Structur

a
normala
a
peretelu

Intima
Medie
Adventice
 Functiile endoteliului
•Vasodilatatia Anticoagulare – antiagregare
 Pro:
 Plasminogen (t-PA)
–Pro:
•NO (EDRF)  Prostaciclina
•Prostaciclina  Trombomodulina, heparan-sulfat
 Contra:
 PAI – 1
 Factor tisular
 F. von Willebrand
–Contra: •Antiinflamator – antiproliferativ
•Angiotensina II - ECA –Pro:
•Endotelina •NO
•Catecolii plasmatici –Contra:
•Tromboxan •Lipsa NO
•Exces Na+ •AT-II, aldosteron
•IL-6, VCAM, ICAM
•MCP, MCSF, PDGF,
FGF
Ateroscleroza: o definitie
“Athère”: terci; “skleros”: dur

• boala cronica inflamatorie a peretelui

arterial indusa de injurie endoteliala de

cauze variate caracterizata prin:

– incarcare cu colesterol esterificat si

liber

– recrutare focala subintimala de

monocite si limfocite T circulante

– inducerea de fibroza locala prin

proliferarea celulelor musculare

 Teoria “raspunsului la
injurie”:
factori implicati
Factori infectiosi:
Hipercolesterolemia
 Virusuri
Stress-ul mecanic cronic:
 Bacterii
hipertensiunea
 Chlamydii

Fumatul Factori imunologici

Factori toxici: homocisteina Factori genetici

 Aterogeneza: o schema de
patogenie
Initier Prezenta
e factorilor
de risc +
disfunctia
T
decada
Prima

Constituirea Stria
leziunilor
S

lipidica
precoce
R

Constituirea Placa fibroasa

Decada a III- •placa instabila
a leziunilor
A

avansate

Complicare
V
A

Decada a IV- Placa

a a ulcerata
leziunilor
● Initierea
procesului AS

1. Prezenta factorilor de risc

4. Oxidarea LDL
2. Expresia moleculelor de 5. Monocite migrate subintimal
adeziune 6. Macrofage incarcate cu LDL
 Patrunderea subintimalaa
lipoproteinelor aterogene
Reteaua
VLDL matricii
extracelulare

LDL

Fibrile de
colagen

Frank JF, Fogelman AM. J Lipid Res 1989;30(7):967-978.

 Injurie
endoteliala:
Colesterolemie 350
mg/dl
TA > 160/90 mmHg
AGE
homocisteina

Adeziunea monocitelor si a LT la
endoteliu prin molecule de adeziune:
qselectine E, L, P
qVCAM-1 si ICAM-1
Proliferarea macrofagelor (MCP,
MCSF-1)
si incarcarea cu LDL (“foam-cells”)
2. Stria lipidica

Leziune inflamatorie pura:

macrofage din monocite sanguine
celule spumoase

limfocite T
CMN migrate din medie
nu produce simptome, nu afecteaza
fluxul
 Ateroscleroza debuteaza
precoce
Diagnostic prin ecografie intracoronara pe grefoane cardiace la transplant

1
00%
70%
80
aterosclerozei (%)

%
Prevalenta

60 47%
%

40
22%
%

20
%

0
% < 25 25-35 >3
ani ani 5
Nissen S. Am J Cardiol 2001:87(suppl):15A-20A.
 3. Placa fibroasa
• Macrofage

incarcate cu MIEZUL
LIPIDIC
colesterol: “celule
Lume
spumoase” n

Capiso
n
• Limfocite T CD8 si fibros Miez
lipidic

CD4
 Fenomenul Glagov sau
remodelarea pozitiva a vasului

Glagov et al. NEJM

1987;316:1371-5.
 4. Placa ulcerata Lumen
cu
tromb
Cap
Liza focala a capisonului fibros fibros
ulcerat
Miez
Inflamatie celulara excesiva + lipidic
 CMN si colagen putin

Miez lipidic abundent

Tromboza intraluminala

Hemoragie intraplaca

Exces de “vasa vasorum” in adventice

Determina SCA: angina

instabila,
Placi
aortice
ulcerate
 Leziunile AS dupa AHA
Tip I: monocite migrate subintimal

Tip II: stria lipidica (celule spumoase)

Tip III: acumulare de lipide extracelulare

Tip IV: aparitia CMN in placa, formarea miezului lipidic

Tip V: formarea capsulei fibroase

 Va: miez lipidic + capison fibros

 Vb: calcificare

 Vc: colagen + CMN, miez lipidic foarte redus

Tip VI: placa ulcerata, complicata cu tromboza luminala

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-
 Progresia leziunilor
aterosclerotice

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-

74.
 Disfunctia endoteliala in
patogenia bolilor
cardiovasculare
ox TA diabe fuma
LDL t t
Stress
oxidativ

Disfunctie
endoteliala
NO + mediatori locali + ECA,
AT II
PAI VCAM Endoteli Factori Proteoliz
1 ICAM na de a
Citokin crestere
e
Tromboz Inflamatie Vasoconst Remodela Ruptur
a Aterosclero r. re a
za vasculara placii
 1. Dislipidemia

colesterolul:

 Component esential al membranei

celulare
 Constituent al sarurilor – acizilor biliari
 Constituent al hormonilor steroizi
 Circula in plasma ca esteri legati de
lipoproteine
National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA
2001;285:2486-97.
 Structura unei lipoproteine
Diferentele intre LP plasmatice deriva din tipul diferit de apo si % lipide care
le constituie

Fosfolipi
Apolipoproteine:
constituire si secretia LP de
(apo B100 si B48)

integritatea structurala a

LP

(apo B, apo E, apo AI si

AII) Triglicerid
e
coactivatori sau inhibitori
Colesterol
de

enzime (apo AI, apo CI - liber

CIII)

legare de receptori celulari

ptr
Colester
ol
Lipoproteinele plasmatice
Dimensiunile relative ale LP serice
- explica migrarea electroforetica -
Dislipidemiile genetice – 1
Hiperlipidemia tip II (hipercolesterolemia familiala):
 LDL crescut prin mutatia genei receptorului LDL
 Incidenta: 1 / 500
 Autozomal co-dominanta
 Gerontoxon, xantelasma, xantoame tendinoase
 Risc crescut de boala coronara precoce decada 3 si 4 (debut mai tardiv cu 10 ani la F)

Hiperlipidemia tip IV (hipertrigliceridemia familiala):

 TG plasmatice si VLDL crescute marcat (200 – 500 mg/dl, post prandial 1000 mg/dl)
 Anomalia genica neidentificata
 Incidenta intre 1 / 100 si 1 / 50
 Potentata de alcool si exces de carbohidrati
 LDL scazut, HDL scazut
 Relatie mai redusa cu boala coronariana, decat in cazul LDL
Gerontox
on
Xantelas
ma

Xantoame
 Dislipidemiile genetice – 2
Hiperlipidemia tip I (hiperchilomicronemia familiala):
 Cresterea TG > 1000 mg/dl a jeun
 Reducerea activitatii lipoprotein-lipazei sau lipsa activatorului ei, apo CII
 Cp 60 mutatii genice dau defecte de LPL
 Acumulare de chilomicroni si VLDL
 Plasma lactescenta
 Pancreatita acuta si xantoame eruptive; defect de crestere; xerostomie,
xeroftalmie
 Restrictie severe in dieta; plasmafereza
Hiperlipidemia tip III (disbeta-lipoproteinemia):
 Acumulare de VLDL, IDL si LDL (“broad beta disease”)
 Crestere de colesterol si trigliceride cu HDL mic
 Anomalie de apoE (se cupleaza cu receptor hepatic)
 Xantoame tuberoase; xantoame palmare striate
Dislipidemiile secundare
 HTA si dislipidemia: asociate
in sdr. metabolic
Obezitatea abdominala (circumferinta taliei):

 Barbati > 102 cm

 Femei > 88 cm

Dislipidemia aterogena:

 
Hiperlipidem
  ia
 
tip V
HTA ( > 130/80 mmHg)

Intoleranta la glucoza (rezistenta la insulina)

Status protrombotic sistemic

Status proinflamator

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.
2. HTA
Asociata cu incidenta crescuta a:
 Bolilor cerebrovasculare

 Aterogenezei

 Bolii coronariene

Factor de risc independent ptr AS

SRA, catecolii: modificari celulare care duc la AS

 A II: VC puternic, activeaza canalele de Ca de pe CMN

 A II induce expresia fenotipica a receptorilor ptr PDGF, TGF, FGF

Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la AS la bifurcatii

Creste permeabilitatea endoteliului ptr lipoproteine serice

3. Fumatul
Corelatie puternica cu ateroscleroza:

 creste de 2-3 x riscul ptr boala coronara

 Creste mortalitatea CV cu 50%

 Riscul CV creste cu varsta si cu numarul tigarilor fumate

Fumatul pasiv creste riscul de boala coronara

Mecanisme patogenice:

 Leziune endoteliala (CO, nicotina)

 Vasoreactivitate excesiva, cresterea TA

 Nivele crescute de ox LDL

 Scade rolul protector al HDL

 Nivele crescute de fibrinogen, agregare plachetara crescuta

Oprirea fumatului reduce complicatiile AS si duce la regresia leziunilor

 • Fumatul este principala principala cauza prevenibila de deces in
SUA
– Determina 438.000 decese anual
– 35% din acestea sunt cardiovasculare
– 8% din decese sunt determinate de fumat pasiv
• Fumatul determina o pierdere de 5 milioane de ani de viata pe
an
97
100 91 Medici nefumători
94 81 Medici fumători
80
81
fiecare vârstă (%)
Supravieţuirea la

59
60 59

40 10 ani
24
20 26
2
4
0

40 50 60 70 80 90 100
Vârsta (ani)
Doll R et al. BMJ 2004;328:1519–27.
4. Diabetul zaharat
Risc de CAD de 2-3 ori mai mare la M, de 3-5 ori mai mare la F

CAD principala cauza de deces in DZ

25% din supravietuitorii IMA au DZ, > 50% au anomalii de metabolism glucidic

Mecanisme de aterogeneza:

 Cresterea Lp(a)

 Cresterea LDL

 Crestera TG si scaderea HDL

 Disfunctie endoteliala

 Cresterea agregarii plachetare

 Fibrinoliza deficitara (PAI-1 redus)

 Proliferarea CMN din medie

Incidenta crescuta a HTA (asociata hiperglicemiei)

 ?
Placa
stabila
vs
Placa
 Ruptura placii instabile
- factori declansatori -
Vulnerabilitatea intrinseca a placii
 Dimensiunea miezului lipidic
 Grosimea capisonului fibros
 Infiltratul cu celule inflamatorii

Factori biomecanici:
 TA 
 Frecventa cardiaca 
 Vasospasm
 Placa Placa
vulnerabila stabila

Miez
Miez lipidic
lipidic

Abundent Miez lipidic Sarac

Subtire < 150 Capison fibros Gros

m Macrofage, LT Putine

Multe Celule musculare netede Multe

Putine Numarul vasa vasorum la baza Putine

Multe placii Indemn

Rupta Lamina elastica interna a

Davies MJ et al. Circulation
1996;94:2013-20.
Ruptura placii vulnerabile
Grosimea capisonului fibros
Miez lipidic bogat, capison subtire
 Tromboza placii

vulnerabile
Eroziunea:
- 25% din leziuni
- asociata cu fumatul

Ruptura:
- 75% din leziuni; n = 298
pts

Arbustini E et al. Heart

 Ruptura

Eroziunea
Diagnosticul neinvaziv al placii AS
instabile
BIOLOGI IMAGISTI
C serici de lezare miocardica
Markeri Ecografia:
 Raportul intima / medie carotidian
 Troponina
Tomografia computerizata multi-slice
 CKMB, mioglobina, etc
Cu
contrast
Markeri de activitate inflamatorie

 Proteina C reactiva (hs CRP)

IL-6, sICAM, sVCAM

 sCD40L, SSA

 Fibrinogenul Rezonanta magnetica nucleara

IVA IVA
 PAI-1, D-dimerii C
ECG: D

 Modificarile ST-T
Medicatia hipolipemianta
 CARACTERISTICELE CLASELOR
TERAPEUTICE HIPOLIPEMIANTE

NCEP Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.

 Potenta hipolipemianta a
statinelor este diferita
2431 adulti cu LDL > 160 mg/dl; TG < 400
mg/dl

Doza (mg)
10 20 40 80
0

Rosuvastatin
–10
(%) Atorvastatin
e
–20 Simvastatin
elin X
bas X
–30 Pravastatin
de n=485
fata X
–40 X
-C
LDL FU = 6 sapt
a X n=648
ere –50 * n=634
n=473
cad
†
S
–60 ‡

Jones PH et al. STELLAR Study. Am J Cardiol 2003;92:152–60.

 Factorii clinici ce influenteaza
scopurile medicatiei
hipolipemiante Factorii de risc
Boala coronariana cunoscuta
Fumatul
Stenoze carotidiene aterosclerotice TA > 140/90 mmHg

simptomatice HDL colesterol < 40 mg/dl

Boala arteriala periferica Antecedente heredocolaterale

de boala coronariana
Anevrismul de aorta abdominala
Varsta M > 45 ani ; F > 55 ani
Diabetul zaharat

National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA

2001;285:2486-97.
 Scopul valorilor LDL
colesterolului in functie de
profilul
Categorie de risc LDL tinta
denivel
risc clinic
LDL la care nivel LDL
se initiaza la care se initiaza
schimbarea terapia
stilului de viata medicamentoasa

BC sau echivalent <100 mg/dL      


         
 

   


 




Grundy SM et al. NCEP ATP III Report. Circulation 2004;110:227-39.
   
 Relatia intre evenimentele
cardiovasculare si nivelul LDL-C in
studiile clinice cu statine
3
0
2
HP 4S PROFILAXIE
S SECUNDARA
5
cardiovascula

GREAC
% pacienti

eveniment

2 E
0
cu un

LIPID
r

1
5
1 CARE WOSCOPS
PROFILAXIE
0 PRIMARA
5
AFCAPS
0
9 11 13 15 17 19 21
0 0 0 0 0 0 0
LDL-C mediu
(mg/dL)
 Cholesterol Treatment Trialists: statinele reduc MACE la
5 ani cu 20% indiferent de profilul lipidic initial

14 studii clinice cu
statine vs placebo intre
1994 -2004

N = 90,056:
- 47% BCI
- 21% DZ
- 55% HTA

Durata medie de
urmarire: 4, 7 ani

CTT Collaborators. Lancet 2005,

366:1267-78.
 Dovezile epidemiologice şi studiile demonstreaza
că pentru reducerea LDL-C cu 30 mg/dL riscul relativ de
boala coronara se reduce cu 30%

RR =
30%
LDL-C cu 30
mg/dl

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-

239
 ) Obiectivele de tratament nu
sunt atinse, indeosebi de
%
(
c

70%
idi
lip
ul
op 40% 39%

18%
sc
la
nti
cie
Boala
Risc redus Risc inalt Intreg lotul
coronara
Pa
n= 861 1,924 1,352 4,137

Terapie: statina (fluva, lova, prava, simvastatin), gemfibrozil, chelatori de acizi biliari, niacina,
combinatii.

Pearson TA et al. Arch Intern Med 2000;160;459-67.