Imunologie - 27.03.

2018 - Hipersensibilitatea de tip II

Hipersensibilitatea de tip II este un RIU anormal sau patologic ce este declansat ca urmare a
expunerii antigenelor declansatoare direct pe membranele celulelor somatice sau sangvine, self
sau non-self, antigene fata de care se elaboreaza anticorpi citotoxici sau cu caracter distructiv din
clasele IgM si IgG ce conduc la distructia/liza celulelor-tinta.

D.p.d.v. terminologic, hipersensibilitatea de tipul II mai este cunoscuta sub denumirea de reactie
citotoxica tocmai pentru ca se finalizeaza cu distructia masiva a celulelor.

Etapele de principiu ale hipersensibilitatea de tipul II:

1. Activarea cascadei complementului - pe calea clasica;

2. Generarea unui proces inflamator acut;

3. ADCC = citotoxicitatea celulara anticorp-dependenta;

Prima etapa a hipersensibilitatii de tip II este declansata ca urmare a expunerii direct pe

membrana celulei-tinta a antigenelor declansatoare; acestea pot fi de 2 tipuri:

- antigene constitutive - fac parte integranta din structura membranei celulare; exemple
prototipice de astfel de antigene sunt: autoantigenele (in cazul bolilor autoimune) si antigenele
tumorale (in cazul unor procese neoplazice);

- antigene atasate - asa cum este cazul unor medicamente care pot angaja legaturi cu unele
componente membranare;

(*) Nu intra niciodata in discutie, in cazul hipersensibilitatii de tipul II, antigenele prezentate, desi
si ele sunt prezente la suprafata celulara; nu pot fi recunoscute de catre anticorpi sau
imunoglubuline; acestea nu pot patrunde in situsul de prezentare a antigenului;

Aceste antigene constitutive sau atasate sunt recunoscute de anticorpii (imunoglobulinele)

prezenti in lichidele interstitiale, caracterizati de specificitate; categoriile de imunoglobuline
implicate in acest proces sunt cele din clasele IgG (mai ales, pentru ca sunt in proportie mai
mare), dar si IgM (desi exista in proportii mai mici);

Prin recunoasterea antigenelor membranare de catre anticorpii specifici => complexe imune
membranare; daca aceste complexe au densitate foarte mare, ele sunt capabile sa declanseze
cascada complementului pe calea clasica;

Ca urmare a recunoasterii antigenice, apar modificari conformationale in lanturile grele ale

imunoglubulinelor care se transmit dinspre capatul Fab spre capatul Fc => aducerea la
suprafata/exteriorizarea unei secvente de aminoacizi ce este situata la nivelul domeniului CH2 -
capabila sa activeze cascada complementului; aceste secvente aminoacidice sunt contactate de
unitatile de recunoastere ale complementului: C1q (portiunea c=globuloasa, capatul -COOH) =>
modificari conformationale cu aducerea la suprafata a unei secvente de aminoacizi care este
capabila sa fixeze componenta C1r - capabila sa fixeze a treia componenta C1s => complexul
C1qC1rC1s in cadrul careia C1s este o serin-esteraza importanta cu rol decisiv in activarea
cascadei complementului; la un moment dat, la nivelul membranei, C3-convertaza formata
actioneaza pe substratul ei (zimogenul C3), generand C3b (fragment mare) si anafilatoxina C3a
(fragment mic); C3b se depoziteaza pe membrana celulei-tinta, de jur imprejurul celulei-tinta;
fragmentul C3b functioneaza ca o opsonina si favorizeaza recunoasterea imunologic nespecifica
a celulelor-tinta de catre macrofagele rezidente, aflate local; acestea expun pe membrana lor
receptori pentru complement (CR); de aici, exista posibilitatea fagocitarii de catre macrofagelor;
de multe ori, fagocitoza insa nu se realizeaza, dar se produce activarea sustinuta, prelungita a
macrofagelor - importanta pentru procesul inflamator care se instaleaza mai tarziu;

Intre timp, cascada complementului continua si ajunge in momentul constituirii celui de-al doilea
complex enzimatic important C5-convertaza; aceasta va actiona asupra substratului sau, factorul
C5 al complementului, pe care il cliveaza prin proteoliza limitata, generand C5b (fragment mare)
si anafilatoxina C5a (fragment mic); C5b se va integra MAC (complexului de atac al membranei)
care se va integra in membrana celulara sub forma unor structuri tubuliforme cu distrugere
potentiala (care urmeaza sau nu); spunem 'potentiala', pentru ca nu toate celulele pe suprafata
carora se formeaza MAC pot fi distruse per primam; acest lucru depinde foarte mult de eficienta
sistemului de protectie anti-complement prezent pe membranele acestor celule; sistemul de
protectie vs. complement este reprezentat de 3 categorii de receptori:

1. MCP = cofactorul proteic membranar - se opune atasarii de supraftaa celulara a

componentelor C3b si C4b (factorii atasabili ce se pot prinde de orice membrana prin gruparea
tiol-esterica pe care o detin);

2. DAF = factorul activator al disocierii - responsabil de indepartarea C3-convertazelor depozitate

accidental pe membranele celulelor self;

3. MIRL-C8bp - impiedica constituirea accidentala pe membranele self a MAC;

Asadar, sunt descrise 2 categorii de celule:

- cele distruse per primam - celulele anucleate (eritrocite si trombocite); ambele exprima pe
suprafata lor aceleasi tipuri de receptori anti-complement (toate cele 3 categorii); ca urmare a
fixarii de acesti receptori a factorilor complementului => internalizarea receptorilor cu factorii
complementului fixati => distrugerea intr-o anumita masura a acestora intracitoplasmatic;
pentru ca celulele sunt anucleate, deci lipsite de sinteza proteica, ele nu mai pot expune de novo
receptori anti-complement => devin complet lipsite de protectie; noile contacte cu
complementul gasesc celulele lipsite de protectie; spunem ca sunt distruse per primam, prin liza
osmotica;

- cele care rezista distrugerii in prima instanta - celulele somatice nucleate, deci care realizeaza
sinteza proteica pronuntata => receptorii endocitati si distrusi pot fi substituiti printr-o sinteza de
novo a receptorilor; nu la infinit insa (!) sinteza proteica este mai lenta decat viteza de
desfasurare a reactiilor complementului, care o depasesc in timp; sinteza proteica trece prin
etape care nu sunt modulabile in timp, nu poate fi scurtat;

C3a si C5a generate concomitent genereaza local vasodilatatie si efecte

chemotactice/chemoatractante => initierea unui proces inflamator care se dezvolta ulterior;

Stimuleaza intens mastocitele si bazofilele vasculare care prezinta receptori pentru complement;
se elibereaza, prin activarea lor, a unei game foarte diversificate de mediatori pe perioade mari
=> vasodilatatie locale foarte pronuntata cuplata si cu o crestere a permeabilitatii vasculare
(urmare a contractiei celulelor endoteliale); la aceste procese contribuie si unele interleukine
produse si eliberate de macrofagele rezidente activate in etapa anterioara; acestea elibereaza
cantitati mari de IL-1 si TNF cu 2 efecte mai importante:

1. mentinerea in timp a vasodilatatiei - stimuleaza COX endoteliala, rezultand o productie

prelungita in timp si importanta cantitativ de catre aceste celulele endoteliale a prostaglandinei
I2 (prostaciclina) => sustinerea vasodilatatiei; se realizeaza un aflux masiv de celulele in vasele
locale - mai ales de leucocite (monocite, neutrofile, diverse limfocite, etc.); aceste leucocite pot
trece destul de usor, prin mecanisme deja cunoscute, din vase in tesut;

2. cresterea expresiei receptorilor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale si la nivelul

leucocitelor (ICAM, VCAM - la nivelul celulelor endoteliale, LFA-1 - la nivelul leucocitelor);
datorita unui flux sangvin incetinit prin vasodilatatie, se realizeaza o pronunatat marginatie a
leucocitelor catre celulele endoteliale => diapedeza in tesuturi: in primul rand, a neutrofilelor,
apoi acestea sunt urmate de monocite care, prin hiperactivare, devin macrofage; avand un
decalaj mare in timp fata de primele 2, patrund si limfocitele de tipul killer; limfocitele sunt
atrase intracelular de chemochine => este necesara prezenta in prealabil a neutrofilelor si
macrofagelor care sa le produca la nivel tisular; din celelalte clase, limfocite T helper sau
limfocite T citotoxice, patrund in tesuturi doar limfocitele cu memorie, dar nu au nicio
contributie, pentru ca vor cauta antigene prezentate (!)

Se constituie progresiv un bogat infiltrat celular proinflamator.

A treia etapa si ultima este reprezentata de ADCC. Este un proces foarte complex, care cuprinde
3 etape:

1. recunoasterea nespecifica de catre leucocitele (neutrofile, macrofage, natural killer) aflate in

infiltratul inflamator a celulelor-tinta:

- neutrofilele recunosc tintele celulare dupa prezenta pe suprafata lor a opsoninei C3b, pentru ca
au receptori pentru complement (CR), dar recunosc prezenta tintelor celulare si dupa existenta
complexelor imune formate in etapa anterioara, pentru ca au receptori Fc gamma R II (CD32);

- macrofagele recunosc tintele celulare dupa prezenta pe suprafata lor a opsoninei C3b, pentru
ca au receptori pentru complement (CR), dar recunosc prezenta tintelor celulare si dupa
existenta complexelor imune formate in etapa anterioara, pentru ca au receptori Fc gamma R
I(CD66);

- celulele natural killer recunosc tintele celulare dupa prezenta pe suprafata lor a opsoninei C3b,
pentru ca au receptori pentru complement (CR), dar recunosc prezenta tintelor celulare si dupa
existenta complexelor imune formate in etapa anterioara, pentru ca au receptori Fc gamma R
III(CD16);

2. activarea metabolica a celor 3 tipuri de leucocite aflate in contact cu tintele celulare;

3. distructia/liza tintelor celulare:

(*) prin mecanisme aproximativ asemanatoare in cazul neutrofilelor si macrofagelor - productia

masiva de radicali liberi de oxigen in urma activitatii a 24 de proteaze + hidrolaze acide (pH-ul
scade foarte mult in focarul inflamator ca urmare a cedarii masive de oxigen) - se induc leziuni la
nivelul membranei celulare;

(*) celulele killer elibereaza perforina care se integreaza in membrana celulei-tinta si actiune aei
se cumuleaza cu cea a lui MAC, celula ajungand in final s afie distrusa, fragmentata prin liza
osmotica; fragmentele care rezulta sunt preluate de macrofage (in cazul fragmentelor mari) sau
de neutrofile (in cazul fragmentelor mici) => epurarea focarului de celulele canceroase sau
autoimune.

Cele 3 etape descrise pana acum sunt parcurse integral sau nu in functie de locul desfasurarii
procesului de hipersensibilitate de tipul II;

(*) Daca procesul se desfasoara intratisular, cele 3 etape sunt parcurse integral, una dupa alta;

(*) Daca procesul se desfasoara in circulatie, pentru ca celulele-tinta/celulele antigenice sunt

celule sangvine, dintre cele 3 etape au loc doar 2:

1. declansarea cascadei complementului;

2. ADCC - desfasurata in splina sau ggl. limfatici; (*) accentul cade pe splina.

Cauza procesului, d.p.d.v. strict teoretic, o constituie prezenta antigenelor pe membranele-tinta,

insa d.p.d.v. practic, o constituie generarea de anticorpi citotoxici (de tip IgG sau IgM); se numesc
asa, nu pentru ca ar avea un potential distructiv intrinsec, ci pentru ca pot declansa/activa 2
mecansime potential citotoxice: cascada complementului si ADCC.

'Hotul neprins de anticorpi, este negustor cinstit'

Mecansimele generarii anticorpilor citotoxici

Sunt rezultatul unor RIU (imunizari) care, la randul lor, pot fi de 2 tipuri - in functie de originea
celulelor-tinta pe suprafata carora sunt expuse antigenele declansatoare:
1. aloimunizarea - anticorpii citotoxici sunt rezultatul declansarii unor RIU fata de celule sau
tesuturi straine de organismul-gazda;

(*) In functie de gradul de 'strainatate', acestea pot fi:

- celule sau tesuturi alogenice - celule sangvine sau celule somatice/tesuturi care apartin unor
indivizi diferiti, dar fac parte insa din cadrul aceleiasi specii; exemple: aloimunizarea post-
transfuzionala in cazul transfuziilor cu sange incompatibil; aloimunizarea post-transplant
incompatibil; aloimunizarea feto-materna (gravide Rh negative cu feti Rh pozitivi;

- celule sau tesuturi xenogene - celule sangvine sau celule somatice/tesuturi ce apartin unor
indivizi din specii diferite; (*) in trecut, in perioada anilor '70, cand au inceput marile succese in
transplantul de ficat sau cord porcin la om (d.p.d.v. anatomic, se potrivea foarte bine ca
dimensiuni si forma in loja hepatica; d.p.d.v. imunologic, toleranta la aceste organa apartinand
unei specii diferite a fost neasteptat de buna); ulterior, aceste initiative terapeutice au fost
interzise; (*) in prezent, se mai realizeaza doar transplant de valve porcine la om;

2. autoimunizarea - anticorpii citotoxici sunt rezultatul unor RIU autoimune, indreptate catre
propriile celule; exemple: bolile autoimune, cancerele; in aceste situatii, celulele sangvine sau
somatice prezinta tot felul de constituenti membranari care le transforma in celule non-self;

Apararea antitumorala, pana la o anumita limita, urmeaza aceleasi etape ca raspunsul din bolile
autoimune.

Hipersensibilitatea de tipul II sau reactia citotoxica nu reprezinta o patologie in sine, ci un

mecanism patogenic de distrugere a unor celule, asa cum se intampla autoimunitate, cancer,
transplant, transfuzii.

(*) Schema de rejet supraacut a unor organe incompatibile/a sangelui incompatibil (cand exista o
incompatibilitate foarte mare intre donor si recipient) respecta etapele mai sus-mentionate.

Si in RIC, si in hipersensibilitatea de tipul II (RIU exacerbat), este implicata cascada

complementului, diferenta rezida in faptul ca, in cazul HS II, antigenele declansatoare sunt
exclusiv integrate in membrana/expuse la nivelul membranei, generatoare de complexe imune in
timp ce, in cazul RIC, antigenele declansatoare sunt expuse la nivelul membranei, dar
concomitent prezentate in complex cu moleculele MHC, fapt ce permite recunoasterea lor de
catre limfocitele T citotoxice/CD8+ (MHC I) sau limfocitele T helper/CD4+ (MHC II).

(!) In patologie, raspunsurile sunt combinate, interfera, predominanta fiind de partea unuia
dintre raspunsuri.