ROLUL SNGELUI N

ECHILIBRUL
FLUIDO- COAGULANT

Dr. MAGDA BURAGA

decembrie - 2016
 HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt
dou sisteme ce funcioneaz mpreun
ns n competiie antagonist. Cnd
dereglrile sunt de mare amplitudine pot
apare :
Sndr.hemoragipare : echimoze,
gingivoragii, memometroragii,
Sndr. tromboembolice : flebite,
tromboflebite, accident vasculare
cerebrale, miocardice,
Sndr. mixte : CID
Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre
coagulare, anticoagulare i mecanismele fibrinolitice.
 DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de protecie
mpotriva hemoragiilor.
Hemostaza fiziologic, spontan - ansamblul
mec implicate n oprirea unei hemoragii
rezultata in urma lezrii peretelui vascular cu
doua caracteristici :
efectiva numai in vivo
opreste hg la niv. vasele mici si mijlocii
Hemostaza intervenional - medico-
chirurgical, se adreseaz hemoragiilor din
vasele mari, artere i vene
Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal.
AG granule , CM membrane celular, DG granule dese, DT tubuli
deni, GLY glycogen, M mitocondrie, MT microtubulii, OC
canalicule deschise.
 PLACHETELE SANGUINE

Trombocitele - fragmente citoplasmatice

anucleate de megacariocite cu capacitatea
unic de a adera la pereii vaselor lezate i de
a forma agregate celulare cu rol n hemostaza
primar dar i n celelalte faze.
Structur
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
 A. - membr. bilipidic conine glicoproteine( GP)
importante ce funcioneaz ca receptori de suprafa.
1. GP Ib/Ia aderarea
2. GP IIb - IIIa agregarea
B. - microtubuli i microfilamente
MT : compui din i tubulin particip la
formarea citoscheletului i la contracia celulei
stimulate
MF conin actin intervin n modif formei Tactiv.
Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode)
C. sist. dens tub. este asociat celui canalicular
deschis cu rol de reticul endoplasmatic
Sistemul leag selectiv cationi bivaleni i serveste ca
rezervor de Ca al T, este locul de sintez al COX i PG
 D. - granulele situate n zona central cu rol
predominent secretor :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii
nalte de ADP, Ca, serotonin i alte nucleotide. Ele
iniiaz agregarea
2. , nmagazineaz o varietete de proteine secretate de T
activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF,
fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n
adeziune ca fibronectina, agregare ca trombospondina
precum si fragmentul IIb/IIIa( IIb)
E. acest sistem canalicular reprezint invaginri
ale membranei de suprafa ce seamn cu nite
vacuole ce suprafaa P.
Permite ptrunderea intracel a unor constituieni plasmatici
i de a elibera factorii coninui de trombocitul activat
 TROMBOPOIEZA
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem
Prin transformare blastic se genereaz celule stem
megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5
zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%),
megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul
trombocitar (3-17%) MT
MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii
citoplasmatice ( 2000-7000).
T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m
Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000 mm
Durata de via 9-12 zile (10).
Pot fi consumate in hemostaza in primele 1-4 ore de viata
Determinarea duratei de viata se face cu Cr 51
 REGLAREA TROMBOCITOPOIEZEI
Exist un echilibru ntre producie i distrugere
ce det. un nr. adecvat de P n sg. periferic.
Mec de feedback.
Reglarea rapid
La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar
1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate
La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general
La subiecii cu splenomegalie : aprox 90% P n splin
Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor
datorit pierderii de membran cel. i granule , prin
cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie
praf plachetar - sugereaz un pc. de autodistrucie n circulaie.
 REGLAREA TARDIV dureaz 3-5 zile
Fc. stimulatorii TROMBOPOIETINA
Produs de ficat, rinichi, m. neted, mduv osoas i chiar
cel endoteliale i fibroblati ;
n circulaie se fixeaz pe rc specifici de la niv T circul
dup care este imediat inactivat
Cnd nr de T cant de TPO circulant
Cnd nr de T are loc fixarea excesiv a TPO cu
reducerea efectelor sale asupra trombocitopoiezei
Ac TPO asupra cel stem necesit prezena de citokine : IL
1, IL6 iar IL11 poteneaz ef .TPO asupra cel progenitoare.
In anemii, inflm cu prod de citokine apare frecvent trombocitoza
Fc inhibitori ;
TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 -
din granulele , interferon i IL2, TNF
 ROLUL FUNCIONAL AL
PLACHETELOR SANGUINE
1. Intervin n meninerea integritii
endoteliului vascular argumente :
T aprovizioneaz endot cu metab ai ac. arahidonic
i furnizeaza fc. de cretere
fragilitatea vasc cnd nr acestora
Nr mai mic de T n sg venos dect n cel arterial dat
reinerii ac la niv microcirculaiei
2. Funcie de transport :
const n captarea i vehicularea unor constituieni
plasmatici cu rol n aglutinare : serotonin (5-HT),
catecolamine (CA)
3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG,
CA, 5-HT, enz.
 4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze
i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar
enz. proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.:
Prinde microbi n cheagul de sange
Produi ai sist de C permeab vasc i acioneaz ca
agenti chemotactici pt cel fagocitare
Alte elm ale sist de C sunt direct antimicrobiene :
lizina produs de T n faza de coagulare (C) poate provoca
liza bacteriilor gram pozitiv ac ca detergent cationic
Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza
5. Rol n regl fibrinolizei.
La niv suprafeei T are loc interaciunea dintre
plasminogen i activarea acestuia
n cursul secreiei plachetare se elib PAI1
 6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se realizaz
prin existena factorilor plachetari (F) :
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipid din membr. T (lecitin), echivalent cu FIII
F4 = antiheparina neutraliz local act anticoagulanta a heparinei
ef chemotactic pt neutrofile si monocite
F5 = serotonina ef vasoconstrictor
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, participa la
modif formei Tactivat, a secretiei plach.
Prot contractil cu prop ATP-azice din familia actinelor, intra in
structura scheletului,
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = fc. stabilizator al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol
n agregarea P,
tromboglobulina - inhib PC I2 endotelial are semnif
de marker de activ T
trombospondina agregrea reversibil n ireversibil.
Calmodulin*, PG F1i 2*, PC F*
 Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI
Hemostaza primar dop hemostatic plachetar
Hemostaza sec
adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici
activaii (XII, XI, VIII, V) i protejarea acestora de factorii cu
rol de inactivare
Eliberarea de fc.T coninui n compartimentul granular
Prin fc.T coninui particip la consolidarea cheagului i
favorizeaz interaciunea T cu structurile subendoteliale
trombospondina
Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
Retracia cheagului F7
Repararea lez vasculare TGF, PDGF (fc de
crestere derivat din plachete)
PDGF = (+) proliferarea f musc netede si a fibroblastilor din peretele
vasc, favorizand vindecarea ranilor
 HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic
Poate fii :
primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin
eficace
definitiv = secundar,
1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar cu
participarea vaselor afectate i a plachetelor
sanguine = timp vasculo-plachetar

2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :

timp plasmatic : 4-9 minute
timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate
ajunge la 10-20 ore.
 CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete :
vascular, adeziv i de jonciune
n cond de agresiune la suprafaa celular sunt
exprimate molecule de adeziune:
Imunglobuline de suprafa
Integrine : GP transmembranare = sunt receptori care se
leag cu moleculele matricei extracelulare dar si cu
proteinele citoscheletului : fibronectina, elastina, fibrina,
fibrinogenul, colagenul,FvW, componente bacteriene
Intervin in hemostaz, agregarea plachetara, cicratizarea plagilor,
inflamatie, morfogenez
Selectine : GP cu rol de adeziune intre leucocite si plachete
in contact cu endoteliul vascular activat
 Pe lng rol de barier de permeabil, cel. endotelial secret:
FvW, PC I, IL8, colagen, glicozaminoglicani, elastina, fibronectinul
tisular leag proteinele fibroase ca fibrina i colagenul
prin lipirea de FvW augmenteaza aderarea plachetara
trombomodulina = GP cu rol de receptor pentru trombina circulant, in
prezenta Ca, realizeaza complexe cu aceasta i activeaz Proteina C.
In acest moment trombina nu isi mai exprima rolul procoagulant asupra
fibrinogenului si datorita Prot. C coagularea este inhibata
Citokine = GP cu rol de mediatori in comunicarea intercelulara. Sunt
secretate dupa activarea celulara si dupa legarea de receptorii produc
leucopenie si trombocitopenie
EDCF, ET, enz de conversie (ACE) - AgII cu origine subendoteliala =
au rol vasoconstrictor
PC, NO, adenozina = cu rol vasodilatator, antiagregant, antisecretor P
Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec
ATIII se fixeaz pe suprafata celulei endoteliale la nivel
heparinsulfatului pt care are mare afinitate
Ectonucleaza = enz fixata de endoteliu
rol de a transforma ADP-ul elib de P in AMPc care inhiba agregarea
Activ FXII in prezenta MHWK si a kalicreinei C pe cale
intrinseca
 TIMPUL VASCULAR
Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec :
1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin
mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate
mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS si
reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg.
triada Lewis (hiperemie, edem, papul)
mec umoral : serotonin, catecolamine, TXA2, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P,
permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte

2. Vasodilataie n es nvecinate -
prin NO, PCI2, histamina, avnd drept efect devierea sg.
din zona lezat spre vasele dilatate
Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare. Sunt af vasele mici
Spt. hg mici si medii petesii si purpure
TS =,T de fragilitate vasculara (+), Tde coagulare si trombocite =N
 Purpura vasculara
Sg. prin afectarea peretelui vasc, ocupa primul loc in cadrul sdr hemorag
Defectul intereseaza endoteliul vascular, matricea din zona subend. sau
tes conj de sustinere
Afectiunile pot fi congenitale :
anomalii ale colagenului sau elastinei, prezinta fragilitate spontana cu sg
la traumt minore, apar echimoze intinse si hematoame
Boala Ehlers-Donlos, osteogenesis imperfecta, pseudoxanthoma elasticum :
decesul apare dat hg intracraniene sau gastro-intest
Lez la niv zonei subendot boala Rendu-Osler (telangectazia hemorag
ereditara) la niv venelor mai ales.
Peretele subtire, telang.cu 3mm pe fata ,urechi, buze, sublingual,
palmar, plantar. Pot conflua = tumori vasc cat un bob de mazare
Apar fistule a-v la plamani, gastro intestinal, genitourinar, cerebral sg
Af dobandite : prin afectarea tes conj.
avitaminaza C hidroxiprolina (nec. sintez colagenului)
purpura senila se reduce tes conj
Prin leziunea cel endoteliale Purpura Henoch-Schonlein (purpura
alergica) si purpure vasc dobandite sec unor boli inflamatorii sau metabolice
Se dat complexelor imune circulante (IgA2) aparute ce lez.cel endoteliala
apar petesii intinse confluiente = purpura fulminans, poate alterna cu bule
Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza
primar: adeziune, activare, secreie, agregare.
 Platelet Adhesion and Activation

Platelets adhering to Aggregation

Normal platelets damaged endothelium of platelets into a
in flowing blood and undergoing activation thrombus

Platelet
thrombus
Platelets adhering
to subendothelial
Platelets space

Endothelial cells
Subendothelial space

Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ,
Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin
Dunitz; 2000: pp.1535. drmsaiem
 TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu
ader la endoteliu N,intervine n hemostaza primar :
aderare adeziune, activare, agregare, aglutinare
ADERAREA,
Pc electrostatic de cuplare
Plachetele prezinta sarcinii ,,- care nu-i permit sa se ataseze de cel
endoteliale sanatoase incarcate ,,- dar sunt atrase de sarcinile ,,+
ale moleculei de colagen expus
ADP-ul eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea
FvW, macromolecul pl. secretat de cel endotelial activat
de catre trombina, IL1, TNF, hipoxie i megacariocit,
prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i
2. pt. GPIb./ Ia
 GPIb/Ia (GPIb-IX) complex de glicoproteine, un heterotrimer
numit glicocalicina format din 2 componente :
GPIb heterodimer format din lantul si
Lantul lung, capatul aminoterminal situsul de legare pt FvW iar
seg intracitoplasmatic = enz T (activ fosfolipaza A si C)
Lantul rol structural pt lantul
GPIa este receptor pt FXI (Rosenthal) pe care-l fixeaza si
declanseaza cascada coagularii pe cale intrinseca
lipsa GPIb = sdr Bernard Soulier( sdr.T gigante) TS
Boala von Willebrand 1926
Cel mai frecvent sdr hemoragipar ereditar1/800-1000 indivizi normali
Mod de transmitereautosomal dominant. Gena este sit pe cromoz. 12.
Functii : 1) favoriz. adeziunea, 2) este purtatorul plasmatic pt FVIII
1molec de FVIII cu 1000 subunitati de FvW
Se modifica TS prelungit ( nr T = N, TQ = N, PTT = N !!!)
Scade conc plasmatica Val N =10mg/L
Clinic : sg spontane la niv mucoaselor mai rar la niv tegumentelor
Nu se descriu hemartroze dar sg este severa anemie feripriva
 Alii receptori plachetari implicai n adeziune la
subendoteliu sunt :
2 receptori pt. fibra de colagen :
GP Ia-IIa i
GP VIR : FcR de pe T,trimitand semnale de
activ pt alte T
GP Ic-IIa fibronectine
R IIIb pt. trombospondin
R pt trombin PAR1 i PAR4
P selectine proteina situata pe S int a granulelor
Dupa activare, membrana granulelor fuzioneaza cu membr
de suprafata iar prot este expusa pe S ext a T marker de
activ plachetara
selectina L permite marginaia, diapeteza
n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R
de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4
Receptorii de membran i funciile lor
 ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R,
Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac,
trombina, trombospondina, fibronectina
Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP,
ATP, A, NA, DA, 5-HT
Activarea i secreia plach. sunt reglate prin:
Fixarea FvW la Gp Ib activ enz plachetare PLA 2 i PLC
1) PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din memb T i pe
calea COX i lipooxigenazei :
Ac arah. calea ciclooxigenazei
TxA2 i Prostaglandine : fc de activare, aderare, agregare
TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC
Prostaciclin (PC) fc. antiagregani i vasodilatatori
calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene
2)PLC activ cascada fosfatidilinozitolilor cu formare de IP3
i DAG = rol esential in metab plachetar
DAG activ PKC
 IP3, subst difuzibila in citoplasma ajunge la niv granulelor dense (care
au rc pt IP3) si det mobiliz Ca de la ac nivel
IP3 - (+) si fosforilarea lanturilor usoare ale miozinei care interact cu
actina si faciliteaza deplasarea granulatilor si emiterea de pseudopode
TxA2 se sintetizeaz predominant n trombocit
PGE2 i F2 se sintetizeaz att n T ct i endoteliu.
ROL- vasoconstricie i agregare plachetar.
Prostaciclina se sinteiz mai ales in endotelii,
puternic agent antiagregant i vasodilatator
Elib TxA2 de ctre T n imediata apropiere a lez vasului sg
favoriz formarea cheag. pe cnd elib PC n zona nvecinat
peretelui vasc mpiedic expansiunea cheagului.
aspirina, indometacinul inhib ciclooxigenaza, lsnd calea de
formare a leucotrienelor intact.Doze mici- 300-600mg/zi
Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i
inflamatorii, determin permeabiliti capilare, efecte
chemotactice + pt. neutrofile, eozinofile,
Reactivitatea plachetara la inductori este de excesul de colesterol din
bistratul lipidic al membranei cel.
In dislipidemii Sdr. trombotice
Tx i PG excit ap contractil al T Reactia de eliberare I
 Rc de eliberare I
Dup activare T elib coninutul granulelor :
Din lizozomii enzime de degrad a heparinei
Din granulele dense Ca, serotonin,histamina, ADP
Din granulele FvW, fibronectina, PDGF, F4(leaga
heparina), trombospondina, FI, FV, FVIII,
Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare
Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca
Este favorizata de : trombina, ADP, TxA2
Clinic : Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia
antiCg. cu clopidogrel (Plavix) i triclopidina (Ticlid)
Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin :
Activ adenilciclazei de ctre PCI2 si
Clinic : DIPIRIDAMOL (-) fosfodiesteraza
sdr.plachetar cenusiu = absenta granulatilor
T au dim, lipsesc granulatile, exista trompocitopenie
Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and
Aggregation
vWF
INJURY ADP-receptor
THROMBUS
Shear Forces

Adhesion Activation Aggregation

vWF Membrane changes GPIIb/IIIa-mediated

Thrombin Granule secretion Fibrinogen
Collagen GPIIb/IIIa expression vWF
Fibronectin Multiple agonists
Feedback loops

drmsaiem
Schema activrii plcuelor sanguine prin contactul cu fibrele de
colagen sau cu trombina.
ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar.
PCI2 i PCD2 eliberate din plcuele stimulate o inhib.
 AGREGAREA - asociere intercelular.
De plachetele aderate initial se fixeaza noii straturi de T, au capacit de
a adera ntre ele trombus plachetar lax
Este favoriz. de ADP, Ca i trombin
ADP leag rc purinergici P212 schimb conformaia GPIIb-IIIa
Inainte de agregare pe suprafaa T trebuie s se
ataeze fibinogenul (prin intermediul lantului ) =
protein adeziv
T elibereaz din granulele - trombospondina care se fixeaz
pe R = GP IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de fibrinogen
GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fg IIb i transmite modif
conformaionale GP IIIa care se afl la niv unui pseudopod i astfel
leag fibrinogenul circulant = punti de fibrogen intre pseudopode vecine
n trombastenie - boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c
lipsesc, fie au defecte fc.
Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot
timpul n org.
 plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt
altele dar trombocitele pot s se separe fie spontan fie sub
fore mec.
Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s
traverseze acest agegat lax de-a lungul unor canale.
In urma eliberari de ADP i Ca din granulele dense i a Tx si
PG din membranele plachetare degradate acestea vor
induce o contractie a citoscheletului cu formarea de
pseudopode cat si contracia filamentelor de actinomiozin
din media vasului
TP i TP = Rc pt TxA

Agregarea ireversibil (T nu mai pot fi separate)

n urma creia se va produce impermeabilizarea
trombusului i metamorfaza vscoas plachetar.
Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P
amplific agregarea i eliberarea coninutului granular.
Este inductor al metamorfozei vscoase
 Purpura trombocitopenica autoimuna
idiopatica
1735 Werlhof, caracterizata prin aparitia spontana de
petesii si sangerarii la niv. mucoaselor
1833 Bizzozero asociaza spt cu trombocitopenia
1945 Ackroyd, afirma ca anomalia s-ar dat Ac antiP
1951 Harrington demonstrz ca sunt Ig G
Durata de viata a T 1-2 zile sau doar 5 ore
Poate fii acuta sau cronica :
Apare la copii sub 5 ani cu inf ac virala (v. gripal, Epstein-Barr,
hepatita virala, HIV)
Spt : rash petesial, epistaxix, gingivoragii, bule hemoragice in cavitatea
bucala, hg gastrointest, hematurie, splenomegalie, adenopatie
Lab : Nr de T = < 50.000/mm3, TS prelungit
Forma cr. peste varsta de 10ani pana la 30ani
Exista Ac antiGP IIb-IIIa dar si pt. GP Ib
Post medicamentoasa : chinidina, saruri de aur, citostatice medulare,
estrogeni, antibiotice, alcaloizii din alimente
Clinic : sdr hemoragipar cutaneo-mucos sever cu petesii, hematoame,
gingivoragii si bule hemoragice
 Platelet Aggregation

Flowing Rolling Hemisphere-shaped Spreading

disc-shaped ball-shaped platelet platelet
platelet platelet

FIRM, BUT REVERSIBLE IRREVERSIBLE

ADHESION ADHESION

Scanning electron micrograph Activated, aggregating platelets

of discoid, dormant platelets illustrating fibrin strands

Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.
drmsaiem
 AGLUTINAREA - metamorfoza vscoas P
T dispar ca entiti distncte conglomerat =cheagul alb hemostatic,
impermeabil care asigur oprirea temporar a Hg i declaneaz pc.Cg

modificri morfologice : din form discoidal sferic, (ap - 25% fa de

N), pseudopodele fuzioneaz, dispar MT i membranele > mas vscoas
neomogen. Degranularea P cu elib. de FV,FI Ca, NA, 5HT, ADP, PGE2
Cel lezate din reg pericapilara elib tromboplastina care difuz spre trombusul lax
declansand C pe cale extrinseca.
Trombina generata va actiona asupra plach. din tromb Hpermeabiliz membr
cu patrundera Ca in T si activ ATP-azei trombocitare :
modificri biochimice se intensific metabolismul glicolitic i energeticT,
cu degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMP i
activarea enz lizozomale si a trombosteninei care polimerizeaz devenind
filam. = Rc de eliberare II (release reaction II) :

Se modific orientarea lipoproteinelor de pe S plachetelor, realiznd

suprafee rugoase cu activarea FXII plasmatic
Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor interveni n orientarea filamentelor de
fibrin i retracia chg.
Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Odata cu fluxul, ac este antrenat
n circ. pt. c nu este suficient ancorat la peretele vasc.
Ancorarea este consolidat de apariia reelei de fibrin
 Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge

A. Formarea
trombului ncepe
cu adeziunea
plachetar la
suprafaa
subendoteliului
B. Att eliberarea de
ADP i TxA2
funcioneaz ca
stimuli pentru
agregarea
suplimentar
dop ce acoper
leziunea
C. Fibrina generat
n urma
procesului de
coagulare
stabilizeaz dopul
plachetar
 HEMOSTAZA PRIMAR -concluzii
Schema hemostazei descrise este valabil pt.
arteriole, venule ce sunt prevzute cu musculatur
Hemostaza n capilare se produce prin constricia
sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului
Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea
peretelui vasc. se face aproape II cu axul vasului
Cheagul alb P poate fi mobilizat de o difer. de P a sg.
Nr normal de T = 150000 - 400000mm3,
sub100000mm3 = trombocitopenie i la 50000mm3 se nsoete de
hemoragi spontane.
Creterea peste 700000mm3 favorizaz apariia trobozelor
intravasculare
Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale
integre i inhibitorii plasmatici de tip ATII
Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,
EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE
Timpul de sngerare (TS) explor. global a hemostaz.
primare,defect de nr si calitate a T, in boala Willebrand
met.Duke =2-4min
Met Ivy = 4-10 min
Proba ventuzei
Testul Rumpell-Leed
Probele sunt + n vasculopatii i af plachetare
Explorarea plachetelor
Nr. T N sau automat
Aspect morfologic frotiu de snge pe anticoag.
Msurarea vol plachetar MPV
Met de dg pt :
agegabilitate plach. stim. cu ADP
aderare test Salzman
Dozare FvW
 TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii
spontane hg cutanate : peteii, echimoze i
mucoase : epistaxis, gingivoragii.
Se dat.:
Hipoplazie medular radiaii, medicamente, toxice,
deficit de B12 si folati
Distrucii accelerate imun, post medicamentoase,
metabolice
Splenomegalie neoplazic, sdr hemolitc-uremic,
TROMBOCITOZ risc de fenomene trombotice :
Fiziologic :efort fizic, la femeii n perioada de ovulaie
i luziei
patologic dup intervenii chirurgicale majore, n
pc. Infectioase, inflamaii, in afectiunii neoplazice,
anemii hemolitice, sdr mieloproliferative, hemoragii,
 HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. un timp plasmatic = coagularea
B. trombodinamic = reajustarea cheagului
Coagularea - fibrinogenul din stare solubil
trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea,
constituind armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza
2) trombinoformarea
3) fibrinoformarea

Factorii implicai sunt : 1) fc. plasmatici

2) fc. plachetari, 3) fc. tisulari,
 FACTORII PLASMATICI :
n plasm sunt inactivi.
1. Zimogenii sintetiz n ficat dependent de vit. K :
FII, FVII, FIX, FX,
2. Factorii trombinosensibili : FI, FV, FVIII, FXIII
3. Factorii de contact : FXI, FXII, PK, HMWK
4. FIV - calciul
Factorii consumai complet n coagulare : FI, FV, FVIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII,
FIX, FX , FXI
Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :
1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW,
HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII
2. Cascada C T determin o suprafa ce faciliteaz
activarea FXII de kalicrein i HNWK.
Tot P leag i FXa iar receptor este FVa.
FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII
Fc. tisulari tromboplatina FIII
 FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000.
Structural este dimer format din 3 perechi de monomeri : 2
alfa, 2 beta 2 gama
Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n macrofag
i megacariocit.
Sinteza este mai activa la varste inaintate si coronarieni
Conc plasmatic : 250-500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i
FVIII.
Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb. hemoragice.
Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt acilate
eliberndu-se fibrinopeptidele A i B, monomerii astfel
izolai genereaz fibrina (au i rol imp. vasoconstrictor).
Se consum n timpul coagulri,
iar n sdr. fibrinolitice ac. = CID - fibrinolizina l consum
aproape n totalitate.
 FII - PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat
n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol n
construirea unor R pentru Ca
Protrombina, FVII, IX, X, ctig activ biologic prin carboxilarea
resturilor glutamice din molecul gruprii carboxilglutamice,
ceea ce le permite s fixeze Ca
Se consum aproape n totalitate, iar n ser nu
trebuie s existe dect max 10% FII rezidual,
val. N =15ng/dl
Fiind protein instabil se scindeaz n prezena Ca i a
protrombin activatorilor genernd trombina FIIa cu GM
35000D
Este enzima a carei activ depinde de prezenta unui rest histidinic
Trombina este considerat enzima central a C i
dotat cu prop. autocatalitice
Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele
(+)si ATIII participa astfel la formarea in paralel a unui sist anticoagulant
endogen pt ca ATIII (-) Xa si IIa
 Activarea protrombinei se desfoar cu vitez
maxim la suprafaa T stimulate
,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide
acide (fosfatidilserine), care n mod N se afl pe S int
a membranei plachetare
Leaga FXa = astfel T status procoagulant
Pe suprafaa mb.T se prinde FVa care ctig prop de
a fixa protrombina i FXa prin intermediul Ca.
n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz
rapid protrombina n cele 2 fragm. purttoare a
zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa
Trombina circulant este inactivat de antitrombin (AT)
Se poate folosi ca hemostatic local
Receptorii de membran i funciile lor
 FIII - TROMBOPLASTINA TISULAR
Tromboplastina (FT) lipoproteina membr.,cefalina
sintetizat extrahepatic in cant mari de catre muschi,
oase, endotelii vasculare, eritrocite dar i n fracia
microzomal a creierului, fibroblastii de la niv.
plmnului, in cant. la niv.placentei si cel miocardice
Este component celular ce intra in contact cu sg numai prin
leziune tisulara si se etaleaza spre lumenul vascular ca
urmarea a (+) acestuia de catre citokine : IL1 TNF
Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea

FIV - reprezentat de ionii de Calciu necesar legarii

fc coagularii de fosfolipid
Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii :
- faza iniial de activare a FXII i XI
- aderarea plachetar nu necesit Ca
Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca
 FV - proaccelerina ,
globulin, fr activitate proteazic (la fel
si FIII si FVIII) cu rol de cofactor pt.Xa
Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu
GM de 290000D, n concentraie de
0,7mg/dl, se consum n pc. C
Numai conc plasmatice ale FV si FVIII ating inca de
la nastere valorile normale pt adult
Este implicat n calea comun.
Deficitul = parahemofilie (Owren)
Este activat de trombin, degrad. de
proteina C
 FVII - PROCONVERTIN
FVII - autoprotrombina, glicoproteina cu GM de
56000D.
Se sintez. n ficat n prezena vit K,
conc 0,1mg/dl
Nu se consum n serul din cheag, dup
24ore ea se mai gsete
Particip la activarea FX pe cale extrinsec
Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce
exploreaz calea extrinsec a coagularii dar si
ramura comuna (a cascadei coagularii)
TQ (timpul de protrombin = TP) : 12 -15sec.
TP = deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI
Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie

n hemofilie TP= N, TS= N, TC =

 FVIII - ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A (AHF)- GM 80000D, GP
labil sintetizat de endoteliile vasc,hepatocit,
Conc plasmatica -10g/l
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare
Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW (rol de
,,carrier) prin leg. necovalente = FVIIIc
Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX
Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII la
substraturile subendotel, iar prin intermediul acestui complex,
(2)T ader la structuri.
Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i
intramusculare, hematurie spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale
Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz articular i anchiloz
Gena anormala legata de cromozomul X
Antichitate Rabbi Simion ben Gamaliel, 1839 Schonlein hemofilie
TC i PTT = ,administr. de plasm proaspt corecteaz aceti timpii
Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)
 FIX - Globulina antihemofilic B ( BHF Fc.
Christmas)
Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de
55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.
Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser
Apartine grupului proteazelor serinice, se activeaz printr-un
fenomen de scindare proteolitic
Patologie : Hemofilie B (20% din totalul cazurilor)
Spt : sg externe, sg intracavitare (abdomen, pleura, pericard),
hemartroze, sg in spatiul subarahnoidian
aPTT- alungit, TQ, TT, TS = N
FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C
Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n
ficat n prezena vit K.
Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin
scindare proteolitic
Serul i plasma conservat corecteaz deficitul ,
TP (TQ), PTT, = crescute
 FXI Rosenthal (PTA antecenent plasmatic al
tromboplasinei)
GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat, independent de
vit K. Nu se consum este un fc stabil
Particip n faza activrii de contact PAC
Are situsuri de legare pt : HNWK, FXIIa, Trombina,
plachete GPIa (IX)
Are rol amplificator prin legarea de rc trombocitului
activat in generarea de trombina
Hemofilia C deficit sever de FXI nu conduce la Hg
comparabile cu cele din deficitul de FVIII sau IX
hemofilia A/B deoarece exista o activ tenazica
suficienta pt activarea FX si implicit a generarii de
trombina
 FXII - Hageman = factorul de
contact
Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n
ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de
52000D), are rol de fixare pe colagenul subend. si
trombocitele activate FXIIa in doze mici
iar cea carboxiterminal (de 28000D)- rol enzimatic :
Scindeaza kalicreina si/sau plasmina FXII
Iar scindarea frac C1(complement) este realiz de FXII
FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la coagulare
FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz
frac.C1 a complementului i sistem.
Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC
 FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei (FSF)
LAKI-LORAND
Sintetiz in ficat, se gsete n plasm i n T (f 9)
n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri
polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b i modificri
conformaionale care elib. zona activ.
FXIIIa = transglutaminaz, avand ca substrat de act
: fibrina, 2 antiplasmina, fibronectina
Fibronectina este sint. de end vasc, macrof. peritonale, fibroblati
i se afl n plasm, LEC,es conj. pe membr bazale , S cel.
ROL : leag fibrina i colagenul, augmentand adeziunea T,
favoriz. ptrunderea fibroblatilor = cicatrizare
Deficitul de FXIII modifica TS =
FXIII este activat de trombin, Ca si FXa.
Ac. pe cheagul de fibrin proaspt i instabil consolidndu-l
Are rol si in procesul de cicatrizare prin (+) fibroblastilor
 ALI FACTORII ai coagulrii
PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de 90000D, se
produce n ficat. n plasm este asociat cu kininogenul
cu greutate molecular mare (HMWK high molecular
weight kininogen)
Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce
FXIIa, iar kalikreina la rndul ei accelereaz prin
feedback pozitiv activarea FXII :
FXIIa scindeaza PK la kalicreina care amplifica activarea FXII dar
si formarea bradikininei din HMWK
HMWK - Fc Fitzgerald, GM de 120000D, nu are fc enz.,
are o zona centrala intens ,,+ care se leaga de colagenul
denudat elib. situsurile de legare pt FXI si
kalikreina n vecintatea FXII adsorbit i el pe supraf.
electoneg.
Initial pe colagenul expus se ataseaza FXII si HMWK.
Deficitul de FXII,PK si HMWK pot aPTT dar in vivo Nu
produce sangerari la pacientii cu lipsa unora dintre ac fc
Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare
 HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A un timp plasmatic = coagularea
B trombodinamic = reajustarea
cheag.(2 -24ore)
A. Timpul plasmatic cuprinde :
1) generarea protrombinazei : 4-8min
2) generarea trombinei : 10sec
3) generarea si stabilizarea fibrinei : 1-2sec
 FACTORI TRANZITORII ai coagulri :
Nu se afl n mod normal n plasm
PAC - produsul activri de contact
Pi I - produsul intermediar I. Poate avea
origine : intrinsec sau extrinsec
ROL : Pi I activeaz FX
Pi II - produsul intermediar II
Rol : Pi II + FVa + Ca = protrombinaza
fc coagularii sunt serinproteaze, enz care ac prin
separarea proteinelor.
Excepie : F VIII i V glicoproteine,
FXIII transglutaminaz
 A DINAMICA COAGULRII
Teorii din antichitate
Johannes Muller (1801-1858) fibrina
Rudolf Virchow (1821-1902) fibrinogenul
Arthus (1890) calciu
Giulio Bizzozero 1882 identifica trombocitele
Schema clasic a coagulrii i aparine lui Pavel
Morawitz 1905
Trombina este generata de prezenta fc tisular rezultat din
tesuturile lezate, reactionand cu FII si Ca TROMBINA
Care scindeaza FI fibrina
Schema actuala ii apartine lui Rappaport - 1968

Pentru activarea i formarea protrombinazei sunt 2

cii : INTRINSEC i EXTRINSEC
 I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX confluien major i form.
Protrombinazei
1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S
rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv
n prezena kalicreinei. HMWK are rol de cru.
FXIIa det activarea FXI
FXIa molecula central a PAC
PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n
prezena Ca,
2.Pi I intrinsec (tenaza), este format ca urmare a
aciunii FIXa asupra FVIIIFVIIIa, formnd
mpreun un ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa)
la S plcuelor agregate
 Agregatul absoarbe F3 plachetar
Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + F3 + Ca
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele
cascadei intrinseci devin identice cu cele ale ci extrinseci.
Calea comun:
FX
Pi I intrisec>|< Pi I extrisec
FXa
FVa >|< FVa
protrombinaza
PiII = FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate
(plachete, monocite, endotelii)
Pi II + FVa + Ca = protrombinaza
Calea intrinsec : PAC rol minor pt formarea coagulari pt c
deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu prez tulb de sg rol imp
n inflamaie
Celelalte etape : rol important insa in amplificarea cascadei
 I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate
declana C doar intervine n mec. de control ce
inhib cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII
care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de FVIIa
declaneaz momentul 2
2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I
extrinsec
procesul este rapid : 10-15sec, dat existenei preformrii
de FVII i tromboplastin.
 3. Exist n plasm proteine inhibitoare ale
coagulrii - TEPI (extrinsec inhibitor pathway).
TEORII : Prin polimerizare FXa formeaza un complex
macromolecular cu TEPI sau acesta actioneaza direct
asupra fc VII-FT
Astfel :
FXan +TEPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec
Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX.
Activarea lor permite legtura ntre Cg pe cale
extrinsec i intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sangerarii
de ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare
severe chiar dac rmne intact calea extrinsec
Deoarece coagularea iniiat pe aceast cale, prin TEPI
va bloca calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin
reglatori dominani ai generrii de trombin
Coagularea este initiata de calea extrinseca dar propagata in
faza a II-a de tenaza de aprox. 50 ori mai mult
 Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a
factorului tisular la coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de
TEPI det ca activ susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie
calea dominanta pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid
 CALEA INTRINSEC CALEA EXTRINSEC

Contact IX CALEA FT Factor tisular + VIIa

XI FT-VIIa X

XIIa HMWK Ca2+ FL CALEA COMUN

PK
Protrombina
XIa
Ca2+ FL Ca2+
IXa
VIIIa FL Ca2+ (Protrombinaz)
Xa
VIII Va XIII
V
Trombin

XIIIa
Fibrinogen Fibrin Fibrin
(reea instabil) (reea stabil)
 II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN
indiferent de origine
Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca
FXa poate elibera trombina doar dup legarea ambelor
brae cu FVa i Ca
In asociere cu fc de pe membrana plachetara FXa scindeaza
rapid FII si se desprinde trombina de pe suprafata plachetara
Trombina prin R GPIs, determin eliberarea
trombospondinei din plachete cu agregare ireversibila.
Trombina activeaz prin mec de feedback i agregarea
plachetar, FXIII, FXI, FVIII, FV, F3, proteina C +S , n
doze mari (-)
Dureaz 2-10 secunde
Ac ei este limitat la niv.de cheag prin diferite mec(-)
 Trombina are multiple efecte n coagulare.
Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare conformaional care-i crete abilitatea de a
activa proteina C.
n prezena proteinei S libere, proteina C activat inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIIIa.
Fr modificare conformaional protrombina nu poate ac. asupra fibrinogenului dop de fibrin.
 III - FORMAREA FIBRINEI : 3 etape
- proteolitic, polimerizare i stabilizare
1.Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat n
fibrinopeptide A i B apoi in monomeri de fibrin
2.Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s
iniial polimerizarea are loc prin leg. laxe de H. reeaua format este
instabil iar in ochiurile retelei sunt captate eritrocite
3.Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin
insolubil are loc aciunea fc : FXIII, F3, Ca, trombin
FXIIIa transglutaminaz, catalizeaza formarea de leg incrucisate
intre gruparile glutamil din structura unei catene polimer formata
ant. si o grupare amino a unui rest de lizina apartinand altei catene
Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat
fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei
Legarea dintre fibronectina, fibrina, colagen si structurile suprafetelor
celulare, explica rolul pe care-l are in adeziune si locomotie celulara
 B TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia
cheagului, n ambele procese se elibereaz ser
1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de
energie
cheagul gelatinos din momentul Cg, n urma retraciei,
se separ ntr-o parte solid i un lichid numit ser - plasm
lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n
acest proces l au P ce emit pseudopode i F7
2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia
filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de
filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n
sens longitudinal al fibrineio cretere a densitii chg
Chegul este protejat de Fibrinoliza precoce - F8
 CONTROLUL COAGULRII
Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la
fragm. fibrinei care ulterior este distrus.
ndeprtarea factorilor activai din zona lezat,
contribuie la delimitarea procesului
factori activai n circulaie sunt n permanen
metabolizai i inactivai la niv de ficat, plmn,
sistem reticuloendotelial
netezimea endot. vasc i stratul monomolecular de
proteine ncrcate neg (glicocalix) adsorbite pe S
endot.ce resping plachetele fc. important de
prevenie a sistemului intrinsec
Paracrin :PCI2 vasod i antiagr.(elib de endotelii
(+)proteina G trombocitara care la randul ei activ
adenilatciclaza si (-) activ plachetara)
NO (-)adez i agreg T
 SUBSTNTE INHIBITORII NATURALE :

Proteina ZZPI, face parte din clasa

serinproteaze inhibitorii, produsa de ficat cu o GM
de 72000D :
mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad FX
de ZPI (related protease inhibitor)
ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI
TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI
extrinsec :
Limiteaza actiunea FT si a complexului FVIIa si FXa
Circula in plasma sub forma de complexe cu LDL,
HDL,VLDL.
Formeaza complexe si cu AT
antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar
cunoscute sunt AT : I, II, III i IV
 AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin
AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din
trobina format, formnd mpreun cu ea un
complex ireversibil.
Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei
AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D,
reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa,
VIIIa, plasmina i kalikreina.
Se sintetizeaz n cel endoteliale si ficat conc n af
hepatice, trat cu estrogeni, n per graviditii. Terapia cu
cortisol sintez de ATIII
Conc plasmatica - 150g/ml
cand determina tromboze/embolism
n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu
trombina devine exploziv, instantanee (se
accelereaz de 1000 ori)
Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete capacitatea
de a se lega i de a inactiva serinproteazele trombina, FXa
 HEPARINA
Este secretat de mastocite i are structur
de ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid
Pe lng efectul antitrombinic heparina :
mpiedic activarea FX,
crete negativitatea pereilor vasculari
activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratam. ATS)
Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat
i dureaz 3-4h
Depinde de prezena AT III
persoanele la care lipsete AT III nu rspund la
terapia cu heparin
Inj cu cant de heparin 0,5mg/Kg/corp det TC de
la 6 30min
Activarea antitrombinei III
 AT III
- are efect de protecie a heparinei (F4!!)
- rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa
- fc ca antifibrinolizin
Deficitul de AT III :
congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la
homozigoi letal intrauterin
dobndit -
ciroze hepatice,
sindroame nefrotice,
consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari
coagulare intravascular diseminat (CID)
AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm
 AT IV - complexe de molecule ce rezult din
fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei
(FDP) Din liza cheag. fragmente polipeptidice
cu efect : antitrombinic i antiagregant
Reeaua de fibrin se fragmenteaz n:X,Y,D
Fragmentele Y sunt rupte n : D i E
din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP
Frag D si E =(ATVI) inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea T
Fg E sunt blocantii de R - GPIIb-IIIa
ANTITRIPSINA alfa1 (-) trombina, FXIa, plasmina
Cofactorul II al heparinei (HC-II)
GP =64000D, cu capacit de a (-) trombina prin formarea unui
complex echimolar cu aceasta :
HC-II (-) act trombinei asupra FI dar si asupra T(agregare, secretie)
HC-II NU (-) FXa, FIXa, FXIa sau plasmina dar (-) chemotripsina
 SISTEMUL ANTICOAGULANT
al proteinei C
Include :
2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K
i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin
nu se consum n coagulare
Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit
prezena pr.S, a Ca i a unei fracii fosfolipidice.
Sistemul este activat de trombin care o leag de
trombomodulin
Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei
produce activarea plasminogenului n plasmin
Pr.S:co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac
C4b (60%) n infeciile ac crete, diminund prS liber
favorizand astfel aparitia trombozelor
Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea complex
trombin-trombomodulin de pe S cel i degradarea trombinei
intracelular iar trombomodulina reapare la S cel
hiperCg FV (Leiden) rezistent la (-) PrC
 Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular.
Trombomodulina formeaz cu trombina un complex echimolar care n prezena
Ca scindeaz proteina C. Reactia decurge optim cand Pr. C este fixat la rndul
su prin poriunea sa gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de suprafata
membranei endoteliale, favorizand intalnirea dintre trombina siPr. C
Trombomodulina inhiba activitatea procoagulanta a trombinei
 Trombofilia
Anomalie a Cg ce riscul de tromboza stare de
hipercoagulabilitate
Se dat mutatiilor ce codifica gene ale fc Cg : FV Leiden,
FII, ATIII, Pr. C si S
Cea mai recenta gena MTHFR implicata in metab
homocisteinei :
Aa care se formeaza prin demetilarea intracelulara a metioninei,
redusa rapid de vit.B
In sg det obstruarea si distrugerea vaselor de sg :
Hiperhomocistinemia det ATS, chg de sange in vene :
val N = 13mol/l, (13-60mol/l =risc crescut, 60-100mol/l = f gtav)
Si deficit de vit B6, B12, ac folic
Existenta de autoAc peretele vascular (ac fosfolipidic)
la gravide
Incidenta : 5-10% in Europa
In fct de gr sang : I/O nu prezinta iar celelalte 2-4ori risc
 ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C
Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor
Inhibitori naturali patologici - se produc prin
mecanism imunologic.
Ex : anti factori VIII, IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr
mare de transfuzii pe o per lg de timp (frecvent)
antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII (rar)
Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul,
acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la niv
hepatic a vit K, de fapt enzima implicata vit. K
epoxid reductaza (VKORC)
Se utiliz n trat trombozelor, in IM, profilactic
in vitro : (-) Cg se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat,
oxalat, EDTA.
Ionii de Ca intervin n toate etapele Cg cu excepia formri
PAC si aderarea T
Coagularea i controlul coagulrii
 EXPLORAREA COAGULRII
SISTEMUL INTRINSEC - se exploreaza n ansamblu prin
determinarea:
TC 6-8min, pe lam / 6-10min n eprub
T de recalcifiere a plasmei (TH) 60-120
Control terapie cu heparina, decelare anticoagulanti circulanti
PTT (t. cefalin) 70-110
APTT 30-40 , n care activ FXII este controlat prin adaos de caolin
Testul generarii de tromboplastina (TGT) 8-12, poate det tipul de
hemofilie, deficitul de FXI si XII si anticoagulanti circulanti
SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ

Expl etapelor coagulrii :

I.TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de consum al protromb
( TCP) N > 45.
scurtare pc de C defectuos cu remanenta de protrombina
Val in : deficit de FXII, X, V si fc hemofilici : VIII, IX, XI, dar si in
trombocitopenii/patii
TCP= si PTT =N tulburare plachetara, TCP= si PTT = deficit SI
 II. TROMBINOFORMAREA : T de protrombin (TP)
= TQ 12-15. Se poate exprima n sec sau ca
indice de protrombin (IP) ;
IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100 IP= 85-100%
TQ = INR/PTR (protrombine time ratio)
Internaional Normalised Ratio INR, expresia
standardizat a TQ
INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI
ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator
Val N =0,8 1,2
Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale
Exemple de val int : Terapia tromboembolismului pulm : INR 3-4,
profilaxia trombozei la pacienii cu FA INR = 2-3
III. FIBRINOFORMAREA:prin Tde trombin 20-30
n strii de HiperCg si cand heparina fiz . (se scurteaza)
n hipoCg i cand fibrinogenul (se prelungeste)
T de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic
CALEA INTRINSEC CALEA EXTRINSEC
XII
XI
IX VII
VIII
TC, PTT, aPTT PT= TQ
Calea intrinsec CALEA COMUN Calea extrinsec
+ +
Calea comun X Calea comun
V
II

Fibrinogen Fibrin TT, Fibrinogen

Fibrinoformarea

PT normal, aPTT normal coagulare normal

PT prelungit, aPTT normal deficit al cii extrinseci (factor VII)

PT normal, aPTT prelungit deficit al unuia sau mai multor factori ai cii intrinseci
(XII, XI, IX, VIII)
PT prelungit, aPTT prelungit deficit global al factorilor coagulrii iar n asociere cu TT
difereniaz o alterare a fazelor iniiale ale coagulrii de o alterare a fazei finale :
- TT normal deficit de factor X, V, II
- TT prelungit, FI =N, TR=N activare AT prin exces de heparina, antiCg circul
- TT prelungit, fibrinogenemie sczut deficit de FI
 Met de explor. a timpului trombodinamic
Investigheaza si H primara, depinde si de activ T
Se recolteaza 5ml sg in baie de apa la 37C si se apreciaza retractia
cheagului la 2 si 24h.
Cant de ser expulzat :
N=30% la 2h si 45% dupa 24h
Varianta : se apreciaza retractia cheagului pe lama necesar pt
aparitia unei picaturi de ser, pe o lama cu o picatura de sange :
N = 30min

TULBURRI DE COAGULARE
Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite :
deficit de vit K, disfunci hepatice, autoAc
Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie
 Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat
Definitie formarea de trombii n vase. Poate fii :
hiperCg primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S,
deficien de ATIII, hiperprotrombinemia
hiperCg sec : tromboza arterial :
tombii albi plachetari (P+ fibrin) apar prin lezarea endoteliului vasc i
aderarea/agregarea Tse disloc uor.Emboliz n circ retinian,cereb.
Cauze ATS, DZ, fumat, hiper/dislipidemie
Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial sau total
(angin pectoral, infarct miocardic)
Embolizare la distan cerebral (AIT, AVC)
Tromboza venoas ;
spt : durere, tumefactie, eritem local
trombii roii de fibrin,(fibrina si eritrocite i T embolizez n
circulaia pulmon.(dispnee, durere toracica,palpitatii, colaps, soc circulat
Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc
inhibitorii cu cei activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale
Cauze protrombotice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum, IC
congestiv, repaus prelungit la pat, bolii maligne
 FIBRINOLIZA - liza cheagului
Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa se
desfoar n stns corelaie
Fibrinoliza desfacerea enzimatic a fibrinei n
frag. ce nu mai sunt capabile s menin o reea
Enzima implicat este plasmina
Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie
sunt inhibitori fibrinolizei
Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg
Rol:
menine permeabilitatea vaselor,tubilor renali, gl exocrine
cur focarele postinflamatorii
controleaz concentr. plasmatic a fc coagularii : distruge
fibrina, FII, FV, FVIII, FXII si unii hormoni ACTH, STH
 FACTORII FIBRINOLIZEI

Substrat fibrina, enzima implicat plasmina

provenit din PLASMINOGEN -
glicoprotein,GM- 93000D, se sintetizeaz n
ficat i n esuturi cu risc crescut embolic :
plmni, uter, rinichi
Lizina zona prin care Pls se ataeaz pe
filamentele de fibrin, serina fiind zona activa
Conc = 15mg/dl, durata de viata de 2-3 zile
Transf. proenzimei n enzim activ, nu necesit
Ca i se face prin intermediul a doi activatori :
activatori intrinseci - plasmatici (cale indirect)
activatori extrinseci - tisulari (cale direct)
Fc. exogeni - streptokinaza
 CALEA INTRINSEC - activatori indireci
Lizokinazele eliberate n plasm din edotelii ca urmare a
stimularii beta adrenergice si a ischemiei locale vor activa
: FXII, FXI, CA, trombina, kalicreina activatori
CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci :
fibrinolizokinaze din endotelii, es. i org. cu nivel crescut
de activator (uter, tiroida, prostata, pancreasul, plmnul)
activatorul tisular al plasminog.(t-PA)
Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul
trombomodulinei va secreta tPA
Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA),
EXOGENI :
streptokinaza (folosit n liza cheagului n IM ac)
APSAC (acyl-plasminogen-complex)
Ei acioneaz direct asupra
plasminogenului plasmin
 ACTIVATORUL TISULAR al
plasminogenului (tPA)
tPA,prezent in ap lizozomal al maj celulelor
este constituit dintr-un singur lan polipeptidic
cu GM variabil, n fc de organ (n jur 70000D)
Ficat, uter, prostata, tiroida, suprarenale, plaman si in
peretele endotelial, ggl limfatici, meninge
Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui
cofactor - fibrina (cel mai eficient)
Eliberarea tPA n circula. se face sub influiena:
stazei venoase,vasodilataiei, ischemiei, ef fizic, anxietii i
a unor subs.vasoactive:adren. histamina, ac.nicotinic, prC+S
n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se produce
plasmin deoarece nu exist fibrin
 tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl
lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls. n
canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de
coaguli de fibrin, previne obstruarea conductelor.
UK serinproteaz care (+) plasminogenul circulant.
Rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale
Cel endoteliale, epiteliul cailor urinare, ep cornean, muc
gastrica, cel tumorale
Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este
proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz
n aa msur nct devine autocatalitic
Stafilokinaza: compus sintetiz de catre stafilococi
Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic
dispariia cheagului.
Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i
prop antiCg, ce sunt eliminate de sistemul monocito-macrofagic.
 Fibrinoliza
Plasminogen
Extrinsic: t-PA, urokinase
Activation
Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein
Exogenous: streptokinase

Fibrin, fibrinogen

Plasmin

Fibrin, fibrinogen
degradation products
 ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului se realiz prin
intermediul activ tisulari, plasmatici, a UK si
streptokinazei. Etapa ce nu necesita Ca. Mecanism :
t-PA elib de endoteliul vascular se fixeaza pe chg de fibrina
prin intermediul situsurilor de legare pt lizina
In acelasi timp are loc fixarea plasminogenului pe suprafata
retelei de fibrina chiar in timpul formarii acesteia
Pe suprafata retelei de fibrina atat activatorul cat si plasminogenul
sufera modificari care faciliteaza interactiunea lor si formarea
plasminei active care ramane fixata pe chg exercitandu-si efectul
2. Degradarea fibrinei fragm X, Y, D, E
Indepartarea peptidelor mici de la capatul carboxi-terminal al
lanturilor fragmente mari anticoagul. sub trombina
Indepartarea altor fragmente peptidice din lanturile din
frag X Y si D. Din frag Y frgm D si E
3. Inactivarea plasminei
 REGLAREA FIBRINOLIZEI
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se
combin rapid cu inhibitorii naturali :
1. Inhibitorii activatorului plasminogenului
PAI 1 permanent. Sunt produse de granulele plachetare,
endotelii,gl.exocrine, hepatocit, fibroblastii
PAI 2 - tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin, (-) UK
PAI 3 isi potenteaza activ in prezenta heparinei
inhibitori sintetici : EAC, AMCHA
ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic
2. Inhibitorii plasminei
2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei,
adsorbia Pls pe fibrin,(-) formarea fibrinei legate cu FXIIIa
2 macroglobulina (sintez in ficat), act pe complexul 2
antiplasmina - plasmina
F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina, 1 antitripsina,
pot intervini cnd s-a epuizat antiplasmina =au act lenta
Diagrama schematic a reglrii fibrinolizei
 FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se desfoar
stric local fr rsunet general.Ac. litic a plasminei
se exercit numai pe trombul proaspt format.
Pe msur ce fibrina mbtrnete, ctig rezisten la
plasmin.
n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce
susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin
Tromboliza n ef fizic, acidoz, stres, unele alergii, in
infectii bacteriene, traumatisme
Tromboliza in sarcina, menopauza si la nou-nascut
Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot
sistemul litic prin activarea Pls n circulaie cu
hiperplasminemie care depete posibilitile de
neutralizare ale sistemului antifibrinolitic
 FIBRINOLIZA PATOLOGIC
Activ fibrinolizei se prod :
infectii bact evoluate, electocutare,postoperator,
insuficienta hepatica si in accidente
SNC (n strii emoionale) adrenalina prin
mec periferic (+) fibrinoliza
hipoxia se secret activatorii
Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei
vasc. n ATS inhibitorii fibrinoliz.
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut.
Apare ca o consecin a activri crescute a
sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii
intravasculare diseminate (CID)
 CID coagulopatie de consum caracterizat prin
generarea n circulaie a unor mari cant de trombin
care det :
Activ primar a Cg cu formarea difuz de trombi n
vasele mici cu consum de T trombocitopenie
Consum al fc Cg cu generare de fibrin PTT, TP,
i FI. Apar hg spontane n tegumente, cianoz, sg
Activarea sec a fibrinolizei prin :
Activ plasminogenului plasmin
Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
inhib fc plachetar astfel TS
inhib polimerizarea fibrinei TT
 Etiologie :
Lez endoteliale care activ Cg pe cale intrinsec
Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar +
hipoxemie i acidoz =soc septicemic
Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii
Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac
Distrucii tisulare se activ Cg pe cale extrinsec :
Sdr. obstetricale, chirurgicale
es ischemice n IMA
oc, pancreatita ac
neoplasme metastatice
hemolize intravasculare
Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin arpe,

Fibrnoliza risc de tromboza cu consecintele ei :

AVC trombotic, infarct, cangrene, se intalneste frecv
in obezitate si insulinorezistenta
 EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic
TLCE = 60 min
TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i
este insensibil la anticoag)
fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT
n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec.
n infecii, hemopatii maligne, colagenoze
Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF
monomeri<10mcg/ml, dimeri<250mcg
Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric :
Un rezultat D dimer N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei
tromboze active
Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece
exist i ali fc. infecii, infl n care val D necesit alte investigai
Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori,
tromboze venoase periferice
Trombolastografia, met grafic
 HEMOSTASIS = LOVE
Everybody talks about it,
nobody understands it.
JH Levy 2000