigilen n
UE (PCRF) trebuie s fie familiarizat cu coninutul PMR i s dein suficient autoritate
asupra acestuia. Deintorul autorizaiei de punere pe pia rspunde de actualizarea PMR n
cazul apariiei de noi informaii, acestuia revenindu-i responsabilitatea aplicrii principiilor
calitii prezentate n Modulul I. Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s in
evidena datelor de depunere a versiunilor de plan de management al riscului ctre autoritile
competente, precum i a modificrilor semnificative operate de la o versiune la alta. Aceste
evidene, planurile de management al riscului, precum i toate documentele asociate cu
informaii din cuprinsul PMR pot constitui obiect de audit i inspecie de ctre inspectori de
farmacovigilen corespunztor instruii.
V.C. Funcionarea reelei UE

n cadrul UE, aciunea de management al riscului s-a concentrat din punct de vedere
istoric pe abordarea de reducere a riscului. La nivel de UE, n legislaie se utilizeaz termeni
precum sistem de management al riscului i plan de management al riscului. Capitolul
privitor la sistemele de management al riscului pentru medicamentele de uz uman cuprinse n
Volumul 9A, nlocuit de prezentul ghid, se baza exclusiv pe gestionarea riscurilor. Cu toate
acestea, identificarea modalitilor de maximizare sau chiar de evaluare a raportului beneficiurisc, presupune nelegerea riscurilor n contextul beneficiilor.
V.C.1. Baza legal pentru implementarea aciunii de management al riscului n

cadrul UE
Directiva 2001/83/CE, transpus n Legea 95/2006 republicat i Regulamentul (CE) nr.
726/2004 cu completrile i modificrile ulterioare conin o serie de cerine de farmacovigilen
i n special de management al riscului. Baza legal n ceea ce privete managementul riscului
const din urmtoarele prevederi principale, fr a exclude posibilitatea existenei altor articole
relevante n aceast privin:
Legea 95/2006, republicat: Art. 706 alin. (4), Art. 731, Art. 733, Art. 735, Art. 830, Art.
833 (c), Art. 886
Regulamentul de Implementare al Comisiei (EU) Nr. 520/2012: Art. 30, Art. 31, Art. 32,
Art. 33, Anexa 1
Regulamentul (CE) nr. 726/2004: Art. 6, Art. 9(4), Art. 10a, Art. 23(3), Art. 26(c)
Regulamentul (CE) nr. 1901/2006: Art. 34
Regulamentul (CE) nr. 1394/2007: Art. 14
189
V.C.2. Managementul riscului n UE

Conform celor menionate mai sus, aciunea de management al riscului are drept scop
general asigurarea depirii n cea mai mare msur posibil a riscurilor unui anumit
medicament/grup de medicamente de ctre beneficiile acestuia att n cazul pacienilor
individuali, ct i al ntregului grup int de populaie. De aceea, n ciuda faptului c prevederile
legale vizeaz n primul riscurile, scopul de protejare i promovare a sntii publice este mai
bine servit prin abordarea att a riscurilor ct i a beneficiilor. Regulamentul (EU) nr. 1235/2010
de completare i modificare a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 i Directiva 2010/84/UE de
completare i modificare a Directivei 2001/83/CE, intrate n vigoare din iulie 2012, cuprind
prevederi referitoare la efectuarea de studii de eficacitate n perioada post-autorizare, pe lng
studiile de siguran post-autorizare, drept condiie de autorizare pentru punere pe pia n
anumite situaii.
Cerinele stabilite prin prevederile Directivei i Regulamentului privesc medicamentele.
Cu toate acestea, pentru prevenirea duplicrii aciunii de planificare i n vederea utilizrii
judicioase a resurselor, n Regulamentul de implementare al Comisiei privitor la efectuarea
activitilor de farmacovigilen prevzute n Regulamentul (CE) Nr. 726/2004 i Directiva
2001/83/CE, se permite ca planul de management al riscului s fie specific substanei active.
Pentru deintorii de autorizaie de punere pe pia i solicitanii individuali, toate medicamentele
care conin aceeai substan activ trebuie incluse ntr-un singur PMR, cu excepia situaiei n
care exist o solicitare expres din partea autoritii competente sau acordul acesteia fa de
cererea solicitantului/deintorului autorizaiei de punere pe pia referitoare la depunerea
separat [Reg. Implementare al Comisiei, art. 30(2)]. n cazul n care deintorul autorizaiei de
punere pe pia deine medicamente din aceeai clas de substane, autorizate ns prin proceduri
diferite de autorizare (centralizat, descentralizat), trebuie anunate autoritile competente i
discutat mpreun cu acestea necesitatea depunerii de planuri separate de management al
riscului. La baza stabilirii necesitii depunerii de planuri separate sau unice de management al
riscului stau considerente de ordin pragmatic i practic.
V.C.3. Situaii care impun depunerea PMR

Necesitatea depunerii sau actualizrii PMR, dup caz, poate aprea oricnd n cursul
ciclului de via a unui medicament, att pre- ct i post-autorizare.
Conform prevederilor Legii 95/2006, republicat, Art. 706 alin (4) lit. m), pentru toate
cererile noi de punere pe pia este necesar depunerea unui plan de management al riscului, care
s prezinte sistemul de management al riscului propus de ctre solicitant referitor la
medicamentul n cauz, nsoit de un rezumat al acestuia.
n plus, depunerea sau actualizarea unui PMR este n mod normal ateptat n
urmtoarele situaii:
mpreun cu o cerere de modificare semnificativ la termenii autorizaiei de punere pe pia,
precum:
nou form de dozare;
nou cale de administrare;
nou proces de fabricaie a unui medicament dezvoltat pe baz de biotehnologie;
indicaie pediatric;
alte modificri semnificative de indicaie;
O modificare semnificativ de indicaie constituie o modificare a indicaiei/indicaiilor autorizate
a/ale medicamentului, n care noul tratament propus pentru grupul int de populaie difer
concret de cel pentru care a fost autorizat anterior medicamentul. Astfel de modificri pot viza
urmtoarele, fr ns a se limita la acestea: o nou arie terapeutic, un nou grup de vrst (de
ex., introducerea unei indicaii pediatrice), transferul de la un grup de pacieni cu o form mai
grav de boal la unul cu o form mai uoar, trecerea de la un tratament de linia a doua ori alt
190
terapie sau, n cazul medicamentelor de uz oncologic, schimbarea medicaiei concomitente

specificate n cadrul indicaiei.
La solicitarea EMA sau a autoritii competente naionale, n situaia unei preocupri
asociate cu existena unui risc care s afecteze raportul beneficiu-risc;
La momentul rennoirii autorizaiei de punere pe pia, n cazul n care pentru
medicamentul respectiv exist un plan de management al riscului;
La momentul depunerii unui RPAS, n cazul medicamentelor autorizate centralizat, n
situaia n care modificarea PMR constituie o consecin direct a datelor din cadrul RPAS.
Necesitatea depunerii sau actualizrii unui PMR trebuie discutat cu EMA sau autoritatea
competent naional, dup caz, cu mult timp nainte de formularea cererii de modificare a
autorizaii existente de punere pe pia.
n cazul modificrii semnificative a raportului beneficiu-risc la unul sau mai multe
medicamente incluse n PMR, trebuie ntotdeauna depus o versiune actualizat a PMR.
V.C.3.1. Cerine pentru situaii specifice
n mod normal, trebuie depuse toate prile PMR. Cu toate acestea, exist situaii precum
cele de mai jos, n care, conform conceptului de proporionalitate i n lipsa altor solicitri din
partea autoritii competente, anumite pri sau module pot fi omise (vezi Figura V.3). Cu toate
acestea, n modulul SVII al PMR trebuie incluse toate problemele de siguran identificate la
medicamentul de referin dintr-un modul omis din Planul de management al riscului, cu
excepia cazului n care astfel de probleme au devenit n mod clar lipsite de relevan.
a. Cereri noi care implic medicamente generice
n cazul cererilor noi depuse n conformitate cu prevederile Art 708 alin. (1) din Legea
95/2006, republicat, pot fi omise modulele SI SVII ale PMR. Modulul SVIII al PMR trebuie
s se bazeze pe problemele de siguran ale medicamentului de referin, cu excepia cazului n
care proprietile posibil asociate cu sigurana medicamentului generic difer semnificativ, sau
exist alte cerine formulate de EMA sau autoritatea competent naional. Cu condiia ca n
raport cu medicamentul de referin s nu se fi impus drept condiie de autorizare iniierea de
activiti suplimentare de farmacovigilen sau de studii de eficacitate, prile III i IV ale PMR
se pot omite. Partea a VI-a a PMR trebuie s se bazeze pe o versiune corespunztor adaptat a
rezumatului public al medicamentului de referin.
Pentru situaiile n care nu exist PMR pentru medicamentul de referin, se vor furniza
recomandri suplimentare.
n ceea ce privete actualizrile PMR, trebuie inclus modulul SV.
b. Cereri noi n baza Art. 711 din Legea 95/2006, republicat referitor la consimmntul
informat
Pentru cererile noi depuse n conformitate cu prevederile Art. 711 din Legea 95/2006,
republicat, PMR trebuie s fie identic cu cel al medicamentului de referin. Chiar i n cazul n
care pentru medicamentul de referin nu exist PMR, pentru medicamentele care fac obiectul
unei cereri de autorizare n baza acestui articol, este obligatorie existena PMR.
c. Cereri noi care implic medicamente hibride sau combinaii fixe de medicamente
n ceea ce privete cererile noi naintate n baza Legii 95/2006, republicat Art. 708 alin.
(3) sau a Art. 710, n cadrul modulelor SII i SIII ale PMR trebuie introduse numai datele
referitoare la combinaia fix sau cele referitoare la diferenele fa de medicamentul de referin.
d. Cereri noi n baza Art. 709 din Legea 95/2006, republicat, referitoare la medicamente cu
utilizare medical bine stabilit
n ceea ce privete cererile noi formulate n baza Art. 709 din Legea 95/2006 republicat,
modulele SII - SIV ale PMR pot fi omise.
191
e. Cereri noi care implic medicamente cu indicaii noi, pentru care solicitantul de autorizare
de punere pe pia deine deja medicamente cu aceeai substan activ, autorizate de cel
puin 10 ani
n situaia formulrii unei cereri referitoare la un medicament nou cu aceeai substan
activ pentru care solicitantul de autorizare pentru punere pe pia deine deja unul sau mai multe
medicamente autorizate i aflate pe pia, precum i atunci cnd:
1. prevederile specifice medicamentelor cu utilizare bine stabilit nu se pot aplica;
2. solicitantul de autorizare pentru punere pe pia nu deine un plan de management al
riscului pentru niciun medicament care conine substana activ; i
3. medicamentele autorizate actualmente au fost puse pe piaa UE de 10 ani sau mai mult,
anterior formulrii cererii.
n lipsa altor solicitri din partea autoritii competente, din modulul SIII al PMR se pot
omite datele privind studiile clinice asociate cu medicamentul/medicamentele deja autorizat(e),
iar modulul SIV trebuie s fac referire numai la grupul/ grupurile de populaie int care
constituie obiectul noii cereri. Cu toate acestea, se pot include date rezultate din experiena de
utilizare a medicamentului deja autorizat la grupurile speciale de populaie care fac obiectul
modulului SIV.
Substan activ nou

Medicament biologic similar
Consimmnt informat46
Medicament generic
Medicament hibrid
Combinaie fix combination
Utilizare bine stabilit
Aceeai substan activ
SVIII
Partea III
Partea IV
Partea V
Partea VI
Partea VII
Partea II-Modulul SII

Partea II-Modulul SIII
Partea II-Modulul SIV
Partea II-Modulul SV
SVI
Partea II-Modulul
II-Modulul
SVII
Partea
II-Modulul
Partea I
Tip de cerere nou
Partea II-Modulul SI
Figura V.3. Cerine referitoare la cererile noi de autorizare pentru punere pe pia
^ ^
^ ^
Legend: ^ Se poate omite n anumite situaii.

Obligaie modificat.
f. Plan iniial de management al riscului pentru medicamente aflate de 10 ani sau mai mult pe
piaa UE
n lipsa altor cerine ale EMA sau autoritii competente, deintorii de autorizaie de
punere pe pia crora li se solicit depunerea unui PMR iniial pentru un medicament aflat pe
pia pot omite modulele SIII i SIV, cu urmtoarele condiii:
1. ca medicamentul s se fi aflat pe pia de 10 ani sau mai mult nainte de introducerea
obligaiei referitoare la existena unui PMR; i
46
Cerere cf. cu Art. 711 al Legii 95/2006, republicat;
192
2. ca obligaia de depunere a PMR s nu fie determinat de naintarea unei cereri de

modificare semnificativ a termenilor unei autorizaii existente de punere pe pia.
n cazul nendeplinirii celei de a doua condiii, se poate omite modulul SIV al PMR, cu
condiia furnizrii n modulul SIII al PMR a datelor clinice asociate cu respectiva modificare a
termenilor APP. Totodat, n astfel de situaii, n modulul SV al PMR trebuie comentat pe larg
privitor la datele post-autorizare existente i la aplicabilitatea acestora la nivelul grupului int de
populaie.
V.C.4. Depunerea planului de management al riscului

n prezent, pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat, PMR se depune
ca document n format .pdf, ca parte a depunerii n format eCTD. n urma unei Decizii a
Comisiei Europene n care procedura a implicat depunerea unui PMR, deintorii de autorizaie
de punere pe pia depun Anexa I a PMR n format .xml, pn la un anumit termen, specificat.
Anexa I a PMR cuprinde informaiile eseniale referitoare la PMR, organizate conform unui
model electronic care, ulterior validrii de ctre EMA, este transmis n baza de date a EMA,
accesibil acesteia i autoritilor competente naionale i prevzut cu opiune de cutare. Pentru
medicamentele autorizate prin procedur naional, sistemul difer de la un stat membru la altul.
EMA, n colaborare cu autoritile competente ale statelor membre i cu Comisia
European, este responsabil cu nfiinarea i meninerea unui depozit electronic de rapoarte
periodice actualizate privind sigurana (RPAS) (vezi Modulul VII), care s cuprind i o seciune
de PMR. n perioada interimar, detaliile referitoare la cerinele pentru depunere i modelul n
format electronic se regsesc pe website-ul EMA i al statelor membre, dup caz.
PMR iniial se depune n cadrul procedurii de autorizare de punere pe pia sau, dac este
necesar, pentru acele medicamente pentru care nu exist PMR, printr-o procedura adecvat n
perioada post-autorizare.
Conform Ghidului referitor la variaii47, dup autorizare, depunerea unui PMR nou sau n
versiune actualizat n afara unei alte proceduri de reglementare constituie modificare la termenii
APP. Pentru instruciuni detaliate referitoare la categoriile relevante de variaii i clasificarea
acestora, v invitm s consultai i documentul cu ntrebri i rspunsuri practice, n sprijinul
aplicrii prevederilor referitoarea la variaiile n cadrul procedurii centralizate.
V.C.5. Versiuni actualizate ale planului de management al riscului

n cazul depunerii anterioare a unui PMR de ctre solicitant/deintorul autorizaiei de
punere pe pia pentru substana activ, n lipsa altor solicitri, cererile ulterioare se fac toate sub
form de actualizare. Fiecare depunere de PMR este obligatoriu datat i prevzut cu un numr
de versiune, indiferent dac se depune un PMR complet sau numai o parte, respectiv un modulul
a/al acestuia. [RI Art. 32(2)]. n situaia n care este fezabil din punct de vedere tehnic, se depune
att versiunea curat, ct i cea cu evidenierea modificrilor, mpreun cu o adres de nsoire
n care se menioneaz modificrile survenite de la ultima versiune depus.
n momentul de fa, nu se mai prevede un calendar de actualizare a PMR. n cazuri
excepionale, justificate de situaia de risc, autoritatea competent poate n continuare stabili,
drept condiie a autorizrii de punere pe pia, o dat anume de depunere a urmtoarei versiuni a
PMR.
Deintorului autorizaiei de punere pe pia i revine responsabilitatea monitorizrii
profilului de siguran al medicamentului/medicamentelor, precum i a actualizrii i transmiterii
PMR n caz de apariie a unei modificri semnificative a raportului beneficiu - risc al unuia sau
mai multor medicamente incluse n PMR.
Ghid cu privire la detaliile referitoare la diferitele categorii de variaii i modalitatea de desfurare a procedurilor
prevzute n capitolele II, IIa, III i IV din Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 din 24 noiembrie 2008 privind
examinarea variaiilor la termenii autorizaiei de punere pe pia pentru medicamente de uz uman i veterinar i la
documentaia care trebuie prezentat n conformitate cu aceste proceduri.
47
193
n mod deosebit, astfel de modificri semnificative constau de obicei din extinderea

indicaiilor, operarea de modificri importante din punct de vedere clinic n cadrul informaiilor
despre medicament, atingerea unui obiectiv important de farmacovigilen, precum i
introducerea de noi concentraii si formulri farmaceutice.
n prezent, versiunile actualizate ale PMR trebuie depuse:
La cererea EMA sau unei autoriti naionale competente;
La fiecare modificare a sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii
de informaii noi, care pot determina modificarea semnificativ a raportului beneficiu risc sau
drept consecin a atingerii unui obiectiv important de farmacovigilen sau de reducere la
minimum a riscului.
n situaia n care, pentru elaborarea unui RPAS, este nevoie de operarea de modificri
ale PMR, urmare a apariiei unor noi probleme de siguran sau a altor date, trebuie depus
simultan o versiune actualizat a PMR, fr necesitatea unei proceduri de variaie de sinestttoare referitoare la PMR.
n cazul n care este vorba numai de o coinciden de termen de depunere a ambelor
documente, modificrile vizate fiind fr legtur, depunerea PMR trebuie tratat ca variaie de
sine-stttoare.
Cu toate acestea, n contextul unei evaluri UE unice de RPAS (PSUSA), ca msur
provizorie, nu se accept depunerea actualizrilor PMR mpreun cu RPAS pentru
medicamentele autorizate centralizat i/sau la nivel naional. Drept urmare, deintorii de
autorizaie de punere pe pia trebuie s amne actualizarea PMR pn la procedura viitoare.
Alternativ, deintorii de autorizaie de punere pe pia prezint o cerere separat de
variaie pentru actualizarea PMR. (vezi i documentul ntrebri i rspunsuri practice n sprijinul
aplicrii ghidurilor de variaie n cadrul procedurii centralizate, la adresa
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_list
ing_000104.jsp&mid=WC0b01ac0580025b88).
Pentru medicamentele autorizate prin procedur naional, versiunile actualizate ale PMR
se depun spre evaluare la autoritatea naional competent. La actualizare, planul de reducere la
minimum a riscurilor trebuie s includ o evaluare a impactului activitilor de rutin i/sau
suplimentare de reducere la minimum a riscului, dup caz (vezi capitolul VB11.4.)
V.C.5.1. Versiuni actualizate ale planului de management al riscului depus n cursul
desfurrii unei proceduri
Referitor la un medicament nu poate exista dect o singur versiune curent a PMR. n
cazul n care, referitor la medicamentul n cauz, se afl n desfurare mai multe proceduri
simultan, care necesit depunerea unui PMR, trebuie naintat un PMR combinat, cu separarea
corespunztoare a datelor din modulul SIII al PMR.
Dac, n cursul desfurrii unei proceduri, se depun mai multe actualizri ale PMR,
versiunea PMR considerat curent ca baz pentru viitoare actualizri i n scop de trasabilitate
a modificrilor, trebuie s fie ultima depus nainte de formularea opiniei. De exemplu, n
ultimele sptmni nainte de formularea opiniei, PMR poate fi actualizat de mai multe ori astfel
nct s reflecte discuiile PRAC i CHMP aflate n desfurare, cu referire la, de ex. schimbri
de indicaii, modificri de redactare a RCP cu impact asupra aciunii de reducere la minimum a
riscului.
n urma finalizrii procedurii, versiunea final trebuie depus n format eCTD.
n cazul medicamentelor autorizate centralizat, i versiunea final a PMR convenit la
momentul formulrii opiniei trebuie depus ca document n format Word n termen de 15 zile de
la data formulrii opiniei. PMR trebuie s reflecte rezultatul procedurii, cu eliminarea tuturor
trimiterilor i datelor respinse, excepie fcnd grupurile de populaie care au fcut obiectul unor
studii clinice evaluate cu opinie negativ, care pot fi incluse n modulul SIII al PMR, nsoite de
adnotri corespunztoare referitoare la informaiile de expunere.
194
n lipsa altor solicitri referitoare la planurile de management al riscului actualizate n

cursul (ulterior declanrii) unei proceduri, prin utilizarea funciei Urmrire modificri trebuie
evideniate modificrile efectuate de la nceputul procedurii, n timp ce adresa de nsoire trebuie
s evidenieze modificrile operate ulterior depunerii ultimei versiuni.
n cazul procedurilor aflate n desfurare, pentru care s-au depus PMR, actualizrile
curente nu trebuie depuse n cursul procedurii.
V.C.6. Procedura de evaluare a planului de management al riscului n cadrul UE

n cadrul UE, responsabilitatea supravegherii a planurilor de management al riscului
referitoare la medicamente autorizate fie centralizat, fie n mai multe state membre revine
Comitetului de evaluare a riscului n materie de farmacovigilen (PRAC). PRAC desemneaz
un raportor pentru fiecare PMR, care colaboreaz strns cu (co)raportorul/(co)raportorii
desemnai de CHMP sau statul membru de referin. Recomandri suplimentare referitoarend
detaliile acestui proces urmeaz s fie adugate.
De la caz la caz, n cadrul evalurii planurilor de management al riscului, EMA poate
solicita consultan din partea profesionitilor din domeniul sntii i a pacienilor n vederea
colectrii opiniilor acestora referitoare la msurile propuse de reducere la minimum a riscului.
V.C.7. Punerea n aplicare a unor activiti suplimentare de reducere la

minimum a riscului pentru medicamente autorizate prin procedur centralizat
Pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat exist o singur autorizaie
de punere pe pia valabil pe ntreg teritoriul UE. Cu toate acestea, sistemele de sntate i
practica medical pot varia semnificativ de la un stat membru la altul, existnd n consecin
modaliti diferite de punere n practic a condiiilor i restriciilor care nsoesc autorizaia de
punere pe pia, n funcie de uzanele naionale. Din acest motiv, exist dou decizii ale
Comisiei una adresat deintorului autorizaiei de punere pe pia, n care se prezint aspectele
eseniale ale condiiilor i restriciilor care trebuie aplicate de ctre acesta, i una adresat
autoritii competente a statului membru, prin care i se ncredineaz responsabilitatea pentru
asigurarea implementrii de ctre deintorul autorizaiei de punere pe pia a aspectelor eseniale
vizate de condiiile i/sau restriciile pe teritoriul propriu. Modalitatea de aplicare a unor astfel de
aspecte eseniale la nivelul fiecrui stat membru constituie un subiect de discuie i acord ntre
autoritatea competent naional i deintorul autorizaiei de punere pe pia. n cazul
medicamentelor autorizate prin procedur centralizat, care este foarte probabil s necesite
activiti majore de reducere la minimum a riscului, deintorilor de autorizaie de punere pe
pia li se recomand ca, n etapa de elaborare a planului de reducere la minimum a riscurilor, s
analizeze mpreun cu autoritile competente naionale, fezabilitatea modalitilor de aplicare a
aciunilor vizate.
n ceea ce privete medicamentele care necesit activiti suplimentare de reducere la
minimum a riscului, responsabilitatea asigurrii respectrii tuturor condiiilor sau restriciilor
referitoare la utilizarea medicamentului n condiii de siguran, nainte de lansarea
medicamentului pe piaa unui anumit stat, revine deintorului autorizaiei de punere pe pia i
autoritii competente naionale.
Deintorii de autorizaie de punere pe pia rspund de asigurarea respectrii condiiilor
de autorizare de punere pe pia pentru medicamentul deinut, la nivelul tuturor pieelor naionale
n care este utilizat n SEE.
Totodat, autoritile competente naionale trebuie s asigure ndeplinirea condiiilor i
aplicarea pe teritoriul propriu a restriciilor referitoare la utilizarea medicamentului autorizat
centralizat n condiii de siguran i eficacitate, indiferent de proveniena medicamentului.
195
V.C.8. Transparen
Autoritile competente ale statelor membre pun la dispoziia publicului rapoarte publice
de evaluare i rezumate ale planurilor de management al riscului [REG Art. 26(1), Legea
95/2006, republicat Art. 833].
Pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat EMA ntreprinde
urmtoarele:
public un rezumat al PMR;
include tabelele referitoare la PMR n Raportul public european de evaluare (EPAR),
inclusiv informaii despre medicamentul i condiiile de autorizare pentru punere pe pia.
Pentru promovarea sntii publice, EMA pune la dispoziia publicului (fie la cerere, fie pe
portalul su web):
chestionarele cuprinse n planul de management al riscului pentru medicamentele autorizate
prin procedur centralizat, utilizate pentru strngerea de informaii referitoare la anumite reacii
adverse specificate;
detalii referitoare la materialele educaionale sau alte activiti suplimentare de reducere la
minimum a riscului, solicitate drept condiie de autorizare pentru punere pe pia (inclusiv
specimene);
detalii referitoare la registre de afeciuni sau substane, ntocmite n cadrul planului de
farmacovigilen pentru medicamentele autorizate prin procedur centralizat.
Autoritile naionale competente furnizeaz detalii referitoare la modalitatea n care
intenioneaz s pun n aplicare prevederile Art. 833 din Legea 95/2006, republicat.
196
Hotrrea
Nr. 31/30.09.2015
referitoare la aprobarea criteriilor pe baza crora ANMDM accept
furnizarea de mostre gratuite, aprobarea condiiilor de obinere a acordului
de furnizare a mostrelor gratuite ale medicamentelor de uz uman autorizate
de punere pe pia n Romnia i aprobarea procedurii privind furnizarea
mostrelor gratuite ale medicamentelor de uz uman autorizate de punere pe
pia n Romnia
Hotrre
Art. 1 Se aprob criteriile pe baza crora ANMDM accept furnizarea de
mostre gratuite ale medicamentelor de uz uman autorizate de punere pe pia n
Romnia, prezentate n Anexa Nr. 1 care face parte integrant din prezenta
hotrre.
Art. 2 - Se aprob condiiile de obinere a acordului de furnizare a mostrelor
gratuite ale medicamentelor de uz uman autorizate de punere pe pia n Romnia,
prezentate n Anexa Nr. 2 care face parte integrant din prezenta hotrre.
Art. 3 - Se aprob procedura privind furnizarea mostrelor gratuite ale
medicamentelor de uz uman autorizate de punere pe pia n Romnia, prezentat
n Anexa Nr. 3 care face parte integrant din prezenta hotrre.
Art. 4. La data intrrii n vigoare a prezentei hotrri, se anuleaz HCS
17/2009, HCS 3/2010, HCS 4/2011.
PREEDINTELE
197
ANEXA Nr. 1
la HCS nr. 31/30.09.2015
Criteriile pe baza crora ANMDM
accept furnizarea de mostre gratuite ale medicamentelor de uz uman
n conformitate cu prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii,
republicat, ANMDM accept furnizarea de mostre gratuite, n mod excepional, pentru
familiarizarea medicilor prescriptori cu un anumit medicament, respectiv pentru acumularea de
experien n utilizarea acestuia i pentru folosirea n situaii de urgen.
Criteriile pe baza crora ANMDM accept furnizarea de mostre gratuite de medicamente
sunt urmtoarele:
1.
Medicament cu Denumire Comun Internaional (DCI) unic n
Romnia/Uniunea European, comercializat n Romnia de cel mult 3 ani de la introducerea
efectiv a medicamentului autorizat pe piaa farmaceutic din Romnia.
2.
Medicament cu combinaie nou de DCI n Romnia/Uniunea European,
comercializat n Romnia de cel mult 3 ani de la introducerea efectiv a medicamentului
autorizat pe piaa farmaceutic din Romnia.
3.
Medicamente pentru terapii avansate, medicamente orfane, comercializat n
Romnia de cel mult 3 ani de la introducerea efectiv a medicamentului autorizat pe piaa
farmaceutic din Romnia.
4.
Medicament original cu autorizaie de punere pe pia eliberat prin procedura
naional/centralizat, comercializat n Romnia de cel mult 3 ani de la momentul introducerii n
lista medicamentelor compensate/gratuite.
5.
Medicament generic cu autorizaie de punere pe pia eliberat prin procedura
naional/centralizat/MRP/DCP, comercializat n Romnia de cel mult 1 an de la momentul
introducerii n lista medicamentelor compensate/gratuite.
6.
Medicament pentru care ANMDM a aprobat pentru acelai DCI o indicaie
terapeutic nou sau o form farmaceutic nou, dac se justific; n acest caz se accept
furnizarea de mostre gratuite cel mult 3 ani de la momentul aprobrii variaiei la termenii APP.
7. Medicament biosimilar, cu autorizaie de punere pe pia eliberat prin procedura
centralizat/MRP/DCP, comercializat n Romnia de cel mult 1 an de la momentul introducerii
efective pe piaa farmaceutic din Romnia.
Pentru susinerea solicitrii acceptului de furnizare de mostre gratuite, deintorul
autorizaiei de punere pe pia trebuie s fac dovada introducerii efective a medicamentului
autorizat pe piaa farmaceutic din Romnia, precum i s informeze ANMDM cu privire la data
introducerii medicamentului respectiv n lista de medicamente compensate/gratuite.
198
ANEXA Nr. 2
la HCS nr 31/30.09.2015
Condiii de obinere a acordului de furnizarea mostrelor gratuite ale medicamentelor
de uz uman autorizate de punere pe pia n Romnia
Art. 1. - Pentru a furniza mostre medicale gratuite ale medicamentelor de uz uman care
sunt autorizate de punere pe pia n Romnia, conform prevederilor art. 822 din Legea nr.
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat, este necesar ca deintorii autorizaiei
de punere pe pia (DAPP) s transmit la Agenia Naional a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale (ANMDM) Departamentul inspecie farmaceutic (DIF):
- denumirea distribuitorului autorizat de ANMDM care depoziteaz mostre medicale
gratuite ale produselor respectivului DAPP, nsoit de contractul de prestri servicii ncheiat cu
respectiva societate;
- lista actualizat cu medicamentele furnizate ca mostre medicale gratuite;
- procedura privind modul n care DAPP gestioneaz furnizarea mostrelor medicale
gratuite;
- decizia DAPP/reprezentantului su n Romnia privind desemnarea persoanei
responsabile s gestioneze mostre medicale gratuite, cu precizarea calitii acestei persoane i a
postului ocupat de aceasta n organigrama societii, pentru a demonstra respectarea prevederilor
art. 3 lit. a) din Anexa 3 a prezentei HCS;
- macheta ambalajului secundar inscripionat ca mostr medical gratuit;
- declaraia pe propria rspundere a DAPP/reprezentantului su n Romnia cu
privire la introducerea efectiv a medicamentului autorizat pe piaa farmaceutic din Romnia.
Art. 2. Acordul ANMDM pentru furnizarea mostrelor medicale gratuite ale
medicamentelor de uz uman este valabil o perioad de 1 an calendaristic (12 luni) de la data
emiterii.
Art. 3. - La sfritul anului pentru care a fost valabil acordul de furnizare a mostrelor,
DAPP are obligaia raportrii la ANMDM DIF a distribuiei mostrelor gratuite de
medicamente, conform formularului de mai jos:
Situaie privind gestionarea mostrelor medicale gratuite de ctre DAPP/reprezentantul n
Romnia al DAPP .., n perioada ..
Nr.
crt.
Denumire
comercial
1.
..
DCI
Mrime
de
ambalaj
mostre
Serie de
fabricaie i
data de
expirare
mostre
Numr
mostre
primit
de
DAPP
Distribuitor
angro care a
primit
mostre
Numr
mostre
furnizat
distribuitorului
Nr.
solicitri
mostre
primite
de
DAPP
Stoc mostre existent la data raportrii (se va completa pentru fiecare medicament aprobat a fi
distribuit ca mostre):
Data,
199
Medic
solicitant
mostre
Numele n clar i semntura persoanei responsabile a DAPP/reprezentantului n Romnia al

DAPP
Art. 4. - n cazul n care, la sfritul anului pentru care a fost valabil acordul ANMDM,
a rmas nedistribuit o anumit cantitate de mostre medicale gratuite, este necesar solicitarea la
ANMDM a unui nou acord pentru furnizarea mostrelor medicale gratuite, cu respectarea
criteriilor i a condiiilor aprobate prin prezenta hotrre.
200
ANEXA nr. 3
la HCS nr. 31/30.09.2015
Procedura privind furnizarea mostrelor gratuite ale medicamentelor de uz uman
autorizate de punere pe pia n Romnia
Art. 1. Prezenta procedur stabilete modul de gestionare a mostrelor gratuite ale
medicamentelor de uz uman furnizate de ctre Deintorii de Autorizaii de Punere pe Pia
(DAPP) numai persoanelor calificate s prescrie sau s elibereze astfel de produse.
Art. 2. - Prezenta procedur se aplic tuturor Deintorilor de Autorizaii de Punere pe
Pia i/sau reprezentanilor acestora (reprezentane, prestatori de servicii de specialitate,
distribuitori angro care sunt i DAPP).
Art. 3. - Pentru a furniza mostre medicale gratuite DAPP sau reprezentanii acestora n
Romnia trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:
a) s desemneze o persoan responsabil cu gestionarea acestei activiti (Director de
Produs, Director de Marketing, Director Logistic n acord cu organigrama fiecrei societi)
b)
s elaboreze o procedur privind gestionarea mostrelor medicale gratuite furnizate
c)
s ncheie un contract de custodie i prestri servicii logistice farmaceutice cu un
distribuitor angro autorizat de Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale
(ANMDM)
d)
s dein evidene privind cantitatea de mostre primit de la DAPP/productor i
documentele de calitate care nsoesc produsele
e)
s dein evidene privind solicitrile de mostre din partea persoanelor calificate s
prescrie sau s elibereze
f)
s dein evidena centralizat a mostrelor medicale gratuite furnizate n acord cu
solicitrile confirmate de ctre persoana desemnat.
Art. 4. - Toate documentele trebuie completate, datate i semnate de ctre persoanele
implicate n derularea procedurii, urmnd a fi aprobate de ctre persoana desemnat menionat
la art. 3 lit.a) din prezenta procedur.
Art. 5. - Distribuitorii angro care depoziteaz i/sau transport mostre medicale gratuite
au aceleai responsabiliti ca i n situaia depozitrii/transportului medicamentelor din
portofoliul propriu pe care le distribuie (s pstreze nregistrri privind monitorizarea condiiilor
de conservare pe perioada depozitrii i/sau transportului i evidene privind gestiunea cantitativ
a mostrelor).
Art. 6. - nregistrrile aferente procedurii de gestionare a mostrelor trebuie s conin
suficiente informaii pentru a permite trasabilitatea fiecrei serii de mostr furnizat.
Art. 7. - Mostrele medicale gratuite furnizate persoanelor desemnate trebuie s respecte
integral prevederile Art. 822, Capitolul IX din Legea 95/2006, Titlul XVIII Medicamentul,
republicat.
Art. 8. - n situaia n care mostrele nu sunt inscripionate de ctre productor, n
conformitate cu Art. 822 lit. d) i e), cu meniunea mostr medical gratuit nu este destinat
vnzrii sau cu o meniune cu acelai neles, operaia de etichetare/reetichetare trebuie
efectuat pe un flux de fabricaie autorizat n acord cu prevederile Art. 755 din Legea nr. 95/2006
republicat.
Art. 9. - Conform prevederilor art. 822 din Legea nr. 95/2006 republicat, mostrele
gratuite se ofer, n mod excepional, numai persoanelor calificate s prescrie sau s distribuie
medicamente; numrul de mostre gratuite furnizate trebuie s fie n acord cu posologia aprobat
n rezumatul caracteristicilor produsului, dar limitat la tratamentul pentru maximum 3 luni a cel
mult 10 pacieni/an/medic pentru fiecare medicament de uz uman.
201
Art. 10. - nainte de furnizarea mostrelor medicale gratuite, DAPP sau reprezentantul su
n Romnia are obligaia de a obine de la ANMDM acordul privind furnizarea respectivelor
mostre, respectiv rennoirea acestuia, dup caz.
Art. 11 - Obligaia raportrii situaiei privind gestionarea mostrelor medicale gratuite
(anual) revine persoanei desemnate la art. 3, lit. a) din prezenta procedur.
Art. 12. - DAPP care, la data intrrii n vigoare a prezentei hotrri, furnizeaz mostre
medicale n baza acordurilor emise de ANMDM conform criteriilor 1, 2 sau 3 din Anexa nr. 1 la
HCS 4/2011, au obligaia de le rennoi n termen de 3 luni de la data intrrii n vigoare a
prezentei hotrri.
Art. 13.- Nerespectarea dispoziiilor prezentei hotrri se sancioneaz potrivit
prevederilor Legii nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat.
202
HOTRREA
Nr. 32/30.09.2015
referitoare la aprobarea versiunii n limba romn a Termenilor Standard
aprobai de Comisia Farmacopeii Europene pentru formele farmaceutice
dozate cu administrare pulmonar
Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale, cu modificarile si
HOTRRE
Art. unic - Se aprob versiunea n limba romn a Termenilor Standard
aprobai de Comisia Farmacopeii Europene (i care se regasesc in baza de date a
Directoratului European pentru Calitatea Medicamentului EDQM, complet
revizuita, versiunea 14 noiembrie 2014) pentru formele farmaceutice dozate cu
administrare pulmonar, conform anexei care face parte integrant din prezenta
hotrre.
PREEDINTELE
203
FORME FARMACEUTICE DOZATE CLASIFICATE DUPA LOCUL DE ADMINISTRARE

FORME FARMACEUTICE CU ADMINISTRARE PULMONARA
Nr.
Crt.
Statut
Limba engleza
Termen standard complet

Limba romana
Respins
Aerosol
Aerosol
Curent Nou
Concentrate for nebuliser solution
Concentrat pentru soluie pentru nebulizator
Curent Revizuit
Endotracheopulmonary instillation,
powder for solution
Initial: Pulbere pentru solutie destinata

instilatiei endotraheopulmonara
Revizuit: Pulbere pentru soluie pentru
instilatie endotraheopulmonara
Curent Nou
powder for suspension
Pulbere pentru suspensie pentru instilatie

endotraheopulmonara
Curent
solution
Soluie pentru instilatie

endotraheopulmonara
Curent
suspension
Suspensie pentru instilatie

endotraheopulmonara
Retras
Inhalation gas
Gaz de inhalat
Retras
Inhalation impregnated pad
Definitie
Termen respins. Este un termen general care se poate aplica oricarei

dispersii ale unor particule solide sau lichide in aer si este inadecvat
ca TS pentru a descrie un produs farmnaceutic. Cand intentia este
de a se referi la un preparat presurizat de inhalat care se prezinta
intr-un inhalator cu doza masurata, trebuie sa se foloseasca
termenul existent adecvat, cum ar fi "Emulsie de inhalat
presurizata" , "Solutie de inhalat presurizata" , sau "Suspensie de
inhalat presurizata".
Preparat lichid care trebuie diluat in lichidul specificat pentru a se
obtine o soluie pentru nebulizator.
(Draft) Preparat solid, care consta din una sau mai multe substante
active sub form de pulbere, care se dizolva in solventul apos
specificat pentru a se obtine o solutie pentru administrare
endotraheopulmonara.
Preparat solid care consta din una sau mai multe substane sub
form de pulbere , inclusiv pulbere liofilizat, care se disperseaza
in lichidul specificat pentru a se obtine o suspensie pentru
instilatie endotraheopulmonara.
(Draft) Preparat lichid care consta dintr-o solutie apoasa care se
administreaza prin instilatie in trahee sau / si bronhii. Preparatele
care se administreaza prin inhalare sunt excluse.
(Draft) Preparat lichid care consta dintr-o suspensie apoasa care se
administreaza prin instilatie in trahee sau / si bronhii. Preparatele
care se administreaza prin inhalare sunt excluse.
Termen retras; inlocuit cu "Gaz medicinal comprimat".
Termen retras ; inlocuit cu "Vapori de inhalat, tampon impregnat" .
204
Curent
10
Curent Revizuit
11
Curent
12
Curent Revizuit
Inhalation powder
Pulbere de inhalat
Preparat solid, de obicei multidoza care se administreaza prin

inhalare. Preparatul consta din una sau mai multe pulberi ale unei/
unor substante active care se administreaza printr-un inhalator
pentru pulberi uscate prevazut cu mecanism dozator. Sunt excluse
"Pulbere de inhalat' ' Capsule " , "Pulbere unidoza de inhalat".
Inhalation powder, hard capsule
Initial : Capsula cu pulbere de inhalat

Revizuit: Pulbere de inhalat, capsul
(Draft) Preparat solid, unidoza destinat administrarii prin inhalare.

Preparatul consta in una sau mai multe substante active sub forma
de pulbere incluse intr-o capsula gelatinoasa tare. Capsula este
introdusa intr-un inhalator care genereaza aerosoli.
(Draft) Preparat solid, unidoza care se administreaza prin inhalare.

Preparatul consta in una sau mai multe substante active sub forma
de pulbere care se prezinta intr-o forma farmaceutica adecvata , alta
decat capsulele gelatinoase tari. Preparatul este introdus intr-un
inhalator de pulberi care genereaza aerosoli.
Inhalation powder, pre-dispensed
Pulbere de inhalat unidoza
Inhalation powder, tablet
Initial: Comprimat pentru pulbere de

inhalat
Revizuit : Pulbere de inhalat, comprimat
Preparat solid, multidoza, care se administreaza prin inhalare. Doza

de pulbere de inhalat se obtine din comprimat printr-un mecanism
dozator cu care este prevazut inhalatorul, de exemplu prin razuirea
unei mici cantitati de pulbere din comprimat.
Preparat lichid, de obicei multidoza, care consta dintr-o solutie care
se administreaza prin inhalare. Preparatul este conditionat intr-un
recipient nepresurizat prevazut cu mecanism dozator . Sunt excluse
" Solutie pentru nebulizator" si "Solutie de inhalat presurizata".
13
Curent
Inhalation solution
Soluie de inhalat
14
Curent Revizuit
Inhalation vapour, capsule
Initial: Capsula pentru vapori de inhalat

Revizuit: Vapori de inhalat, capsula
15
Curent Revizuit
Inhalation vapour, effervescent

tablet
Initial: Comprimat efervescent pentru

vapori de inhalat
Revizuit:
Vapori de inhalat, comprimat efervescent
205
(Draft) Preparat solid sub forma de capsula, care genereaza vapori

de inhalat pentru un efect local. Vaporii se obtin de obicei prin
introducerea capsulei intregi sau doar a continutului capsulei in apa
fierbinte.
16
Curent Revizuit
Inhalation vapour, emulsion
Initial: Emulsie pentru vapori de inhalat

Revizuit: Vapori de inhalat, emulsie
17
Curent Revizuit
Inhalation vapour, impregnated

pad
Initial: Tampon impregnat pentru vapori de

inhalat
Revizuit: Vapori de
inhalat, tampon impregnat
Dupa reevaluare si din motive de armonizare cu alti termeni

inruditi, acest termen inlocuieste " tampon impregnat pentru
inhalare".
18
Curent Revizuit
Inhalation vapour, impregnated

plug
Initial : Suport impregnat pentru vapori de

inhalat
Revizuit:
Vapori de inhalat, suport impregnat
Suport impregnat care genereaza vapori de inhalat , de exemplu de

catre un pacient care ii inhaleaza printr-un dispozitiv care contine
suportul, inspirand aerul prin sau deasupra acestuia; dispozitivul
transforma in vapori ingredientul/ ele activ/e cu care este
impregnat suportul.
19
Curent Revizuit
Inhalation vapour, liquid
Initial: Lichid pentru vapori de inhalat

Revizuit: Vapori de inhalat, lichid
Preparat lichid care consta dintr-o substanta activa lichida in sine ,

cum ar fi uleiurile esentiale sau anestezicele volatile. Vaporii pot fi
generati prin introducerea lichidului in apa fierbinte sau prin
utilizarea unui dispozitiv de vaporizare.
20
Curent Revizuit
Inhalation vapour, ointment
Initial: Unguent pentru vapori de inhalat

Revizuit: Vapori de inhalat, unguent
21
Curent Revizuit
Inhalation vapour, powder
Initial: Pulbere pentru vapori de inhalat

Revizuit: Vapori de inhalat, pulbere
22
Curent Revizuit
Inhalation vapour, solution
Initial:Solutie pentru vapori de inhalat

Revizuit: Vapori de inhalat, solutie
23
Curent Revizuit
Inhalation vapour, tablet
Initial:Comprimat pentru vapori de inhalat

Revizuit: Vapori de inhalat, comprimat
206
(Draft) Preparat semisolid care consta dintr-un unguent care

genereaza vapori de inhalat pentru a se obtine un efect local .
(Draft) Preparat solid care consta in una sau mai multe substante
active sub forma de pulbere care genereaza vapori de inhalat pentru
a se obtine un efect local. Vaporii sunt generati, de obicei, prin
introducerea pulberii in apa fierbinte.
(Draft) Preparat lichid care consta dintr-o solutie care genereaza
vapori de inhalat pentru a se obtine un efect local. Vaporii sunt
generati, de obicei, prin introducerea solutiei in apa fierbinte.
(Draft) Preparat solid care genereaza vapori pentru administrare
prin inhalare, pentru a se obtine un efect local. Vaporii sunt
generati, de obicei, prin introducerea comprimatului in apa
fierbinte.
24
Retras
Liquefied gas for dental use
Gaz lichefiat pentru uz dentar
25
Curent Revizuit
Medicinal gas, compressed
Initial: Gaz medicinal, comprimat

Revizuit: Gaz medicinal comprimat
26
Curent Revizuit
Medicinal gas, cryogenic
Initial: Gaz medicinal, criogenic Revizuit:

Gaz medicinal criogenic
27
Curent Revizuit
Medicinal gas, liquefied
Initial: Gaz medicinal, lichefiat Revizuit:

Gaz medicinal lichefiat
Gaz ambalat sub presiune, partial in stare lichida ( gazul deasupra

lichidului) la temperatura de -500 C .
28
Curent Revizuit
Nebuliser emulsion
Initial: Emulsie de inhalat prin nebulizator

Revizuit: Emulsie pentru nebulizator
Preparat lichid care consta dintr-o emulsie care se inhaleaza pentru

un efect local sau eliberare sistemica. Emulsia se transforma in
aerosoli intr-un nebulizator de uz continuu sau intr-un nebulizator
cu doze masurate.
Preparat lichid care consta dintr-o solutie care se administeaza prin
inhalare. Solutia este transformata in aerosoli printr-un nebulizator
de uz continuu sau printr-un nebulizator cu doze masurate.
Nu se mai utilizeaza. Se considera a fi un dispozitiv medical si in

afara domeniului de aplicare al termenilor standard.
Un gaz ambalat sub presiune, care la temperatura de -500 C este in
intregime in stare gazoasa.
Gaz care se lichefiaza la presiunea de 1,013 bari si la temperatura
de -1500 C.
29
Curent Revizuit
Nebuliser solution
Initial: Solutie de inhalat prin nebulizator

Revizuit: Solutie pentru nebulizator
30
Curent Revizuit
Nebuliser suspension
Initial: Suspensie de inhalat prin

nebulizator
Revizuit:
Suspensie pentru nebulizator
31
Curent Revizuit
Oral solution/concentrate for

nebuliser solution
Initial: Soluie oral/concentrat pentru

soluie de inhalat prin nebulizator
Revizuit: Soluie oral/concentrat pentru
soluie pentru nebulizator
32
Curent Revizuit
Powder for nebuliser solution
Initial: Pulbere pentru soluie de inhalat

prin nebulizator
Revizuit: Pulbere
pentru solutie pentru nebulizator
Preparat solid format din una sau mai multe substante active sub
forma de pulbere care se dizolva in lichidul specificat pentru a se
obtine o solutie pentru nebulizator.
33
Respins
Powder for nebuliser

solution/solution for
injection/infusion
Pulbere pentru soluie pentru nebulizator /

solutie injectabila / perfuzabila
Termen respins. Un astfel de termen nu este adecvat din motive de

siguranta, din cauza cerintelor microbiologice diferite pentru caile
de administrare la care se refera.
207
Preparat lichid care consta dintr-o suspensie care se administreaza

prin inhalare. Emulsia este transformata in aerosol printr-un
nebulizator de uz continuu sau printr-un nebulizator cu doze
masurate.
34
Curent Revizuit
Powder for nebuliser suspension
Initial: Pulbere pentru suspensie de inhalat

prin nebulizator
Revizuit: Pulbere
pentru suspensie pentru nebulizator
Preparat solid din una sau mai multe substante active sub forma de
pulbere care se disperseaza in lichidul specificat, pentru a se obtine
o suspensie pentru nebulizator.
35
Curent
Pressurised inhalation, emulsion
Emulsie de inhalat presurizata
Preparat lichid, de obicei multidoza, care consta dintr-o emulsie

care se administreaza prin inhalare. Preparatul este conditionat intrun recipient presurizat cu valva dozatoare .
36
Curent
Pressurised inhalation, solution
Soluie de inhalat presurizata
Preparat lichid, de obicei multidoza, care consta dintr-o solutie care

se administreaza prin inhalare. Preparatul este conditionat intr-un
recipient presurizat , de obicei prevazut cu valva dozatoare .
37
Curent
Pressurised inhalation, suspension
Suspensie de inhalat presurizata
Preparat lichid, de obicei multidoza, care consta dintr-o suspensie

care se administreaza prin inhalare. Preparatul este conditionat intrun recipient presurizat prevazut cu o valva dozatoare.
38
Curent
Solution for provocation test
Solutie pentru testul de provocare
Produs alergen pentru testul de provocare pe caile de administrare

nazala, oftalmica sau la nivelul bronhiilor.
Legenda:
Curent (in eng. Current ) = termen standard (TS) aprobat pentru utilizare de catre Comisia Farmacopeii Europene (FE);
versiunea in limba romana a fost aprobata intr-o sedinta anterioara a Consiliului Stiintific al ANM / ANMDM.
Curent NOU = TS aprobat pentru utilizare de catre Comisia FE ,
versiunea in limba romana este supusa aprobarii in sedinta CS al ANMDM din 30.09.2015.
Retras (in eng deprecated) = TS nu este aprobat pentru utilizare de catre Comisia FE;
nu este eliminat fizic din baza de date, fiind mentinut pentru a se asigura trasabilitatea termenului standard.
Respins (in eng rejected ) = TS a fost respins la evaluarea in cadrul Grupului de lucru pentru TS al EDQM si nu este aprobat pentru
utilizare ca TS; este inclus in baza de date pentru a se evita trimiterea de noi solicitari pentru acest termen, la Comisia FE.
Draft = definitia este in curs de evaluare in cadrul Grupului de lucru pentru TS al EDQM.
208
Curent revizuit = TS aprobat pentru utilizare de catre Comisia FE;

in sedinta CS din 30.09.2015 se supune aprobarii o noua traducere in lb romana a TS
209
HOTRREA
Nr. 33/30.09.2015
referitoare la aprobarea principiilor ANMDM de evaluare a programelor de
reduceri de coplat acordate pacienilor pentru facilitarea accesului la
medicamentele prescrise
734/2010 privind organizarea i funcionarea Ageniei Naionale a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i completrile ulterioare, adopt urmtoarea:
HOTRRE
Art. unic - Se aprob principiile ANMDM de evaluare a programelor de
reduceri de coplat acordate pacienilor pentru facilitarea accesului la medicamentele
prescrise, conform anexei care face parte integrant din prezenta hotrre.
PREEDINTELE
210
ANEXA
HCS nr. 33/30.09.2015
PRINCIPIILE ANMDM
de evaluare a programelor de reduceri de coplat acordate pacienilor
pentru facilitarea accesului la medicamentele prescrise
Implementarea unor programe de reducere parial sau total a costului suportat de pacieni n
cazul tratamentelor cu anumite medicamente i dispozitive medicale este necesar pentru facilitarea
accesului pacienilor la tratamentul prescris la un cost mai accesibil, evitndu-se astfel riscul de
ntrerupere a tratamentului si de agravare a strii de sntate a pacienilor.
Platforma aferent unui program de reducere de coplat implic procese n care interacioneaz
urmtorii: deintori ai autorizaiei de punere pe pia a produselor nscrise n programul de reducere
de coplat sau reprezentani ai acestora, administratorul de program, farmaciile aderente i pacienii.
Reducerile de coplat se pot acorda pentru orice produs nscris n program i care este prescris
de medic pacientului, putnd completa reducerile acordate de asiguratorii de stat (sau privai) i fiind
suportate n final de ctre deintorii autorizaiei de punere pe pia pentru produsele nscrise n
programul de reducere de coplat sau de reprezentani ai acestora.
Pentru ca programele de reducere de coplat s nu se califice drept promovare a medicamentelor
n nelesul Legii nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, republicat, dar i pentru a nu se
considera c reprezint o aciune de stimulare a distribuirii medicamentelor, programele de reduceri
de coplat trebuie derulate cu respectarea strict a urmtoarelor principii:
1-
2-
3-
45-
Toi pacienii au acces egal la reducerile de coplat oferite n cadrul unui program. Totui, pot fi
definite criterii de susinere a unor categorii sociale. Fiecare pacient nscris n program va
beneficia lunar (sau trimestrial, n funcie de prescripie) de o reducere de coplat maxima
(limitativ) pentru un anumit produs, aceasta limitare fcndu-se n funcie de doza maxim
lunar (trimestrial) stabilit conform schemei de tratament i indicaiilor de dozare ale
produsului.
Medicul prescriptor va putea informa pacienii cu privire la programe i la beneficiile ce decurg
din participarea la astfel de programe numai dup ce medicamentul inclus n program a fost deja
prescris pacientului, n baza independenei profesionale i a libertii de decizie medical a
medicului prescriptor.
Toi deintorii de autorizaii de punere pe pia, respectiv reprezentanii acestora, au acces egal
i pot nscrie orice produs n programe de reduceri de coplat. Suma compensat de ctre
deintorii autorizaiei de punere pe pia sau reprezentanii acestora va fi stabilit independent
de ctre acetia i va fi n cifra absolut raportat la unitatea terapeutic a medicamentului
respectiv.
Programele de reduceri de coplat trebuie s fie deschise oricrei farmacii care dorete s
participe la program.
n cadrul unui program de reducere de coplat nu este permis existena unei relaii directe ntre
deintorii de autorizaii de punere pe pia sau reprezentanii lor, pe de o parte i medicul
prescriptor, farmacie sau pacient pe de alt parte i nici schimbul de informaii direct ntre
acetia.
211
6-
Respectarea cerinelor de mai sus implic existena unui administrator independent care s
administreze n mod direct programul de reducere de coplat, asigurind totodat i platforma de
decontare a sumelor aferente reducerilor de coplat. Decontarea reducerilor de coplat se va face
doar ntre deintorul autorizaiei de punere pe pia sau reprezentantul acestuia i
administratorul de program i respectiv ntre administratorul de program i farmacia aderent, n
baza tranzaciilor raportate de farmacii. Nu este permis includerea altor operatori (distribuitori,
ageni economici, etc.) n procesul de decontare a reducerilor de coplat.
7- Avnd n vedere accesul limitat la informaii referitoare la tranzaciile din sistem, deintorii de
autorizaii de punere pe pia, respectiv reprezentanii lor, pot desemna un auditor independent
pentru a audita corectitudinea tranzaciilor raportate de ctre administratorul de program, dar nu
vor putea avea acces la detaliile despre tranzacii.
8- Toate programele de reduceri de coplat vor fi bazate pe un card nominal, unic per pacient i
care nu va conine informaii referitoare la un anumit productor, produs sau tratament.
9- Nu sunt permise alte sisteme de acordare de reduceri de coplat ctre pacieni (voucher, cupon,
tichet valoric sau alte mecanisme de discount comercial, etc.), acestea fiind susceptibile de a
permite direct sau indirect transferul de informaii ntre participani.
10- nrolarea pacienilor n program, distribuirea cardurilor ctre acestia i gestionarea cardurilor se
va face doar de ctre administratorul de program. Este interzis nrolarea de pacieni, precum i
emiterea i eliberarea de carduri pacienilor de ctre deintorii de autorizaii de punere pe pia,
respectiv reprezentanii lor, sau de ctre medicii prescriptori.
11- Administratorul de program poate fi orice persoan juridic independent, neafiliat
deintorilor de autorizaii de punere pe pia sau reprezentanilor acestora i care asigur
controlul i administrarea programelor.
12- Administratorul de program trebuie s ndeplineasc toate condiiile prevzute de lege pentru a
procesa date cu caracter personal. Administratorul nu poate oferi informaii celorlali
participani la program, referitoare la farmacie, pacieni sau medici prescriptori.
13- Administratorul este responsabil de asigurarea securitii sistemului i a confidenialitii
informaiilor procesate, asigurnd controlul fluxurilor informaionale ntre diverii participani
la programul de reducere de coplat.
14- Administratorul de program trebuie s asigure ntreaga infrastructur (hardware, software, etc.),
precum i suportul logistic necesar derulrii programelor, fiind responsabil de integritatea i
acurateea informaiilor procesate. n acest scop, Administratorul de program va avea certificare
ISO 9001 i ISO 27001 din raiuni de asigurare a unui grad ridicat al securitii datelor
administrate.
212
HOTRREA
Nr. 34/30.09.2015
referitoare la respingerea cererii de modificare a statutului la eliberare, de la
eliberare pe baz de prescripie medical la eliberare fr prescripie medical
pentru medicamentul Gingium 40 mg, 80 mg i 120 mg, comprimate filmate
Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i completrile ulterioare, adopt urmtoarea
HOTRRE
Art. unic - Se respinge cererea de modificare a statutului la eliberare, de la
eliberare pe baz de prescripie medical la eliberare fr prescripie medical, pentru
medicamentul Gingium 40 mg, 80 mg i 120 mg, comprimate filmate, ca urmare a
nerespectrii criteriilor de evaluare aprobate prin HCS nr. 4/2009 referitoare la
aprobarea ghidului privind schimbarea clasificrii pentru eliberare a medicamentelor
de uz uman
.
PREEDINTELE
213
HOTRREA
Nr. 35/30.09.2015
referitoare la amnarea adoptrii unei hotrri privind cererea de modificare a
statutului la eliberare, de la eliberare pe baz de prescripie medical la eliberare
fr prescripie medical pentru medicamentul Lagosa 150 mg drajeuri (silibin)
Dispozitivelor Medicale, cu modificrile i completrile ulterioare, adopt urmtoarea
HOTRRE
Art. unic - Se amn adoptarea unei hotrri privind cererea de modificare a
statutului la eliberare, de la eliberare pe baz de prescripie medical la eliberare fr
prescripie medical, pentru medicamentul Lagosa 150 mg drajeuri (silibin), pn la
adoptarea, de ctre Comitetul pentru medicamente din plante al Ageniei Europene a
Medicamentului, a monografiei UE pentru produsul vegetal Silybum marianum,
fructus.
PREEDINTELE
214
Lista seriilor de medicamente retrase n trim. III 2015

Nr
crt
Produs retras
ACC JUNIOR
IRBESARTAN
TORRENT
APSTAR
Forma
farmaceutic
granule pt. sol
oral
comprimate
filmate
comprimate
cu elib
prelungita
Conc
20 mg/ml
DCI
acetylcysteinum
Productor/
DAPP
Salutas Pharma
GmbH,
Germania/ Hexal,
Germania
Serie
DD8196,
DD8197,
DS2296,
EC6799,
DW3815,
EB3707
300 mg
irbesartanum
Torrent Pharma
1305000433
35 mg
trimetazidinum
dichlorh.
Glenmark
Pharmaceuticals
S.R.O., Rep. Ceh
G500108
141625
DESLORATADINA
ALVOGEN
comprimate
filmate
5 mg
desloratadinum
Genepharm
Grecia/
Alvogen
IPCo S.ar.l,
Luxemburg
TELMISARTAN Dr.
REDDYS
comprimate
40 mg
telmisartanum
Dr. Reddys
Laboratories
B401727
TELMISARTAN Dr.
comprimate
80 mg
telmisartanum
Dr. Reddys
B401795
215
Motivul retragerii
Aciune
propus
Rezultate n afara Specificaiei,

obinute n timpul studiilor de
stabilitate pe termen lung
Retragere i
distrugere
29.06.2015
Retragere i
distrugere
30.07.2015
Retragere i
distrugere
30.07.2015
Retragere i
distrugere
30.07.2015
Retragere i
distrugere
30.07.2015
Retragere i
30.07.2015
Decizia Comisiei Europene nr.

C(2015)5100-final din
16.07.2015: suspendarea APPurilor pentru care studiile de
bioechivalen au fost efectuate
la sediul din Hyderabad al GVK
Biosciences
Biosciences
Biosciences
Biosciences
Data
retragerii
Nr
crt
Produs retras
Forma
farmaceutic
Conc
DCI
REDDYS
Productor/
DAPP
Serie
Laboratories
distrugere
4YE0031
2064
LEVETIRACETAM
DR.REDDYS
comprimate
filmate
500 mg
levetiracetamum
Dr. Reddys
Laboratories
C404052
LEVETIRACETAM
DR.REDDYS
comprimate
filmate
1000 mg
levetiracetamum
Dr. Reddys
Laboratories
C205749
combinaii
Intendis Man.
SPA, Italia/
Bayer Pharma
AG, Romania
33155A,
YY002V9
combinaii
GSK Consumer
Healthcare/
Europharm
Romania SRL
23072310,
23122348,
23502399,
24002499,
2500, 2592
10
ULTRAPROCT
PARASINUS
unguent rectal
comprimate
11
ZAVEDOS
pulb ptr sol inj
12
COLDREX JUNIOR
comprimate
5 mg
idarubicinum
combinaii
Actavis Italy
SPA, Italia/Pfizer
Europe MA EEG,
Marea Britanie
Famar SA,
216
Aciune
propus
Biosciences
Biosciences
Biosciences
Produs pentru care a expirat
termenul de 1 an (prevzut de
OMS nr. 1810/2006) dup
aprobarea de ctre ANMDM a
transferului autorizaiei de
punere pe pia (APP) nr.
1411/2009/02
termenul de 1 an (prevzut de
OMS nr. 1810/2006) dup
transferului autorizaiei de
punere pe pia (APP) nr.
3193/2003/01
Motivul retragerii
Data
retragerii
Retragere i
distrugere
30.07.2015
Retragere i
distrugere
30.07.2015
Retragere i
distrugere
05.08.2015
Retragere i
distrugere
05.08.2015
Au fost identificate 2 flacoane

care conineau cte o particul
de sticl
Retragere i
distrugere
06.08.2015
Retragere i
06.08.2015
Nr
crt
Produs retras
Forma
farmaceutic
Conc
DCI
Productor/
DAPP
Serie
Grecia/
GSK Healthcare,
Marea Britanie
13
MYCOMAX ZENTIVA
capsule
150 mg
fluconazolum
Zentiva KS, Cehia
Toate
seriile
14
AZITROX
cpr filmate
500 mg
azithromicinum
Zentiva KS, Cehia
3580315
15
PIROXICAM HELCOR
comprimate
20 mg
piroxicamum
AC Helcor SRL
2680215
217
Motivul retragerii
termenul de 2 ani (prevzut de
OMS nr. 279/2005) dup
modificrii la APP nr.
5687/2005/01-02 din data de
14.03.2013 (modificarea
designului pentru ambalajul
produsului)
termenul de 2 ani (prevzut de
OMS nr. 279/2005) dup
modificrii denumirii
comerciale n FLUCONAZOL
ZENTIVA 150 mg capsule
Pe ambalajul primar nu este
inscripionat unitatea de
msur pentru concentraie
(,,mg) i nici forma
farmaceutic (,,comprimate
filmate)
Inscripionarea pe unele blistere
a denumirii produsului
RAMPRIL
Aciune
propus
Data
retragerii
distrugere
Retragere i
distrugere
14.08.2015
Retragere i
distrugere
14.08.2015
Retragere i
distrugere
08.09.2015

ANMDM n trim. II 2015
n trimestrul II 2015 s-au primit 184 cereri de autorizare de punere pe
pia/rennoire a autorizaiei pentru medicamente care corespund urmtoarelor grupe
terapeutice:
A01 - MEDICAMENTE PENTRU CAVITATEA BUCALA

A02 - MEDICAMENTE PT. TULBURARI DETERMINATE DE
HIPERACIDITATE
A03 - MEDICAMENTE. PT. TULBURARI FUNCTIONALE
GASTROINTESTINALE
A04 - ANTIEMETICE
A05 - TERAPIA FICATULUI SI VEZICII BILIARE
A13 - TONICE
B01 - ANTITROMBOTICE
C01 - TERAPIA CORDULUI
C04 - VASODILATATOARE PERIFERICE
C07 - MEDICAMENTE BETABLOCANTE
C09 - MEDICAMENTE ACTIVE PE SISTEMUL RENINAANGIOTENSINA
C10 - HIPOLIPEMIANTE
D01 - ANTIFUNGICE DE UZ DERMATOLOGIC
D06 - ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE DE UZ DERMATOLOGIC
D07 - CORTICOSTEROIZI DE UZ DERMATOLOGIC
G03 - HORMONII SEXUALI SI MODULATORII APARATULUI
GENITAL
G04 - MEDICATIA APARATULUI URINAR
H01 - HORMONI AI LOBULUI POSTERIOR HIPOFIZAR
J01 - ANTIBIOTICE DE UZ SISTEMIC
J02 - ANTIMICOTICE DE UZ SISTEMIC
J05 - ANTIVIRALE DE UZ SISTEMIC
J06 - IMUNOSERURI SI IMUNOGLOBULINE
L01 - ANTINEOPLAZICE
L02 - TERAPIA ENDOCRINA
L03 - IMUNOSTIMULANTE
L04 - IMUNOSUPRESOARE
M01 - MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE SI ANTIREUMATICE
M04 - ANTIGUTOASE
N02 - ANALGEZICE
N03 - ANTIEPILEPTICE
N04 - ANTIPARKINSONIENE
218
N05 - PSIHOLEPTICE
N06 - PSIHOANALEPTICE
plante cu utilizare tradiional
R01 - MEDICAMENTE NAZALE
R02 - MEDICAMENTE PENTRU ZONA ORO-FARINGIANA
R03 - MEDICAMENTE PT. TRATAMENTUL BOLILOR OBSTRUCTIVE
ALE CAILOR RESPIRATORII
R05 - MEDICAMENTE PENTRU TRATAMENTUL TUSEI
S01 - MEDICAMENTE FOLOSITE IN OFTALMOLOGIE
V03 - ALTE PREPARATE TERAPEUTICE
V09 - RADIOFARMACEUTICE PENTRU DIAGNOSTIC
XRN - MEDICAMENTE HOMEOPATE
219
Medicamente autorizate de punere pe pia de ANMDM n trim. II 2015

DCI
Denumire comercial
Forma Farmaceutic
Conc.
Firma Deintoare
ara
Nr. APP
ACETYLCYSTEINUM
FLUIMUCIL 20
mg/ml PEDIATRIC
SOL. ORALA
20mg/ml
ZAMBON S.P.A.
ITALIA
7715
2015
01
ACETYLCYSTEINUM
FLUIMUCIL
300 mg/3 ml
SOL.INJ./INHAL.NEBUL
IZ/INSTILATIE
ENDOTRAHEOBRON
300mg/
3ml
ZAMBON S.P.A.
ITALIA
7716
2015
01
ACETYLCYSTEINUM
HIDONAC 5 g/25 ml
SOL. PERF.
ZAMBON S.P.A.
ITALIA
7728
2015
01
ACICLOVIRUM
ACICLOVIR 400 mg
COMPR.
200mg/
ml
400mg
UNGARIA
7732
2015
01
ACICLOVIRUM
ACICLOVIR 200 mg
COMPR.
200mg
UNGARIA
7731
2015
01
ACICLOVIRUM
ACICLOVIR 50mg/g
CREMA
50mg/g
UNGARIA
7733
2015
02
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ASPIMAX T 500mg
COMPR.
500mg
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
LAROPHARM S.R.L.
ROMNIA
7781
2015
01
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ALKA - SELTZER
324 mg
COMPR. EFF.
324mg
BAYER S.R.L.
ROMANIA
7880
2015
01
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ACID
ACETILSALICILIC
500 mg
ACID
ACETILSALICILIC T
500 mg
PROTECARDIN
100 mg
COMPR.
500mg
SANOSAN S.R.L.
ROMANIA
7600
2015
01
COMPR.
500mg
SANTA S.A.
ROMANIA
7601
2015
01
COMPR.
100mg
BIOFARM S.A.
ROMANIA
7649
2015
01
ACID
ACETILSALICILIC T
SANOSAN 500 mg
COMPR.
500mg
SANOSAN S.R.L.
ROMANIA
7605
2015
01
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
220
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ACID
ACETILSALICILIC
SANTA 500 mg
ACID
ACETILSALICILIC
SANDOZ 75 mg
ACID
ACETILSALICILIC
SANDOZ 100 mg
PAMIDRONAT
TORREX 15 mg/ml
COMPR.
500mg
SANTA S.A.
ROMANIA
7606
2015
01
COMPR. GASTROREZ.
75mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7831
2015
01
COMPR. GASTROREZ.
100mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7832
2015
01
CONC. PT. SOL. PERF.
15mg/
ml
AUSTRIA
7602
2015
01
ACIDUM PAMIDRONICUM
PAMIRED 60mg
PULB. PT. SOL. PERF.
60mg
ROMANIA
7654
2015
01
ACIDUM PAMIDRONICUM
PAMIRED 30mg
30mg
ROMANIA
7653
2015
01
ACIDUM TIOCTICUM
(ALFA-LIPOICUM)
THIOCTACID 600T
SOL. INJ.
25mg/
ml
CHIESI
PHARMACEUTICALS
GMBH
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
MEDA PHARMA GMBH
& CO. KG
GERMANIA
7592
2015
01
ACIDUM
URSODEOXYCHOLICUM
URSOCHOL 150 mg
COMPR.
150mg
ZAMBON S.P.A.
ITALIA
7582
2015
01
ACIDUM
URSODEOXYCHOLICUM
URSOCHOL 300 mg
COMPR.
300mg
ZAMBON S.P.A.
ITALIA
7583
2015
01
ALBUMINA UMANA
NANOCOLOIDALA
NANOSCAN 500
micrograme
KIT (TRUSA) PT. PREP.

RADIOFARMACEUTICE
RADIOPHARMACY
LABORATORY LTD.
UNGARIA
7665
2015
01
ALPRAZOLAMUM
XANAX 0,25 mg
COMPR.
500
micrograme
0,25mg
PFIZER EUROPE MA
EEIG
MAREA
BRITANIE
7758
2015
01
ALPRAZOLAMUM
XANAX 0,5 mg
COMPR.
0,5mg
PFIZER EUROPE MA
EEIG
MAREA
BRITANIE
7759
2015
01
ALPRAZOLAMUM
XANAX 1 mg
COMPR.
1mg
PFIZER EUROPE MA
EEIG
MAREA
BRITANIE
7760
2015
01
ALPRAZOLAMUM
XANAX 2 mg
COMPR.
2mg
PFIZER EUROPE MA
EEIG
MAREA
BRITANIE
7761
2015
01
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ACIDUM
ACETYLSALICYLICUM
ACIDUM PAMIDRONICUM
221
AMBROXOLUM
MUCOSOLVAN
30 mg
COMPR.
30mg
BOEHRINGER
INGELHEIM
INTERNATIONAL
GMBH
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
GERMANIA
7694
2015
01
AMLODIPINUM
STAMLO M 5 mg
COMPR.
5mg
ROMANIA
7651
2015
01
AMLODIPINUM
STAMLO M 10 mg
COMPR.
10mg
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
ROMANIA
7652
2015
01
AMLODIPINUM
AMLODIPINA LPH
10 mg
AMLODIPINA LPH
5 mg
COMPR.
10mg
ROMANIA
7577
2015
01
COMPR.
5mg
LABORMED PHARMA
S.A.
LABORMED PHARMA
S.A
ROMANIA
7576
2015
01
AMLODIPINUM
AMLODIPINA
AUROBINDO 5 mg
COMPR.
5mg
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7629
2015
01
AMLODIPINUM
AMLODIPINA
AUROBINDO 10 mg
COMPR.
10mg
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7630
2015
01
AMOXICILLINUM +
ACIDUM CLAVULANICUM
AUGMENTIN SR
1000 mg/62,5 mg
COMPR. ELIB. PREL.
1000mg/
62,5mg
BEECHAM GROUP PLC.
MAREA
BRITANIE
7554
2015
01
AMOXICILLINUM +
ACIDUM CLAVULANICUM
AUGMENTIN ES
600mg/42,9 mg/5 ml
PULB. PT. SUSP.

ORALA
600
mg/42,9
mg/5ml
SMITHKLINE
BEECHAM LIMITED
MAREA
BRITANIE
7850
2015
01
AMPICILLINUM
EPICOCILLIN
500 mg
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
500mg
E.I.P.I.CO. MED S.R.L.
ROMANIA
7707
2015
01
ANAGRELIDUM
THROMBOREDUCTIN 0,5 mg
CAPS.
0,5mg
AUSTRIA
7585
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ASTORET 10 mg
COMPR. ORODISPERSABILE
10mg
AOP ORPHAN
PHARMACEUTICALS
AG
TERAPIA S.A.
ROMANIA
7587
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ASTORET 15 mg
COMPR.
ORODISPERSABILE
15mg
TERAPIA S.A.
ROMANIA
7588
2015
01
AMLODIPINUM
222
ARIPIPRAZOLUM
ASTORET 30 mg
COMPR. ORODISPERS.
30mg
TERAPIA S.A.
ROMANIA
7589
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL
GLENMARK 5 mg
COMPR.
5mg
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7843
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL
GLENMARK 10 mg
COMPR.
10mg
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7844
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL
GLENMARK 15 mg
COMPR.
15mg
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7845
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL
GLENMARK 30 mg
COMPR.
30mg
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7846
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL TEVA
10 mg
COMPR.
10mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7852
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL TEVA
15 mg
COMPR.
15mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7853
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL TEVA
20 mg
COMPR.
20mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7854
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL TEVA
30 mg
COMPR.
30mg
ROMANIA
7855
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL
AUROBINDO 10 mg
COMPR.
10mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7886
2015
01
ARIPIPRAZOLUM
ARIPIPRAZOL
AUROBINDO 15 mg
COMPR.
15mg
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7887
2015
01
223
ATORVASTATINUM
ATORVASTATINA
BILLEV 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
BILLEV PHARMA APS
DANEMARCA
7734
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORVASTATINA
BILLEV 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
BILLEV PHARMA APS
DANEMARCA
7735
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORVASTATINA
BILLEV 40 mg
COMPR. FILM.
40mg
BILLEV PHARMA APS
DANEMARCA
7736
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORIS 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7766
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORIS 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7767
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORIS 40 mg
COMPR. FILM.
40mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7768
2015
01
ATORVASTATINUM
TORVAZIN 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
UNGARIA
7819
2015
01
ATORVASTATINUM
TORVAZIN 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
UNGARIA
7820
2015
01
ATORVASTATINUM
TORVAZIN 40 mg
COMPR. FILM.
40mg
UNGARIA
7821
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORVASTATINA
ZENTIVA 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7769
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORVASTATINA
ZENTIVA 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7770
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORVASTATINA
ZENTIVA 40 mg
COMPR. FILM.
40mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7771
2015
01
ATORVASTATINUM
ATORVASTATINA
ZENTIVA 80 mg
COMPR. FILM.
80mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7772
2015
01
BENDAMUSTINUM
BENDAMUSTINA
ACTAVIS 2,5 mg/ml
PULB. PT. CONC. PT.

SOL. PERF.
2,5mg/
ml
ACTAVIS GROUP PTC

EHF
ISLANDA
7532
2015
01
224
BENDAMUSTINUM
LEDUFAN 2,5 mg/ml
PULB. PT. CONC. PT.

SOL. PERF.
2,5mg/
ml
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC.
CSC
PHARMACEUTICALS
HANDELS GMBH
PHARMASWISS CESKA
REPUBLIKA S.R.O.
UNGARIA
7895
2015
01
BENZYDAMINUM
TANTUM VERDE
FORTE 3 mg/ml
SPRAY
BUCOFARINGIAN
3mg/
ml
AUSTRIA
7616
2015
01
BENZYDAMINUM
GARGANTA
1,5 mg/ml
SPRAY
BUCOFARINGIAN,SOL
1,5mg/
ml
REPUBLICA
CEHA
7530
2015
01
BENZYDAMINUM
GARGANTA 3 mg
COMPR. DE SUPT
3mg
PHARMASWISS CESKA
REPUBLIKA S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7531
2015
01
BIMATOPROSTUM
BIMAGAN
0,1 mg/ml
PIC. OFT., SOL.
0,1mg/
ml
ROMPHARM
COMPANY S.R.L.
ROMANIA
7714
2015
01
BIOLOGIC (LYSATUM
BACTERIALE OM 85
CRYODESICATUM)
BRONCHO-VAXOM
COPII 3,5 mg
PULB. PT. SUSP.

ORALA
3,5mg
OM PHARMA S.A.
PORTUGALIA
7822
2015
01
BORTEZOMIBUM
BORTEZOMIB
GLENMARK 1 mg
PULB. PT. SOL. INJ.
1mg
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7883
2015
01
BORTEZOMIBUM
BORTEZOMIB
GLENMARK 3,5 mg
PULB. PT. SOL. INJ.
3,5mg
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7884
2015
01
BRINZOLAMIDUM
OPTILAMID
10 mg/ml
BRINZOLAMIDA
TEVA 10 mg/ml
PIC. OFT.
SUSP.
PIC. OFT.,
SUSP.
10mg/
ml
10mg/
ml
MEDANA PHARMA SA
POLONIA
7533
2015
01
ROMANIA
7774
2015
01
PINEX ANTITUSIV
1,5 mg/ml
SCOBUSAL 10 mg
SIROP
1,5mg/
ml
10mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ACTAVIS GROUP PTC
EHF.
SLAVIA PHARM S.R.L.
ISLANDA
7632
2015
01
ROMANIA
7885
2015
01
ROCALTROL
0,25 micrograme
CAPS. MOI
0,25micr
ograme
ROCHE ROMANIA
S.R.L.
ROMANIA
7690
2015
01
BRINZOLAMIDUM
BUTAMIRATUM
BUTYLSCOPOLAMMONII
BROMIDUM
CALCITRIOLUM
COMPR.
225
CARBAMAZEPINUM
TIMONIL
100 mg/5 ml
SUSP. ORALA
100mg/
5ml
DESITIN
ARZNEIMITTEL GMBH
GERMANIA
7575
2015
01
CARBOCISTEINUM
SIROP
750mg/
15 ml
SANOFI-AVENTIS OTC
FRANTA
7730
2015
01
CARBOCISTEINUM
MUCOSIN
750 mg/15 ml SIROP
EXPECTORANT
PENTRU ADULTI
TRECID 100 mg/5 ml
SIROP
BIOFARM S.A.
ROMANIA
7677
2015
01
CARVEDILOLUM
DILATREND 25 mg
COMPR.
100mg/
5ml
25mg
ROMANIA
7689
2015
01
CARVEDILOLUM
DILATREND 12,5 mg
COMPR.
12,5mg
ROMANIA
7688
2015
01
CARVEDILOLUM
DILATREND 6,25 mg
COMPR.
6,25mg
ROMANIA
7687
2015
01
CEFTAZIDIMUM
CEFTAZIDIMA MIP
1g
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
1g
ROCHE ROMANIA
S.R.L.
ROCHE ROMANIA
S.R.L.
ROCHE ROMANIA
S.R.L.
MIP PHARMA GMBH
GERMANIA
7748
2015
01
CEFTAZIDIMUM
CEFTAZIDIMA MIP
2g
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
2g
MIP PHARMA GMBH
GERMANIA
7749
2015
01
CINNARIZINUM
CINARIZINA ARENA
25 mg
CISPLATINA CIPLA
1 mg/ml
CLINDAMYCIN MIP 300 mg
CLOBETAZOL ATB
0,5 mg/g
CANESTEN 10 mg/g
CAPS.
25mg
ARENA GROUP S.A.
ROMANIA
7596
2015
01
1mg/ml
CIPLA EUROPE NV
BELGIA
7863
2015
01
COMPR. FILM.
300mg
MIP PHARMA GMBH
GERMANIA
7785
2015
01
UNGUENT
0,5mg/g
ANTIBIOTICE SA
ROMANIA
7725
2015
01
CREMA
10mg/g
BAYER S.R.L.
ROMANIA
7607
2015
01
VIGANTOLETTEN
500
VIGANTOLETTEN
1000
SCANDONEST
2% SPECIAL
NEOPREOL
2,5 mg/5 mg/g
COMPR.
500UI
MERCK KGAA
GERMANIA
7902
2015
01
COMPR.
1000UI
MERCK KGAA
GERMANIA
7903
2015
01
SOL. INJ.
2%
SEPTODONT
FRANTA
7705
2015
01
UNGUENT
2,5mg/
5mg/g
ANTIBIOTICE SA
ROMANIA
7825
2015
01
ASPATOFORT
TERAPIA S.A.
ROMANIA
7656
2015
01
CISPLATINUM
CLINDAMYCINUM
CLOBETASOLUM
CLOTRIMAZOLUM
COLECALCIFEROLUM
COLECALCIFEROLUM
COMBINATII
COMBINATII
COMBINATII
226
COMBINATII
MULTIBIC
POTASSIUM-FREE
SOL. HEMOFILTRARE
FRESENIUS MEDICAL
CARE DEUTSCHLAND
GMBH
NOVARTIS CONSUMER
HEALTH GMBH
GERMANIA
7823
2015
01
COMBINATII
OROFAR 1 mg/1 mg
COMPR. DE SUPT
GERMANIA
7709
2015
01
COMBINATII
ROWATINEX
PIC. ORALE-SOL.
ROWA WAGNER
GMBH&CO. KG
GERMANIA
7597
2015
01
COMBINATII
NEOCONES 15400 UI
+ 5 mg
CREIOANE DENTARE
15400
UI+5mg
LABORATOIRES
SEPTODONT
FRANTA
7706
2015
01
COMBINATII
COLDREX LEMON
PULB. PT. SUSP.

ORALA
MAREA
BRITANIE
7547
2015
01
PASTILE
3mg+
0,2mg
GLAXOSMITHKLINE
CONSUMER
HEALTHCARE
PIERRE FABRE
MEDICAMENT
COMBINATII
DRILL FARA
ZAHAR
3 mg+0,2 mg
DRILL 3 mg+0,2 mg
FRANTA
7698
2015
01
PASTILE
3mg+
0,2mg
PIERRE FABRE
MEDICAMENT
FRANTA
7697
2015
01
PASTILE
3mg+
0,2mg
PIERRE FABRE
MEDICAMENT
FRANTA
7699
2015
01
COMBINATII
DRILL MIERE CU
AROMA DE
TRANDAFIR
3 mg+0,2 mg
REPARIL N
GEL
MADAUS GMBH
GERMANIA
7710
2015
01
COMBINATII
FASCONAL PRO
COMPR. FILM.
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7561
2015
01
COMBINATII
HEMOSOL B0
SOL. HEMODIALIZA/
HEMOFILTRARE
GAMBRO LUNDIA AB
SUEDIA
7743
2015
01
COMBINATII
NUTRINEAL PD4
CLEARFLEX 1,1%
CU AMINOACIZI
MIDIANA 0,03 mg/
3mg
SOL. DIAL. PERIT.
BAXTER HEALTHCARE
SRL
ROMANIA
7773
2015
01
COMPR. FILM.
0,03mg/
3mg
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7834
2015
01
VARENA 0,02 mg/

3 mg 28
COMPR. FILM.
0,02mg/
3mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7803
2015
01
COMBINATII
COMBINATII
COMBINATII
(ETINILESTRADIOLUM +
DROSPIRENONUM)
COMBINATII
DROSPIRENONUM)
1mg/
1mg
227
COMBINATII
DROSPIRENONUM)
VARENA 0,03 mg/

3 mg 28
COMPR. FILM.
0,03mg/
3mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7804
2015
01
COMBINATII
(BETAMETHASONUM+
TETRYZOLINUM)
BIORINIL 0,5mg/
1 mg/ ml
SPRAY NAZ.,
SUSP.
0,5mg/
1mg/ml
THEA FARMA S.P.A.
ITALIA
7569
2015
01
COMBINATII
(CANDESARTANUM
CILEXETIL+HCT)
CANDESARTAN
HIDROCLOROTIAZI
DA AUROBINDO
8 mg/12,5 mg
CANDESARTAN
HIDROCLOROTIAZI
DA AUROBINDO
16 mg/12,5 mg
CANDESARTAN
HIDROCLOROTIAZI
DA AUROBINDO
32 mg/12,5 mg
CANDESARTAN
HIDROCLOROTIAZI
DA AUROBINDO
32 mg/25 mg
ENAP-HL 20 mg/
12,5 mg
COMPR.
8mg/
12,5mg
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7786
2015
01
COMPR.
16mg/
12,5mg
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7787
2015
01
COMPR.
32mg/
12,5mg
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7788
2015
01
COMPR.
32mg/
25mg
AUROBINDO PHARMA
(MALTA) LIMITED
MALTA
7789
2015
01
COMPR.
20 mg/
12,5mg
KRKA D.D. NOVO

MESTO
SLOVENIA
7906
2015
01
COMBINATII
(ENALAPRILUM+HYDROC
HLOROTHIAZIDUM)
ENAP H 10 mg/25 mg
COMPR.
10mg/
25mg
KRKA D.D. NOVO

MESTO
SLOVENIA
7904
2015
01
COMBINATII
(ENALAPRILUM+HYDROC
HLOROTHIAZIDUM)
COMBINATII (FACTORI DE
COAGULARE)
ENAP-HL 10 mg/
12,5 mg
COMPR.
10mg+
12,5mg
KRKA D.D. NOVO

MESTO
SLOVENIA
7905
2015
01
PRONATIV 500 UI
PULB+SOLV. PT. SOL.

PERF.
500UI
OCTAPHARMA (IP)
LTD.
MAREA
BRITANIE
7802
2015
01
COMBINATII
(FENAZONUM+LIDOCAINU
M)
OTIPAX
PICATURI
AURICULARE-SOL.
BIOCODEX
FRANTA
7879
2015
01
COMBINATII
(CANDESARTANUM
CILEXETIL+HCT)
COMBINATII
(CANDESARTANUM
CILEXETIL+HCT)
COMBINATII
(CANDESARTANUM
CILEXETIL+HCT)
COMBINATII
(ENALAPRILUM+HYDROC
HLOROTHIAZIDUM)
228
COMBINATII
(LEVONORGESTRELUM+ET
INILESTRADIOLUM)
SEASONIQUE 150/
30 micrograme+
10 micrograme
COMPR. FILM.
COMBINATII (LIPIDE)
OMEGAVEN
EMULSIE PERF.
COMBINATII
(LISINOPRILUM+AMLODIPI
NUM)
LISONORM 10mg/
5mg
COMPR.
COMBINATII
NUM)
LISONORM 20 mg/
10 mg
COMBINATII
NUM)
COMBINATII
(PARACETAMOLUM+IBUP
ROFENUM)
COMBINATII
(TIOTROPIUM+OLODATER
OLUM)
150/
30micrograme+
10micro
grame
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7793
2015
01
FRESENIUS KABI AB
SUEDIA
7901
2015
01
10mg/
5mg
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7635
2015
01
COMPR.
20mg/
10mg
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7636
2015
01
LISONORM 20 mg/
5 mg
COMPR.
20mg/
5mg
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7637
2015
01
VALCOMB 500 mg/

150 mg
COMPR. FILM.
500mg/
150mg
PHARMASWISS CESKA
REPUBLIKA S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7628
2015
01
SPIOLTO RESPIMAT
2,5 micrograme/
2,5 micrograme
SOL. DE INHALAT
2,5 micro
grame/
2,5 micro
grame
BOEHRINGER
INGELHEIM
INTERNATIONAL
GMBH
GERMANIA
7868
2015
01
COMBINATII
(TIOTROPIUM+OLODATER
OLUM)
YANIMO RESPIMAT
2,5 micrograme/
2,5 micrograme
SOL. DE INHALAT
2,5 micro
grame/
2,5micro
grame
BOEHRINGER
INGELHEIM
INTERNATIONAL
GMBH
GERMANIA
7867
2015
01
COMBINATII
(TRAMADOLUM+PARACET
AMOLUM)
COMBINATII
(TRAMADOLUM+PARACET
AMOLUM)
MARATIA 37,5 mg/

325 mg
COMPR.
37,5mg/
325mg
G.L. PHARMA GMBH
AUSTRIA
7776
2015
01
LINEROL 37,5 mg/

325 mg
COMPR. FILM.
37,5mg/
325mg
PHARMACEUTICAL
WORKS POLPHARMA
SA
POLONIA
7807
2015
01
CYPROTERONUM
ANDROCUR 50 mg
COMPR.
50mg
BAYER PHARMA AG
GERMANIA
7565
2015
01
DEXTROMETHORPHANUM
TUSSIN 6,5mg/5ml
SIROP
6,5mg/
5ml
ROPHARMA S.A.
ROMANIA
7876
2015
01
229
DICLOFENACUM
DICLOFENAC
SINTOFARM 100 mg
SUPOZ.
100mg
SINTOFARM S.A.
ROMANIA
7563
2015
01
DICLOFENACUM
DICLOSAL 50 mg/g
GEL
50mg/g
SLAVIA PHARM S.R.L.
ROMANIA
7726
2015
01
DICLOFENACUM
DICLOFENAC
MCC 10 mg/g
DERMODRIN
20 mg/g
CREMA
10mg/g
MAGISTRA C&C S.R.L.
ROMANIA
7678
2015
01
UNGUENT
20mg/g
PHARMAZEUTISCHE
FABRIK MONTAVIT
GES.M.B.H.
AUSTRIA
7644
2015
01
160mg/
8ml
7775
2015
01
COMPR.
ORODISPERSABILE
5mg
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
PFIZER EUROPE MA
EEIG
ROMANIA
DONEPEZILUM
DOCETAXEL DR.
REDDY"S 160mg/
8 ml
ARICEPT EVESS
MAREA
BRITANIE
7571
2015
01
DONEPEZILUM
ARICEPT EVESS
COMPR.
ORODISPERSABILE
10mg
PFIZER EUROPE MA
EEIG
MAREA
BRITANIE
7572
2015
01
DONEPEZILUM
PRIDIA 5 mg
COMPR.
ORODISPERSABILE
5mg
LABORMED PHARMA
S.A.
ROMANIA
7779
2015
01
DONEPEZILUM
PRIDIA 10 mg
COMPR.
ORODISPERSABILE
10mg
LABORMED PHARMA
S.A.
ROMANIA
7780
2015
01
DOXAZOSINUM
KAMIREN (vezi
G04CAN1)
KAMIREN (vezi
C02CA04)
KAMIREN (vezi
G04CAN1)
KAMIREN (vezi
C02CA04)
KAMIREN (vezi
G04CAN1)
KAMIREN (vezi
C02CA04)
DOXORUBICINA
AGILA SPECIALTIES
2 mg/ml
DOXORUBICINA
AGILA SPECIALTIES
2 mg/ml
COMPR.
1mg
SLOVENIA
7763
2015
01
COMPR.
1mg
SLOVENIA
7763
2015
01
COMPR.
2mg
SLOVENIA
7764
2015
01
COMPR.
2mg
SLOVENIA
7764
2015
01
COMPR.
4mg
SLOVENIA
7765
2015
01
COMPR.
4mg
SLOVENIA
7765
2015
01
PULB. PT.CONC. PT.

SOL. PERF.
2mg/ml
KRKA D.D. NOVO

MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
AGILA SPECIALTIES
UK LIMITED
MAREA
BRITANIE
7801
2015
01
2mg/ml
AGILA SPECIALTIES
UK LIMITED
MAREA
BRITANIE
7800
2015
01
DIFENHIDRAMINUM
DOCETAXELUM
DOXAZOSINUM
DOXAZOSINUM
DOXAZOSINUM
DOXAZOSINUM
DOXAZOSINUM
DOXORUBICINUM
DOXORUBICINUM
230
DULOXETINUM
DULSEVIA 30 mg
CAPS. GASTROREZ.
30mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7712
2015
01
DULOXETINUM
DULSEVIA 60 mg
CAPS. GASTROREZ.
60mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7713
2015
01
DULOXETINUM
DUTILOX 30 mg
CAPS. GASTROREZ.
30mg
SPANIA
7893
2015
01
DULOXETINUM
DUTILOX 60 mg
CAPS. GASTROREZ.
60mg
SPANIA
7894
2015
01
ENALAPRILUM
ENAP 20 mg
COMPR.
20mg
SLOVENIA
7900
2015
01
ENALAPRILUM
ENAP 10 mg
COMPR.
10mg
SLOVENIA
7899
2015
01
ENALAPRILUM
ENAP 5 mg
COMPR.
5mg
SLOVENIA
7898
2015
01
ENALAPRILUM
ENAP 2,5 mg
COMPR.
2,5mg
SLOVENIA
7897
2015
01
ERYTHROMYCINUM
PULB. PT. SUSP.

ORALA
200mg/
5ml
ROMANIA
7782
2015
01
ESCITALOPRAMUM
ERITROMICINA
SANDOZ 200mg/
5ml
LENUXIN 10 mg
OPTIMAL
REGULATORY
SOLUTIONS, SL
OPTIMAL
REGULATORY
SOLUTIONS, SL
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
SANDOZ S.R.L.
COMPR. FILM.
10mg
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7896
2015
01
ESOMEPRAZOLUM
DIGEN 20 mg
COMPR. GASTROREZ.
20mg
LUXEMBURG
7555
2015
01
ESOMEPRAZOLUM
ALMAGEL UNO
20 mg
CLIMARA 50
micrograme/24 ore
COMPR. GASTROREZ.
20mg
ISLANDA
7631
2015
01
PLASTURE
TRANSDERMIC
GERMANIA
7541
2015
01
ETORICOXIBUM
ARCOXIA 30 mg
COMPR. FILM.
50micro
grame/
24ore
30mg
ALVOGEN IPCO
S.A.R.L.
ACTAVIS GROUP PTC
EHF.
BAYER PHARMA AG
ROMANIA
7877
2015
01
ETORICOXIBUM
ETORICOXIB
SANDOZ 30 mg
ETORICOXIB
SANDOZ 60 mg
ETORICOXIB
SANDOZ 90 mg
COMPR. FILM.
30mg
MERCK SHARP &

DOHME ROMANIA
S.R.L.
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7794
2015
01
COMPR. FILM.
60mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7795
2015
01
COMPR. FILM.
90mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7796
2015
01
ESTRADIOLUM
ETORICOXIBUM
ETORICOXIBUM
231
ETORICOXIBUM
ETORICOXIB
SANDOZ 120 mg
COMPR. FILM.
120mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7797
2015
01
EXTRACT ALERGENIC
STANDARDIZAT
ALUSTAL 0,1 IR/ml
SUSP. INJ.
0,1IR/
ml
STALLERGENES S.A.
FRANTA
7579
2015
01
EXTRACT ALERGENIC
STANDARDIZAT
ALUSTAL 1 IR/ml
SUSP. INJ.
1IR/ml
STALLERGENES S.A.
FRANTA
7580
2015
01
EXTRACT ALERGENIC
STANDARDIZAT
ALUSTAL 10 IR/ml
SUSP. INJ.
10IR/ml
STALLERGENES S.A.
FRANTA
7581
2015
01
EXTRACT ALERGENIC
STANDARDIZAT
ALUSTAL 0,01 IR/ml
SUSP. INJ.
0,01IR/
ml
STALLERGENES S.A.
FRANTA
7578
2015
01
FACTOR VIII DE
COAGULARE
BERIATE 250
PULB+SOLV. PT. SOL.

INJ./PERF.
250UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7557
2015
01
FACTOR VIII DE
COAGULARE
BERIATE 500
PULB+SOLV. PT. SOL.

INJ./PERF.
500UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7558
2015
01
FACTOR VIII DE
COAGULARE
BERIATE 1000
PULB+SOLV. PT. SOL.

INJ./PERF.
1000UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7559
2015
01
FACTOR VIII DE
COAGULARE
BERIATE 2000
PULB+SOLV. PT. SOL.

INJ./PERF.
2000UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7560
2015
01
FACTOR VIII DE
COAGULARE SI FACTOR
VON WILLEBRAND
HAEMATE P 250 UI
PULB.+SOLV. PT. SOL.

INJ. SAU PERF.
250UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7638
2015
01
FACTOR VIII DE
COAGULARE SI FACTOR
VON WILLEBRAND
HAEMATE P 500 UI

INJ. SAU PERF.
500UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7639
2015
01
FACTOR VIII DE
COAGULARE SI FACTOR
VON WILLEBRAND
HAEMATE P 1000 UI

INJ. SAU PERF.
1000UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7640
2015
01
FENOFIBRATUM
FENOLIP 160 mg
CAPS.
160mg
PHARMASWISS CESKA
REPUBLIKA S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7672
2015
01
FENSPIRIDUM
INFRES 2 mg/ml
SIROP
2mg/ml
MEDANA PHARMA SA
POLONIA
7866
2015
01
FENTICONAZOLUM
LOMEXIN 200 mg
CAPS. MOI VAG.
200mg
RECORDATI S.P.A.
ITALIA
7593
2015
01
232
FENTICONAZOLUM
LOMEXIN 600 mg
CAPS. MOI VAG.
600mg
RECORDATI S.P.A.
ITALIA
7594
2015
01
FENTICONAZOLUM
LOMEXIN 1000 mg
CAPS. MOI VAG.
1000mg
RECORDATI S.P.A.
ITALIA
7595
2015
01
FIBRINOGEN UMAN
HAEMOCOMPLETT
AN P 1 g
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
1g
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7708
2015
01
FLUCONAZOLUM
FLUCONAZOL
ARENA 2mg/ml
SOL. PERF.
2mg/ml
ARENA GROUP S.A.
ROMANIA
7724
2015
01
FLUDARABINUM
FLUDARA 50 mg
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
50mg
GENZYME EUROPE
B.V.
OLANDA
7693
2015
01
FLUTICASONUM
PROPIONAT
FLONASE 50
micrograme/doza
SPRAY NAZ.,
SUSP.
50micro
grame/
doza
GLAXOSMITHKLINE
CONSUMER
HEALTHCARE S.R.L.
ROMANIA
7856
2015
01
FLUTICASONUM
PROPIONAT
TRUFLO
125 micrograme
SUSP. INHAL.
PRESURIZATA
125micro
grame
MOMAJA S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7864
2015
01
FLUTICASONUM
PROPIONAT
TRUFLO
250 micrograme
SUSP. INHAL.
PRESURIZATA
250micro
grame
MOMAJA S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7865
2015
01
GEMCITABINUM
DAPLAX 200 mg
200mg
ROMANIA
7873
2015
01
GEMCITABINUM
DAPLAX 1 g
1g
ROMANIA
7874
2015
01
GLICLAZIDUM
DIAPREL MR 30 mg
COMPR. ELIB. MODIF.
30mg
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
LES LABORATOIRES
SERVIER
FRANTA
7648
2015
01
GLICLAZIDUM
GLICLAZIDA
ACTAVIS 30 mg
GLICLAZIDA
ACTAVIS 60 mg
PROBEVEN
1500 mg
COMPR. ELIB. MODIF.
30mg
ISLANDA
7835
2015
01
COMPR. ELIB. MODIF.
60mg
ISLANDA
7836
2015
01
COMPR. FILM.
1500mg
ACTAVIS GROUP PTC

EHF.
ACTAVIS GROUP PTC
EHF.
PROENZI S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7553
2015
01
GONADOTROPHINUM
CHORIONICUM
PREGNYL 5000 UI
PULB+SOLV. PT. SOL.

INJ.
5000UI/
ml
N.V ORGANON
OLANDA
7695
2015
01
HEPARINUM
HEPARINA SODICA
PANPHARMA
SOL. INJ.
5000UI/
ml
PANPHARMA
FRANTA
7534
2015
01
GLICLAZIDUM
GLUCOSAMINUM
233
5000 UI/ml
HOMEOPATE
CORYZALIA
DRAJ.
BOIRON
FRANTA
7664
2015
01
HOMEOPATE
SEDATIF PC
COMPR.
BOIRON
FRANTA
7663
2015
01
HOMEOPATE
PARAGRIPPE
COMPR.
BOIRON
FRANTA
7662
2015
01
HOMEOPATE
COCCULINE
COMPR.
BOIRON
FRANTA
7722
2015
01
HOMEOPATE
CEFAGIL
COMPR.
CEFAK KG
GERMANIA
7784
2015
01
HOMEOPATE
HOMEOGENE 9
COMPR.
BOIRON
FRANTA
7727
2015
01
HOMEOPATE
OSTEOCYNESINE
COMPR.
BOIRON
FRANTA
7723
2015
01
IBUPROFENUM
FASPIC 400 mg
COMPR. FILM.
400mg
ZAMBON S.P.A.
ITALIA
7655
2015
01
IBUPROFENUM
IBUTOP GEL
50 mg/g
GEL
50mg/
g
DOLORGIET GMBH &

CO. KG
GERMANIA
7878
2015
01
IBUPROFENUM
NUROFEN PENTRU
COPII 125 mg
SUPOZ.
125mg
MAREA
BRITANIE
7718
2015
01
IBUPROFENUM
IBUPROFEN
SANDOZ 20 mg/ml
SUSP. ORALA
20mg/
ml
RECKITT BENCKISER
HEALTHCARE
INTERNATIONAL LTD.
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7523
2015
01
IBUPROFENUM
IBUPROFEN
SANDOZ 40 mg/ml
SUSP. ORALA
40mg/
ml
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7524
2015
01
IBUPROFENUM
SUSP. ORALA
BERLIN-CHEMIE AG
GERMANIA
7529
2015
01
CAPS. MOI
20mg/
ml
200mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7633
2015
01
CAPS. MOI
400mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7634
2015
01
IBUPROFENUM
MIG PEDIATRIC
20 mg/ml
IBUPROFEN
SANDOZ 200 mg
IBUPROFEN
SANDOZ 400 mg
IBUVALEN 200 mg
CAPS.
200mg
POLISANO
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7808
2015
01
IBUPROFENUM
IBUVALEN 400 mg
CAPS.
400mg
POLISANO
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7809
2015
01
IMUNOGLOBULINA ANTILIMFOCITE
GRAFALON
20mg/
ml
NEOVII BIOTECH
GMBH
GERMANIA
7711
2015
01
IBUPROFENUM
IBUPROFENUM
234
IMUNOGLOBULINA ANTILIMFOCITE
THYMOGLOBULINE
5 mg/ml
5mg/
ml
GENZYME EUROPE
B.V.
OLANDA
7562
2015
01
IMUNOGLOBULINA
UMANA NORMALA
GAMMANORM
165 mg/ml
SOL INJ.
165mg/
ml
OCTAPHARMA (IP)
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7670
2015
01
INHIBITOR DE ESTERAZA
C1, UMANA
BERINERT 1500 UI
PULB+SOLV. PT. SOL.

INJ.
1500UI
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7556
2015
01
IRINOTECANUM
IRINOTECAN
STADA 20 mg/ml
20mg/ml
STADA
ARZNEIMITTEL AG
GERMANIA
7777
2015
01
ISOTRETINOINUM
ROACCUTANE
10 mg
SOOLANTRA
10 mg/g
CAPS. MOI
10mg
ROMANIA
7661
2015
01
CREMA
10mg/g
ROCHE ROMANIA
S.R.L.
GALDERMA
INTERNATIONAL
FRANTA
7674
2015
01
KANAMYCINUM
KANAMICINA
PANPHARMA 1 g
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
1g
PANPHARMA
FRANTA
7535
2015
01
KETOPROFENUM
RUBIFEN 100 mg
COMPR. FILM.
100 mg
ANTIBIOTICE SA
ROMANIA
7719
2015
01
KETOPROFENUM
KETOPROFEN
SLAVIA 25 mg/g
GEL
25mg/g
SLAVIA PHARM S.R.L.
ROMANIA
7702
2015
01
KETOROLACUM
TROMETHAMIN
KETOROL
30 mg/ml
SOL. INJ.
30mg/ml
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
ROMANIA
7609
2015
01
KETOROLACUM
TROMETHAMIN
KETOROL 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
ROMANIA
7608
2015
01
LERCANIDIPINUM
PEGFEL 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
ROMANIA
7518
2015
01
LERCANIDIPINUM
PEGFEL 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
ROMANIA
7519
2015
01
LERCANIDIPINUM
LERCANIDIPINA
SANDOZ 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
DR. REDDY'S
LABORATORIES
ROMANIA S.R.L.
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7798
2015
01
LERCANIDIPINUM
LERCANIDIPINA
SANDOZ 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7799
2015
01
IVERMECTINUM
235
LERCANIDIPINUM
LERCANIDIPINA
STADA 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
STADA HEMOFARM
S.R.L.
ROMANIA
7891
2015
01
LERCANIDIPINUM
LERCANIDIPINA
STADA 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
STADA HEMOFARM
S.R.L.
ROMANIA
7892
2015
01
LETROZOLUM
ELOZORA 2,5 mg
COMPR. FILM.
2,5mg
ROMANIA
778
2015
01
LEVOCETIRIZINUM
LEVOCETIRIZINA
CIPLA 5 mg
COMPR. FILM.
5mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
CIPLA EUROPE NV
BELGIA
7525
2015
01
LEVONORGESTRELUM
MIRENA 20
micrograme/24 ore
SISTEM CU CEDARE
INTRAUTERINA
BAYER OY
FINLANDA
7842
2015
01
LEVOSULPIRIDUM
LEVIDE 25 mg
COMPR.
20microg
rame/
24ore
25mg
MEDOCHEMIE LTD.
CIPRU
7827
2015
01
LEVOSULPIRIDUM
LEVIDE 50 mg
COMPR.
50mg
MEDOCHEMIE LTD.
CIPRU
7828
2015
01
LEVOSULPIRIDUM
LEVIDE 100 mg
COMPR.
100mg
MEDOCHEMIE LTD.
CIPRU
7829
2015
01
LEVOTHYROXINUM
EUTHYROX 200g
COMPR.
200g
MERCK KGAA
GERMANIA
7546
2015
01
LEVOTHYROXINUM
EUTHYROX 25g
COMPR.
25g
MERCK KGAA
GERMANIA
7542
2015
01
LEVOTHYROXINUM
EUTHYROX 100g
COMPR.
100g
MERCK KGAA
GERMANIA
7544
2015
01
LEVOTHYROXINUM
EUTHYROX 50g
COMPR.
50g
MERCK KGAA
GERMANIA
7543
2015
01
LEVOTHYROXINUM
EUTHYROX 150g
COMPR.
150g
MERCK KGAA
GERMANIA
7545
2015
01
LINEZOLIDUM
LINEZOLID
INFOMED 2 mg/ml
SOL. PERF.
2mg/
ml
INFOMED FLUIDS
S.R.L.
ROMANIA
7669
2015
01
LOPERAMIDUM
IMODIUM 2 mg
COMPR.
ORODISPERSABILE
2mg
MCNEIL PRODUCTS
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7810
2015
01
LOPINAVIRUM+
RITONAVIRUM
LOPINAVIR/RITONA
VIR SANDOZ
200 mg/50 mg
EMETOSTOP 30 mg
COMPR. FILM.
200mg/
50 mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7890
2015
01
COMPR.
30mg
SPECIFAR S.A.
GRECIA
7611
2015
01
MENOTROPINUM
MENOTROPHIN LG
75 UI
PULB. PT. SOL. INJ.
75UI
LABORATOIRES
GENEVRIER SA
FRANTA
7527
2015
01
MENOTROPINUM
MENOTROPHIN LG
150 UI
PULB. PT. SOL. INJ.
150UI
LABORATOIRES
GENEVRIER SA
FRANTA
7528
2015
01
MECLOZINUM
236
MESNUM
UROMITEXAN
400mg/4ml
SOL. INJ.
400mg/
4ml
BAXTER ONCOLOGY
GMBH
GERMANIA
7623
2015
01
METAMIZOLUM NATRIUM
ALGIOTOP 500 mg
COMPR.
500mg
SANTA S.A.
ROMANIA
7824
2015
01
METFORMINUM
GLUCOPHAGE
500 mg
GLUCOPHAGE
850 mg
GLUCOPHAGE
1000 mg
MEDROL A 16 mg
COMPR. FILM.
500mg
MERCK SANTE S.A.S
FRANTA
7536
2015
01
COMPR. FILM.
850mg
MERCK SANTE S.A.S
FRANTA
7537
2015
01
COMPR. FILM.
1000mg
MERCK SANTE S.A.S
FRANTA
7538
2015
01
COMPR.
16mg
PFIZER EUROPE MA
EEIG
MAREA
BRITANIE
7622
2015
01
METOPROLOLUM
METOSUCCINAT
SANDOZ 47,5 mg
COMPR. CU ELIB.
MODIF.
47,5mg
HEXAL AG
GERMANIA
7566
2015
01
METOPROLOLUM
METOSUCCINAT
SANDOZ 95 mg
COMPR. CU ELIB.
MODIF.
95mg
HEXAL AG
GERMANIA
7567
2015
01
METOPROLOLUM
METOSUCCINAT
SANDOZ 190 mg
COMPR. CU ELIB.
MODIF.
190mg
HEXAL AG
GERMANIA
7568
2015
01
METOPROLOLUM
METOPROLOL
ZENTIVA 50 mg
COMPR.
50mg
ZENTIVA S.A.
ROMANIA
7619
2015
01
METOPROLOLUM
METOPROLOL
ZENTIVA 100 mg
COMPR.
100mg
ZENTIVA S.A.
ROMANIA
7620
2015
01
METOPROLOLUM
METOPROLOL
SUCCINAT TEVA
23,75 mg
METOPROLOL
SUCCINAT TEVA
47,5 mg
METOPROLOL
SUCCINAT TEVA
95 mg
METOPROLOL
SUCCINAT TEVA
190 mg
COMPR. ELIB. PREL.
23,75mg
ROMANIA
7744
2015
01
COMPR. ELIB. PREL.
47,5mg
ROMANIA
7745
2015
01
COMPR. ELIB. PREL.
95mg
ROMANIA
7746
2015
01
COMPR. ELIB. PREL.
190mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
ROMANIA
7747
2015
01
METFORMINUM
METFORMINUM
METHYLPREDNISOLONUM
METOPROLOLUM
METOPROLOLUM
METOPROLOLUM
237
METRONIDAZOLUM
FLAGYL 250 mg
(vezi J01XD01)
COMPR. FILM.
250mg
LABORATOIRE
AVENTIS
FRANTA
7610
2015
01
METRONIDAZOLUM
FLAGYL 250 mg
(vezi P01AB01)
COMPR. FILM.
250mg
LABORATOIRE
AVENTIS
FRANTA
7610
2015
01
MIDAZOLAMUM
MIDAZOLAM
TORREX 1 mg/ml
SOL. INJ.
1mg/ml
AUSTRIA
7626
2015
01
MIDAZOLAMUM
MIDAZOLAM
TORREX 5 mg/ml
SOL. INJ.
5mg/ml
CHIESI
PHARMACEUTICALS
GMBH
CHIESI
PHARMACEUTICALS
GMBH
AUSTRIA
7627
2015
01
MONTELUKASTUM
MONTELUKAST
SYNTHON 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
SYNTHON B.V.
OLANDA
7750
2015
01
MONTELUKASTUM
MONTELUKAST
SYNTHON 4 mg
COMPR. MAST.
4mg
SYNTHON B.V.
OLANDA
7751
2015
01
MONTELUKASTUM
MONTELUKAST
SYNTHON 5 mg
COMPR. MAST.
5mg
SYNTHON B.V.
OLANDA
7752
2015
01
MOXIFLOXACINUM
MOXIFLOXACINA
SANDOZ 400 mg
COMPR. FILM.
400mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7833
2015
01
MYCOPHENOLATUM
MOFETILUM
CAPS.
250 mg
STADA HEMOFARM
S.R.L.
ROMANIA
7888
2015
01
COMPR. FILM.
500 mg
STADA HEMOFARM
S.R.L.
ROMANIA
7889
2015
01
COMPR.
0.25mg
ROTTAPHARM S.p.A.
ITALIA
7881
2015
01
NATRII FLUORIDUM
MICOFENOLAT
MOFETIL STADA
250 mg
MICOFENOLAT
MOFETIL STADA
500 mg
ZYMAFLUOR
0,25 mg
ZYMAFLUOR 1 mg
COMPR.
1mg
ROTTAPHARM S.p.A.
ITALIA
7882
2015
01
NATRII HYDROGENI
CARBONAS
BICARBONAT DE
SODIU 84 mg/ml
SOL. PERF.
84mg/
ml
B. BRAUN
MELSUNGEN A.G.
GERMANIA
7641
2015
01
NICOTINUM
NIQUITIN MENTOL
2 mg
GUMA MAST.
MEDICAMENTOASA
2mg
GLAXOSMITHKLINE
CONSUMER
HEALTHCARES.R.L.
ROMANIA
7857
2015
01
MYCOPHENOLATUM
MOFETILUM
NATRII FLUORIDUM
238
NICOTINUM
NIQUITIN MENTOL
4 mg
GUMA MAST.
MEDICAMENTOASA
4mg
GLAXOSMITHKLINE
CONSUMER
HEALTHCARES.R.L.
GLAXOSMITHKLINE
CONSUMER
HEALTHCARES.R.L.
GLAXOSMITHKLINE
CONSUMER
HEALTHCARES.R.L.
MEDOCHEMIE LTD.
ROMANIA
7858
2015
01
NICOTINUM
NIQUITIN FRESH
MINT 2 mg
GUMA MAST.
MEDICAMENTOASA
2mg
ROMANIA
7859
2015
01
NICOTINUM
NIQUITIN FRESH
MINT 4 mg
GUMA MAST.
MEDICAMENTOASA
4mg
ROMANIA
7860
2015
01
NIMESULIDUM
APONIL 100 mg
COMPR.
100mg
CIPRU
7762
2015
01
NORFLOXACINUM
NOLICIN 400 mg
COMPR. FILM.
400mg
KRKA D.D. NOVO

MESTO
KRKA, D.D., NOVO
MESTO
SLOVENIA
7701
2015
01
OLMESARTANUM
MEDOXOMILUM
OLIMESTRA 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
SLOVENIA
7790
2015
01
OLMESARTANUM
MEDOXOMILUM
OLIMESTRA 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7791
2015
01
OLMESARTANUM
MEDOXOMILUM
OLIMESTRA 40 mg
COMPR. FILM.
40mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7792
2015
01
OMEPRAZOLUM
ULTOP 20 mg
CAPS. GASTROREZ.
20mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7907
2015
01
OMEPRAZOLUM
OMERAN 20 mg
CAPS. GASTROREZ.
20mg
GLAXOSMITHKLINE
(GSK) S.R.L.
ROMANIA
7584
2015
01
OMEPRAZOLUM
ULTOP 40 mg
CAPS. GASTROREZ.
40mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7908
2015
01
ONDANSETRONUM
EMESET 8 mg/4 ml
SOL. INJ./PERF.
8mg/4ml
CIPLA (UK) LIMITED
MAREA
BRITANIE
7647
2015
01
ONDANSETRONUM
EMESET 4 mg/2 ml
SOL. INJ./PERF.
4mg/2ml
CIPLA (UK) LIMITED
MAREA
BRITANIE
7646
2015
01
PANCREATINUM
PANGROL 10000
CAPS. CU MINICOMPR. GASTROREZ.
153,5mg
BERLIN-CHEMIE AG
(MENARINI GROUP)
GERMANIA
7841
2015
01
PANTOPRAZOLUM
REDACIB 20 mg
COMPR. GASTROREZ.
20mg
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7671
2015
01
PANTOPRAZOLUM
PANTOPRAZOL
MYLAN 20 mg
COMPR. GASTROREZ.
20mg
GENERICS (UK)
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7861
2015
01
239
PANTOPRAZOLUM
PANTOPRAZOL
MYLAN 40mg
COMPR. GASTROREZ.
40mg
GENERICS (UK)
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7862
2015
01
PANTOPRAZOLUM
ULPRIX 20 mg
COMPR.
GASTROREZISTENTE
20mg
GLENMARK
PHARMACEUTICALS
S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7830
2015
01
PANTOPRAZOLUM
PANTOPRAZOL
SUN 40 mg
PULB. PT. SOL.

INJ.
40mg
OLANDA
7526
2015
01
PARACETAMOLUM
PARACETAMOL
FARMEX 500mg
COMPR.
500mg
SUN
PHARMACEUTICAL
INDUSTRIES EUROPE
B.V.
FARMEX COMPANY
S.R.L.
ROMANIA
7783
2015
01
PERINDOPRILUM
PRICORON 4 mg
COMPR.
4 mg
ZENTIVA K.S.
REPUBLICA
CEHA
7675
2015
01
PERINDOPRILUM
PRICORON 8 mg
COMPR.
8 mg
ZENTIVA K.S.
REPUBLICA
CEHA
7676
2015
01
PERINDOPRILUM
MYDEN 2 mg
COMPR.
2mg
ALKALOID-INT D.O.O.
SLOVENIA
7520
2015
01
PERINDOPRILUM
MYDEN 4 mg
COMPR.
4mg
ALKALOID-INT D.O.O.
SLOVENIA
7521
2015
01
PERINDOPRILUM
MYDEN 8 mg
COMPR.
8mg
ALKALOID-INT D.O.O.
SLOVENIA
7522
2015
01
PERINDOPRILUM
ERNYOM 4 mg
COMPR.
4mg
VIM SPECTRUM S.R.L.
ROMANIA
7603
2015
01
PERINDOPRILUM
ERNYOM 8 mg
COMPR.
8mg
VIM SPECTRUM S.R.L.
ROMANIA
7604
2015
01
PLANTE
PROSPAN 65 mg
COMPR. EFF.
65mg
ENGELHARD
ARZNEIMITTEL GMBH
& CO. KG
GERMANIA
7540
2015
01
PODOPHYLLOTOXINUM
WARTEC 1,5 mg/g
CREMA
1,5mg/g
GLAXOSMITHKLINE
(GSK) S.R.L.
ROMANIA
7729
2015
01
PRAMIPEXOLUM
PRAMIPEXOL
MYLAN 0,088 mg
COMPR.
0,088mg
GENERICS (UK) LTD.
MAREA
BRITANIE
7753
2015
01
PRAMIPEXOLUM
PRAMIPEXOL
MYLAN 0,18 mg
COMPR.
0,18mg
GENERICS (UK) LTD.
MAREA
BRITANIE
7754
2015
01
PRAMIPEXOLUM
PRAMIPEXOL
MYLAN 0,35 mg
COMPR.
0,35mg
GENERICS (UK) LTD.
MAREA
BRITANIE
7755
2015
01
240
PRAMIPEXOLUM
PRAMIPEXOL
MYLAN 0,7 mg
COMPR.
0,7mg
GENERICS (UK) LTD.
MAREA
BRITANIE
7756
2015
01
PRAMIPEXOLUM
PRAMIPEXOL
MYLAN 1,1 mg
COMPR.
1,1mg
GENERICS (UK) LTD.
MAREA
BRITANIE
7757
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 25 mg
CAPS.
25mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7679
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 50 mg
CAPS.
50mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7680
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 75 mg
CAPS.
75mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7681
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 100 mg
CAPS.
100mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7682
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 150 mg
CAPS.
150mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7683
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 200 mg
CAPS.
200mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7684
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 225 mg
CAPS.
225mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7685
2015
01
PREGABALINUM
PRAGIOLA 300 mg
CAPS.
300mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7686
2015
01
PROGESTERONUM
CRINONE 80 mg/g
GEL VAGINAL
80mg/g
MERCK ROMANIA SRL
ROMANIA
7805
2015
01
QUETIAPINUM
KETILEPT EP 50 mg
COMPR. ELIB. PREL.
50mg
UNGARIA
7513
2015
01
QUETIAPINUM
KETILEPT EP 150 mg
COMPR. ELIB. PREL.
150mg
UNGARIA
7514
2015
01
QUETIAPINUM
KETILEPT EP 200 mg
COMPR. ELIB. PREL.
200mg
UNGARIA
7515
2015
01
QUETIAPINUM
KETILEPT EP 300 mg
COMPR. ELIB. PREL.
300mg
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
UNGARIA
7516
2015
01
241
QUETIAPINUM
KETILEPT EP 400 mg
COMPR. ELIB. PREL.
400mg
UNGARIA
7517
2015
01
50mg
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
PHARMATHEN S.A.
QUETIAPINUM
BIQUETAN 50 mg
COMPR. ELIB. PREL.
GRECIA
7548
2015
01
QUETIAPINUM
BIQUETAN 150 mg
COMPR. ELIB. PREL.
150mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7549
2015
01
QUETIAPINUM
BIQUETAN 200 mg
COMPR. ELIB. PREL.
200mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7550
2015
01
QUETIAPINUM
BIQUETAN 300 mg
COMPR. ELIB. PREL.
300mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7551
2015
01
QUETIAPINUM
BIQUETAN 400 mg
COMPR. ELIB. PREL.
400mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7552
2015
01
QUETIAPINUM
QUETIAPINA INTAS
50 mg
COMPR. CU ELIB.
PREL.
50mg
INTAS
PHARMACEUTICALS
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7739
2015
01
QUETIAPINUM
QUETIAPINA INTAS
200 mg
COMPR. CU ELIB.
PREL.
200mg
INTAS
PHARMACEUTICALS
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7740
2015
01
QUETIAPINUM
QUETIAPINA INTAS
300 mg
COMPR. CU ELIB.
PREL.
300mg
INTAS
PHARMACEUTICALS
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7741
2015
01
QUETIAPINUM
QUETIAPINA INTAS
400 mg
COMPR. CU ELIB.
PREL.
400mg
INTAS
PHARMACEUTICALS
LIMITED
MAREA
BRITANIE
7742
2015
01
QUETIAPINUM
QUETIAPINA
PHARMATHEN
50 mg
QUETIAPINA
PHARMATHEN
150 mg
QUETIAPINA
PHARMATHEN
200 mg
QUETIAPINA
PHARMATHEN
300 mg
QUETIAPINA
PHARMATHEN
400 mg
COMPR. CU ELIB.
PREL.
50mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7811
2015
01
COMPR. CU ELIB.
PREL.
150mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7812
2015
01
COMPR. CU ELIB.
PREL.
200mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7813
2015
01
COMPR. CU ELIB.
PREL.
300mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7814
2015
01
COMPR. CU ELIB.
PREL.
400mg
PHARMATHEN S.A.
GRECIA
7815
2015
01
QUETIAPINUM
QUETIAPINUM
QUETIAPINUM
QUETIAPINUM
242
QUININE SULPHATE
CINKONA 300mg
COMPR.
300 mg
CN UNIFARM S.A.
ROMANIA
142
2015
01
ROSUVASTATINUM
ROSUCARD 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7847
2015
01
ROSUVASTATINUM
ROSUCARD 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7848
2015
01
ROSUVASTATINUM
ROSUCARD 40 mg
COMPR. FILM.
40mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7849
2015
01
ROSUVASTATINUM
ROSUVASTATINA
STADA 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
STADA ARZNEIMITTEL
AG
GERMANIA
7737
2015
01
ROSUVASTATINUM
ROSUVASTATINA
STADA 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
STADA ARZNEIMITTEL
AG
GERMANIA
7738
2015
01
ROSUVASTATINUM
ROSUVASTATINA
TCHAIKAPHARMA
10 mg
ROSUVASTATINA
TCHAIKAPHARMA
20 mg
ROSUVASTATINA
TCHAIKAPHARMA
40 mg
VENTOLIN
0,5 mg/ml
COMPR. FILM.
10mg
BULGARIA
7870
2015
01
COMPR. FILM.
20mg
BULGARIA
7871
2015
01
COMPR. FILM.
40mg
BULGARIA
7872
2015
01
SOL. INJ.
0,5mg/ml
TCHAIKAPHARMA
HIGH QUALITY
MEDICINES INC.
TCHAIKAPHARMA
HIGH QUALITY
MEDICINES INC.
TCHAIKAPHARMA
HIGH QUALITY
MEDICINES INC.
GLAXO WELLCOME
UK LIMITED
MAREA
BRITANIE
7826
2015
01
SALBUTAMOLUM
ASTHALIN
INHALER 100g/doza
SUSP. INHAL.
PRESURIZATA
100g/do
za
CIPLA (UK) LIMITED
MAREA
BRITANIE
7696
2015
01
SALMETEROLUM+FLUTIC
ASONUM
AIRFLUSAL
FORSPIRO 50
micrograme/250
micrograme/doza
PULB. UNIDOZA DE
INHALAT
50microg
rame/250
micro
grame/
doza
SANDOZ S.R.L.
ROMANIA
7673
2015
01
SERTINDOL
SERDOLECT 4 mg
COMPR. FILM.
4mg
H. LUNDBECK A/S
DANEMARCA
7720
2015
01
SERTINDOL
SERDOLECT 16 mg
COMPR. FILM.
16mg
H. LUNDBECK A/S
DANEMARCA
7721
2015
01
SEVOFLURANUM
SEVORANE 250 mg
LICHID VOLATIL PT.

INHALAT
250mg
ABBVIE LTD.
MAREA
BRITANIE
7586
2015
01
ROSUVASTATINUM
ROSUVASTATINUM
SALBUTAMOLUM
243
SILIBINUM
LEGALON 70
CAPS.
70mg
MADAUS GMBH
GERMANIA
7691
2015
01
SILIBINUM
LEGALON 140
CAPS.
140mg
MADAUS GMBH
GERMANIA
7692
2015
01
STREPTOKINASUM
STREPTASE
1500000 U.I.
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
1500000
U.I.
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7614
2015
01
STREPTOKINASUM
STREPTASE
250000 U.I.
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
250000U
.I.
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7612
2015
01
STREPTOKINASUM
STREPTASE
750000 U.I.
PULB. PT. SOL.

INJ./PERF.
750000U
.I.
CSL BEHRING GMBH
GERMANIA
7613
2015
01
SULBUTIAMINUM
ENERION 200 mg
DRAJ.
200mg
LES LABORATOIRES
SERVIER
FRANTA
7700
2015
01
SULFAMETHOXAZOLUM +
TRIMETHOPRIMUM
SUMETROLIM
400 mg/80 mg
COMPR.
400mg/8
0mg
UNGARIA
7658
2015
01
SULFAMETHOXAZOLUM +
TRIMETHOPRIMUM
SUMETROLIM
25mg/ml+5mg/ml
SUSP. ORALA
25mg/ml
+5mg/ml
UNGARIA
7657
2015
01
SUXAMETHONII
CHLORIDUM
LYSTHENON
0,1 g/5 ml
SOL. INJ.
0,1g/
5ml
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
EGIS
PHARMACEUTICALS
PLC
TAKEDA AUSTRIA
GMBH
AUSTRIA
7621
2015
01
TAMSULOSINUM
TANYZ 0,4 mg
CAPS. ELIB. PREL.
0,4mg
KRKA, D.D., NOVO

MESTO
SLOVENIA
7717
2015
01
TC 99 M - ALBUMINA
UMANA
NANOCOLL 500
micrograme
KIT PT. PREP.
500micro
grame
GE HEALTHCARE
S.R.L.
ITALIA
7564
2015
01
TEICOPLANINUM
TARGOCID 400 mg
400mg
AVENTIS PHARMA
LTD.
MAREA
BRITANIE
7869
2015
01
TERBINAFINUM
TERBINAFINA
SLAVIA 250mg
PULB+SOLV. PT. SOL.

INJ./PERF. SAU SOL.
ORALA
COMPR.
250mg
SLAVIA PHARM S.R.L.
ROMANIA
7645
2015
01
TERBINAFINUM
TERBINAFINA
SLAVIA 10 mg/g
CREMA
10mg/g
SLAVIA PHARMA
S.R.L.
ROMANIA
7840
2015
01
TESTOSTERONUM
NEBIDO 1000 mg/4

ml
XENAZINE 25 mg
SOL. INJ.
1000mg/
4ml
25mg
BAYER PHARMA AG
GERMANIA
7615
2015
01
PHARMASWISS CESKA
REPUBLIKA S.R.O.
REPUBLICA
CEHA
7851
2015
01
TETRABENAZINUM
RADIOFARMACEUTICA
COMPR.
244
THIOPENTALUM
THIOPENTAL
SODIUM EIPICO 1 g
PULB. PT. SOL. INJ.
1g
ROMANIA
7704
2015
01
THIOPENTALUM
THIOPENTAL
SODIUM EIPICO
500 mg
TIAPRIDAL 100 mg
PULB. PT. SOL. INJ.
500mg
ROMANIA
7703
2015
01
COMPR.
100mg
SANOFI-SYNTHELABO
FRANCE
FRANTA
7570
2015
01
PIC. OFT.,SOL.
5mg/ml
ROMPHARM
COMPANY S.R.L.
ROMANIA
7599
2015
01
PIC. OFT., SOL.
2,5mg/
ml
ROMPHARM
COMPANY S.R.L.
ROMANIA
7598
2015
01
TIOGUANINUM
TIMOLOL
ROMPHARM
5 mg/ml
TIMOLOL
ROMPHARM
2,5 mg/ml
LANVIS 40 mg
COMPR.
40mg
ASPEN PHARMA
TRADING LIMITED
IRLANDA
7909
2015
01
TOLPERISONUM
MYDOCALM 150 mg
COMPR. FILM.
150mg
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7643
2015
02
TOLPERISONUM
MYDOCALM 50 mg
COMPR. FILM.
50mg
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
7642
2015
01
TRAMADOLUM
CAPS.
50mg
7875
2015
01
COMPR.
100mg
LABORMED PHARMA
S.A.
GEDEON RICHTER
ROMANIA S.A.
ROMANIA
TRIMEBUTINUM
TRAMADOL LPH
50 mg
COLPERIN 100 mg
ROMANIA
7650
2015
01
TROSPIUM
INKONTAN 15 mg
COMPR. FILM.
15mg
PHARMAZEUTISCHE
FABRIK MONTAVIT
GES.M.B.H.
AUSTRIA
7659
2015
01
TROSPIUM
INKONTAN 30 mg
COMPR. FILM.
30mg
PHARMAZEUTISCHE
FABRIK MONTAVIT
GES.M.B.H.
AUSTRIA
7660
2015
01
VALSARTANUM
WENZELL 40 mg
COMPR. FILM.
40mg
NEOLA PHARMA S.R.L.
ROMANIA
7837
2015
01
VALSARTANUM
WENZELL 80 mg
COMPR. FILM.
80mg
NEOLA PHARMA S.R.L.
ROMANIA
7838
2015
01
VALSARTANUM
WENZELL 160 mg
COMPR. FILM.
160mg
NEOLA PHARMA S.R.L.
ROMANIA
7839
2015
01
VALSARTANUM
VALSARTAN
MYLAN 40 mg
CAPS.
40mg
MYLAN S.A.S
FRANTA
7666
2015
01
TIAPRIDUM
TIMOLOLUM
TIMOLOLUM
245
VALSARTANUM
VALSARTAN
MYLAN 80 mg
VALSARTAN
MYLAN 160 mg
VANCOMICINA
HOSPIRA 500 mg
CAPS.
80mg
MYLAN S.A.S
FRANA
7667
2015
01
CAPS.
160mg
MYLAN S.A.S
FRANA
7668
2015
01
PULB. PT. CONC. PT.

SOL. PERF.
500mg
HOSPIRA UK LIMITED
MAREA
BRITANIE
7590
2015
01
VANCOMYCINUM
VANCOMICINA
HOSPIRA 1000 mg
PULB. PT. CONC. PT.

SOL. PERF.
1000mg
HOSPIRA UK LIMITED
MAREA
BRITANIE
7591
2015
01
VARDENAFILUM
STAREXON 5 mg
COMPR. FILM.
5mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7816
2015
01
VARDENAFILUM
STAREXON 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7817
2015
01
VARDENAFILUM
STAREXON 20 mg
COMPR. FILM.
20mg
ZENTIVA, K.S.
REPUBLICA
CEHA
7818
2015
01
VORICONAZOLUM
VORAMOL 200 mg
200mg
ALVOGEN IPCO S.AR.L.
LUXEMBURG
7539
2015
01
VORICONAZOLUM
VORICONAZOL
TEVA 20 mg
200mg
ROMNIA
7806
2015
01
ZOLPIDEMUM
ZOLSANA 5 mg
COMPR. FILM.
5mg
SLOVENIA
7617
2015
01
ZOLPIDEMUM
ZOLSANA 10 mg
COMPR. FILM.
10mg
TEVA
PHARMACEUTICALS
S.R.L.
KRKA D.D. NOVO
MESTO
KRKA D.D. NOVO
MESTO
SLOVENIA
7618
2015
01
VALSARTANUM
VANCOMYCINUM
246
Medicamente autorizate prin procedura centralizat de ctre Agenia European a Medicamentului (EMA)
pentru care s-a notificat intenia de punere pe pia n Romnia n trim. II 2015
DCI
Denumire
Comerciala
Forma
farmaceutica
Firma
Detinatoare
Conc.
INSULINUM
GLARGINE
TOUJEO
300 unitati/ml
SOL. INJ. IN
STILOU
300
INJECTOR (PEN) uniti/ml
PREUMPLUT
SANOFI AVENTIS
DEUTSCHLAN
D GMBH
NIVOLUMABUM
OPDIVO
10 mg/ml
CONC. PT. SOL.

PERF.
10 mg/ml
VACCIN
PAPILOMAVIRUS
GARDASIL 9
SUSP. INJ.
VACCIN
PAPILOMAVIRUS
GARDASIL 9
SUSP. INJ. IN
SERINGA
PREUMPLUTA
Tara
133
2015
33
BRISTOLMAREA
MYERS SQUIBB
BRITANIE
PHARMA EEIG
1014
2015
01
0,5 ml
SANOFI
PASTEUR MSD
SNC
FRANA
1007
2015
01
0,5 ml
SANOFI
PASTEUR MSD
SNC
FRANA
1007
2015
02
247
GERMANIA
Nr. APP

BI NR 3 - 2015

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

BI NR 3 - 2015

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ROMNIA

Toate datele cuprinse n prezenta publicaie reprezint informaii oficiale i

Hotrrea nr. 30/30.09.2015 referitoare la adoptarea Ghidului de bun practic de

Ministerul Sntii MS Ordin nr. 874/10 iulie 2015

(2) n anul 2015, declaraiile se transmit ctre Ministerul Sntii, prin

Bucureti, 10 iulie 2015.

|crt.|sponsorului |ciarul | | de cheltuieli |(lei)|

Emitent: Ministerul Sntii

Anexa la HCS nr. 23/03.07.2015, publicata n BI nr. 3/2015, cuprinde numai

Alinieri i completri n acord cu :

derivate din snge sau plasm umane fracionate se gsesc n Anexa 14 a

Vezi art. 3.2 i 3.3 din Directiva Comisiei 2009/120/EC

TABELUL 1: Ghid orientativ privind activitile de fabricaie care fac

Aplicarea prevederilor prezentului ghid la etapele de

vezi seciunea B1 pentru msura n care se aplic BPF

Cerinele BPF se amplific

Se aplic Principiile BPF, vezi textul explicativ la Domeniul de aplicare

implic de obicei tehnici analitice biologice cu variabilitate mai mare dect

ntregul personal (inclusiv cel cu atribuii de curenie, ntreinere sau

Pentru sigurana produsului, trebuie avut n vedere starea de sntate a

Ghid de bun practic, n curs de elaborare

n caz de apariie a oricrei modificri a strii de sntate a unui membru al

n situaiile care necesit reducerea la minimum a posibilitii de contaminare

n cadrul strategiei de control, gradul de control al mediului nconjurtor din

Unitile de fabricaie i depozitare, precum i procesele i clasificrile de

trebuie instituite msuri de control, inclusiv din punct de vedere tehnic i al

Trebuie folosite zone de producie dedicate pentru manipularea celulelor vii

Se poate accepta fabricarea mai multor produse n aceleai localuri, n situaia

manipuleaz organisme vii sau generatoare de spori.

Pentru operaiile finale (secundare)11, necesitatea de localuri dedicate

Msurile i procedurile necesare pentru izolare (pentru sigurana mediului i

Unitile de tratare a aerului trebuie proiectate, construite i ntreinute astfel

Pentru prepararea produselor sterile se folosesc zone cu presiune pozitiv; n

Echipamentele folosite pe durata manipulrii microorganismelor i celulelor

Formulare, umplere i ambalare

Spaiul primar de izolare12 trebuie proiectat i testat periodic astfel nct s

Cnd este posibil, trebuie utilizate sisteme de curare la locul de amplasare

Sistemele de evacuare trebuie proiectate n mod corespunztor n vederea

18. Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, materiile prime

Pentru fabricarea unor medicamente biologice se folosesc diverse specii de

n plus fa de respectarea reglementrilor privind transmiterea

Pentru definiia termenului izolare, vezi Glosarul principal al Ghidului BPF,

monitorizare i nregistrare a altor ageni accidentali de interes (zoonoze,

Atenie deosebit trebuie acordat prevenirii i monitorizrii cazurilor de

Pentru produsele fabricate pe baza unor animale transgenice, trebuie

Trebuie s se in cont de prevederile Directivei Consiliului 86/609/CEE a

n cazul diferitelor specii de animale, trebuie definite, monitorizate i

Animalele, agenii biologici i testele efectuate trebuie s fac obiectul unui

Pentru realizarea unui nivel corespunztor de control inclusiv al calitii

Exist anumite tipuri de produse, n special celulele somatice n contextul

n cazul utilizrii donatorilor umani de celule sau esuturi, este necesar

Avnd n vedere variabilitatea inerent a multor substane biologice active i

Vezi art.15 din Regulamentul nr. 1394/ 2007.

reevaluai paii stabilii n scopul optimizrii robusteii proceselor prin

ntruct condiiile de cultivare, mediile i reactivii sunt stabilii n vederea

Materii prime i materiale de pornire

Sursa, originea i calitatea materiilor prime i materialelor de start de origine

Trebuie s se evalueze riscul de contaminare a materialelor de start i

Avnd n vedere faptul c riscul determinat de contaminare i consecinele

bazeze pe principiile i recomandrile cuprinse n seciunile corespunztoare

Atunci cnd este necesar sterilizarea materiilor prime, aceasta trebuie

Reducerea ncrcturii microbiene asociat cu procurarea de esuturi i

n cazul esuturilor i celulelor umane utilizate ca materiale de start pentru