• Înmulţire - există 2 gazde; etape: schizogonia la om; înmulţirea sexuată - sporogonia – la ţânţarul Anophel – femelă. • 4 specii de Plasmodium: P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. falciparum. • Cea mai mare problemă în sănătatea internaţională; • Mortalitate: 4 copii/min, 5000/zi!!!; mortalitatea pt malarie/an= cea pt HIV/mai mulţi ani! Ciclu de viaţă • Ţânţar – ajunge în ficat (om)- trece în sânge – ajunge la alt ţânţar – se înmulţeşte în mediul extern. • Zonele actuale de răspândire: tropicale, subtropicale. • Malaria nu e boală tropicală, e suferinţă a întregului glob! • Zone foste de risc pt malarie: România, Siberia, America de Nord. • 1940 – zona de risc – Paris – mare epidemie de malarie! • Ciclul de viaţă se desfăşoară obligatoriu la femela ţânţar Anophel – numai ea e hematofagă! Masculul e fitofag! • 15 zile; • faze: ţânţarul ia gameţii din sângele persoanei infectate, fuzionează în stomac, devine ookinet – mobil, fuzionează, se transformă în oochist (în interior are elemente infecţioase: sporozoiţi), sunt eliminaţi sporozoiţii, se vor cantona în glandele salivare ale ţânţarului – va transmite sporozoitul inoculativ. • Când ţânţarul inoculează la om sporozoitul – are loc înmulţirea asexuată în 2 faze: În ficat: ciclul exo sau preeritrocitar – sporozoiţii vin din sânge, au tropism pt celula hepatică, în 40 min – înmulţirea prin simpla diviziune binară – în hepatocit – se formează merozoiţi; durata ciclului depinde de specia Plasmodium: 6 zile – P. falciparum, 18 zile – P. malariae, 9-12 zile – P. vivax & P. ovale. Merozoiţii vor rupe hepatocitul şi vor invada eritrocitul. O parte îşi comută metabolismul la nivel minimal - forma dormantă = hipnozoit (gr. hypnos= somn), stadiu de 2-3 ani la P.vivax & P. ovale, 20-50 ani la P. malariae. P. falciparum nu formează hipnozoiţi! Hipnozoiţii pot suferi o reactivare , pot provoca din nou boala fără ca persoana să fie înţepată din nou de Plasmodium. P, falciparum – legea tot sau nimic! – omoară bolnavul sau nu! Merozoiţii de distribuie spre eritrocit – etapa de schizogonie eritrocitară. Merozoitul în eritrocit prin mecanisme mediate de receptor, trece succesiv prin stadiile: inel (trofozoit tânăr); amibă (trofozoit matur); prerozetă (schizont tânăr); rozetă (schizont matur). Reinfectează mai multe eritrocite, se repetă ciclul de mai multe ori. Anumiţi schizonţi au caracter sexual (femela – macrogamet/masculul - microgamet). Durata ciclului e fixă, depinde de specie: 48 h la P. vivax & P. ovale; 72 h la P. malariae; 24-36- 48 h la P. falciparum. Istoric P. malariae – migrator (gypsy), specie hoinară în Africa. P. ovale – tropical, hot home P. falciparum – tânăr, în Africa subsahariană – planetar. P. vivax – survivor; planetar, specia cea mai rezistentă; în România – zonă endemică. Sinteza DDT – 1942- Italia, România – 1961 model de succes pt eradicare, Australia – din 1981 zonă sigură. Patogenie • Aderenţă mediată de receptori eritrocitari – proteine G (G2α), general vacuola – receptor general din membrana eritrocitului folosit pt a se fixa. Parazitul foloseşte subunitatea 2α în interiorul eritrocitului în vacuola parazitoforă (preia Hb, o foloseşte pt propriile nevoi metabolice, elimină deşeuri metabolice – hemozoină = pigment malaric. • Receptor Duffy – folosiţi selectiv de P. vivax. Persoane Duffy+ - 60% pot face infecţie cu P. vivax; Duffy- 40%. • Glicoforina A (3M)- pt P. falciparum. • Receptori endoteliali: ICAM1, VCAM1, CSA – la P. falciparum. • Limfocitari: CD36 – la P. falciparum & P. vivax. • Anemia: hemoliză – celula se sparge; diseritropoieză (modificare de sinteză de la nivelul măduvei osoase, e perturbată sinteza normală); hematia poate fi parazitată/ neparazitată: prin complexe Ag/Ac; hipersplenism (splină hiperactivă). • Ischemia – se produce prin citoaderenţa (sludge) – sechestrarea eritrocitelor în vase (capilare), fenomen întâlnit la P. falciparum; înămolire, perturbarea circulaţiei sângelui de către eritrocitele parazitate. Rozetare = perturbarea circulaţiei de către eritrocitele neparazitate. • Trombocitopenie/coagulopatie = modificări de coagulare. • Dismetabolism – acidoză lactică; hipoglicemie – e afectată gluconeogeneza. • La MO eritrocitul parazitat – la nivelul membrelor se observă denivelări = cucuie = knobs – protuberanţe; s-au izolat Ag specifice – sechestrina, EMP (proteină eritrocitară de membrană). Eritrocitele au tendinţa să aglutineze & să se fixeze de capilarele vaselor. Endoteliile vasculare sunt modificate local prin: liganzi vasculari (ICAM, CD36), factor Maigreth (IL2, IL6, TNF) – mecanism imunologic. • Persoana va avea: 1. Anoxie tisulară generalizată – e afectat creierul! 2. Hiperplazie, hiperpigmentarea organelor din SRH (sistem reticulohistocitar) 3. Imunosupresie – multe limfocite T supresoare! 4. Necroze locale – diseminate în: substanţa albă corp calos (SNC), peteşii inelare (zonă albă cu microhemoragii în jur); retină; placentă; cortex renal; mucoasa gastrointestinală. • Rezistenţa naturală: HLA-B53 – fenotip care conferă o anumită rezistenţă; receptor Duffy-; Hb – persoane cu: HbF (au α, β talasemie; protecţie împotriva bolii - malariei); HbS – rezistenţă faţă de P. falciparum; HbE – Asia de SE, rezistenţă faţă de P.vivax. HbC – în Africa de V, rezistenţă faţă de P. ovale. Enzima glucozo–6– fosfat-dehidrogenaza când lipseşte e factor de protecţie. Proteinele G – în ovalocitoză, conferă rezistenţă faţă de Plasmodium (dacă nu au subunitatea 2α). S-a observat absenţa proteinei banda3 în Polinezia (la persoanele de acolo). Clinic – Malaria = Paludism (Franţa) • Mal air = miros urât; • S-a crezut iniţial că e provocată de mlaştină. • Are 3 faze caracteristice: Stadiul rece – dominat clinic de frison (senzaţie puternică de frig) – 15-45 min; frisonul foarte sever – momentul cel mai dezagreabil – momentul producerii hemolizei. Stadiul cald (Hiperpirexia) – 2-3h; încălzire bruscă - t°= 41-42°C; IL+TNF acţionează pe centrii hipotalamusului; facies decongestionată; pacientul poate să delireze. Stadiul umed - t° scade la 36-35,8°C – vasodilataţie generalizată cu hipersudoraţie. La sfârşitul acestei faze pacientul adoarme & se trezeşte extrem de epuizat. Toate procesele se produc cu un consum energetic foarte mare. Cele 3 stadii devin ritmice pt că se sincronizează ciclul schizogonic din eritrocit = acces (atac) malaric – survine la 48h la P. vivax&P. ovale, se numeşte terţă beneignă. Tot a 3-a zi pacientul va face întreg atacul malaric. La 72h: febră quartă, atac P. malariae; a 4-a zi – din nou atacul malaric. După 24-36-48h atac malaric – terţă malignă (cu P. falciparum). Complicaţii: Anemia – datorită spargerii eritrocitelor; Splenomegalie tropicală – hiperreactivă Imunosupresie (VHB, S. Burkitt, limfoame, leucemii limfocitare cronice, V. Epstein Barr) Primigravide (prima sarcină) – la femei infectate cu Plasmodium – apar avorturi spontane sau hipotrofie fetală (greutate mică la naştere), retard cu dificultăţi de supravieţuire. Specii: P. falciparum, P. vivax sunt cele mai periculoase. Malaria cerebrală (neuropaludism) – pacientul infectat cu aceste specii prezintă tablou neurologic sever: hemiplegie (paralizie ½ corp), ataxie, strabism divergent, pacientul îşi priveşte partea paralizată= apus de soare; paralizia perechii VIII de nervi cranieni determină surditate. Comă & deces (20% cazuri – 6h de la debut) – suferinţă de mare urgenţă & graviditate. Complicaţii P.falciparum: febra bilioasă hemoglobinurică (black water fever), hemoliză acută intravasculară, anemie severă + icter hemolitic sever + Hb-urie de scurtă durată + insuficienţă renală acută. Nu apare frecvent ca malaria cerebrală, e favorizată de: eforturile fizice mari, deshidratare, tratamente incorecte cu kinină. Apare la: subiecţi fără imunitate (turişti), persoane semiimune (originare din zonele endemice de malarie care pleacă în zone nemalarigene). Sindrom nefrotic sever – infecţie cu P. malariae; complexe Ag-Ac se găsesc în exces la nivel renal. E necesară dializa! Diagnostic 1. Morfologic – hematologic – în sângele periferic; presupune 2 tehnici la acelaşi bolnav: frotiul; picătura groasă. Frotiul – se identifică: specia de Plasmodium, stadiul, sexul – gametocit femelă/mascul. Oferă detalii extrem de bune. Necesită 3-4h. Picătura groasă – nu permite să spun specia; permite diagnostic de urgenţă! Comă! Diagnosticul stadiului de purtător. Din degetul inelar se iau 3 picături de sânge pe o lamă, se omogenizează cu colţul altei lame, peste se pune apă distilată – eritrocitele se sparg (hemoliză voită), pe lamă rămân doar elementele intraeritrocitare. Diagnostic rapid – max ½ oră! 2. Metode imunologice – Quick Blood (QBC) – tehnică calitativă pt P. falciparum. Valoarea diagnosticului imunologic e mică în zone malarigene şi ridicată în zone nemalarigene. Criza malarică • 92 ţări endemice (2,5 miliarde oameni); strict tropicală, subtropicală! • 40% populaţia globului afectată! • 300-500 milioane cazuri noi/an! • 1000.000 decese/an (copii< 1 an din Africa) • rezistenţa parazitului (P. falciparum & P. vivax mai ales) la antimalarice uzuale: Clarochina; mortalitatea extrem de mare! • rezistenţa vectorului la DDT (insecticidul major – a permis eradicarea bolii în Europa, Afirca, America de S şi de SE); Permethrin (foarte bun în anii '80). • Modificări de climă – extensie în Europa & SUA – roll back (principiu semnalizat de OMS) – au determinat reintroducerea parazitului în Europa, SUA. • Grupe cu risc: gravide, turişti, refugiaţi, populaţie slăbită. • Zone eradicate – malaria de import (România); aeroporturi (Londra, Rusia, Paris, Germania) vin persoane din Africa – au contractat boala acolo. • zone endemice – copii 2-9 ani au splenomegalie. • 75% holoendemică Portretul unui criminal în serie Nume: Anofel Sex: femela 400 specii, 80 pot transmite parazitul, 45 în România! 3-4 circulă încă! Loc: antropofilic (atacă omul în interiorul casei) Perioada: atacă noaptea Preferinţe: substanţele aromate (atractanţi olfactivi); femeia gravidă; persoane bolnave de diabet. Transmitere • vectorial-inoculativ – femela aspiră sânge, inoculează sporozoitul. • Transfuzii de sânge, masă eritrocitară. • De „ seringă”, iatrogen; toxicomani – droguri injectabile; • Congenital: doar primipare neimune. Profilaxie • Mecanică: individuală – protecţie locuinţe (plase), pat (bed net) – baldachine impregnate cu insecticide, cutanată (îmbrăcăminte). Atacă de la genunchi în jos de preferinţă (protecţie: costum cu cizmă, pălărie cu boruri înalte). • Chimică: insecticidele (Permethrin, Deltamethrin); repelenţi (pt corp: DEET- NN – dietilmetatoluamidă) sub formă de loţiuni, creme, spray, formează o manta urât mirositoare pt Anofel. Concentraţia – 10% pt copii, 10-35% pt adulţi; administrate în funcţie de nivelul de transpiraţie al persoanei respective (la 2- 3h, 6h). Bandelete, brăţări impregnate cu substanţe repelente. • Farmacologică: medicamente; chimioprofilaxie 1/7 – o zi/săpt , 7/7 – fiecare zi/săpt; o săptămână înaintea deplasării în zona endemică, 3 săptămâni după revenire – criteriul: durata ciclului preeritrocitar (6 zile cel mai scurt. 18 zile – cel mai lung). • Kinley (băutura inventată de coloniştii britanici; conţine kinină) – primul antimalaric eficient! • Biologică – vaccin nu există! Vaccin cocktail pt a anihila malaria: parazitul trebuie distrus complet – 3 nivele: antisporozoit – proteina circumparazitară CS; împotriva merozoiţilor din rozetă – numai pt Pfalciparum 155; să anihileze gameţii – NU există! Cele mai mari fonduri se alocă pt malarie! • P. falciparum – mutaţii foarte rapide; genomul 1.3 Mbaze; foarte greu de obţinut o secvenţialitate; cel mai virulent. Profilaxie: individuală; mecanic + chimic + farmacologic. • Profilaxie colectivă: antivector – insecticide & larvicide (chimice, biologice) – DTT; drenare ape stagnante (mlăştinoase) (dispariţia Bălţii mari a Brăilei); „frigul de baltă” – malarie. • Fonice –emiţătoare; • Radioactive- în Africa de S – sterilizarea masculilor ţânţari – emiţătoare de radiaţii gamma (eficient, scump). • Imunologic – Ac care inactivează sporozoitul la nivelul glandelor salivare ale ţânţarilor. • Orice vaccinare atenuează infecţia, previne mortalitatea, nu previne boala!