TOXICOLOGIE CURS 8

Intoxicaia acut cu alcooli i glicoli

1. Etanol
Implicaiile consumului excesiv de alcool etilic n plan
medico-social, medico-legal, asupra morbiditii i mortalitii sunt
cunoscute, constituind subiect de analize aprofundate n plan statistic,
al mecanismelor i interrelaiilor patogenice implicate, ca i sub
unghiul de vedere toxicologic.
Doza toxic letal a etanolului este de 5-8 g/kg la adult i 3 g/kg la
copii.
Acest parametru global poate varia n funcie de o serie de condiii
concurente, printre care hipoglicemia i medicamente asociate.
Mecanisme toxodinamice
Etanolul este un compus deprimant al SNC, primele concentraii
acionnd iniial selectiv asupra sistemului reticular activator
ascendent.
Sensibilitatea diferitelor etaje ale SNC este invers corelat cu
vechimea filogenetic a acestora, respectiv lob frontal > lob occipital
> cerebel.Implicit sunt afectate iniial gndirea i dispoziia, naintea
tulburrilor de vedere sau de echilibru i de coordonare motorie.
Etanolul se comport practic ca un deprimant tipic al SNC cu
aciune progresiv, descendent asupra diferitelor etaje ale acestuia,
n direct corelaie cu creterea concentraiei sanguine (Tabel 1).
Neuronii inhibitori prezint sensibilitatea cea mai mare la etanol,
nct modificrile comportamentale, care sugereaz efecte excitatorii
la concentraii mici, se explic n acest fel.
Sunt astfel afectate achiziiile cele mai recente, inhibiiile i
autocontrolul dobndite prin educaie i antrenament, precum i
performanele psihointelectuale. Teste psihometrice adecvate au pus
n eviden acest tip de tulburri, la concentraii de 0,05 g% sau mai
puin, la indivizi care nu prezint toleran.
Care anume comportament specific va fi supresat mai nti i care
inhibiie va fi anulat, este o problem de reactivitate individual.

Corelaia concentraie-efect la etanol

Starea clinic (simptome)
Alcoolemia g%
0,05-0,1
Uoar
Scderea inhibiiilor
Tulburri vizuale uoare
Scderea vitezei de reacie
Creterea ncrederii
0,15-0,30
Medie
Ataxie
Tulburri de vorbire
Scderea performanei
motorii
Scderea ateniei
Diplopie
Alterarea percepiei
Tulburri de echilibru
Sever
Alterarea vederii
Tulburri grave de
echilibru
Stupor
Com
Insuficien respiratorie
i circulatorie

Tabel 44
Aria SNC afectat
Lob frontal

Lob parietal

Lob occipital
Cerebel

0,3-0,5
Lob occipital

>0,5

Cerebel
Diencefal
Bulb

La rndul su, reactivitatea individual depinde de un important

numr de variabile presupuse, de tipul: factori genetici, consum n
antecedente, coingestia altor medicamente, status nutriional,
traumatisme sau boli asociate, complicaii ale etilismului cronic
etc. Mecanismele intime toxodinamice ale etanolului se desfoar la
nivelul membranelor celulare i const, n esen, n perturbarea
transportului ionic i al aminelor biogene la acest nivel. Se face
analogie ntre efectul etanolului i cel al anestezicelor generale asupra
2

membranelor celulare.
Toxocinetic
Calea de ptrundere n organism a etanolului este n primul rnd
calea digestiv, dar nu trebuie subestimat nici calea de ptrundere
respiratorie, n condiii bine caracterizate. Absorbia gastric este de
cca 20%, restul de 80% absorbindu-se n intestinul subire.
Absorbia gastric a etanolului depinde de o serie de factori, dintre
care enumerm: tipul de butur, concentraia n alcool, coninutul
gastric, motilitatea gastric, asocierea cu medicamente. Uzual,
alcoolul etilic se absoarbe n proporie de 80-90% n 30-60 minute,
alimentele pot ntrzia ns absorbia la 4-6 ore.
Etanolul, se distribuie n apa total a organismului, penetreaz
barierele biologice, inclusiv bariera hematoencefalic. Volumul de
distribuie aproximativ este de 0,6 1/kg.
Eliminarea etanolului din organism se realizeaz pe cale
metabolic (Figura 1), cu o vitez maxim de 100-125 mg/kg/or.
Eliminarea pe cale renal a etanolului nemodificat se realizeaz n
proporie de 5-10% din doza ingerat. Un adult metabolizeaz n
medie 7-10 g/or i concentraia de etanol din snge scade cu 15-20
mg%/or. Consumul cronic poate crete viteza de metabolizare la
30-40 mg%/or.

Fig. 1 Calea principal de metabolizare a etanolului

Metabolizarea hepatic a etanolului se realizeaz pe trei ci
principale:
3

Calea alcool dehidrogenazei din citosol

Calea sistemului oxidant microsomal din reticulul endoplasmic
Calea minor a sistemului peroxidaz-catalaz

Pe baza unor date relativ uor de obinut, cum sunt greutatea

corporal, concentraia i cantitatea de etanol ingerat, se poate
calcula dintr-o formul toxocinetic, concentraia sanguin de etanol:
n care
VD = 0,6 l/kg, doza ingerat (mg) = cantitatea ingerat (ml) x
concentraia de etanol (%) x 800.
Valoarea 800 reprezint coeficientul de conversie (greutatea
specific) pentru ml n mg. Factorul 10 permite conversia mg/1 n
mg%.
Efectele clinice caracteristice intoxicaiei acute cu etanol sunt
prezentate n Tabelul 1.
Aa cum rezult din datele prezentate, alcoolul etilic produce
deprimare selectiv a SNC la doze mici i deprimare generalizat la
doze mari. Ca urmare, simptomatologia din intoxicaia acut include
o mare varietate de manifestri, de la ataxie pn la com.
Un tablou uzual este n esen urmtorul: un pacient de vrst
medie, care are grea sau a vomat n prealabil, stuporos, cu piele rece,
umed sau din contr uscat, traducnd starea de deshidratare, cu
posibil hipotermie, respiraie deprimat cu miros de alcool i
frecven cardiac crescut.
La concentraie de 0,100 g% sunt prezente efecte de deprimare a
lobului frontal: cu scderea inhibiiilor, euforie, creterea ncrederii,
alterarea judecii i scderea ateniei.
Creterea concentraiei de la 0,100 la 0,200 g% afecteaz lobul
parietal: cu scderea consecutiv a performanei motorii, a
rspunsului senzorial, tulburri de memorie, scderea capacitii de
nelegere, pierderea judecii critice, instabilitate emoional,
tulburri de vorbire, tremor i ataxie. Faciesul rou, midriaza,
transpiraia excesiv i tulburrile digestive pot completa tabloul.

La concentraii de 0,300 g% este afectat lobul occipital, ca de altfel

i cerebelul. Peste 0,300 g% se poate instala coma alcoolic.
Afectarea suplimentar a ariilor occipitale i a cerebelului
completeaz tabloul clinic cu tulburri de echilibru, incoordonare
motorie, scderea percepiei durerii, asociat cu dezorientare,
diplopie, confuzie. La concentraii de 0,450-0,500%, ceea ce
reprezint DL 50, alterarea grav a cunotinei este evident, asociat
cu deprimare respiratorie, colaps vascular periferic i com.
Deprimarea medular poate fi fatal, moartea producndu-se prin
insuficien respiratorie.
Laboratorul analitic poate determina cu exactitate concentraia
sanguin a etanolului. Cea mai exact metod este cea
gaz-cromatografic.
Alte anomalii puse n eviden vizeaz hiatusul osmolal crescut ca
urmare a prezenei unei mari concentraii de etanol n snge. Sub acest
unghi de vedere concentraiile letale produc un hiatus osmolal de
peste 80 m.osm.
Hipoglicemia este prezent adesea, nefiind direct corelat cu
concentraia etanolului n snge nu este o manifestare constant.
Cauza hipoglicemiei este inhibiia gluconeogenezei hepatice.
Tratament
Stabilizarea
Se acord mare atenie prevenirii aspiraiei n cile respiratorii i
reechilibrrii hidroelectrolitice.
Dup determinarea glicemiei se administreaz glucoz
50%(50100 ml) i.v. la toi intoxicaii cu fenomene de deprimare.
La pacienii n com trebuie s evalum rapid necesitatea protezrii
respiratorii, cu reechilibrare circulatorie i se administreaz
glucoza-naloxona-tiamina. Decontaminarea digestiv dup mai mult
de o or de la ingestie face nenecesar aceast msur, cu excepia
situaiilor cnd motilitatea scade prin coingestie de medicamente sau
alimente.
Crbunele activat nu este eficient.
Msurile de cretere a eliminrii vizeaz n special hemodializa,
care crete viteza de eliminare de 3-4 ori. Aceast metod se aplic
dac concentraia etanolului n snge depete 0,5 g% sau se constat
o deteriorare grav a funciei hepatice, fiind necesare o serie de alte

msuri de corectare a perturbrilor asociate, respectiv rehidratarea,

corectarea dezechilibrelor acido-bazice i electrolitice, a deficitelor
nutriionale (magneziu, Vit. B1, Vit. B6, Vit. K, Vit. C.)
Se urmrete eventualitatea instalrii unui sindrom de ntrerupere.
In acest context benzodiazepinele sunt cele mai eficiente i cele
mai sigure. S-a demonstrat, de asemenea, c beta-blolocantele de tipul
atenololului pot reduce simptomalogia de gravitate medie a
sindromului de ntrerupere.
Delirium tremens se poate declana la 3-14 zile de la ntreruperea
administrrii etanolului i poate persista mai mult timp starea de
confuzie grav, halucinaii, hiperreactivitate vegetativ, agitaie,
febr, transpiraie, tahicardie, midriaz, hipertensiune, insomnie. Se
trateaz ca o grav urgen medical cu o mortalitate de 10-15%.
Ca
msuri
de
tratament
menionm:
reechilibrarea
hidro-electrolitic, monitorizarea i tratarea tulburrilor de ritm,
corectarea hipomagnezemiei; se administreaz diazepam i.v. 10 mg la
10 minute pn pacientul redevine sedat. Agitaia grav i
halucinaiile pot rspunde la neuroleptice de tipul haloperidol 2-4 mg
i.m.
2.Metanol
Metanolul este obinut prin distilarea distructiv a lemnului i se
utilizeaz ca solvent, lichid antigel, solvent pentru lacuri i vopsele,
aditivi, denaturarea etanolului.
Toxicitatea acut manifestat de metanol este apreciat n jurul a a
15 ml din soluia 40%, dei se consider c 30 ml este doza minim
letal. Sunt citate cazuri de supravieuire la adult dup ingestie a
500-600 ml, dar numai n condiiile unei terapii foarte susinute.
Exist deci mari variaii individuale. Doza de 10 ml poate produce
orbire, n anumite condiii de reactivitate individual.
Intoxicaia cu metanol continu s fie pe plan mondial o problem
serioas sub aspectul morbiditii i mortalitii, ingestia fiind
consecutiv, fie unor contexte accidentale, fie, mai rar, suicidare.
Mecanisme toxodinamice
Metanolul reprezint unul din exemplele de toxice a crui
agresivitate chimic este consecina metabolizrii i respectiv a
genezei de formaldehid i acid formic.
Oxidarea metanolului este limitat ca vitez, n timp ce
formaldehida format este rapid oxidat n acid formic. Oxidarea

acestuia din urm; la stadiul de dioxid de carbon i ap, cale

dependent de acidul folic,este, de asemenea, mai lent.
Ca urmare, acidul formic se acumuleaz n esuturi, proces care
astfel este rspunztor de acidoza metabolic i care se coreleaz dup
toate probabilitile mai bine cu toxicitatea clinic, dect cu
concentraia plasmatic a metanolului. In intoxicaiile severe acidul
lactic se acumuleaz ca urmare a inhibiiei respiraiei mitocondriale i
hipoxiei produse de formiai.
Oxidarea metanolului scade raportul
NAD/NADH cu
predominena glicolizei anaerobe i creterea consecutiv a
produciei de lactat. Toate aceste modificri contribuie la scderea
concentraiei serice de bicarbonat cu creterea consecutiv a
hiatusului anionic.
Toxocinetic
Absorbia digestiv a metanolului este rapid, atingnd valori
maxime plasmatice n 30-60 minute. Absorbia transcutan i
respiratorie este de asemenea semnificativ. Distribuia este
similar cu cea a etanolului cu un volum aparent de distribuie de
0,6-0,7 l/kg.
Principala cale de eliminare din organism este cea metabolic,
respectiv 90-95%. Conversia metabolic a metanolului este
prezentat mai jos (Fig. 2). Important de reinut este faptul c
viteza de metabolizare a metanolului reprezint a zecea parte din
cea a etanolului, acesta din urm fiind metabolizat preferenial de
ctre alcool dehidrogenaz. Eliminarea pe cale urinar i

Fig. 2 Metabolismul metanolului

respiratorie reprezint numai 2-10% din eliminarea total.
Timpul de njumtire plasmatic al metanolului este, n condiii
de intoxicaie medie, de 14-20 ore, iar n forme grave 24-30 ore.
Administrarea de etanol prelungete timpul de njumtire al
metanolului la 0-35 ore.
7

Efectele clinice
In intoxicaia cu metanol exist o perioad de laten de cca.
12-24 ore. Aceasta poate fi prelungit n cazul coingestiei de etanol,
care ntrzie, dup cum s-a artat mai sus, instalarea simptomelor.
La debut se constat o serie de simptome limitate la SNC, ochi i
tract gastrointestinal.
O stare de acidoz metabolic poate produce dispnee i alterri
profunde sistemice care pot deveni ireductibile. Simptome de tipul
bradicardie, stare de oc i anurie sunt de un prognostic sever.
La nivelul SNC se descriu cefalee, vertij, letargie i confuzie n
intoxicaiile medii. In cazuri de intoxicaii severe se instaleaz coma,
iar edemul cerebral este relevat de convulsii.
Toxicitatea ocular se manifest prin vedere estompat (n cea"),
scderea acuitii vizuale, fotofobie cu senzaia de cmp de zpad".
Se descriu, de asemenea, reducerea cmpului vizual, pupile fixe i
dilatate, edem retinian, hiperemia discului optic. Chiar n condiiile
unei terapii adecvate, n 25% dintre intoxicaiile severe persist
tulburrile vizuale.
Gastrointestinal
Se descriu fenomene iritative cu grea, vom i dureri abdominale
la peste jumtate din cazuri, iar la cca. dou treimi pancreatita este
revelat de creterea amilazei serice.
Laboratorul evideniaz o profund stare de acidoz, iar
mortalitatea se coreleaz mai adecvat cu aceasta, dect cu
concentraia metanolului n snge. Metanolul produce, de asemenea,
o cretere semnificativ a hiatusului osmolal (pentru fiecare mililitru
de metanol la suta de mililitri de snge hiatusul crete cu 0,34 m osm.).
Concentraia sanguin a metanolului poate furniza elemente de
prognostic i sugestii pentru msuri terapeutice adecvate.

Tabel 2
Corelaia concentraie efect la metanol
Concentraia sanguin
Simptome speciale Msuri terapeutice
metanol mg%
< 20 mg%
asimptomatic
> 20 mg%
SNC
> 50 mg%:
hemodializ
> 100 mg%
oculare
100 - 200 mg%

deces (far
tratament)

Tratament
Stabilizarea vizeaz n special respiraia, deoarece metanolul
produce deprimarea SNC i posibil apnee. Se administreaz la toi
pacienii obnubilani glucoz, naloxon i tiamin i se recolteaz
probe de snge pentru dozarea metanolului i determinarea
modificrilor de echilibru acido-bazic.
Decontaminarea
La toi pacienii, n primele dou ore sunt indicate ipeca sau
spltura gastric. Crbunele activat nu este eficient pentru adsorbia
alcoolilor.
Creterea eliminrii se poate realiza prin hemodializ, aceasta
recomandndu-se la concentraii de metanol de peste 50 mg%.
Antidotismul
Se bazeaz pe oxidarea preferenial a etanolului n prezena
metanolului, blocndu-se astfel geneza metaboliilor toxici:
formaldehida i acidul formic. Concentraia eficient de etanol este de
100-150 mg%, pentru a realiza completa blocare a formrii
metaboliilor toxici (Tabel 3).
Se poate calcula i astfel: doza de saturare pentru etanol este de
0,6-0,8 g/kg urmat de o doz de ntreinere de 125-130 mg/kg/or
pentru a se realiza i menine o concentraie sanguin de 100 mg%
(0,1%).
Indicaiile etanolului:
la concentraii ale metanolului de peste 20 mg%;
acidoz;
toi pacienii cu indicaie de hemodializ.

Tabel 3
Dozele de etanol necesare pentru obinerea concentraiei de 100 mg%
la un adult de 70 Kg
Doze etanol
Calea, concentraia
Saturare
n timpul dializei
oral, 43%
125 ml 54 ml/or (la butori cronici)
228 ml/or (la butori
i.v., 10%
530 ml
cronici)
Acidul folic acioneaz drept cofactor pentru oxidarea complet a
acidului formic, la dioxidul de carbon i ap i se administreaz n
doze de 50 mg la 4 ore interval. Acidul folic poate fi substituit cu
congenerul su superior leucovorin.
Exist
deja
un
antidot,
inhibitor
al
alcool
dehidrogenazei, respectiv 4-metilpirazolul, care n doz de 20 mg/kg
blocheaz formarea acidului formic pentru 24 ore.
Terapia de susinere se adreseaz n continuare corectrii acidozei
metabolice cu bicarbonat de sodiu, monitorizarea i corectarea
tulburrilor electrolitice, hepatice, renale; se dozeaz metanolul i
etanolul din snge pentru msurile terapeutice corelate. Convulsiile se
trateaz cu fenitoin, preferabil diazepamului pentru a nu deprima
suplimentar SNC.
3. Etilenglicol
Etilenglicolul este un compus incolor, fr miros, cu gust dulceag,
utilizat ca lichid antigel, conservant etc.
Doza minim letal este de 1-1,5 ml/kg sau cca. 100 ml la adult.
Mecanism toxodinamic
Efectele deprimante ale etilenglicolului sunt comparabile cu cele
ale etanolului (Tabel 4). Toxicitatea acut a etilenglicolului este n
special datorat metaboliilor si toxici.
Acidoza metabolic este iniial rezultatul formrii acidului glicolic i
acumulrii de acid lactic. Inhibiia ciclului Krebs i formarea acidului
oxalic contribuie la acidoza metabolic.
Acidul oxalic, dei format n cantitate mic, probabil, prin
precipitarea sub form de oxalat de calciu deprim miocardul i
produce necroz acut tubular. La manifestarea toxicitii asupra
SNC contribuie, de asemenea, glicolaldehida, acidul glicolic i acidul

10

glioxilic. Hipocalcemia este consecutiv formrii oxalatului de calciu

insolubil.
Tabel 4
Particulariti ale intoxicaiei cu alcooli i etilenglicol
E f e c t e Etanol
Metanol
Etilenglicol
Metabolii Acetaldehida
Formaldehida
Glicolaldehid
toxici
Acid acetic
Acid formic
Acid oxalic
Acidoz
Moderat/medie
Cetoz
Moderat/medie
Hiatus
++
anionic
(>18mEq/l)
Osmolaritat
e
Da
crescut
Deprimare
SNC
+++
Doza letal 3-6 ml/kg

Sever
Moderat/medie

Sever
Nu

+++

+++

Da

Da

+
1-2 ml/kg

+
1-2 ml/kg

Toxocinetic
Absorbia etilenglicolului uzual se realizeaz pe cale oral, rapid,
atingnd maxim de concentraie sanguin n 1-4 ore.
Se distribuie conform hidrosolubilitii sale n apa tuturor esuturilor.
Eliminarea se efectueaz pe cale renal njur de 20% nemodificat.
Ceva mai puin de 1% este convertit n acid oxalic.
Metabolizarea etilenglicolului este prezentat n fig. 3.
Compuii acizi rezultai din metabolismul etilenglicolului sunt
mai toxici dect compuii de origine. n acest sens, ordinea de
toxicitate
este: glioxalat > glicolaldehid > etilenglicol.
Semitimpul de eliminare din plasm al etilenglicolului este de cca.
3-5 ore. Timpul de njumtire al etilenglicolului se prelungete n
prezena etanolului (100-200 mg%) la 17 ore, datorit afinitii mai
mari a etanolului pentru alcooldehidrogenaza.
Efecte clinice

11

Se descriu n intoxicaia cu etilenglicol trei stadii, dependente de

gravitatea acesteia.
Stadiul 1 se caracterizeaz prin deprimarea direct produs de
etilenglicol, n primele 1-12 ore postingestie. n acest stadiu pot apare
i tulburri iritative digestive (grea, vom), precum i acidoz, com,
convulsii.

Fig. 3 Metabolismul etilenglicolului

Pot fi prezente nistagmusul i oftalmoplegia. Leziunile cerebrale

secundare depunerii de oxalat de calciu pot agrava tabloul, cu apariia
edemului cerebral. Moartea precoce se produce prin insuficien
respiratorie i/sau insuficien cardiac.
Stadiul 2 se caracterizeaz prin simptome cardiopulmonare, la
12-24 ore postingestie. Se descriu n acest stadiu tahicardie, tahipnee
i uoar hipertensiune. Starea se poate complica n intoxicaii severe,
cu insuficien cardiac i colaps.
Stadiul 3 reflect afectarea renal dup 24-72 ore de la debutul
intoxicaiei. Acest stadiu este ilustrat de simptomatologia: oligurie,
durere n flancuri, necroz acut tubular, insuficien renal; lezarea
renal se poate permanentiza.
Diagnosticul clinic se bazeaz pe urmtoarele elemente:
intoxicaie de tip etilic, dar fr halena specific, acidoz cu hiatus
anionic mare i com, hiatus osmolal, cristale de oxalat de calciu n
12

urin i alterarea statusului mental. Laboratorul poate evidenia oxalat

de calciu urinar, hipocalcemie cu modificri ECG, creterea
creatininei serice, hiatus anionic, hiatus osmolar. Determinarea
cantitativ a etilenglicolului n snge se efectueaz prin metoda
gaz-cromatografic. Valori plasmatice de peste 50 mg% ale
etilenglicolului sugereaz necesitatea hemodializei.
Nivelul plasmatic al acidului glicolic i al bicarbonatului se
coreleaz mai bine cu tabloul clinic al intoxicaiei acute, dect nivelul
etilenglicolului plasmatic.
Tratament
Stabilizarea vizeaz corectarea acidozei, a dezechilibrului
hidroelectrolitic i deprimarea respiratorie. Acidoza se corecteaz
prin administrarea de bicarbonat de sodiu. Emeza sau lavajul gastric
sunt eficiente n primele ore postingestie.
Creterea vitezei de eliminare, este posibil prin hemodializ, care
scade nivelul acidului glicolic i al hiatusului anionic. La concentraii
de peste 50% etilenglicol, hemodializa se impune pn la
atingerea concentraiei de 10 mg%.
Antidotul n aceast intoxicaie este etanolul, care blocheaz
competitiv metabolizarea etilenglicolului i geneza metaboliilor
toxici. Posologia este aceeai cu cea menionat la intoxicaia cu
metanol.
Pentru accelerarea metabolismului metaboliilor toxici se
administreaz cofactori de tipul piridoxin i tiaminei 50, respectiv,
100 mg i.m. de 4 ori pe zi, timp de 2 zile.
Se poate, de asemenea, utiliza 4-metilpirazolul, inhibitor al alcool
dehidrogenezei, implicit blocant al metabolismului etilenglicolului.
Tratamentul de susinere vizeaz meninerea echilibrului
hidroelectrolitic, administrarea de gluconat de calciu 10% pentru
corectarea hipocalcemiei, corectarea n continuare a acidozei cu
bicarbonat de sodiu i.v.

13