AMILOIDOZA

= depunere extracelulara de proteine fibrilare insolubile

CLASIFICARE
- dupa natura biochimica a proteinelor depozitate
1. AL = lanturi usoare de Ig (kappa sau lambda)
- boala localizata sau sistemica
- primara
- asociata mieloamelor localizare in piele, gangliono, vezica, arbore traheobrosic
2. AA = proteina amiloida A
- boala sistemica
- secundara sau reactiva sau in febra familiala mediteraneana
3. A beta2 microglobulina
- boala sistemica
- hemodializa pe termen lung sau dializa peritoneala
4. ATTR
- transtiretina 80 de variante familiale
- tip salbatic (in amiloidoza cardiaca senila)
- boala sistemica
- polineuripatia amiloidotica familiala si cardiomiopatie
- cardiomiopatie senila sporadica
5. A ApoA apolipoproteina A I sau II
- boala sistemica
- polineuropatie cu nefropatie familiale
6. A Gel Gelsolina
- boala sistemica
- polineuropatie familiala cu distrofie corneana
- neuropatie craniana, nefropatie
7. A Fib fibrinogen A alfa
- boala sistemica
- amiloidoza cu nefropatie familiala
8. A Lys lizozim
- boala sistemica
- amiloidoza cu nefropatie familiala
9. A beta - proteina amiloida beta
- boala localizata
- Alzheimer, sdr Down, angiopatie amiloida cerebrala
10. A Cys cistatin C
- boala sistemica
- angiopatie cerebrala amiloida
11. A1 APP polipeptid amiloid insular
- boala localizata DZ tip 2 insulinom
12. A Cal calcitonina
- boala localizata, carcinom medular tiroidian
13. A ANF peptid natriuretic atrial
- boala localizata, amiloid atrial
primele 3 forme pot determina manifestari articulare
amiloidoza AL este tipul cel mai frecvent
o debut dupa 40 de ani, asociata cu progresie rapida, afectare multisistemica, supravietuire scurta
amiloidoza AA rara (; 1% din pacientii cu boli inflamatori cronice sau cu infectii cronice)
o debut variabil
o singurul tip de amiloidoza ce apare la copii
amiloidoza A beta2 microglobulina

amiloidozele mostenite rare (familiale)

o autosomal dominante
o cel mai frecvent determinate de TTR (>8%)
o alte cause apolipoproteina A I sau II; gelsolinal fibrinogen A alfa; lizozim

PATOLOGIE
- depozitele in amiloidoza AL sunt generalizate (spatiul extracelular, vase sanguine)
- depozite limitate in AA (rinichi, ficat, splina)
- A beta2 microglobulina depozite in membrana sinoviala, cartilaj, oase, uneori organe interne
- ATTR sistem nervos, inima, tiroida
- Toate sunt pozitive la coloratia rosu Congo si prezinta birefringenta verde in lumina polarizata
- Pot fi identificate si prin hematoxilina eozina
- Tiparea depozitelor imunohistochimica, microscopie cu lumina polarizata, imunoelectrochimica
DIAGNOSTIC
Suspiciune clinica de amiloidoza
Biopsie tisulara (aspiratie de grasime abdominala)
Pozitiva in 80-90%din cazuri
Pozitiva

Negativa
Biopsie mai invaziva
(inima, rinichi, ficat)

Determinarea tipului

Pozitiv

Negativ

AL (primara)
Amiloidoza exclusa
proteine monoclonale (se, urina)
afectare multisistemica
macroglosie
AA (secundara)
inflamatie cronica, afectare renala
Familiala
ATTR istoric familial, polineuropatie, cardiomiopatie, opacitati in vitros
A Apo A I boala renala
A Fib boala renala
A Gel neuropatie craniana
-

identificarea discraziilor plasmocitare carateristice amiloidozei AL

o Ig serica / urinara monoclonala (>90%) cu lanturi usoare (imunelectroforeza sau nefelometrie)
o Cresterea procentului de plasmocite in maduva osoasa (crestere monoclonala)
Amiloidoza AA
o Suspecta la pacientii cu afectare renala si boli inflamatorii cronice sau infectii cronice
o Necesara excluderea amiloidozei AL si ATTR (imunohistochimic)
Amiloidoza ATTR familiala
o Trebuie exclusa la toti pacientii care nu au discrazie plamocitara sau amiloid AA
o Transmitere autosomal dominanta sau prin mutatii de novo
o Determinare prin focusare izoelectrica si testare genetica prin PCR

CLINIC
AMILOIDOZA AL
- la pacientii de varsta medie sau mai in varsta, dar si in decadele 3-4
- afectare multisistemica
- simptome initiale astenie, scadere in greutate
- afectare renala comuna
o proteinurie, uneori masiva; edeme, hipoalbuminemie
o disfunctie renala usoara, progresiunea rapida spre insuficienta renala cronica este rara
- afectare cardiaca frecvent cu insuficienta cardiaca
o EKG microvoltaj cu pattern de infarct
o Eco cord hipertrofie ventriculara concnetrica; fractie de ejectie normala sau usor redusa
- Afectare neurologica
o Neuropatie senzitiva periferica, sdr de tunel carpian
o Disfunctie autonoma (tulburari de motilitate gastrointestinale satietate precoce, diaree,
constipatie; hipotensiune ortostatica)
- Macroglosie trasatura clasica (10% din cazuri)
- Hepatomegalie poate fi masiva, cu colestaza usoara; insuficienta hepatica este rara
- Splenomegalie cu hipersplenism
- Echimoze cutanate, mai ales periocular, spontane sau dupa traumatisme minore
- Distrofie unghiala, alopecie, artropatie amiloida (cu ingrosarea membranei sinoviale)
- Necesara electroforeza proteinelor serice / urinare cu imunofixare
- Supravietuire de 1 an de la diagnostic, fara tratament
- Tratament al mielomului multiplu:
o Administrare ciclica de Melfalan si Prednison creste modest supravietuirea
o Melfalan iv in doze mari, urmat de transplant autolog de celule stem mai eficiente, cu
raspuns hematologic complet in 40% din cazuri si supravietuire medie de 4.5 ani
- Factori de prognostic negativ: cardiomiopatia, status nutritional redus, numar mare de organe
afectate, dizabilitatea, tulburari de hemostaza
- Afectarea cardiaca / aritmii (datorate cardiomiopatiei) supravietuire in medie 6 luni fara
tratament; transplant cardiac; melfalan iv + transplant de celule stem
- Alte scheme terapeutice alternative derivati de antraciclina (IDOX), CPHPC (leaga amiloidul
seric, reduc depozitele tisulare)
- Tratament suportiv
o Transplant cardiac, renal
o Dializa renala
o Pacemaker
o Suport nutritiv
o Digitala, blocantele de calciu si betablocantele sunt relativ contraindicate (produc toxicitate la
doze terapeutice)
AMILODOZA AA
- poate aparea la orice varsta
- manifestari principale : proteinurie, insuficienta renala, ambele
- poatefi principala cauza de sdr nefrotic la pacientii cu PR
- hepatosplenomegalie, neuropatia autonoma sunt comune
- cardiomiopatia este rara
- supravietuire peste 10 ani (evolutie lenta) in boli inflamatorii cronice
- infectiile netratate (osteomielita, TBC, lepra) evolutie mai rapida
- tratament:
o al bolii de baza eliminarea inflamtiei sau infectiei

o pentru febra familiala mediteraneana Colchicina 1.2-1.8 mg/zi

o antiaamiloid (Fibrillex) previne formarea fibrilelor si depunerea lor
AMILODIZA A BETA 2 MICROGLOBULINA
- sdr de tunel carpian, colectii articulare persistente (la 50% din pacientii cu dializa > 12 ani),
spondilartropatii, leziuni osoase chistice
- sdr de tunel carpian este frecvent manifestarea initiala
- afectarea articulara frecvent bilaterala (umeri, genunchi, RC, solduri)
- lichidul sinovial non inflamator, beta2 microglobulina in sediment
- spondilartropatie cu manifestari distructive ale discurilor intervertebrale si eroziuni paravertebrale
- leziuni chistice osoase determina uneori fracturi patologice (col femural, acetabul, umar, platiuri
tibiale, corpi vertebrali, oase carpiene)
- mai rar depunere in tract digestiv, inima, tendoane, tesut subcutanat fesier
- tratament:
o dificil (beta 2 microglobulina nu poate trece prin membrana de dializa)
o membrana de dializa fara cupru pare sa reduca boala
o transplant renal
AMILOIDOZA FAMILIALA ATTR
- simptome asemanatoare AL, dar cu istoric familial pozitiv
- unii pacienti pot prezenta mutatii sporadice noi lipsa istoricului familial
- neuropatie, cardiomiopatie sau ambele
- neuropatia periferica predominant pe membrle inferioare, apoi si superioare (senzitiva sau
motorie)
- neuropatie autonoma diaree, scadere in greutate, hipotensiune ortostatica
- EKG normal sau tulburari de conducere
- Ingrosare miocardica (asemanatoare AL), dar cu insuficienta cardiaca mai putin frecventa
- Opacitati in vitros caracteristice ATTR
- Supravietuirea fara tratament = 5-15 ani
- Transplant hepatic ortotopic (ficatul este sursa majora de ATTR), care opreste progresia bolii,
inclusiv neuropatia (nu si cardiomiopatia)
OPTIUNI MAJORE DE TRATAMENT IN AMILOIDOZA
I.
AL
- melfalan iv cu transplant autolog de celule stem
- G-CSF
- Melfalan iv: 140-200 g / metru patrat timp de 2 zile
- Reinfuzie de celule stem autoloage
- Melfalan oral si Prednison in cicluri
- Melfalan 0.15-0.25 mg/kg/zi + Prednison 0.8-1.5 mg / kg/ zi timp de 4 zile (repetare la 6 saptamani
pana la doza totala de 600 mg Melfalan)
- Alte tratamente antiplasmocitare sau imunomodulatori (Talidomida)
- Antifibrilare (IDOX, CPHPC) in dezvoltare
II.
AA (secundara)
- tratamentul agresiv al bolii inflamatorii
- tratamentul medical sau chirurgical al infectiilor
- Colchicina 1.2-18.8 mg/zi (pentru febra familiala mediteraneana)
- Antifibrilare (Fibrillex) in dezvoltare
III.
ATTR
- transplant hepatic ortotopic
- antifibrilare (CPHPC) in dezvoltare
MASURI SUPORTIVE PENTRU TOATE TIPURILE DE AMILOIDOZA
1. Insuficienta cardiaca

- restrictie de sare 1-2 g/zi

- diuretice furosemid, spironolactona, metolazona
2. Aritmii
- pacemaker
- defibrilator cardiac automat implantabil
- antiaritmice
3. Sdr nefrotic
- restrictie de sare, ciorapi elastici, ridicarea picioarelor
- restrictie proteica
- IECA
4. Insuficienta renala
- dializa (hemodializa sau peritoneala)
5. Hipotensiune ortostatica
- midodrina
- cresterea aportului de sare / fludrocortizon
- ciorapi elastici
6. Atonie gastrica sau ileus
- mese mici si frecvente (sarace in grasimi)
- suplimente nutritive orale
- tub de jejunostomie pentru alimentatie
- nutritie parenterala
7. Diaree
- deieta saraca in grasimi (< 40 g/zi)
- metamucil
- loperamid; tinctura de opiu
- nutritie parenterala
8. Macroglosie
- dieta cu solide usoare
- glosectomie partiala (rar eficienta)
9. Neuropatie senzitiva
- evitarea traumatismelor, Gabapentin 3 X 100-300 mg/zi
- amitriptilina 25-50 mg/zi seara; carbamazepina
10. Neuropatie motorie branturi, terapie fizicala
11. Sangerari / echimoze evitarea traumatismelor, antiplachetarelor
12. Deficienta de factor X
- concentrate cu complexe protrombinice, factor VIIIa recombinat
- splenectomie (daca exista splenomegalie)