Sunteți pe pagina 1din 1

PARTEA A TREISPREZECEA ce părea a fi mai mult decât o relaţie întâmplătoare între

2268 Endocrinologie şi metabolism apariţia diabetului şi episoade premergătoare de creion, hepatită,


mononucleoză infecţioasă, rubeolă congenitală şi infecţii cu
fie DR3, fie DR4, fie configuraţia heterozigotă DR3/DR4, virusuri coxsackie. Ipoteza virală a câştigat suport din studii
s-a crezut iniţial că o genă susceptibilă ar putea fi localizată în ce au arătat că anumite tulpini de virus al encefalomiocarditei
apropiere. Centrul a fost între timp schimbat pe locusul DQ. produc diabet la şoarecii susceptibili genetic. Izolarea virusului
Tipărea regiunii D poate fi realizată prin canalizarea ADN coxsackie B4 din pancreasul unui băiat anterior sănătos, care a
cu sonde oligonucleotidice alel-specifice. De exemplu, murit în urma unui episod de cetoacidoză, şi inducerea
DQP,*0301 şi DQP,*0302 identifică haplotipurile DR4, iar diabetului la animale de experienţă inoculate cu virusul izolat,
DQP,*0201 se segregă cu haplotipurile DR3. DQP,*0502 şi au sugerat de asemenea o etiologic virală. O creştere a titrului
DQP,0602 sunt asociate cu haplotipurile DR2. Unele alele de anticorpilor neutralizând pentru virusul coxsackie în timpul
clasa II prezic susceptibilitatea faţă de DZID, iar altele săptămânilor dinaintea morţii pacientului au indicat că virusul a
prezic protecţia faţă de DZID. Alte alele sunt aparent neutre. fost dobândit recent Alt sprijin pentru teoria virală provine din
Susceptibilitatea pare a fi în principal întemeiată în cazul observaţia că rubeolă congenitală este asociată cu dezvoltarea
DQP, *0201 şi DQP, * 0302, caracterul heterozigot DQp, *0201/ ulterioară a DZID cam la 20% din indivizii afectaţi. Prezenţa
0302 purtând în special un risc crescut. DQP, *0602 este rar la unei alele HLA susceptibile la făt poate dubla riscul. Gene ale
persoanele cu DZID si este considerat protector, adică el citomegalovirusului au fost găsite în genomul unei cincimi din
anulează efectele unei gene susceptibile, atunci când sunt pacienţii cu diabet tip I. Gene retro virale sunt prezente în celulele
prezente amândouă. Alelele DR2 cu care el se asociază, sunt beta ale şoarecilor NOD. Probabil infecţia virală a pancreasului
cunoscute ca protectoare. Când DZID apare la un individ poate induce diabet prin două mecanisme: distrugerea inflamatorie
DR2/DR2, el este datorat unei recombinări ce duce la prezenţa directă a insulelor sau inducerea unui răspuns imun.
unei gene susceptibile, precum DQP,*0302. Terminologia în ciuda faptului că este atrăgătoare, trebuie rezervate precauţii
HLA se schimbă rapid. DQP,*0301 era cunoscut iniţial ca considerabile pentru teoria virală. Studiile serologice care
DQW7 sau DQW3. l; DQP, *0302 era cunoscut iniţial ca DQ W8 sau caută dovada infecţiei virale recente la pacienţi cu diabet
DQW3.2, iar DQP,*0602 era cunoscut ca DQW1.2 insulino-dependent cu debut recent sunt neconcludente.
Cum pot diferitele alele HLA să funcţioneze în predispoziţia la S-a sugerat că expunerea la lapte de vacă sau produse de
sau protecţia faţă de DZID? Probabil prin manifestarea lapte a sugarului mic predispune la diabet autoimun. Triggerul
afinităţii variate faţă de peptidele diabetogene ce trebuie din mediu propus este albumina bovină, care ar acţiona prin
prezentate sistemului imun. Astfel, HLA DQP,*0302 ar putea mecanismul de mimetism molecular, în studiul iniţial, unii
lega o peptidă diabetogenă cu afinitate mai mare pentru diabetici au avut anticorpi la albumina bovină, si un subgrup
prezentare pe suprafaţa celulară decât DQP,*0301. Invers, o specific de anticorpi faţă de un epitop cu 17 aminoacizi asigură
alelă dominantă proiectivă (care probabil nu va prezenta asocierea maximă cu boala. Ultimii anticorpi se leagă de o
antigenul de aşa manieră încât să activeze sistemul imun) ar proteină 69-kDa (p69) pe suprafaţa celulelor beta pancreatice.
putea lega peptidă diabetogenă cu o afinitate atât de puternică Ideea ar fi că expunerea la laptele de vacă a indus un răspuns
încât efectiv să o „fure" de la o genă susceptibilă, chiar când imun faţă de fragmentul de 17 aminoacizi la unii sugari.
ambele sunt prezente, prevenind astfel boala. Deşi alelele Reactivitatea înrucişată a anticorpilor ar distruge celulele
lanţului DQP par a prezice cel mai precis riscul pentru diabet, beta exprimând antigenul p69. Nefiind universal prezent pe
ele pot să fie puternic influenţate de interacţiunea cu lanţurile a. celulele beta, p69 poate fi indus prin acţiunea interferonului y
Astfel, recunoaşterea de către celula T a unui lanţ DQP, *0302 produs de infecţii virale intermitente. Aceste rezultate nu au
este modificată de lanţul DQa asociat Situaţia este în continuare fost confirmate.
complicată de faptul că lanţurile a şi P ale diferitelor molecule
HLA pot interacţiona pentru a DPB2 DPB1 TAP1 TAP2 DQA2
forma noi dimeri, proces numit
,Jranscomplementaritate". Sus- l DPA2 l DPA1 l i l i LMP2JLMP7 l DQB2 l
ceptibilitatea faţă diabetul auto- DNA DMB
imun este legată de exprimarea l DMA l 1
scăzută a moleculelor HLA â Da
clasa I pe splenocite si limfocite la
şoareci NOD (care fac diabet
autoimun) şi la oameni. Sem- 0
21 B C4B 21 A C4A Bf C2
nificaţia acestei constatări şi
i i i i i
reproductibilitatea sa nu sunt
clare.
Factor de mediu Aşa cum
s-a notat mai devreme, faptul
că o proporţie semnificativă de 1100
gemeni monozigoti se comportă
HLA-B HLA-C HLA-X HLA-E
diferit faţă de diabet a sugerat
că sunt necesari factori non- —Ş
-K.
:-^-'

genetici pentru exprimarea dia- j ti


betului la oameni. Similar, iden-
titatea sau haploidentitatea HLA
nu asigură concordanţă.
Factorul din mediu în multe
2100
cazuri se crede a fi un virus
capabil să infecteze celula beta.
FIGURA 334-1 Harta schematică a complexului major de histocompatibilitate uman. Situsurile
O etiologic virală a fost la înce- primare de asociere cu DZID sunt prezentate prin bare gri. A,, A , B, şi B din regiunile DP şi DQ de
put sugerată de variaţiile sezo- referă la lanţurile a şi p. Linia de sus (0-1000) reprezintă regiunea2 2
clasei II,; linia de mijloc (1100-
niere în debutul bolii şi de ceea 2000) reprezintă regiunea clasei III (genele pentru unii factori ai complementului, proteina 70s din
şocul termic şi factorul de necroză tumorală) şi linia de jos (2100-4000) reprezintă regiunea clasei I.
Bazele albe sunt pseudigene. (Harta a fost preluată^ prin amabilitatea Dr. Peter Stansy.)