Indicaiile anticoagulantelor orale noi

de Ana Maria Daraban Ruxandra Jurcut | 05/14/2014 - 17:59PraxisArticol pulbicat in

Dup mai mult de jumtate de secol n care warfarina i derivaii nrudii au fost suverani n
tratamentul oral anticoagulant, ultimii ani au adus n arsenalul terapeutic noi medicamente,
aa numitele noi anticoagulante orale (NACO) care pot nlocui cu succes terapia cumadinic
pentru cteva indicaii bine stabilite, nuanate ns n funcie de produs, precum prevenia
accidentului vascular cerebral (AVC) i a evenimentelor embolice sistemice n fibrilaia atrial
(FiA) non-valvular i prevenia i tratamentul evenimentelor tromboembolice venoase
(TEV). Avantajele majore aduse de NACO constau n efectul predictibil fr necesar de
monitorizare prin INR sau alt test de coagulare, mai puine interaciuni medicamentoase sau
alimentare, o durat de aciune (timp de njumtire plasmatic) mai scurt i un raport
eficien/siguran mai bun.n momentul de fa n Europa i n ara noastr au fost aprobate pentru practica clinic urmtoarele
NACO: dabigatran (Pradaxa; Boehringer Ingelheim) un inhibitor direct de trombin, rivaroxaban (Xarelto; Bayer HealthCare AG and Janssen
Research & Development LLC, a Johnson & Johnson Company) i apixaban (Eliquis; Pfizer and Bristol-Myers Squibb) ambele avnd ca mecanism
inhibarea direct a factorului X al coagulrii. Un alt NACO, edoxaban, inhibitor direct de factor X, deja disponibil n Japonia sub denumirea de
Lixiana pentru indicaia de prevenie a TEV dup ntervenii ortopedice, este n curs de evaluare n vederea aprobrii n Europa i America pentru
prevenia evenimentelor tromboembolice la pacienii cu FiA non-valvular i n tratamentul TEV sub denumirea propus de Savaysa (Daiichi
Sankyo).

Tabel 1. Proprietile farmacologice ale noilor anticoagulante orale i

acenocumarol
Acenocumarol Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
etexilat
Denumire Sintrom 4 mg, Pradaxa 150 Xarelto 2.5 Eliquis 2.5
comercial Trombostop 2 mg mg mg mg
Pradaxa 110 Xarelto 10 mg Eliquis 5
mg Xarelto 15 mg mg
Xarelto 20 mg
Loc de aciune Factor II, VII, IX, Trombin Factor Xa Factor Xa
X
Timp maxim de 48-72 ore 3 ore 3 ore 3 ore
aciune
Timp de 10 ore 12-15 ore 5-9 ore 8-15 ore
njumtire 9-13 ore la
vrstnici
Eliminare 90% Renal 80% renal 65% renal 25%
20% 35% hepatic renal
hepatic 75%
fecal
Monitorizare INR Nu necesit Nu necesit Nu
necesit

Dabigatran (Pradaxa; Boehringer Ingelheim)

A fost aprobat n Europa i ara noastr pentru a fi utilizat n prevenia accidentului vascular cerebral (AVC) i a evenimentelor embolice sistemice la
pacienii cu FiA i pentru prevenia TEV dup interveniile ortopedice elective de artroplastie total de old i genunchi. Nu este nc aprobat pentru
tratamentul TEV.
Pentru FiA non-valvular, Dabigatran n doza de 150 mg x 2 pe zi este superior warfarinei n prevenia AVC i accidentelor tromboembolice sistemice
cu risc mai mic de sngerare, cu excepia celor digestive. Doza de 110 mg x 2 pe zi are aceeai eficien ca i warfarina n prevenia AVC i
accidentelor tromboembolice sistemice cu risc mai mic de sngerare.
Dabigatranul are o frecven dubl a dispepsiei fa de warfarin (din cauza acidului tartric din compoziie).

Doza recomandat:
Dabigatranul are eliminare predominant renal (80%) i, ca urmare, necesit ajustarea dozei odat cu declinul funciei renale. Nu necesit ajustri la
pacienii cu disfuncie hepatic, cu excepia pacienilor care prezint coagulopatii secundare bolii hepatice, caz n care dabigatranul este contraindicat.

Fibrilaie atrial non-valvular

se adapteaz n funcie de Clearence-ul la creatinin (Cl Cr) calculat cu formula Cockcroft-Gault:

Cl Cr peste 50 mL/min - 150 mg de dou ori pe zi.

Cl Cr ntre 30-50 mL/min - 110 mg de dou ori pe zi

Cl Cr sub 30 mL/min - n Europa este contraindicat

Doze reduse de 110 mg de dou ori pe zi sunt recomandate i la pacienii:

vrstnici > 80 de ani (se poate lua n considerare doza de 110 mg de dou ori pe zi i la pacieni cu vrsta peste 75 de ani)

asocierea Verapamilului la tratamentul cu Dabigatran

Doze reduse de 110 mg de dou ori pe zi pot fi recomandate i la pacieni cu risc crescut de sngerare

Profilaxia TEV dup artroplastie electiv de old sau genunchi

se adapteaz n funcie de Clearence-ul la creatinin calculat cu formula Cockcroft-Gault (Cl Cr):

Cl Cr peste 50 mL/min - 220 mg o dat pe zi

Cl Cr ntre 30-50 mL/min 150 mg o dat pe zi

NB: se ncepe cu jumtate din doz 110 mg/zi, respectiv 75 mg/zi n ziua interveniei chirurgicale i se continu cu doza ntreag o dat pe zi timp
de 28-35 de zile n artroplastia de old i 10 zile n artroplastia de genunchi

Cl Cr sub 30 mL/min n Europa este contraindicat

doza de 150 mg/zi se utilizeaz i la pacieni peste 75 de ani sau la cei care asociaz la tratament verapamil, amiodaron sau
chinidina
Tabel 2: Indicaiile i dozele uzuale pentru noile anticogulante orale i
acenocumarol (conform aprobrilor europene, unele nc n ateptare n
Romnia).

Acenocuma Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

rol etexilat

Denumire Sintrom 4 Pradaxa 150 mg Xarelto 2.5 mg Eliquis 2.5 mg

comercial mg, Pradaxa 110 mg Xarelto 10 mg Eliquis 5 mg
Trombosto Xarelto 15 mg
p 2 mg Xarelto 20 mg

Indicaiile aprobate in Europa ale noilor anticoagulante orale

Fibrilaie DA DA DA DA
atrial non-
valvular

Profilaxia - DA DA DA
TVP dup
artroplastii
elective de
old i
genunchi

Prevenia DA NU DA NU
evenimente
lor
aterosclerot
ice dup
SCA

NU NU DA NU

Doze uzuale

Doza n 1-8 mg/zi 150 mg x 2/zi 20 mg/zi 5 mg x2/zi

Fibrilaia
atrial

Doz Funcie de 110mg x 2/zi 15 mg/zi 5 mg x2/zi

ajustat INR CONTRAINDI 15 mg/zi* 2.5 mg x2/zi
- Cl Cr 30 CAT CONTRAINDI CONTRAINDI
- 50 CONTRAINDI
Tabel 2: Indicaiile i dozele uzuale pentru noile anticogulante orale i
acenocumarol (conform aprobrilor europene, unele nc n ateptare n
Romnia).

mL/min CAT CAT CAT

- Cl Cr 15
30
mL/min
- Cl Cr
<15
mL/min

Doza n - 220 mg x 1/zi 10 mg x 1/zi 2.5 mg x2/zi

prevenia
TVP dup
artroplastie
electiv
old/genun
chi

Doz - 150mg x 1/zi 10 mg x 1/zi 2.5 mg x2/zi

ajustat CONTRAINDI CONTRAINDI 2.5 mg x2/zi
- Cl Cr 30 CAT CAT CONTRAINDI
- 50 CONTRAINDI CONTRAINDI CAT
mL/min CAT CAT
- Cl Cr 15
30
mL/min
- Cl Cr
<15
mL/min

Doza n 1-8 mg/zi - 15 mg x 2/zi 3 -

tratamentul sptmni
TVP/TEP 20 mg x 1/zi
ulterior

Doz Funcie de CONTRAINDI

ajustat INR CAT
- Cl Cr 15 CONTRAINDI
30 CAT
mL/min
- Cl Cr
<15
mL/min
 Tabel 2: Indicaiile i dozele uzuale pentru noile anticogulante orale i
acenocumarol (conform aprobrilor europene, unele nc n ateptare n
Romnia).

* trebuie utilizat cu precauie la Cl Cr < 30 mL/min pentru c, dei a fost aprobat

pentru utilizare n boala cronic de rinichi stadiul IV, nu exist date din studii
pentru aceti pacieni

Apixaban (Eliquis; Pfizer and Bristol-Myers Squibb)

Afost aprobat n Europa i n ara noastr pentru a fi utilizat n prevenia AVC i a evenimentelor embolice sistemice la pacienii cu FiA non-valvular
i pentru prevenia TEV dup interveniile ortopedice elective de artroplastie total de old i genunchi.

Pentru FiA non-valvular, apixabanul este superior warfarinei n prevenia AVC n general i accidentelor tromboembolice sistemice, cu un risc mai
mic de sngerri majore i mortalitate mai mic, fr a fi superior n prevenia AVC ischemic.

Doza recomandat
Apixabanul are eliminare predominant fecal i n mic msur renal (aprox 25%) ca urmare poate fi administrat pn la un Cl Cr de 15 mL/min. Nu
necesit ajustarea dozei la pacienii cu disfuncie hepatic uoar, la cei cu disfuncie moderat (Child Pugh B) se va evalua atent statusul coagulrii,
pe cnd n stadiul Child Pugh C este contraindicat. Totodat, va fi utilizat cu pruden la pacieni cu transaminaze crescute >2x normalul.
Recomandarea este de a doza i transaminazele i funcia hepatic nainte de iniierea terapiei.

Fibrilaie atrial non-valvular

5 mg de dou ori pe zi.
doza redus de 2.5 mg de dou ori pe zi dac:

boal cronic de rinichi sever Cl Cr 15-30 mL/min

2 caracteristici din urmtoarele trei:

Vrst peste 80 de ani

Greutate < 60 kg
Creatinin > 1.5 mg/dL

Profilaxia TEV dup artroplastie electiv de old sau genunchi

2.5 mg de dou ori pe zi.

doza va fi meninut, ca i la indicaia pentru FiA non-valvular, pn la un Cl Cr de 15 mL/min, fiind contraindicat la pacieni
cu un Cl Cr sub acest nivel sau la cei n program de dializ

n cazul acestei indicaii, nu se fac ajustri n funcie de greutate i vrst.

Rivaroxaban (Xarelto; Bayer HealthCare AG and Janssen Research & Development LLC, a Johnson & Johnson Company) a fost aprobat n
Europa i n ara noastr pentru a fi utilizat n prevenia AVC i a evenimentelor embolice sistemice la pacienii cu FiA non-valvular, prevenia
evenimentelor aterosclerotice dup SCA (fiind singurul NACO cu aceast indicaie), prevenia TEV dup interveniile ortopedice de artroplastie total
de old i genunchi i este singurul NACO aprobat pentru tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) i trombo-embolismului pulmonar (TEP) ct
i pentru prevenia recurenei TVP i TEP.
Pentru FiA non-valvular, rivaroxabanul are aceeai eficien ca i warfarina n prevenia AVC i accidentelor tromboembolice sistemice cu acelai
risc de sngerri majore, cu excepia sngerrilor intracraniene i a celor fatale care sunt mai rare n cazul rivaroxabanului.

Doza recomandat
Rivaroxabanul are eliminare predominant renal (65%) dar i hepatic i ca urmare necesit ajustarea dozei conform funciei renale iar la pacienii cu
disfuncie hepatic mai mult dect moderat (Child Pugh B sau C) sau care prezint coagulopatii secundare bolii hepatice este contraindicat.

Fibrilaie atrial non-valvular

se adapteaz n funcie de Clearence-ul la creatinin calculat cu formula Cockcroft-Gault (Cl Cr):

Cl Cr peste 50 mL/min - 20 mg o dat pe zi.

Cl Cr ntre 15-49 mL/min - 15 mg o dat pe zi (trebuie utilizat cu precauie la Cl Cr < 30 mL/min pentru c, dei a fost aprobat
pentru utilizare n boala cronic de rinichi stadiul IV, nu exist date din studii pentru aceti pacieni).

Profilaxia TEV dup artroplastie electiv de old sau genunchi

la Cl Cr peste 30 mL/min nu este necesar ajustarea dozei

Cl Cr peste 30 mL/min - 10 mg o dat pe zi

prima doz se va administra la 6-10 ore dup intervenia chirurgical iar profilaxia se recomand cu o durat de 5 sptmni n
cazul interveniei la nivelul oldului i 2 sptmni n cazul interveniei la nivelul genunchiului.

Cl Cr sub 30 mL/min - este contraindicat

Tratamentul TVP i TEP i prevenia recurenei TVP

15 mg de dou ori pe zi n primele 3 sptmni i 20 mg o dat pe zi ulterior.

la Cl Cr sub 30 mL/min - este contraindicat

Prevenia evenimentelor aterotrombotice dup un sindrom coronarian acut n asociere cu aspirin,

clopidogrel sau ticlopidin

2.5 mg de dou ori pe zi la pacieni cu risc sczut de sngerare (Indicaie de clas IIB nivel de eviden B)

Situaii speciale ce necesit tratament anticoagulant

CARDIOVERSIA extrapolnd datele privind AVK, cardioversia ar putea fi efectuat n siguran utiliznd NACO; totui nu exist studii prospective
dedicate acestui aspect, singurul NACO cu date observaionale favorabile, provenind din studiul RELY fiind dabigatran.

PROTEZE METALICE VALVULARE reprezint o contraindicaie absolut pentru administrarea NACO

TROMBOCITOPENIA LA HEPARIN dabigatran i rivaroxaban pot fi folosite la pacienii cu trombocitopenie la heparin (HIT) ca alternativ la
heparin ns nu exist dovezi pentru tratamentul trombozelor induse de HIT.

TVP/TEP INDUSE DE CANCER heparinele cu greutate molecular mic sunt superioare ca eficien terapiei cu anti-vitamine K (AVK). Studii
legate de NACO i TVP n cancer au avut ca i comparator doar AVK i s-au dovedit non-inferioare. Totui, din lips de date, NACO nu pot fi
recomandate la aceast populaie n particular.

Noile anticoagulante orale (NACO) aprobate n momentul de fa n Europa sunt Dabigatran inhibitor direct de trombin
(Factor II) i Rivaroxaban i Apixaban inhibitori direci de factor X

Beneficii aduse de NACO:

o efectul predictibil fr necesar de monitorizare prin teste de coagulare

o mai puine interaciuni medicamentoase sau alimentare

 o durat de aciune (timp de njumtire plasmatic) mai scurt

o raport eficien/siguran mai bun.

o Toate NACO sunt apobate pentru prevenia AVC i evenimentelor embolice sistemice n fibrilaia atrial non-
valvular i prevenia TVP dup artroplastii elective de old/genunchi

Dabigatran i Apixaban sunt superioare warfarinei n prevenia AVC i evenimentelor embolice sistemice n fibrilaia atrial.

Rivaroxaban singurul aprobat n acest moment pentru tratamentul TVP i TEP i prevenia recurenelor acestora.

Apixaban i Rivaroxaban sunt NACO ce pot fi administrate la un clearence al cretinininei ntre 15-30 mL/min

nainte de introducere NACO n tratament se va evalua funcia renal i hepatic. Ulterior, funcia renal va fi evaluat
periodic