PARTEA A TREISPREZECEA ce părea a fi mai mult decât o relaţie întâmplătoare între

2268 Endocrinologie şi metabolism apariţia diabetului şi episoade premergătoare de creion, hepatită,

fie DR3, fie DR4, fie configuraţia heterozigotă DR3/DR4,
s-a crezut iniţial că o genă susceptibilă ar putea fi localizată în
apropiere. Centrul a fost între timp schimbat pe locusul DQ.
Tipărea regiunii D poate fi realizată prin canalizarea ADN
cu sonde oligonucleotidice alel-specifice. De exemplu,
DQP,*0301 şi DQP,*0302 identifică haplotipurile DR4, iar
DQP,*0201 se segregă cu haplotipurile DR3. DQP,*0502 şi
DQP,0602 sunt asociate cu haplotipurile DR2. Unele alele de
clasa II prezic susceptibilitatea faţă de DZID, iar altele
prezic protecţia faţă de DZID. Alte alele sunt aparent neutre.
Susceptibilitatea pare a fi în principal întemeiată în cazul
DQP, *0201 şi DQP, * 0302, caracterul heterozigot DQp, *0201/
0302 purtând în special un risc crescut. DQP, *0602 este rar la
persoanele cu DZID si este considerat protector, adică el
anulează efectele unei gene susceptibile, atunci când sunt
prezente amândouă. Alelele DR2 cu care el se asociază, sunt
cunoscute ca protectoare. Când DZID apare la un individ
DR2/DR2, el este datorat unei recombinări ce duce la prezenţa
unei gene susceptibile, precum DQP,*0302. Terminologia
HLA se schimbă rapid. DQP,*0301 era cunoscut iniţial ca
DQW7 sau DQW3. l; DQP, *0302 era cunoscut iniţial ca DQ W8 sau
DQW3.2, iar DQP,*0602 era cunoscut ca DQW1.2
Cum pot diferitele alele HLA să funcţioneze în predispoziţia la
sau protecţia faţă de DZID? Probabil prin manifestarea
afinităţii variate faţă de peptidele diabetogene ce trebuie
prezentate sistemului imun. Astfel, HLA DQP,*0302 ar putea
lega o peptidă diabetogenă cu afinitate mai mare pentru
prezentare pe suprafaţa celulară decât DQP,*0301. Invers, o
alelă dominantă proiectivă (care probabil nu va prezenta
antigenul de aşa manieră încât să activeze sistemul imun) ar
putea lega peptidă diabetogenă cu o afinitate atât de puternică
încât efectiv să o „fure" de la o genă susceptibilă, chiar când
ambele sunt prezente, prevenind astfel boala. Deşi alelele
lanţului DQP par a prezice cel mai precis riscul pentru diabet,
ele pot să fie puternic influenţate de interacţiunea cu lanţurile a.
Astfel, recunoaşterea de către celula T a unui lanţ DQP, *0302
este modificată de lanţul DQa asociat Situaţia este în continuare
complicată de faptul că lanţurile a şi P ale diferitelor molecule
HLA pot interacţiona pentru a DPB2 DPB1
forma noi dimeri, proces numit
,Jranscomplementaritate". Sus- l DPA2 l DPA1 l i l i
ceptibilitatea faţă diabetul auto- DNA DMB
imun este legată de exprimarea l DMA l
scăzută a moleculelor HLA â Da
clasa I pe splenocite si limfocite la
şoareci NOD (care fac diabet
autoimun) şi la oameni. Sem- 0
21 B C4B
nificaţia acestei constatări şi
i i
reproductibilitatea sa nu sunt
clare.
Factor de mediu Aşa cum
s-a notat mai devreme, faptul
că o proporţie semnificativă de 1100
gemeni monozigoti se comportă
HLA-B HLA-C
diferit faţă de diabet a sugerat
că sunt necesari factori non- —Ş
-K.
:-^-'
mononucleoză infecţioasă, rubeolă congenitală şi infecţii cu
virusuri coxsackie. Ipoteza virală a câştigat suport din studii
ce au arătat că anumite tulpini de virus al encefalomiocarditei
produc diabet la şoarecii susceptibili genetic. Izolarea virusului
coxsackie B4 din pancreasul unui băiat anterior sănătos, care a
murit în urma unui episod de cetoacidoză, şi inducerea
diabetului la animale de experienţă inoculate cu virusul izolat,
au sugerat de asemenea o etiologic virală. O creştere a titrului
anticorpilor neutralizând pentru virusul coxsackie în timpul
săptămânilor dinaintea morţii pacientului au indicat că virusul a
fost dobândit recent Alt sprijin pentru teoria virală provine din
observaţia că rubeolă congenitală este asociată cu dezvoltarea
ulterioară a DZID cam la 20% din indivizii afectaţi. Prezenţa
unei alele HLA susceptibile la făt poate dubla riscul. Gene ale
citomegalovirusului au fost găsite în genomul unei cincimi din
pacienţii cu diabet tip I. Gene retro virale sunt prezente în celulele
beta ale şoarecilor NOD. Probabil infecţia virală a pancreasului
poate induce diabet prin două mecanisme: distrugerea inflamatorie
directă a insulelor sau inducerea unui răspuns imun.
în ciuda faptului că este atrăgătoare, trebuie rezervate precauţii
considerabile pentru teoria virală. Studiile serologice care
caută dovada infecţiei virale recente la pacienţi cu diabet
insulino-dependent cu debut recent sunt neconcludente.
S-a sugerat că expunerea la lapte de vacă sau produse de
lapte a sugarului mic predispune la diabet autoimun. Triggerul
din mediu propus este albumina bovină, care ar acţiona prin
mecanismul de mimetism molecular, în studiul iniţial, unii
diabetici au avut anticorpi la albumina bovină, si un subgrup
specific de anticorpi faţă de un epitop cu 17 aminoacizi asigură
asocierea maximă cu boala. Ultimii anticorpi se leagă de o
proteină 69-kDa (p69) pe suprafaţa celulelor beta pancreatice.
Ideea ar fi că expunerea la laptele de vacă a indus un răspuns
imun faţă de fragmentul de 17 aminoacizi la unii sugari.
Reactivitatea înrucişată a anticorpilor ar distruge celulele
beta exprimând antigenul p69. Nefiind universal prezent pe
celulele beta, p69 poate fi indus prin acţiunea interferonului y
produs de infecţii virale intermitente. Aceste rezultate nu au
fost confirmate.
TAP1 TAP2 DQA2
LMP2JLMP7 l DQB2 l
1
21 A C4A Bf C2
i i i
HLA-X HLA-E

genetici pentru exprimarea dia- j ti

betului la oameni. Similar, iden-
titatea sau haploidentitatea HLA
nu asigură concordanţă.
Factorul din mediu în multe
2100
cazuri se crede a fi un virus
capabil să infecteze celula beta.
FIGURA 334-1 Harta schematică a complexului major de histocompatibilitate uman. Situsurile
O etiologic virală a fost la înce- primare de asociere cu DZID sunt prezentate prin bare gri. A,, A , B, şi B din regiunile DP şi DQ de
put sugerată de variaţiile sezo- referă la lanţurile a şi p. Linia de sus (0-1000) reprezintă regiunea2 2
clasei II,; linia de mijloc (1100-
niere în debutul bolii şi de ceea 2000) reprezintă regiunea clasei III (genele pentru unii factori ai complementului, proteina 70s din
şocul termic şi factorul de necroză tumorală) şi linia de jos (2100-4000) reprezintă regiunea clasei I.
Bazele albe sunt pseudigene. (Harta a fost preluată^ prin amabilitatea Dr. Peter Stansy.)