Sunteți pe pagina 1din 86

PATOLOGIA CRESTERII.

PUBERTATEA

Conf. Dr. Monica Gheorghiu


Fiziologia creşterii
Creşterea intrauterină
• factori materni: nutriţie, boli cronice sau infecţioase, alcoolismul,
tabagismul
• factori uterini: tumori sau malformaţii uterine
• factori fetali (genetici): anomaliile cromozomiale, sindroame
malformative
• factori endocrini: IGF 1 si 2, insulina(macrosomie la mamele diabetice),
factor de crestere fibroblastica

Creşterea postnatală
• factori endocrini: h. de creştere (GH + IGF), h. tiroidieni, h. sexuali,
glucocorticoizii
• genetici (statura midparentala +/- 6.5 cm); 2DS = ± 10 cm
• nutriţionali (malnutritie, obezitate)
• socio-culturali
• etnici
• psihologici
Hipotalamusul
+ hipofiza
= unitate
functionala
GH
hormon polipeptidic 191
aminoacizi, genă cromozom
17, secreţie pulsatilă la
interval de 3-4 ore
-Stimulat de GHRH,
hipoglicemie, aminoacizi,
-inhibat de somatostatina,
hiperglicemie
Etapele de evaluare a cresterii

Masurarea inaltimii (taliei) copilului

Masurarea inaltimii parintilor si calcularea inaltimii midparentale

Compararea percentilei inaltimii copilului cu cea a inaltimii


midparentale

Re-masurarea inaltimii copilului dupa o perioada de timp

Calcularea vitezei de crestere

Anormal de rapida sau lenta Normala

Investigatii suplimentare Patologia e improbabila


Tehnica măsurare talie
• Copil > 2 ani – stadiometrul Harpenden

• Talia măsurată în ortostatism este cu 1,25 cm mai


mică decât cea măsurată în clinostatism

• Măsurători dimineaţa, 3 la interval de 5 minute,


media lor
• La interval de minim 3 luni, optim 6 luni

• Copil< 2 ani – pediometru, decubit dorsal


Tehnica măsurării
taliei cu stadiometru
Harpender (în
ortostatism)

Tehnica măsurării taliei (în


clinostatism) – obligatorie sub 2 ani
Evaluarea creşterii

 Măsurarea taliei (înălţimii)


+ compararea ei cu vârsta cronologică pe curbe de crestere
+ comparare cu talia midparentală: (mama+ tata)/2 +/- 6,5 cm, ± 2DS
Patologic: mai mult de 3 DS sub/peste media vârstei cronologice
Sau = modificare mai mare de 2 DS = percentila 3 sau 97)
dacă se însoţeşte de modificarea vitezei de creştere (cu peste 2 DS)
Sau = modificare severă a vitezei de creştere (indiferent de
înălţimea actuală a copilului).
Referințe locale (Development of Synthetic Growth Charts for Romanian
Population Pascanu I, et al.Acta Endo (Buc) 2016, 12 (3): 309-318, referințele lui Prader (A.
Prader et al, Helv Paediatr Acta , 1989), standarde OMS (2005-2007);
Exemplu de curbe de crestere (talia in functie de varsta cronologica)

(3% din populatia normala este < -2DS )


Evaluarea creşterii

Ritmul creşterii
(măsurat lunar la nou-născut, apoi prin măsurători la 3 luni, 6
luni, 1 an):
1,5-2,5 cm/săpt intrauterin (variaţie de la 2,5 la midgestatie la 0,5
prepartum)
15 cm/an - primii 2 ani
7-8 cm/an înainte de 4 ani
5 cm/an între 4-8 ani
4 cm/an prepubertar
8-10 cm/an la pubertate (in total cca 25 cm la fete, 28 cm la baieti,
circa 17-18% din talia adulta in cursul pubertatii)
! patologic = sub percentila 3 (< 2 DS)
Proporţia (armonia) corporală
- raportul distanta vertex – ramura pubiana = 1,7 la nou-născut ,
distanţa pubis-sol 0,90 la adult
- Armonic (raport corespunzator varstei cronologice): nanism hipofizar, statura
mica familiala
- Dizarmonic (corespunzator unei varste anterioare): hipotiroidism, acondroplazie
Varsta osoasa (VO)

Aparitia nucleilor de osificare, cresterea oaselor carpului pana la pubertate, apoi


inchiderea cartilajelor de crestere dau detalii despre gradul maturizarii osoase
VO intarziata: hipotiroidism, deficit de GH; VO avansata: pubertate precoce
Evaluarea dezvoltarii pubertare

Fete
Debutul saltului de crestere pubertar precede sau se
asociaza cu semnele precoce de dezvoltare pubertara
(pilozitatea pubiana, cresterea sanilor)
Baieti
Debutul maturarii sexuale (cresterea testiculilor si
caracterele sexuale secundare preceda saltul de crestere
pubertar.
Viteza maxima de crestere apare dupa atingerea stadiului
III-IV de maturizare sexuala
Diagnostic diferenţial al nanismului
1. Statura mica idiopatica
Întârzierea constituţionalã a creşterii si pubertãţii 40% din adresarile pt
Statura micã familialã statura mica)
2. Anomalii primare ale cresterii
Retardul de creştere intrauterin (7,5%) -10% nu recupereaza in primii 2-4
ani de viata)
Displazii scheletice (acondroplazia, hipocondroplazia)
Sdr. genetice dismorfice (Turner, Down)
3. Anomalii secundare ale cresterii
Malnutriţia si deprivarea emoţionalã
Boli cronice: IRC, boala celiacã, malformaţii cardiace
Nanisme endocrine (10%):
- Deficitul de IGF-1: de origine centrala (hipotalamo-hipofizara)
de origine periferica( rezistenta la GH, defectul genei
IGF-1, transportului sau receptorului IGF-1 (GH N/crescut, IGF-I )
- Hipotiroidism
- Pseudohipoparatiroidism
- Sdr. Cushing
- Diabetul zaharat neechilibrat
- Rahitismul carenţial comun sau vit. D rezistent
Hipotiroidism

- Retard statural dizarmonic asociat cu


întârziere mentală (mai ales în
hipotiroidismul congenital) şi o
întârziere marcată în osteogeneză
-Lungimea normală la naştere, ca urmare a
trecerii transplacentare de T4 matern.
- Incidenta: 1/4000-8000 nasteri

Hipotiroidism (cretinism endemic mixedematos): 4


locuitori in varsta de 15-20 ani : un barbat normal
si 3 femei cu hipotiroidism sever indelungat, cu
nanism, intarziere de dezvoltare sexuala, trasaturi
edematiate, piele uscata, par uscat, friabil, retard
mental sever.
La sugar: icter prelungit, plans ragusit, hipotonie,
adoarme la san, nu creste bine – semne tardive
Sursa: Delange, www.thyroidmamager.org
Hipotiroidismul
• Etiologie. Hipotiroidismul congenital, de regulă primar, mai rar
insuficienţă hipotalamo-hipofizară, în general pluritropă; la copiii
mai mari este de regulă secundar unui hipotiroidism dobândit,
deseori autoimun
• Evolutie. Dacă nu este tratat precoce (în primele 2-4 săptămâni după
naştere), apar modificări psihomotorii şi cognitive ireversibile, iar
creşterea este încetinită. Hipotiroidismul instalat la copii mai mari
produce retard al creşterii şi maturării scheletale, dar nu tulburări
cognitive ireversibile.
• Dg: TSH, fT4; screening neonatal al TSH ziua 3-5 postnatal;
• Dg. dif: nanisme dizarmonice (osteocondrodisplaziile)
• Trat: LT4 toata viata
Anomaliile primare de crestere
Osteocondrodisplazii

= boli genetice datorate unor


anomalii intrinseci ale osului şi
cartilajului (de ex., mutaţia genei
receptorului pentru factorul de
creştere fibroblastic FGF3)

-nanism dizarmonic, prin alterări


ale formei şi dimensiunii oaselor
lungi, vertebrelor şi cutiei
craniene, evidenţiabile clinic şi
radiologic.

- nu au tratament eficient.
Nanismul hipofizar
• definitie: deficit de IGF-1 de cauza centrala (hipotalamo-hipofizara)
• incidenta: 1/4000 nasteri

• greutate şi talie normale la naştere (mici in deficitul congenital sever de GH)


• scãderea velocitãţii de creştere postnatalã

• deficitul de GH izolat
nanism armonic
supraponderalitate troncularã
facies infantil, hipoplazie maxilarã, acromicrie, schelet gracil
pubertate usor întarziatã
vârsta taliei=vârsta osoasã < vârsta cronologicã
• deficitul hormonal hipofizar multiplu
hipotiroidism: intarziere mai mare a varstei osoase,
icter neonatal prelungit
micropenis, criptorhidie (deficit de gonadotropi)
hipoglicemie neonatala (deficit de ACTH)
semne ale cauzei: cefalee, sindrom chiasma optica, HT intracraniana
Surori
gemene,
cea
scunda
cu
nanism
hipofizar
Nanism pluritrop
hipof: 31 ani, talie 152
cm, greutate 40 kg

(imagine din colectia


prof C. Badiu)
Cauzele genetice ale deficitului de IGF 1

Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeld RG. Genetic defects of the growth hormone-
insulin-like growth factor axis. Trends Endocrinol Metab 2000;11:43.)
Cauzele deficitului central de GH/GHRH
CONGENITAL DOBÂNDIT
Genetic Tumori hipotalamo-hipofizare
1. Deficit izolat de GH: Craniofaringiom
Tip IA (autosomal recesiv)-defectul genei Germinom
Tip IB (autosomal recesiv) Adenoame
Tip II (autosomal dominant) Boli infiltrative
Tip III (X-linkat, recesiv) Histiocitoza X
GH bioinactiv Infecţii
Mutaţii ale genei receptorului pt GHRH Meningită
2. Asociat cu alte deficite hormonale hipofiz: Encefalită
Defecte ale factorilor de transcripţie Traumatisme
POU1F1 (Pit-1), PROP-1, LHX3, LHX4, Perinatale
HESX-1, SOX3 Postnatale
Asociat cu defecte structurale ale creierului Post iradiere craniană
Aplazia hipofizară Infarct hipofizar
Displazia septo-optică Disfunctie neurosecretorie
Agenezia de corp calos Deprivare emotionala (nanism
Holoprosencefalia, Encefalocel psihosocial)
Hidrocefalia
Asociat cu defecte faciale de linie mediană
Incisiv unic central IDIOPATIC (70-80%)
Cheilo-gnato-palatoschizis
Diagnostic paraclinic
• Test de stimulare a GH (normal > 10 ng/ml) prin:
Insulina i.v. 0.1 – 0.15 U/kgc (GH la 15min, 2 ore)
Arginina i.v. 0,5 g/kg (la 15 min, 1 ora),
GHRH i.v. 1 ug/kg, singur sau + arginina (la 15 min, 2 ore)
Clonidina 4 ug/kg (la 30 min, 2 ore)
Glucagon i.m.0.03 mg/kg (0, 60, 90 min)

Dezavantaje - nefiziologic; r. adverse (hipoglicemie severa, convulsii la


epileptici); fals + sau – in pana la 25% din cazuri; sunt necesare minimum
2 teste diferite; priming cu h. sexuali la copiii prepuberi

• Masurarea secretiei GH/24 h (multe dozari, rareori folosita)

• IGF 1 seric bazal – scazut (! Variaza cu nutritia, varsta, pubertatea)

• Imagistica hipotalamo-hipofizara: RMN/CT


Alte evaluari paraclinice

1. Mãsurarea h. hipofizari şi ai glandelor ţintã


• TSH, fT4, fT3
• ACTH, Cortizol 9a.m.
• Testosteron 9a.m. sau estradiol ; FSH, LH
• PRL
Hipostaturalitate < 3 DS sau < 2 DS asociată cu vârstă osoasă întârziată
Istoric medical şi social
Măsurarea taliei părinţilor
Algoritm de
Examen fizic (inclusiv antropometrie, TA, câmp vizual, fund de ochi)
Vârsta osoasă diagnostic in
Cariotip la fete
Teste pentru cauze non-endocrine (hemogramă, biochimie, electroliţi, urină,
ex. coproparazitologic, teste pentru celiachie etc)
nanismul prin
Cauze endocrine
anomalii ale axei
GH – IGF1
Cauze non-endocrine

Aspect dizarmonic sau Aspect armonios


fenotip sugestiv pentru altă cauză
endocrină decât deficit GH/IGF-1
IGF-1 (± IGFBP3)

TSH, FT4
Normale Scăzute
Evaluarea secreţiei cortizolului
Ca, fosfor, PTH
Glicemie, HbA1c
Hormonii sexuali etc Reevaluare la 2 teste de
6 luni stimulare GH

GH scăzut GH normal GH bazal şi


<10 ng/ml stimulat crescut

Deficit GH hipotalamo- Variantă de normal GHBP scăzut


hipofizar Test generare IGF-1 negativ

CT/ RMN Reevaluare sau


Rezistenţă la GH
Evaluare hormonală hipofiză tratament GH*
Evaluare genetică*
Tratament IGF-1

Tratament GH
Tratamentul nanismului hipofizar

Obiective:
a) obţinerea unei staturi finale conform prognosticului
populatiei sanatoase din acelasi grup etnic si a inaltimii
midparentale
b) înlăturarea cauzei (daca se cunoaşte);
c) tratamentul deficitelor endocrine concomitente.
d) integrare psihosociala;
Tratamentul nanismului hipofizar

Principii:
- cu cât se începe mai devreme tratamentul cu GH, cu atât
prognosticul taliei finale este mai bun; rareori se atinge
talia genetic asteptata.
- daca este o insuficienta hipofizara pluritropa, substituţia se
începe cu hormoni tiroidieni (au efect permisiv pentru
acţiunea tisulara a GH) si suprarenali.
- daca exista un deficit asociat de hormoni sexuali,
substituţia gonadica se poate întârzia (dar nu dupa 15-16
ani), pentru a nu accelera închiderea cartilajelor de
creştere.
- aparitia pubertatii poate fi intarziata prin tratament cu
agonisti GnRH (de ex., triptorelina) in paralel cu GH,
pentru a obtine timp mai mult pentru crestere.
Tratamentul nanismului hipofizar

Metode:
• 1.etiologic (ex: chirurgical pentru craniofaringiom,
tumori hipofizare).

• 2.substitutiv hormonal, cu hGH si/sau alti hormoni


deficitari (la cei cu cartilaje de crestere deschise,
preferabil varsta osoasa < 11 ani)

• 3.adjuvant, igieno-dietetic: dieta normocalorica,


proteica , efort fizic moderat, vitamine; psihoterapie.
Tratamentul nanismului hipofizar

GH

• Istoric: GH obţinut din extract de hipofiza umana - nu se mai


foloseşte (din 1985) din cauza unei posibile relatii cu boala
Creutzfeldt-Jacob (dementa precoce si regresie neuropsihică prin
degenerare neuronala si proliferare astrocitară).

• GH recombinant de tip uman (Somatropin), preparat prin


inginerie genetica, în doză initiala de 0,1 - 0,35 mg/kg/săptămână (în
medie 0,3) s.c. Administrarea zilnică, seara, este cea mai eficace.

• Efect: creştere proportionala cu doza, invers proport. cu varsta;


crestere 10-12 cm în primul an, 7 - 9 cm/an anii II, III, apoi efectul
scade progresiv.
Tratamentul cu GH: indicaţii şi doze

Indicaţie Doză (mg/kg/săptămână)


Deficit de GH
- copii 0,18 – 0,35 (până la 0,7 la pubertate)
- adulţi 0,04 – 0,175
Retardul creşterii intrauterine* 0,48

Sindrom Turner 0,375


Insuficienţa renală cronică 0,35

Sindrom Prader-Willi 0,24

Statura mică idiopatică** 0,3 – 0,37

* cazurile care nu recuperează deficitul de creştere până la vârsta de 2 ani;


** formele severe (talie sub - 2,5 DS, viteză redusă de creştere, vârstă osoasă
întârziată, IGF-1 scăzut)
Reactii adverse la tratamentul cu GH
- pseudotumor cerebri (hipertensiune intracraniană idiopatică)
- luxaţia epifizei capului femural
- retentie hidrosalina
- modificări de comportament
- nevi cutanaţi, scolioză, cifoză, hipertrofie amigdaliană şi
adenoidiană,
- apnee de somn, ginecomastie pubertara.
- nu induce recurenţa tumorilor SNC (de ex. craniofaringioame),
dar se recomandă evaluarea imagistică periodică a acestor
pacienţi, datorita riscului intrinsec de recidivă a tumorii
- nu induce leucemie, dar o poate agrava.

Contraindicatii
- boli severe acute
- neoplazii active
- hipertensiune intracraniană benignă
- retinopatie diabetică pre/-proliferativă
Monitorizarea tratamentului cu GH

• La intervale de 3-6 luni, se evaluează rata creşterii, avansul


vârstei osoase, maturarea sexuală, glicemia/insulina.
• Nivelul IGF-1 trebuie menţinut în jumătatea superioară a
intervalului normal pentru vârstă.
• Tratamentul se opreşte, de regulă, la inchiderea cartilajelor de
creştere sau daca viteza de crestere nu e cel puţin cu 50% mai
mare faţă de cea pre-tratament.
• Poate fi continuat şi după închiderea cartilajelor de creştere la
pacienţii cu deficit de GH, pentru efectele favorabile
metabolice, asupra funcţiei gonadale şi a densităţii minerale
osoase.
Tratamentul cu GH al tânărului (16-25 ani)
! Re-evaluare obligatorie a GH (>40% din cei cu deficit izolat de
GH nu il mai au dupa pubertate)!

•Deficit sever de GH: ITT: GH<3ng/ml, mai ales dacă este asociat cu
prezenţa unei patologii hipofizare semnificative

• Alte deficite hormonale deja substituite

• Scop:
Ameliorarea calitãţii vieţii
Creşterea densitãţii minerale osoase
Creşterea toleranţei la efort
Prevenirea riscului crescut cardiovascular

•Doze 0,2-0,6 mg/zi, s.c. prizã unicã seara


Rezistenta primara la GH (nanismul Laron)

Clinica similara cu nanismul hipofizar, + baza piramidei nazale turtita,


sclere albastre, pilozitate temporala redusa, frecvent talie mica la nastere
(mai ales in deletia genei IGF 1), micropenis
In defectul genetic STAT5, + pneumonita interstitiala
Williams Textbook, 2008
Rezistenta la GH
Talie < - 4 - 5 DS
GH provocat normal sau
crescut, IGF1, IGFBP3
scazute, test de generare a
IGF negativ
Tratamentul deficitului IGF 1 de cauza periferica

IGF 1 recombinant - 0.04 - 0.12 mg/kg de 2 ori/zi s.c., cu


20 min. înainte sau după masă.

Efecte adverse (temporare):


- hipoglicemie
- hipokalemie
- cefalee
- hipertensiune benignă intracraniană
- lipohipertrofie la locul injectării
- creştere ponderală
- îngroşarea ţesuturilor moi faciale
- hiperandrogenism
- hipertrofie amigdaliană.
Contraindicatii: neoplazii
Diagnosticul diferential al nanismului hipofizar

Statura mica genetica Întârzierea constituţionala a


(familiala) creşterii şi maturării
Parinti scunzi Istoric familial de întârziere a
Vârsta osoasa normala (conforma creşterii ± sexualizarii
cu vârsta cronologica) Vârsta osoasa usor întârziata (cu 2-4
ani), conforma cu vârsta taliei
Debut pubertar normal Debut pubertar întârziat
Statura finala mica (conforma cu Durata cresterii mai lunga
înaltimea midparentala) Statura finala cvasinormala
GH si IGF normale GH si IGF normale
Tratament cu GH: creşte talia Tratament cu GH: creşte talia finală
finală in unele cazuri (talie < - 3 in unele cazuri
DS, velocitate < 2 DS, IGF1 )
Statura mica idiopatica

• Ipoteze patogenice:
a) la pacienţii cu IGF-1 scăzut (deficit de IGF-1): sinteză
sau secreţie redusă de GH pe 24h
mici modificări ale receptorului GH sau postreceptor,
heterozigozitate pentru mutaţii ale receptorului GH,
tulburări în transcripţia IGF-1 sau proteinele ei de
legătură;
b) la pacienţii cu IGF-1 normal sau crescut (rezistenţă la IGF-
1): IGF-1 cu bioactivitate scăzută, mici defecte ale
receptorului IGF-1 sau postreceptor, ale proteinelor de
legare, rezistenţă a cartilajului de creştere la IGF-1.
Obs: un copil cu talie similarã
la vârsta de 9 ani poate avea un
prognostic de crestere diferit
( LJ de Groot, I L Jameson,
Endocrinology, 2001).
Celiachia
• Retardul statural poate fi prima
manifestare (in Europa e cauza de
hipostaturalitate la 5-20% din
copiii prezentati pentru retard
statural). Asociaza intarziere
pubertara.
• Dg. Anticorpi IgA anti
transglutaminaza tisulara, biopsie
mucoasa jejunala
• IGF 1 este scazut

14 ani, varsta taliei 9 ani, pubertate


intarziata, GH provocat in limite
normale, VO conforma cu cea
cronologica, minima diaree in
copilarie, biopsie jejunala diagnostica;
dieta fara gluten determina
accelerarea cresterii

Imagini din colectia Prof. Dr. C. Badiu, Inst. Parhon


Anomalii cromozomiale
Sd Turner
Disgenezie gonadală (45 XO sau mozaicism), care
asociază un deficit statural sever, dizarmonic, cu
absenţa maturizării sexuale şi modificări fenotipice
caracteristice
Etiopatogenie. Neclara. Uneori haploinsuficienţa genei
SHOX, localizată în regiunea pseudoautosomală a
braţului scurt al cromozomului X.
Clinic. Deficitul de creştere, prezent la peste 95% din
paciente, devine vizibil încă din primii 2-3 ani de viaţă,
statura finală fiind 142-146 cm
Dg. Cariotip 45 XO (de efectuat la toate fetele cu retard
statural comparativ cu înălţimea midparentală); GH,
IGF-1 şi vârsta osoasă sunt normale.
Tratament: rhGH 0,375 mg/kg/săptămână s.c., ±
oxandrolon 0,0625 mg/kg/zi p.o, creştere medie de 8-
10 cm după 3-7 ani de terapie (mai redusă ca în
nanismul hipofizar).
Sindrom Prader-Willi
Afecţiune genetică cu: hipotonie fetală şi infantilă,
retard al creşterii, dificultăţi de alimentare în
primele luni de viaţă, urmate de foame insaţiabilă şi
obezitate, dismorfie facială (ochi migdalaţi),
extremităţi mici, hipogonadism, micropenis şi
criptorhidie, retard mintal uşor/ moderat, labilitate
emoţională.
Complicatii: intoleranţă la glucoză, sindrom
metabolic, insuficienţă respiratorie, apnee somn.
Etiopatogenie. deleţii sau translocaţii la nivelul
braţului lung al cromozomului 15 patern. Nanismul
se datorează unei posibile disfuncţii hipotalamice,
încă nedefinite. S-a descris o hiperghrelinemie la
majoritatea pacienţilor.
Laborator: GH stimulat şi IGF-1 sunt scăzute
(deficit hipotalamic?). cariotip 21 ani, talie 155 cm, BMI 47
Trat. GH 0,24 mg/kg/săptămână, la copiii cu deficit kg/mp, acromicrie, ginecomastie,
statural şi cartilaje de creştere deschise, creste criptorhidie, hipogonadism, DZ
viteza şi prognosticul înălţimii finale, creşte masa insulino-necesitant, HTA
(din colectia prof C Badiu)
musculară şi scade masa adipoasă. !Apnee somn
Nanismul din insuficienţa renală cronică
• Etiopatogenia:formarea deficitară a 1,25-OHD, aportul caloric scăzut,
acidoza metabolică, pierderea electroliţilor şi a proteinelor necesare
creşterii, anemia cronică, rezistenţă la insulină, alterarea funcţiei cardiace,
tratamentul glucocorticoid, alterarea producţiei şi acţiunii GH şi IGF-1.
• La pacienţii dializaţi, GH este normal sau crescut, cu o durată de viaţă
dublă, iar IGF-1 poate fi normal sau scăzut, sugerând un grad de rezistenţă
la acţiunea GH şi, uneori, la IGF-1. Nu este necesară evaluarea acestora
pentru iniţierea tratamentului cu GH.
• Clinic. Reducerea creşterii, de tip armonic, poate apărea înainte de
manifestarea celorlalte simptome induse de uremie sau de acidoza tubulară
renală, şi poate persista şi după transplantul renal. Cel puţin 2/3 din pacienţi
au înălţime finală sub – 2 DS faţă de media populaţiei.
• Tratamentul cu GH (circa 0,35 mg/kg/săptămână) este indicat la copiii
prepuberi cu IRC şi statură mică (sub -2.5 DS), atât pre-, cât şi
posttransplant. Se recomandă asigurarea unei nutriţii adecvate, reducerea
anomaliilor metabolice şi minimizarea dozelor de glucocorticoizi. Înălţimea
la momentul transplantului este determinantă pentru statura finală.
Sindromul Cushing
Retardul statural asociat cu obezitate, determinat de excesul
exogen sau endogen de glucocorticoizi, poate preceda
celelate semne de hipercortizolism.
Cauza: iatrogena, tumora SR (copil mic, mai frecv.
maligna), boala Cushing (copil mare si adolescent)
Patogenie. Excesul de glucocorticoizi inhibă creşterea
lineară, scade activitatea osteoblastelor şi creşte resorbţia
osoasă. La copil afectează direct epifizele, proporţional cu
durata excesului cortizolic şi uneori persistent şi după
înlăturarea acestuia. GH si IGF de obicei normale,
răspunsul GH la testele de provocare poate fi scăzut, iar
administrarea de GH exogen nu reuşeşte să anihileze efectul
hipercortizolismului.
Trat. induce des deficit GH, merge mai bine dupa rhGH

17 ani, talie 140 cm, 68 kg, obezitate


facio-tronculară, amenoree primară,
oprirea creşterii de 2 ani, prin
închiderea prematură a cartilajelor de
creştere.
Dg diferential intre sd Cushing (cercuri) si
obezitate simpla (triunghiuri)

Sageata arata crestere


compensatorie dupa
adrenalectomie;
Copiii obezi sunt de regula
inalti pentru varsta
Pseudohipoparatiroidism

Retard statural dizarmonic cu fenotip caracteristic, asociat cu


rezistenţă la acţiunea parathormonului (PTH).
Etiopatogenie. Cea mai cunoscută formă este
pseudohipoparatiroidismul tip Ia, boală ereditară datorată unei
mutaţii inactivatoare, transmisă de la mamă, a subunităţii α a
proteinei G stimulatoare (GNAS1) din receptorul pentru PTH.
Se poate asocia şi cu rezistenţă la hormonii tiroidieni,
gonadotropi, şi deficit de GH. Atunci când gena mutantă este
transmisă de la tată, copiii pot prezenta fenotipul caracteristic,
dar fără modificări biochimice pseudopseudohipoparatiroidism).
În forma Ib există rezistenţă la PTH, dar fără modificări
scheletice.

Imagini: Galoiu S et al, Acta Endocrinologica, 2007


Clinic: statură mică dizarmonică, cu faţă
rotundă, metacarpiene IV şi V scurtate,
retard mental, tetanie, calcificări ectopice
subcutanate sau intracraniene
Diagnostic: Ca scăzut, fosfatemie crescută,
PTH plasmatic normal/crescut, AMPc urinar
nu creşte după administrarea de PTH
Tratament: vitamina D hidroxilată (alfa D3
sau calcitriol), calciu, chelatori ai fosfatului
p.o. Nanismul nu are tratament.
Galoiu S et al, Acta Endocrinologica, 2007
Diabetul zaharat insulino-necesitant

• Scăderea vitezei de creştere se datorează tulburărilor


metabolice complexe şi unui grad de rezistenţă la GH,
sugerat de producţia crescută de GH asociată cu valori
normale sau scăzute ale IGF-1.
• Hipostaturalitatea este descrisă mai ales la copiii cu
control glicemic inadecvat pe termen lung, la care se poate
asocia cu hepato- şi splenomegalie, prin depunere excesivă
de glicogen (sindromul Mauriac). La fete, saltul pubertar
poate fi diminuat şi menarha întârziată.
• Alt factor care poate influenţa creşterea la copii cu diabet
este asocierea cu hipotiroidismul din tiroidita Hashimoto
(în cadrul sindroamelor autoimune endocrine).
Rahitismul

• Tulburările metabolice prin carenţa vitaminei D (dobândită sau


ereditară) determină hipotrofie staturală uşoară, cu viteză de
creştere redusă, asociată cu semne clinice caracteristice:
craniotabes, curbarea membrelor inferioare, mătănii costale,
modificări radiografice ale extremităţilor, hipocalcemie,
hipofosfatemie, fosfatază alcalină crescută.
• Formele severe, cu nanism dizarmonic, sunt asociate cu pierderea
renală de fosfat: în rahitismul hipofosfatemic X-linkat
(afecţiune genetică dominantă ce afectează reabsorbţia renală de
fosfaţi) şi boli renale ca sindromul Fanconi şi acidoza tubulară
renală.
• Creşterea se ameliorează după tratamentul cu vitamina D (în
formele uzuale), asociată obligatoriu cu fosfaţi în formele
rezistente la vitamina D.
Cauze de exces statural în copilărie (> 2 DS)
I. Ritm de creştere normal
Statura inaltă constituţională, obezitatea
II. Ritm de creştere accelerat
A. GH în exces: gigantism hipofizar (tumoral)
B. Hipertiroidism
C. Asociat cu sexualizarea precoce
Pubertate precoce vera, inclusiv sindromul McCune-Albright
Sindrom adrenogenital
Tumori secretante de hormoni sexuali sau hCG
Administrare exogenă de hormoni sexuali, alte cauze
III. Sindroame genetice
• Sindromul Marfan
• Arahnodactilia congenitală contracturantă
• Gigantism cerebral (sindromul Sotos) – gena NSD1
• Sindromul Beckwith-Wiedmann (supraexpresia genei IGF II)
• Homocistinuria (deficit de cistation-sintetaza)
• Cu membre lungi si hipogonadism: deficit GNRH (sd Kallmann), sd
Klinefelter
Gigantism prin exces de GH

Etiologie. Este produs de un adenom


hipofizar secretant de GH, sporadic sau
familial, asociat cu sindrome de neoplazie
endocrină multiplă sau cu sindromul
McCune-Albright (produs prin mutaţii care
activează constituţional proteinele G ale
receptorilor).

12 ani www.endotext.com
Gigantism prin exces de GH
• Clinic: - creştere accelerata, dar relativ armonica, ritm de
creştere accelerat;
• - semne de acromegalie, după maturizarea osoasa
completa;
• – semne ale cauzei: cefalee, modificări ale câmpului
vizual
• - uneori insuficienta gonadică, cu închiderea tardiva a
cartilajelor de creştere.

• Diagnostic: GH bazal crescut, rămâne peste 1 ng/ml în


cursul hiperglicemiei provocate sau chiar creşte paradoxal.
TRH exogen creşte GH seric. IGF-1 este crescut.
Tomografia computerizată sau RMN a zonei hipotalamo-
hipofizare evidenţiaza adenomul hipofizar.

• Tratament: chirurgie, radioterapie, medicamente: analogi


de somatostatina, bromocriptina, pegvisomant
Sindrom Marfan

Sindrom Marfan la adult (hiperstaturalitate, cifoscolioză,


arahnodactilie) b) Arahnodactilie (în stânga), comparativ
cu mâna unui om sănătos (dreapta)
Pubertatea
− Pubertatea reprezinta o perioada dinamica a
organismului uman catre dobandirea fertilitatii; este
un proces al acumularilor morfologice, functionale si
comportamentale;

− Incepe intre 8 si 14 ani, varsta de debut variind, in


functie de sex, etnie, starea de sanatate si de nutritie;

− Timingul pubertar este determinat de controlul


central al secretiei de GnRH, reflectand integrarea
unor semnale multiple, interne si externe, ce
actioneaza conform unui program genetic determinat;
Debutul pubertar

inițiat de activarea neuronilor
hipotalamici

secretă pulsatil gonadotropin-
releasing-hormone (GnRH)

stimulare a secreției hipofizare
de hormoni gonadotropi ( LH și
FSH)

stimulează gonadele
↙ ↘
steroidogeneză maturare gameți
gonadală

caractere sexuale secundare
Secretia de GnRH este sub controlul unei
multitudini de semnale centrale si periferice:

 Neuropeptide cu rol excitator (glutamat, Kisspeptina )


 Neuropeptide cu rol inhibitor (GABA)
 Steroizi gonadali
 Hormoni adrenali
 Hormoni tiroidieni
 Axul GH-IGFI-IGF-BP
 Nutritia si hormonii legati de aceasta (insulina,
leptina, ghrelina)
Mecanisme neurobiologice ale debutului
pubertar
• In prepubertate: sistemul
GABAergic inhiba neuronii
GnRH (LHRH):
– Indirect, scazand tonusul
neuronilor glutamatergici
stimulatori, prin receptorii
GABAA din acestia
– Prin actiune directa pe
neuronii GnRH
• La debutul pubertatii:
– Scade tonusul inhibitor
al sistemului GABAergic

– Neuronii glutamatergici
dezinhibati stimuleaza
prin receptorii NMDA
neuronii GnRH →
descarcari pulsatile LH
• In cursul pubertatii:
– Creste tonusul stimulator al
sistemului noradrenergic
– NPY devine stimulator
– opioizii → inhibitori pe
neuronii glutamatergici
– steroizii sexuali regleaza
atat neuronii GABA, cat si
pe cei glutamat si GnRH
Sistemul Kiss1/GPR54
 Rol de pivot in controlul functiei reproductive -permite integrarea
impulsurilor centrale si periferice
 Kisspeptin – polipeptid cu 53 aa controlat de gena Kiss1
 Neuronii Kiss - localizati in aria preoptica si nucleul arcuat
 Receptorul Kisspeptinei – GPR54 este colocalizat in neuronii
GnRH si adenohipofiza
 Mutatii ale genei ce codeaza GPR54 – evidentiate la indivizi cu
hipogonadism hipogonadotrop idiopatic
 Sistemul kisspeptin/GPR54 actioneaza ca modulator al activitatii
neuronale a GnRH si/sau prin stimularea descarcarii peptidului
GnRH in eminenta mediana
Nivelurile de control ale neurosecretiei de GnRH la debutul
pubertatii. In mov, cele 3 niveluri
ierarhice centrale ale
controlului GnRH:
1) Genele de control al
transcriptiei – Oct2, TTF1,
EAP1 s.a. sunt reglatori
transcriptionali ai genelor
subordonate necesare pentru
functiile celulei si
comunicarea intercelulara
ale neuronilor si celulelor
gliale ce compun reteaua
functionala ;
2) Sistemul KiSS-1/GPR54
– directioneaza aceasta retea
si o conecteaza la sistemul
periferic (gonade si status
nutritional);
3) Reteaua de integrare
neuronala si gliala.
Stadiile de dezvoltare mamara (Tanner)

B1: preadolescent, fără mugure


mamar palpabil

B2: creşterea uşoară a diametrului


areolar şi a sânului, subareolar

B3: creşterea sânului şi mamelonului,


fără separare a contururilor

B4: creşterea mamelonului, iar areola


proemină în afara conturului sânului

B5: stadiul adult: areola face parte din


conturul sânului
Stadiile pubertare ale pilozitatii pubiene
Stadiul 1: prepubertar – pilozitatea este
aceeași cu cea de pe peretele abdominal

Stadiul 2: creșterea unor fire de păr rare,


ușor pigmentate, lungi, drepte de-a lungul
labiilor mari

Stadiul 3: firele devin mai închise la


culoare, mai groase și mai ondulate,
răspândindu-se spre pube

Stadiul 4: păr de tip adult care acoperă o


arie mai mică neavând răspândire spre
suprafața medială a coapselor

Stadiul 5: calitatea părului și arealul sunt


de tip adult cu dispoziție ”triunghi cu baza
în jos”
Stadiile de dezvoltare Stadiul 1:prepubertar
Stadiul 2 :marirea de volum a
testiculara si peniana testiculilor cu L-2,5 cm(4 ml); pielea
scrotului discret ridata, cu textura
schimbata;
Fire de par lungi,usor pigmentate la
baza penisului;
Stadiul 3 : cresterea penisului in special
in lungime dar si in grosime;creştere in
continuare a testiculului si a scrotului;
Păr mai des,mai ondulat şi mai gros
dispus până la nivelul pubisului,
Stadiul 4: cresterea in continuare a
penisului în lungime şi formarea
glandului,scrotul si testiculii cresc (10-
12 ml) pigmentarea scrotului.
Păr cu caracter tip adult dar pe o arie
mai restrânsă.Nu ajunge la fata interna
coapse.
Stadiul 5:aspect de tip adult (Volum
testicular 15-25 ml)
Estimarea vârstei medii a evenimentelor
maturaționale pubertare ca date populaționale de
referință OMS

Stadiul maturațional Tanner Mediana Vârstei


cronologice (ani)
Băieți
Stadiul genital 3 12,4
Piscul vitezei de creștere 13,5
Voce adultă 14,5

Fete
Stadiul dezvoltare sâni 2 10,6
Piscul vitezei de creștere 11,7
Menarha 12,8

OMS 2007
Timingul evenimentelor maturationale pubertare in
legatura cu peak-ul vitezei de crestere
PUBERTATEA PRECOCE

Definitie
Debutul pubertar la o varsta cu 2,5 SD mai scazuta decat
varsta medie de debut pubertar pentru populatia de referinta;
este in general acceptata varsta limita pentru debutul pubertar
normal de:
8 ani la fete si de
9 ani la baieti.

Cel mai adesea de cauza - idiopatica la fete


- organica la baieti
CLASIFICAREA PUBERTATII PRECOCE

I. Pubertatea precoce adevarata completa /centrala


(gonadotropin dependenta)
(activarea prematura a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal cu secr.GnRH)

II. Pseudopubertate precoce (gonadotropin-independenta)


(dezv. sexuala prematura in absenta maturarii axului hipotalamo-hipofizar):

• Dependenta de steroizii gonadali


• Dependenta de steroizii adrenali
• Exogena

III. Pubertate precoce incompleta


• Telarha prematura
• Adrenarha prematura
• Menarha prematura
CLASIFICAREA PUBERTATII PRECOCE
I. Pubertatea precoce adevarata completa
/centrala (gonadotropin dependenta)

Cauza – activarea prematura a axului hipotalamo-hipofizo-


gonadal; aparitia peak-urilor serice intermitente de LH si
FSH nocturn determinate de secretia pulsatila de GnRH
hipotalamic.

Clinic – dezvoltarea concordanta a tuturor structurilor uzual


implicate in pubertate
- accelerarea ratei de crestere.
- avansul maturarii osoase (statura finala mica)
Lina Medina – pubertate precoce, sarcina
la 5 ani
II. Pseudopubertate precoce (ppp)
(gonadotropin-independenta)

Dezvoltare sexuala prematura in absenta maturarii axului


hipotalamo-hipofizar

Se caracterizeaza prin:
– hipertrofia tesuturilor tinta ai hormonilor secretati in exces;
– regresia sau inhibitia structurilor care uzual secreta hormoni pubertari (ex.
testiculi);
– avansul maturarii osoase;
– accelerarea ratei de crestere.

In functie de cauze pseudopubertatea precoce poate fi:


– dependenta de steroizii gonadali
– dependenta de steroizii adrenali
– exogena
III. Pubertate precoce incompleta

• Telarha prematura
• Adrenarha prematura
• Menarha prematura

• Nu evolueaza in toate cazurile, nu se asociaza


obligatoriu cu avans al varstei osoase
I. PUBERTATEA PRECOCE CENTRALA
(gonadotropin-dependenta) (adevarata/completa)
1. Constitutionala – familiala: uneori trasatura A-dominanta
sau X-legata la baieti;
2. Idiopatica – nu exista tendinta familiala; nu exista boli
organice;
3. Neurogena:
- Tumori SNC: (glioame optice si HT, astrocitoame,
ependimoame, craniofaringioame, germinoame,
meningioame, hamartoame)
- Boli infectioase, infiltrative, traumatisme, iradieri (>18
cGy), ischemie;
- Hidrocefalie
4. Adoptia din tari nedezvoltate  regiuni dezvoltate
PUBERTATE PRECOCE
IDIOPATICA (baiat de 2 ani)

Williams Textbook of Medicine


II. PSEUDOPUBERTATEA PRECOCE
A. dependenta de hormonii gonadali
1. Sindromul Mc. Cune Albright - mutatie somatica a GNAS1 ce codeaza
subunitatea  a proteinei G stimulatoare (Gs mutanta este activa in absenta
stimularii hormonale a receptorului)

2. Testotoxicoza – boala autosomal dominanta; mutatie activatoare la nivelul


receptorului LH → activitate nelimitata a celulelor Leydig

3. Tumori ovariene / testiculare secretante de hormoni sexuali

4. Tumori secretante de hCG (hepatice, teratoame, germinoame ale SNC,


coriocarcinoame) - Marker– β-hCG

5. Hipotiroidism primar netratat (TSH ↑↑ → activeaza receptorii gonadotropi)

6. Iatrogena (pilule contraceptive orale, creme cutanate, testosteron, β-hCG)


Testotoxicoza familiala (baiat de 5 ani 1/2 si tatal lui)

Williams Textbook of Medicine


II. PSEUDOPUBERTATEA PRECOCE
B. Dependenta de steroizii suprarenalieni

1.Hiperplazia adrenala
congenitala (sindrom
adrenogenital congenital)
– Deficit de P450C21
– Deficit de P450C11β

2.Tumori adrenale benigne/


maligne

3. Steroizi exogeni
Laborator:
1. Talie supranormala, ritm de crestere accelerat
2. vârsta osoasă mai mare ca vârsta cronologică
2. estradiol / testosteron plasmatic crescute
3.gonadotropi serici crescuţi pentru vârsta cronologică, cu
răspuns amplu al LH la GnRH (pub precoce centrala).
4. echografie uterovaginală: uter de aspect adult; sau
4’. volum testicular (echografie) G3-G4.
5. markeri de ovulaţie pozitivi (in pub precoce centrala)
6. explorare etiologică: EEG, tomografie computerizată; TSH-
T3-T4; hCG.
Evolutie si complicatii

1. Statura finala mica;


2. semnele cauzei;
3. complicatii psihologice si sociale (abux sexual,
graviditate la minore)

-
Pubertate precoce – diagnostic diferential
PUBERTATE PRECOCE FETE
Semne de debut pubertar precoce

viteza de crestere

mare paradoxal mica

Radiografie pumn IGF1


Radiografie sa turceasca Test insulina cu dozare GH Pubertate precoce centrala cu
Ecografie utero-ovariana T4 deficit GH/ insuficienta tiroidiana
Test GnRH (Diphereline) CAT craniu
cu dozare FSH, LH, E2

Raspuns la test de tip pubertar (LH>FSH) Raspuns la test cu FSH si LH scazute

CAT/ RMN craniu Pubertate precoce periferica

Negativ Pozitiv
CAT suprarenale
CAT ovar
Pubertate precoce Pubertate precoce βHCG
centrala idiopatica centrala organica TSH, T4

Terapie specifica Terapie etiologica sdr. McCune-Albright tumora/ chist autonom de ovar; tumori
(Triptoreline) secretante HCG; hipotiroidism

terapie specifica tratament medical si chirurgical


Pubertate precoce – diagnostic diferential
Terapia pubertatii precoce

Obiective:- înlăturarea cauzei organice


- regresia sexualizării
- ameliorarea staturii finale
- asigurarea educaţiei sexuale adecvate

Principii: Cheia terapeutică este diagnosticul etiopa-togenic.


Se face tratament până la vârsta cronologică 12 ani sau
până când vârsta cronologică = vârsta osoasă.

Metode distructive antitumorale


antisecretorii hormonale
psihoterapie
Terapia pubertatii precoce centrale
Agonişti GnRH: dur. lunga de actiune, down-reglarea
receptorilor, supreseaza FSH, LH
- inj i.m. la 3-4 sapt/ intranazal zilnic
Buserelin, Triptorelin, Leuprolid

Antagonisti GnRH: se leaga competitiv la receptorul GnRH


hipofizar, impiedica actiunea GnRH endogen; rar utilizati

Progestative: cu efect inhibitor asupra secreţiei de gonadotropine


hipofizare: Medroxiprogesteron acetat, 100-200mg/m2, im,
la 2 săptămâni.

Danazol p.os (etiniltestosteron)


Terapia pseudopubertatii precoce

Ketoconazol pos (200 mg*2/zi)–inhibă steroidogeneza;


Inhibitori de aromataza Testolactona sau Arimidex,
Anastrozol, care blochează sinteza estrogenilor,
inhibând P450 aromataza
Antiandrogenici: Cyproteron pos (în testotoxicoză)
100 mg/m2 p os/zi sau i.m. la 14 zile ; flutamida
PUBERTATEA INTARZIATA

= Absenta dezvoltarii caracterelor sexuale


secundare pana la varsta de 13 ani la fete si 14
ani la baieti

CLASIFICARE
I. Intarziere constitutionala /idiopatica
II. Hipogonadism hipogonadotrop (insuficienta
hipotalamo/hipofizara)
III. Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienta
gonadala primara)