DISCRAZII PLASMOCITARE

Plasmocitul malign
proliferare clonala ( prezinta acelasi rearanjament genic idiotipic)
celula producatoare de imunoglobuline produce Ig monoclonale
Paraproteina= Proteina M=Proteina monoclonala
Caracteristici electroforetice si imunologice omogene
Forme de prezentare:
1. Imunoglobuline complete ( lant usor + greu)
2. lanturi usoare ( kappa sau lambda libere)
3. fragmente de lanturi grele
Structura Ig: 2 lanturi polipetidice grele H
2 lanturi polipetidice usoare L
( Kappa sau lambda)
Rearanjamentul Imunoglobulinelor
In celula precursoare exista un aranjament genic caracteristic
Rearanjamentul genelor este determinat genetic in timpul diferentierii celulei B
Gene pentru lanturile grele
Gene pentru lanturile usoare
Imbinare alternativa
Mielomul multiplu
Proliferare clonala a plasmocitului, care se acumuleaza in principal in MO, si secreta Ig
Se asociaza cu leziuni litice osoase sau osteoporoza, anemie, afectare renala
Proteina M, scade productia de Ig normale
<1% sunt nesecretorii
1889 Otto Kahler ( B Kahler).
Epidemiologie
Varsta medie la diagnostic 63-70 ani
1% totalul neoplaziilor
10% totalul hemopatiilor maligne
Rasa africana- incidenta X 2 rasa alba
Incidenta - crescuta: N Europei, America de Nord, Australia, Noua Zeelanda
- scazuta: Japonia, Grecia
Etiologie
Radiatii ionizante
Expunerea profesionala: agricultura, industria metalelor, benzen
Factorii socio-economici
Factorii genetici
Conditii medicale asociate:
MGUS (risc 1%)
stimulare antigenica cronica: inflamatie, infectii, boli de tesut conjuctiv, boli autoimune
infectii virale: HIV, VHC,VHB

Mielomul multiplufiziopatologie
Plasmocitul malign are rata de proliferare scazuta

 Din limfocitul B post centru germinal (hipermutatia somatica + rearanjarea genelor pt imunoglobuline)
Micromediul medular (celulele stromale, osteoblastii, osteoclastele, celulele endoteliale) - critic pentru
expansiunea clonala
Secretia de IL6, IL1, TNF, stim ligandului RANK determina prolif cel MM, activ si stim osteoclastului
Activ osteoclastelor resorbtie osoasa (lize os) si Ca
Infiltrarea MO cu plasmocite+ secr IL determina anemie + hematopoezei normale
paraproteinele rinichi mielomatos, depunere de amiloid, tulburari de coagulare si agregare plachetara,
hipervascozitate (IgA, IgG4)
Ig normale (imunopareza) infectii
Proteina/component M(onoclonal)
1. Imunoglobulina intacta
2. lanturi usoare libere (kappa or lambda)
au acelasi idiotip (unic pentru molecula produsa de o clona) aceleasi caracteristici imunologice si
electroforetice.
Manifestari clinice
Durerile osoase: 70% cazuri
- localizari: calota craniana, coloana vertebrala, grilaj costal, bazin, extremitati proximale ale humerusului si
femurului
- osteoporoza, leziuni osteolitice, fracturi osoase pe os patologic
- La nivelul corpului vertebral- compresie medulara sau radacina nervului deficite neurologice- Compresie
medulara: urgenta chirurgicala!
(dureri la nivelul CV, parestezii, disestezie la niv. membrelor inferioare)
- Astenie fizica
- Oboseala, poliurie, polidipsie, constipatie, confuzie, somnolenta, stupor, coma (hipercalcemie)
- Epistaxis, cefalee, scaderea acuitatii vizuale, somnolenta, AVC, IMA, ICC (hipervascozitate)
Modificari ale sindromului de hipervascozitate
Modificari ale fundului de ochi: vene dilatate, exudate si hemoragii ;Edem papilar
Afectare renala
(IRA, sdr. nefrotic, nefropatie tubulo-interstitiala, tubulopatie proximala, leziuni glomerulare)
RINICHIUL MIELOMATOS- precipitarea la nivelul tubilor colectori si a tubilor contorti distali a lanturilor
usoare de imunoglobulina monoclonala dilatatie atrofie a tubilor renali nefroni nefunctionali si fibroza
intertitiala.
- Afectare Tubulara: lanturi usoare in urina
- Afectare glomerulara: proteinurie nespecifica, mai ales albuminuria
Rinichi mielomatos - aspect histopatologic
Precipitare de proteine Bence-Jones
Formare de celule gigante
- Amiloidoza secundara
- Plasmocitoame osoase, extramedulare
- Manifestari hemoragice/ trombotice
(trombopatie, trombocitopenie, interactiunea proteina M- F VIII, complexe intre F II, V, VII, VIII- proteina M)
- infectii recurente (ex. Haemophilus influenzae, Streptococus pneumoniae)
- manifestari neurologice (neuropatie periferica senzitiva / motorie/ sdr. tunel carpian/ sd. POEMS/ sdr.
compresie medulara)
Investigatii screening

 HLG (anemie) + frotiu (rulouri)

VSH (N in MM nesecretorii)
Uree, crea- afect renala
Fosfataza alcalina- normala
Ac uric poate fi
Albumina (N,), Calcemie (N,)
Electroforeza proteine serice (evid componentul monoclonal)
Imunograma (scaderea Ig normale)
Electroforeza prot urinare
imunofixare
Frotiu sange periferic: eritrocite dispuse in rulouri
Investigatii diagnostice
Aspirat medular- demonstreaza infiltrarea cu plasmocite (poate fi sg mod de a dg MM nesecretor)
Evid componentului monoclonal: electroforeza prot serice/urinare+ imunofixare -caracterizeaza si cuantifica
componentul M
Screening osos radiologic: lez litice, fracturi, osteoporoza (75%), 5-10% osteoporoza, 20% normal
Aspect morfologic al plasmocitului malign
-Nucleu situat asimetric, cu nucleoli
-Asincronism nucleo-citoplasmatic
-Unele celule multinucleate
-Citoplasma bazofila, abundenta, cu vacuole
-Incluzii citoplasmatice, vezicule pline cu Ig
-Aspect flambat al citoplasmei
Plasmocite mielomatoase, cu numeroase granulatii azurofile ( MO obiectiv 40X, col. HE)
Aspirat medular: MO hipercelulara cu inflitrat mare de plasmocite mielomatoase ( MO obiectiv 40X)
MGUS (monoclonal gammapathy of undetermined significance)
component M seric <3g/dl
plasmocite in MO <10%
absenta anemiei, IR, hiper Ca, si leziuni litice osoase
poate ramane benigna sau poate evolua
1%/an evolueaza spre MM, BW, AL, sau alte limfoproliferari
nu necesita tratament; urmarire 6 luni -1an
Mielomul multiplu asimptomatic
Criterii de diagnostic:
1.component monoclonal>sau= 3g/dl
2.plasmocitoza medulara>10% (<25%)
3. absenta HiperCa, IR, anemiei, leziunilor osoase (Bone)

Mielomul asimptomatic (smouldering myeloma)

stabilitatea clinica poate persista luni-ani
trebuie urmarit atent (la 3 luni)
important de recunoscut pt ca initierea chimioterapiei inaintea progresiei nu adduce avantaje de supravietuire
din momentul progresiei (initierii cht) suprav ~ ca la mielomul simptomatic de novo (3-5 ani).

Mielomul multiplu simptomatic

Prezenta proteinei M serica/ urinara
Infiltrat medular cu plasmocite mielomatoase
Anemie, IR, hipercalcemie, leziuni osteolitice.
Recomandam- tratament
VARIANTE DE MM
POEMS (Polineuropatie, Organomegalie, Endocrinopatie, prot M, modificari cutanate (Skin).
MM nesecretor (1%) nu se detecteaza in ser/urina component monoclonal prin imunofixare; FLC raport
anormal kappa/lambda in 80%
Leucemia cu plasmocite > 20% plasmocite in SP; poate aparea de novo sau in evolutia unui MM; insuficienta
medulara, organomegalie. Ev agresiva; supravietuire scazuta.
PLASMOCITOM EXTRAMEDULAR
Tumora extramedulara cu plasmocite clonale
Component monoclonal absent/minim
Absenta criteriilor de MM (medulare + afectare de organ)
Pot avea orice localizare; mai frecv. cap, gat, cai aeriene superioare
Supravietuire ~ 70% la 10 ani
TT: RT, excizie chirurgicala cand este posibil.
Investigatii pt evaluarea masei tumorale si a prognosticului
2 microglobulina (masa tumorala)
Proteina C reactiva (surogat pt IL6)
LDH seric -agresivitate
Albumina serica- prognostic
BM citogenetica (FISH) informatii prognostice
Biopsie OM (rezerva medulara)
Anomalii citogenetice- factori de prognostic
Prognostic standard
Hiperdiploidie
t(11;14)(q13;q32); cyclin D1
Prognostic nefavorabil
Hipodiploidie
t(4;14)(p16.3;q32)
t(14;16)(q32;q23)
Deletie 17q, 13q
Stadializarea DurieSalmon
Stadializare nivelul 2-microglobulinei ISS (International staging system)

TRATAMENT
Criteriile pentru initierea tratamentului sistemic:

 Prezenta proteinei monoclonale in ser/urina, infiltrate medular cu plasmocite mielomatoase/plasmocitom

documentat HP si IHC si cel putin una din urmatoarele:
Calcemie > 11.5mg/dl
Creatinina serica > 2mg/dl
Hb < 10g/dl
Leziuni osteolitice
Terapie sistemica:
agenti alkilanti: melphalan si ciclofosfamida
glucocorticoizi/ high dose glucocorticoizi monoterapie sau in combinatii (VAD)
glucocorticoizi + agenti alkilanti (Melfalan +Prednison, Ciclofosfamida + prednison)
Agenti noi: inhibitori de proteasome, imunomodulatori, anticorpi monoclonali
Bortezomib
Dipeptidul acidului boronic, primul din clasa inhibitorilor de proteasome
Inhibitor reversibil de proteasom- complex intracelular care degradeaza proteinele ubiquinate, cu rol cheie in
reglarea ciclului celular si expresia genica
inhiba cresterea celulara, induce apoptoza, inhiba angiogeneza
Z1-4-8-11, ciclul de 21 zile.
Imunomodulatori
Talidomida, folosita in anii `50-60 ca sedativ si pentru starea de greata matinala la gravide
Efect teratogen (>10.000 copii cu malformatii ale membrelor- focomelie, aplazie radius, tub digestiv, ochi,
inima, rinichi, sistem nervos)
Agent imunomodulator oral cu effect antiangiogenic si pro-apoptotic
Lenalidomida imunomodulator mai potent ca talidomida
50.000 x inh de TNF
200-1000 x modulator de citokine
Stim proliferarea de limfocite T
Toxicitate diferita: mai putina sedare, neuropatie, constipatie
Mielosupresie mai pronuntata
Evaluarea raspunsului
RC - absenta componentului monoclonal (ser/urina), infiltrat MO < 5% plasmocite mielomatoase;
imunofixare negativa; dozarea lanturilor usoare (+/- raportul Kappa/lambda)
RP f. bun- absenta componentului monoclonal (ser/urina), imunofixare pozitiva
RP reducerea cu >50% a componentului monoclonal seric si reducerea >90% in urina/ 24h.
Tratament
MM asimptomatic / std I - monitorizare
MM simptomatic std II / III
pacienti > 65 ani (neeligbili pt autotransplant)
Melphalan Prednison- Thalidomida (100mg/zi)
Melphalan Prednison- Bortezomib
Lenalidomide- dexametazona
Melphalan 9 mg/m2/zi X 4zile + Prednison (30mg /m2/zi x4zile)/ 4-6 saptamani
Pacienti tineri (<65 ani)
- status clinic si biologic bun - chimioterapie pentru obtinerea RC sau RP foarte bun, urmata de consolidare cht
de doza inalta si autotransplant de celule stem -tratamentul standard
Bortezomib / Thalidomida / Lenalidomida + dexametazona +/-alchilant +/-antraciclina
Regim de conditionare - Melphalan 200 mg/m2 i.v.

 Celule STEM din sangele periferic

Consolidare: ???
MM refractar/ recadere
- Thalidomida (doza initiala 100200 mg/zi) + dexametazona +/- CT
- Bortezomib + dexametazona + CT (doxorubicina liposomala pegylata)
- Lenalidomida +/- dexametazona ex pt anomalii citogenetice cu prognostic nefavorabil
Tratamentul complicatiilor
Afectarea osoasa:
- controlul durerii- analgezice, NU AINS !
- exercitii fizice previn osteopenia, TVP
- administrare lunara de bisfosfonati (ac. Zolendroic, Pamidronat Na) pt. cazurile documentate cu leziuni
osteolitice
- radioterapie - leziuni osteolitice dureroase, neresponsive la antialgice, sdr. de compresie medulara
- interventie chirurgicala: fracturi pe os patologic, sd de compresie medulara.
- vertebroplastie
Anemia:
- substitutie MER, administrare saptamanala de Eritropoietina 30.000UI sc.
Complicatii infectioase:
- AB terapie profilactica in timpul corticoterapiei (Pneumocystis carinii)
- Imunoglobuline iv. complicatii infectioase severe, repetate, asociate cu hipogamaglobulinemie
Hipercalcemie
- bisfosfonati, diuretice, hidratare (solutie salina), corticoterapie, cu monitorizarea creat, uree, electroliti
afectare renala (IRA)
- corectarea cauzelor reversibile- hipercalcemie, deshidratare, hiperuricemie
- hemodializa
- initierea chimioterapiei (ex. vincristin, doxorubicina, dexametazona, talidomida, bortezomib)
Hipervascozitate: plasmafereza pt. pacientii simptomatici ( NU diuretice)