Antiinflamatoriile nesteroidiene

Acidul acetilsalicilic (Aspirina), diflunisalul (Diflunisal), fenilbutazona (Fenilbutazon), paracetamolul (Paracetamol), indometacina (Indometacin), diclofenacul (Voltarene), aceclofenacul (Aflamil), ketorolacul (Ketorol), piroxicamul (Feldene), tenoxicamul ( ilcotil), ibuprofenul (Paduden), naproxenul (Ale!e), ketoprofenul (Ketonal), dexketoprofenul ( ador), acidul mefenamic (Vidan), acidul niflumic ("ifluril), nimesulidul (Aulin), meloxicamul (#o!alis), celecoxib ($elebrex ), etoricoxib (Arcoxia), parecoxib (D%nastat)& Inflamaia este o reactie de raspuns normal, de protecie a or'anismului, determinata de di!eri factorii noci!i( traumatisme fizice sau c)imice, microbi, aler'eni, reacii autoimune& *eacia de rspuns inflamatorie determin eliberarea de di!eri mediatori& $ei mai importani mediatori ai inflamaiei sunt prosta'landinele (P+) i tromboxanii ( ,), leucotrienele (- ), radicalii liberi ai oxi'enului, citokinele i moleculele de adeziune& Dei inflamaia este o reacie normal de rspuns la o a'resiune, ea determin uneori o simptomatolo'ie care poate fi noci! pentru bolna!& .n efect care iniial este fa!orabil, poate prin intensificarea lui s de!in nefa!orabil& P+, cei mai cunoscui mediatori, pot determina at/t efecte nefa!orabile c/t i benefice& 0fectele P+ sunt particulare pentru fiecare tip de P+& Tabelul nr. Efectele PGE i PGI2
Efecte favorabile Vasodilataia Antia're'area plac)etar (P+I1) $reterea fluxului san'uin renal In)ibiia secreiei 'astrice (P+I1) i creterea secreiei de mucus (P+01) 2ron)odilataia In)ibiia lipooxi'enazei i scderea sintezei de leucotriene -a 'ra!id 3 dilatarea colului uterin i contraciile uterine -a ft 3 meninerea canalului arterial p/n dup natere Efecte nefavorabile Inflamaia Durera Febra

,A1 au efecte opuse P+0 i P+I1( a're'are plac)etar, !asoconstricie i bron)oconstricie&

P+F determin( !asoconstricie, bron)oconstricie, constricia uterului& - determin( bron)oconstricie, a're'are plac)etar, creterea c)emotactismului pentru neutrofile, creterea permeabilitii !asculare i edem& Antiinflamatoriile nesteroidiene (AI"4) sunt medicamente care 5ndeparteaz semnele caracteristice inflamaiei (durere, cldur, tumefiere, roea, impoten funcional), prin inter!enia asupra mediatorilor implicai 5n producerea acestora& AI"4 combat efectele nefa!orabile, dar 5n acelai timp atenueaz i efectele benefice ale P+, moti! pentru care pot aprea reacii nedorite la folosirea lor& Siteza de PG i TX P+ i , sunt sintetizai din acidul ara)idonic (AA) c/nd acesta este metabolizat pe calea ciclooxi'enazei ($6,)& Dac AA este metabolizat pe calea lipooxi'enazei (-6,) se sintetizeaz - & AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub aciunea fosfolipazei A, enzim ce poate fi in)ibat de lipocortina sintetizat prin simulare cu +$& #etabolizarea ulterioar a AA pe calea $6, determin sinteza endoperoxizilor P+71 i P++1, din care apoi se sintetizeaz, sub aciunea unor enzime specifice de or'an, ,A1, P+01, P+F1 i P+I (cunoscut i sun denumirea de prostaciclin sau epoprostenol)& 0xist 8 forme izoforme de $6,( $6,9, $6,1, $6,8& Figura nr. Metabolismul acidului arahidonic $6,9 sau $6, constituti!, exist 5n mod normal la ni!elul stomacului, rinic)iului, precum i la ni!elul trombocitelor, unde determin sinteza de P+, respecti! de ,, cu efecte protecti!e, fa!orabile or'anismului& $6,1 este o $6, indus 5n inflamaie la ni!elul endoteliului !ascular de ctre I-9 i a "F:& $6,1 este in)ibat at/t de AI"4, c/t i de +$& $6,8 este o $6, constituti! i se 'sete la ni!elul 4"$, unde poate s fie in)ibat de paracetamol& 0a determin sinteza de P+ implicate 5n apariia febrei i a durerii& Mecanismul de aciune al AINS #edicamentele AI"4 in)ib $6,& ;n consecin nu se mai sintetizeaz endoperoxizii P+71 i P++1 i nici P+ i ,A1& untarea

cii metabolice a $6, determin metabolizarea AA pe calea -6, i sinteza de - & In)ibiia sintezei de P+01, care este un in)ibitor al -6,, contribuie de asemenea la sinteza crescut de - & - pot determina apariia crizelor de astm& Clasificarea AINS $lasificrile mai !ec)i 5n funcie de structura c)imic a AI"4 sunt lipsite de importan practic& #ai util terapeutic este clasificarea 5n funcie de selecti!itatea fa de $6,& AI"4 care in)ib $6,1 (care se 'sete predominant 5n esuturile inflamate) sunt mai a!anta<oase terapeutic& 0le nu modific acti!itatea $6,9 i astfel sintetizeaz 5n continuare P+ cu rol citoprotector, mai ales la ni!el di'esti!& 0fectele nedorite sunt 5n acest caz mai rare& $lasificarea AI"4 5n funcie de selecti!itatea pe $6, este expus 5n tabelul nr& & Tabelul nr. Clasificarea AINS Clasa de AINS Aciunea pe COX AINS neselecti e in)ib $6,9i $6,1 AINS care inhib! "referenial C#$2 AINS selecti e "e C#$2 AINS care inhib! "referenial C#$% aciunea pe $6, 1 este mai intens dec/t pe $6,9 acioneaz la doze normale numai pe $6,1 aciune pe $6,8 din 4"$ Exemple AI"4 con!enionale (aspirina, diclofenacul, etc) nimesulidul, meloxicamul, nabumetona coxibii( celecoxibul, etoricoxibul, parecoxibul paracetamolul

AINS neselecti e (con!enionale) sunt( aspirina, diflunisalul, fenilbutazona, indometacina, sulindacul, etodolacul, diclofenacul, aceclofenacul, ketorolacul, piroxicamul, tenoxicamul, ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul, dexketoprofenul, acidul mefenamic, acidul niflumic& Efecte farmacologice ale AINS Folosirea AI"4 determin pe l/n' efectele dorite terapeutic i efecte nedorite, datorit distribuie lar'i a $6, at/t 5n esuturile inflamate

c/t i 5n esuturile normale, unde P+ i , au cel mai frec!ent un efect citoprotector& Tabelul nr. Efectele AINS
Efecte terapeutice Antiinflamatorii Anal'ezice Antipiretice Antia're'ante (aspirina) In)ibiia dez!otrii cancerului de colon Efecte nedorite Di'esti!e( epi'astral'ii, ulcere 'astrice i duodenale, 7D4 *enale( a'ra!area insuficienei renale prin absena efectului !asodilatator al P+, nefropatie interstiial 3 fenacetina i paracetamolul $ardio!asculare( a'ra!area 7 A i a I$ prin retenia )idrosalin prin stimularea secreiei de renin i aldosteron Pulmonare( crize de astm 4/n'e( riscuri )emora'ice 4arcin( mam 3 prelun'irea sarcinii (efect tocolitic), ft 3 5nc)iderea prematur de canal arterial 4cderea rezistenei la infecii Aler'ii oc

0fectul antiinflamator determinat prin scderea secreiei de P+ nu se manifest la fenacetina si paracetamolul, pentru c nu au aciune periferica, ci numai central& 0le au fost scoase din r/ndul antiinflamatoarelor& Dei unele AI"4 au propieti antiinflamatorii asemntoarea exist o !ariabilitate 5n ameliorarea semnelor inflamaiei in funcie de bolna!& 0fectul anal'ezic se manifest numai pentru dureri mici sau moderate& 0l este determinat de scderea sintezei de P+01 care are rol de sesibilizeazare a terminaiile ner!oase la aciunea bradikininei i creterea pra'ulului sensibilitatii dureroase& 0fectul antipiretic este determinat prin in)ibare sintezei de P+01 5n )ipotalamus& 0fectul antia're'ant al aspirinei prin in)ibarea sintezei de ,A1 5n trombocite, se manifest la doze mici (=> 3 9=> m') In)ibrea contraciilor uterine indic folosirea AI"4 ca tocolitice& AI"4 administrate anterior expunerii la razele ultra!iolete ofer protecie 5mpotri!a lor& Tabelul nr. Com"araie cu as"irina ale unor AINS mai frec ent folosite
Medicament Aspirina Timp de njum t ire !"# >,1= (salicilaii( 1 3 Comparaie cu aspirina

Paracetamolul

9? )) 1

Indometacina Ibuprofenul ("urofen) "aproxenul (Ale!e) Ketoprofenul (Profenid) Diclofenac (Voltarene) Ketorolacul (Ketorol) Piroxicam (Feldene) #eloxicam (#o!alis) "abumeton ("abucox) $elecoxibul ($elebrex)

@,= 1 9@ 9,C 9,9 @ 3 9> =D 1> 1E 99

Aciune preferenial pe $6,8 0fect anal'ezic ec)i!alent, efect antia're'ant de 9>>>x mai mic Antiinflamator de 9>A@>x mai puternic P/n la =>B efecte nedorite 0c)ipotent #ai potent 8>B A efecte nedorite #ai potent, 1>B A efecte nedorite Anal'ezie ec)i!alent, antiiinflamator mai slab 0c)ipotent Aciune preferenial pe $6,1 Aciune preferenial pe $6,1 Aciune selecti! pe $6,1 0fecte nedorite rare

Indicaiile AINS 9& Antiinflamatorii( reumatismul articular acut, poliartrita reumatoida, spondilita anc)ilozanta, artroze, lomba'ii, artrite, periartrite, tendinite& 1& Anal'ezice( cefalee, dismenoree, ne!ral'ii, mial'ii& Doza anal'ezica este mai mica decit cea antiinflamatoare& $ele mai folosite AI"4 ca anal'ezice sunt ibuprofen i ketoprofen& 0le pot fi folosite i 5n colica ureteralal& 8& Antipiretice( cele mai utilizate sunt paracetamolul i ibuprofenul& Aspirina este contraindicat la copii febrili din cauza riscului apariiei sindromului *e%e& @& Antia're'ante( numai aspirina 5n doze mici este folosit ca antia're'ant plac)etar pentru pre!enirea trombozelor& =& Accelerarea inc)iderii canalului arterial la nou nascut( indometacina i ibuprofenul& E& Administrarea topic la ni!el te'umentar, sub form de un'uente, creme, 'eluri este utilizat 5n( artroze, periartroze, artral'ii, mial'ii, ne!ral'ii, leziuni dup traumatisme 5nc)ise, inflamaFii Gi dureri de ori'ine circulatorie& $ele mai folosit sunt( acidul niflumic, diclofenacul, piroxicamul, fenilbutazona, indometacina& AI"4 de tipul diclofenacului i indometacinei se pot folosi topic, sub form de colire, 5n afeciuni oculare

Contraindicaiile AINS AI"4 sunt contraindicate la bolna!ii care au afeciuni ale or'anelor sau esuturilor unde AI"4 determin efecte nefa!orabile (!ezi tabelul nr&) Farmacocinetica AINS Absorbi AI"4 administrate pe cale intern, este bun& -e'area de proteinele plasmatice este 5n <ur de ?>B& AI"4 pot interaciona la ni!elul le'rii de albumine cu sulfamidele antidiabetice (risc de )ipo'licemie) i anticoa'ulantele cumarinice (risc de s/n'erare)& #etabolizarea se face )epatic, iar eliminarea se face predominat prin urin& H1 este 5n <ur de c5te!a ore (!ezi tabelul nr&)& Piroxicamul, meloxicamul au un H1 mai 5ndelun'at de =C, respecti! 1> de ore& Particularitile unor AINS Acidul acetilsalicilic &as"irina' Aspirina este cel mai folosit AI"4& 0a are unele particulariti comparati! cu celelalte AI"4& +ruparea acetil a aspirinei este cedat $6,& 4e formeaza acidul salicilic principalul metabolit acti! al aspirinei, iar $6, prin acetilare trece din form acti! 5n form inacti!& $omparati! cu alte AI"4 aspirina in)ib ire!ersibil $6,& Aspirina este folosit 5n doze mai mari (=>> 3 8>>> m'Hzi) pentru efectele antiinflamatorii, 5n doze medii (9,= 3 8 'Hzi) pentru efectele anal'ezice i antipiretice i 5n doze mici (=> A9=> m'Hzi) pentru efectele sale antia're'ante plac)etare& Folosirea ei ca antipiretic la copii cu infecii !irale trebuie e!itat, pentru c poate determina o simptomatolo'ie 'ra! 3 sindromul *e%e& 7epatita acut 'ra! i encefaplopatia care apare la aceti copii poate determina moartea& Aspirina 5n doze mici are efect antia're'ant& 0a in)ib definiti! $6, plac)etar responsabil de sinteza de ,A1 care au efect proa're'ant i in)ib temporar $6, endotelial responsabil de sinteza de P+0 i P+I1 (P$) care au efect antia're'ant& In)ibiia definiti! a $6, plac)etare este detrminat de incapacitatea trombocitelor de a sintetiza $6,, comparati! cu celulele endoteliale care pot sintetiza $6,& 0fectul antia're'ant al aspirinei este folosit pentru pre!enirea trombozelor arteriale cardiace i cerebrale& ratamentul antia're'ant cu aspirin, pe termen lun', la bolna!ii cardio!asculari mrete sperana de !ia& Folosirea concomitent a altor AI"4, cum este ibuprofenul, poate 5mpiedica efectul antia're'ant al aspirinei, deoarece ibuprofenul 5mpiedic

acetilarea $6,9& -a aceti bolna!i este preferabil s se asocieze coxibi care nu au aciune pe $6,9& Acidul salicilic are efect keratolitic, moti! pentru care este folosit 5n dermatolo'ie 5n tratamentul leziunilor scuamoase i )iperkeratozelor& Doze mici de aspirin in)ib secreia urinar de acid uric, iar doze mari de aspirin cresc secreia de acid uric 3 efect uricozuric& *ecent aspirinei i sAau descoperit noi proprieti, care explic 5n parte unele efecte pentru care nu se descriseser 5ndea<uns macanismele de aciune ( A reducerea adeziunii celulare prin formarea unor lipoxine, datorit acetilarii unui metabolit al AA determin in)ibiia receptorilor A ai endotelinei 0 A (a mic) ai endotelinei, care are efecte !asoconstrictoare A creterea eliberrii de "6 cu efecte protectoare A scderea protrombinei

impul de 5n<umtire al aspirinei este 1= de minute& Principalul metabolit acti! al aspirinei 3 salicilatul are un H1 5n funcie de doz& -a doze mici epurarea se face dup o cinetic de ordinul 5nt5i i H1 este 1 3 8 ore& -a doze mari antiinflamatorii, c/nd este dat de depit capacitatea de metabolizare a ficatului cinetica este de ordinul zero, H1 este de 91 ore, iar la doze foarte mari sau 5n caz de intoxicaii H1 a<un'e la 9= 3 8> ore& Paracetamolul &acetaminofen' Paracetamolul este lar' este utilizat ca anal'ezic i antipiretic& Paracetamolul este medicamentul de prim intenie 5n tratamentul artrozelor& "umai dac nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AI"4 5n tratamentul artrozei& Paracetamolul nu are aciune antiinflamatorie i nu determin efecte nedorite 'astroduodenale& #ecanismul de aciune const 5n in)ibiia preferenial a $6,8 din 4"$&

Doza zilnic de paracetamol este de p/n 5n 8 'rame, repartizat 5n mai multe prize& Intoxicaia acut cu paracetamol, prin epuizarea 'lutationului endo'en responsabil de metabolizarea lui normal prin con<u'are, determin formarea de metabolii toxici, necroz )epatic i c)iar moarte& Antidotul eficace este aceticisteina, care aduce aportul necesar de 'lutation pentru metabolizarea paracetamolului& Acetilcisteina trebuie administrat 5n primele C ore de la i'erarea paracetamolului 5nainte de formarea metaboliilor toxici& Paracetamolul, comparati! cu precursorul su metabolic fenacetina, puin folosit astzi, determin mai rar nefrit interstiial& Mesala(ina &mesalamina) acidul *+aminosalicilic) #esalazina este folosit pentru propietile sale antiinflamatorii la ni!elul colonului, 5n tratamentul bolii $)ron i a rectocolitei )emora'ice& #ecanismul de aciune este mai puin cunoscut, 5ns se pare c pe l/n' in)ibiia $6,, in)ib i -6,& 0a a fost folosit iniial 5n combinaie cu sulfapiridina (combinaie cunoscut sub denumirea de sulfasalazin), o sulfamid antibacterian neresorbabil, care permite mesalazinei s a<un' 5n colon fr s fie absorbit& ;n colon prin )idroliz se elibereaz mesalazina i sulfapiridina& Astzi exist forme farmaceutice capabile s 5mpiedice absorbia intestinal a mesalazinei i s o elibereze la ni!elul colonului, fr s fie asociat sufasalazinei& Inhibitorii s"ecifici de C#$2 &co,ibii' 0fectul antiinflamator, anal'ezic i antipiretic a in)ibitorilor de $6,1 este aproximati! similar cu in)ibitorii neselecti!i de $6, (AI"4 con!enionale)& A!anta<ul lor este c determin mai puine efecte nedorite de tipul tulburrilor di'esti!e, s5n'errilor i de fa!orizare a crizelor de astm& $elecoxibul i etoricoxibul sunt folosii 5n tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei reumatoide& Parexoxibul condiionat sub form in<ectabil, este folosit i 5n dureile postoperatorii& *ofexoxibul a fost retras de pe pia deoarece a determinat apariia de reacii 'ra!e de tipul infarcului de miocard& $auza acestor reacii a fost fa!orizarea trombozelor determinate de efectul proa're'ant al rofecoxibului& Acest efect este explicat de faptul c in)ibitorii selecti!i de $6,1 in)ib sinteza de P+I1 din endoteliu (care au efect antia're'ant), fr s in)ibe sinteza de ,A1 (sintetizai numai pe calea $6,9 i care au efect proa're'ant)&

i folosirea celorlai coxibi la persoanele cu risc cardio!ascular impune pruden& ;n aceste cazuri, este indicat asocierea la coxibi a unui in)ibitor de $6,9 de tipul aspirinei& #edicaia 'utei #edi!aia P*