Curs 9 Fiziopatologia hemostazei secundare

I. Deficite izolate (dintr-o cauza genetica)

1. Hemofilii (ale factorilor din calea intrinseca): hemofilia A, boala vW, hemofilia
B, hemofilia C, hemofilia Hageman.

2. Parahemofilii (ale factorilor din calea extrinseca + comuna): parahemofilia

Alexander, parahemofilia Owren, parahemofilia Stuart-Power,
hipo/afibrinogenemia.

II. Deficite asociate (dintr-o cauza dobandita)

1. Avitaminoza K

Vitamina K este liposolubila, absorbita intestinal cu rol in maturarea functionala a

complexului protrombinei (f II, VII, IX, X) in ficat. Ea trebuie sa se activeze tot in
ficat prin conversia din naftokinona in epoxid.

Ea este co-factor pentru gamma-carboxilaza acidului glutamic care are viteza de

reactia marita prin prezenta vitaminei K. Acidul glumatic este intr-o cantitate
mare in f II, VII, IX, X care sub actiunea vit K devine dicarboxilic, pe fiecare rest se
fixeaza Ca ce se leaga pe membrana trombocitelor din dop. Carboxilarea este
esentiala, fara ea factorii coagularii nu se activeaza pe suprafata trombocitelor.
Resturile carboxil sunt introduse la extremitatile amino ai factorilor f II, VII, IX, X
unde este o secventa de aminoacizi numita peptid-semnal. E inlaturat la scurt
timp dupa ce factorul coagularii e sintetizat in RER prin proteoliza limitata, dupa
se evidentiaza resturile de acid glutamic, devin accesibile pentru carboxilare.
Peptidul semnal inlaturat e cel care fixeaza carboxilaza si o pozitioneaza corect
fata de resturile de acid glutamic.

Mecanisme spre avitaminoza

a) Deficit de aport

Exista doua forme de vitamina K dupa structura: K1, din alimente vegetale ce
contin acid fitic si K2, produse de flora intestinala si are pe structura
naftakinonica acid difarnezilic.

-La nou-nascuti determina boala hemoragica a nou-nascutului:

-apare doar daca exista prematuritate ce afecteaza flora, deci nu exista nici K1
nici K2;

-apare cand a fost tratat cu antibiotic ce sterilizeaza flora, chiar daca nou-
nascutul e la termen.

-La adult prin administrare de antibiotic excesiv.

*La nou nascut boala e mult mai grava, deoarece ficatul e imatur si nu
sintetizeaza complet factorii coagularii.

b) Deficit de absorbtie

Necesita saruri biliare.

-Deficit de saruri biliare in sindrom de colestaza, obstructii biliare prin litiaza,

tumori, inflamatii, ghem de paraziti -> continut biliar nedescarcat si absorbtie
proasta a compusilor ce au nevoie de saruri biliare.

-Sindrom de malabsorbtie, au zeci de cauze: inflamatii, rezectie intestinala.

-Deficit de lipaza pancreatica, in inflamatii cronice sau acute (pancreatita).

c) Deficit de transport

-Ciroza hepatica, cauza ce afecteaza circulatia portala si duce la aparitia HTP. Se

deschid anastomozele porto-sistemice, sangele deviaza in circulatia sistemica
scurtcircuitand ficatul. In periferie ajunge vit K inactiva. Se adauga si alt
mecanism: ficatul e intr-o oarecare insuficienta, deci scade sinteza de factori ai
coagularii, deci scade complexul protrombinic.

-In hepatite acute apar tulburari de coagulare (in formele fulminante) si apare
fenomenul de hepatocitoliza masiva, se distrug multe celule hepatice si scad
factorii coagularii tot prin scaderea sintezei, fara insa sa fie deficit de vit K.

2. Insuficienta hepatica

Inseamna scaderea masei ficatului prin scaderea numarului de hepatocite. Pe

langa acest mecanism principal, se mai adauga unul: hepatocitele care au ramas
prezinta grade variabile de alterari structurale si functionale. Deficit al coagularii
poate aparea in insuficienta hepatica acuta, dar si cronica.

Insuficienta hepatica cronica: ciroza hepatica (termen anatomopatologic)

Mecanisme

a) Hipertensiunea portala genereaza concomitent urmatoarele consecinte:

-ficatul este perfuzat defectuos, iar aceasta perfuzie defectuoasa scade si mai
mult sinteza hepatica ai factorilor coagularii.

-staza in vena splenica -> staza in splina -> hipoxie in splina -> activeaza
macrofagele prin scaderea de pH -> macrofagele ataca elementele figurate din
splina, cele mai vulnerabile fiind elementele anucleate (eritrocitele si
trombocitele) => manifestarile hemoragice sunt date de sechestrarea
trombocitelor in splina in paralel cu distrugerea prin hipersplenism hematologic.

-varicele esofagiene, ce sunt niste dilatatii venoase in treimea distala a

esofagului, se pot rupe aparand hemoragii severe in conditiile in care ficatul
sintetizeaza prost factori ai coagularii.

b) Parenchimul hepatic normal este invadat de fibroza si practic scad toate

sintezele din ficat, inclusiv cea proteica. Primul factor care scade este f VII pentru
ca pentru el hepatocitul consuma cea mai multa energie. Ultimul care scade este
fibrinogenul.

c) Scade absorbtia intestinala si activarea vit K.

d) Instalarea fibrinolizei patologice. In conditii normale, ficatul este principalul

organ care mentine echilibrul intre fibrinoliza-coagulare. Acest control al
fibrinolizei se exercita fundamental asupra plasminogenului, iar acest
plasminogen este pe de o parte controlat de activatori, pe de alta parte inhibat
de inhibitori. Direct asupra activatorilor exista un control suplimentar prin
inhibitori ai activatorilor plasminogenului. Ficatul sintetizeaza activatorii,
inhibitorii, plasminogenul, dar si inhibitorii activatorilor plasminogenului.

*In ciroza hepatica apare un exces de plasmina pentru ca ficatul insuficient

stimuleaza mai mult activatorii decat inhibitorii. Ficatul este principalul organ
anti-toxic si cand este insuficient, se acumuleaza toxine ce stimuleaza
plasminogenul, toxine pe care in conditii normale ficatul le-ar neutraliza. Toate
actioneaza prin activarea plasminogenului si prin blocarea inhibitorilor
activatorilor plasminogenului si se declanseaza o fibrinoliza patologica care ataca
factorii coagularii liberi in sange, pe cand cea fiziologica ataca factorii coagularii
prinsi intr-un dop plachetar hemostatic. In aceste conditii sunt distrusi mai ales
factorii I, II, V, VIII. Prin acest atac se instaleaza coagulopatia de consum.

3. Coagularea intravasculara diseminata (CID)

Este un sindrom plurietiologic caracterizat prin intensificarea imposibil de

controlat a coagularii, care se desfasoara pe zone intinse vasculare de calibru
mic. Dpdv etiologic, ne gandim la calea intrinseca si calea extrinseca, deci sunt 2
cauze majore ce pot genera CID: leziuni endoteliale intinse, pentru calea
intrinseca si prezenta unor cantitati excesive de tromboplastina tisulara, pentru
calea extrinseca.

a) Cauze pentru leziuni endoteliale intinse (calea intrinseca)

-socul hipovolemic: este deficit mare de sange care poate perfuza tesuturile ->
hipoxie tisulara difuza -> glicoliza anaeroba in tot teritoriul hipoxic -> acidoza
(acid lactic); in acidoza apar leziuni endoteliale direct prin efectul acidozei.
-socul toxico-septic: toxinele bacteriene, mai ales toxinele gram-negativilo
exercita efecte lezionale directe pe endoteliu -> se activeaza cale intrinseca si
mai tarziu intervine si cea extrinseca.

b) Cauze pentru cantitati excesive de tromboplastina tisulara/f III (calea

extrineca)

-> Accidente obstetricale de tip dezlipire prematura de placenta, de tip embolie

cu acid amniotic sau moartea fatului in uter. In conditii normale, placenta se
decoleaza singura de pe peretele uterului la aproximativ 20 minute dupa nastere,
dar sunt situatii in care mai este pana la nastere si din diverse motive placenta
incepe sa se decoleze prematur cu fatul in uter, deci consecintele vor fi:

-pe zona de decolare intre vasele uterine si placenta apare un spatiu liber in care
se acumuleaza sangele matern, in acelasi timp placenta decolata si restul
placentei incearca sa se opuna cu disperare acestei hemoragii, placenta fiind
unul dintre organele cu cantitati uriase de tromboplastina si deci, din placenta se
descarca tromboplastina in cantitati uriase; tromboplastina trece rapid in sangele
mamei si declanseaza CID la mama.

-fatul intra in grade variabile de hipoxie si moare asfixiat in uter; in cateva ore, in
lichidul amniotic cadavrul fetal incepe sa se macereze, iar toxinele care au
rezultat din degradarea structurilor fetale trec in sangele matern si se comporta
ca tromboplastine, fiind resturi de membrane lipoproteice si declanseaza si prin
acest mecanism CID la mama.

-> Hemoliza intravasculara masiva din distrugerea eritrocitelor chiar in vas -> se
descarca tromboplastina -> CID.

-> Tumorile maligne voluminoase care ulcereaza, pentru ca ritmul de crestere a

tumorii depaseste ritmul de formare a vaselor de sange in tumora, si atunci
straturile cele mai superficiale se afla in hipoxie iar celulele intra in necroza -> se
descarca cantitati mare de tromboplastina.

-> Otravirile, veninurile care actioneaza de fapt ca o tromboplastina.

Consecintele CID

a) Apar trombi diseminati. Ei pot sa fie concomitent de doua tipuri: trombi fibrino-
plachetari sau trombi fibrinosi, doar cu factori ai coagularii. Trombii blocheaza
vasele de calibru mic, apare initial hipoxie, apoi anoxie si necroza cu insuficienta
multipla de organ.

b) Daca obstructia vasului este incompleta, se creeaza niste complicatii

hemodinamice in amonte: sangele se acumuleaza si la un moment dat forteaza
trecerea prin canalul ingust in lumenul vasului. In aceste conditii, eritrocitele sunt
afectate mecanic si sunt distruse si ele. Cele care sunt distruse devin rezervoare
de tromboplastina. Celelalte prezinta diferite grade de injurie membranara si se
instaleaza, pe langa CID, si un grad variabil de anemie hemolitica
microangiopatica.

c) Trombocitopenie in urma sechestrarii plachetelor in trombi: este o

trombocitopenie de consum.

d) Consum masiv de factori ai coagularii ce sunt sechestrati in trombi. Acesti

factori ai coagularii nu pot fi imediat sintetizati de ficat. Toti trombii care sunt
constituiti pe diferite teritorii vasculare sunt stimuli extrem de puternici pentru
fibrinoliza, fibrinoliza se declanseaza si distruge trombii. Numai ca si fibrinoliza
trebuie sa fie contra-blansata prin factori ai coagularii, dar nu mai poate fi
contrabalansata deoarece factorii coagularii au fost consumati mai devreme si se
instaleaza hemoragii imposibil de controlat. Paradoxal, in CID nu se moare prin
trombi ci prin hemoragie.

*Degradarea trombului se cuantifica prin masurarea produsilor de degradare ai

fibrinei si fibrinogenului (PDF-uri). Foarte importanti sunt fibrinopeptizii A si B.
Testul D-dimer este foarte important pentru a masura PDF.

Tratamentul in CID este tot paradoxal, cu vit K pentru a preintampina moartea

prin hemoragie.

Tromboza
Tromboza = formarea intravasculara localizata a trombului, care dupa locul de
formare poate fi venoasa, arteriala sau capilara.

1. Tromboza venoasa

Este dupa origine de doua forme: genetica si dobandita.

-Intre 20-40% din cazurile de tromboza venoasa se datoreaza mutatiei Leyden pe

factorul V al coagularii, adica arginina din pozitia 506 este inlocuita cu lizina.
Acest lucru face ca f V sa fie mult mai greu inactivat, deci sa continue peste
normal si sa apara trombi. Intre 5-10% din populatie prezinta aceasta mutatie,
mai frecventa la femei. In formele homozigote, mutatia induce o crestere a
riscului de tromboza venoasa de aproximativ 80 ori fata de populatia normala, in
timp ce in formele heterozigote, riscul creste intre 4-8 ori. Aceasta mutatie
trebuie suspectata la toti indivizii ce au istoric familiar de tromboza sau la femeile
tinere care prezinta repetat sarcini oprite in evolutie care ascund fie infectii, fie
astfel de mutatii si sangele coaguleaza in circulatia placentara si se opresc
sarcinile in trimestul I, dar si in prima parte a trimestului II.

-Cea dobandita apare secundar unor situatii cand individul are dilatatii venoase
ale membrelor inferioare, dar poate sa mai apara dupa interventii chirurgicale ce
presupun imobilizare prelungita, imobilizarea fracturilor prin imobilizare
chirurgicala unde creste enorm riscul de tromboza, de asemenea tratamentul
indelungat cu anticonceptionale indelungate, mai ales la fumatoare, prin greseala
terapeutica, cand se administreaza intr-o hemoragie doze crescute de vit K.
*Peretele vascular este intact, element ce face diferenta intre tromboza venoasa
si cea arteriala.

Trombii sunt fie rezultatul stazei, fie rezultatul dezechilibrului coagulare-

fibrinoliza. Trombul venos este un tromb rosu, pentru ca in reteaua de fibrina sunt
prinse multe eritrocite.

2. Tromboza arteriala

Apare cel mai frecvent in ateroscleroza, dar poate fi intalnita si in starile septice
in care endotoxinele ataca si peretele arterial, si cel venos.

Daca la tromboza venoasa peretele vascular era intact, in tromboza arteriala

exista leziune endoteliala. Prin aceasta leziune, moleculele pro-coagulante si mai
ales f III tisular, FvW sunt expusi spre torentul sanguin, fiind de obicei
subendoteliale. Se formeaza un tromb fibrinos alb, contine doar trombocite in
retea de fibrina.

*Aceasta tromboza arteriala inseamna tromboza concomitenta inflamatiei

peretelui arterial.

Metabolismul hidro-electrolitic
Apa dintr-un organism reprezinta intre 60-65% din greutatea unui adult si a fost
impartita in doua sectoare: cel intracelular, 40-45% si cel extracelular, 20%.
Sectorul extracelular este impartit in apa intravasculara, 4-5% si apa interstitiala,
15%.

Deplasarile apei dintre celula-mediu extracelular sunt controlate de c% Na (celul

a-> extracelular) si de proteinele intravasculare (vas <-> interstitiu).

1. Este mediu de reactie.

2. Asigura eliminarile de caldura, deci mentinerea echilibrului termic. Asigura

conductibilitatea electrica la nivel membranar.

3. Are proprietati speciale in anumite conditii termice. Este singura substanta

care in momentul in care incepe sa fie incalzita, la un moment dat prezinta un
comportament paradoxal. Pentru fiecare grad celsius pe care apa il castiga in
temperatura, absoarbe o anumita cantitate de caldura. Undeva in jurul
temperaturii de 73 grade cantitatea de caldura pe care apa o absoarbe se
tripleaza. S-a observat ca la 73 grade, toate moleculele de apa incep sa oscileze
simultan, iar apa are proprietatile plasmei.
*In corp exista zone unde apa se comporta la fel. Au fost denumite domenii de
coerenta, care sunt sfere imaginare cu diametrul sub 100 nanometrii si ele
stocheaza informatia in organism => apa este un vehicul informational in
organism. Apa incearca sa izoleze domeniile de coerenta prin delimitarea lor de
catre biomolecule (lipide, AA, proteine, ADN) si se constituie peretii acestor
domenii. In aceste domenii de coerenta, s-a vazut ca oscilatia simultana se face
la o anumita frecventa in spectrul electromagnetic. S-a ajuns la concluzia ca de
fapt ce duce la coerentizarea apei din aceste domenii este de fapt absorbtia unei
radiatii electromagnetice. In aceste domenii de coerenta sunt sechestrate unde
electromagnetice. Atunci cand s-a incercat sa se masoare dimensiunile acestor
domenii de coerenta, s-a vazut ca diametrul sferei ce o constituia era egal cu
lungimea de unda a campului electromagnetic aplicat.