BOALA TROFOBLASTICA GESTATIONALA

Termenul de boala trofoblastica este general si include o categorie de tumori care provin
din:
- Placenta
- Cell germinale ale gonadelor
- Rar, din cell primordiale situate ectopic in corpul pineal, mediastin sau aria
retroperitoneala

In BTG tumorile survin din placenta (din micromerele periferice ale morulei, ce vor deveni
stratul trofoblastic al oului) si iau mai multe forme particulare:
- Mola hidatiforma
o Proliferare trofoblastica asociata cu degenerescenta chistica a vilozitatii
coriale
o Poate fi completa (fara tesut fetal)sau partiala (contine si parti fetale)
- Mola distructiva
o = invaziva, corioadenom destruens
o Mola cu potential de invazie si metastazare
- Chorioepiteliom
o = choriocarcinom
o = tumora maligna, constituita exclusiv din trofoblast, fara structura vilozitara

Maladia trofoblastica = absenta de frontiere nete intre aceste 3 entitati.

 Boala trofoblastica gestationala persistenta

o Tratamentul local = chiuretaj, aspiratie, nu a evacuat tumora care a invadat
miometrul partial
 Tumora trofoblastica de situs placentar sau a patului placentar
o = placental site trofoblastic tumor
o Forma rara de BTG
o Dezvoltata pe locul de fixare al placentei de uter (dupa sarcina normala sau
avort)
o Nu este atat de sensibila la chimioterapie
o Necesita adesea histerectomie
 Tumora trofoblastica epiteloida
o Foarte rara
o De cele mai multe ori prezentata ca un chorioepiteliom:
 Invadeaza uterul mai mult prin expansiune decat prin penetrare
 Mai este descrisa in literatura si tumora trofoblastica epiteloida in post-menopauza

1
ETIOLOGIE
- Frecventa variaza in fct de aria geografica
o Europa si America de Nord: 1 mola la 2 000 – 3 000 nasteri, 1
chorioepiteliom la 15 000 nasteri
o Frecventa e legata mai mult de rasa decat de conditia alimentara

Boala trofoblastica
- Mai frecvent la femei cu varste extreme (prea tinere/prea in varsta legat de
activitatea genitala)
- Conditii socio-economice precare
- Consangvinitate
- Antecedente de sarcina gemelara bivitelina

S-a descoperit ulterior ca jumatate din ouale expulzate in avorturile tinere erau patologice
si dintre acestea 1/3 prezentau degenerari molare.

Veziculele s-ar dezvolta datorita absentei circulatiei fetale. Activitatea trofoblastului

continua, dar se acumuleaza lichid in veziculele care se destind, iar lichidul nu poate fi
utilizat de embrion.

Alte cauze:
- Infectii virale, parazitare (toxoplasmoza)
- Lipsa substantelor antitrofoblastice
- Tulburari biologice locale (alterare pH prin deficit de anhidraza carbonica)
- Tulburari endocrine (deficiente estrogenice)
- Defect ovular primar (lipsa zonei vasculare alantoidiene)
- Influente externe
- Tulburari imunologice
- Legaturi cu grupul sangvin ABO
- Modificarile genetice (unele mole sunt trisomii, tetraploidii)
o Intreg patrimoniul genetic al molei este patern

PATOGENIE
In biologie – fenomen neobisnuit faptul ca:
- Trofoblastul = tesut normal
o Are caracteristicile fenotipice si biologice similare cu cele observate la celulele
canceroase
 In special: proliferare rapida si capacitate de invazie a tesuturilor
vecine
 Exprima numeroase protooncogene, factori de crestere, molecule
imunoreglatoare, factori hematopoetici, hormoni, neuropeptide si
receptori pt molecule variate→ reglare autocrina

2
 o Expresia protooncogenelor – este cu atat mai activa cu cat celulele
trofoblastice sunt mai tinere
o Numerosi factori de crestere – gasiti in cantitati similare cu cele din
carcinomul vulvar, vezical sau maamr

Cercetarile ultimilor ani: trecerea de la tesutul trofoblastic normal la cel tumoral este foarte
labila, trofoblastul normal avand intrinsec un caracter de tesut malign.

Factorul primar al degenerescentei trofoblastice este tulburarea vasculara.

- Veziculele sunt avasculare
- Sau contin in centru cateva capilare subtiri, intr-un ex vilozitar edematos, cu cateva
celule adesea cu aspect necrotic

Gradele diferite de proliferare trofoblastica arata posibilitatea de malignizare.

Disparitia vaselor si revenirea la formele tinere ale acestui tesut => comportamente
corespunzatoare:
- Secretia exagerata de gonadotrofine
o Cu atat mai mare cu cat degenerescenta e mai accentuata
- Productia de enzime
o Creste transaminaza oxalacetica si enzime proteolitice => semnifica deci
puterea invaziva.

Fenotipul tumorilor placentare – benigne sau maligne – pare relativ asemanator cu cel al
celulelor trofoblastice normale. Diferentele constau in gradul de diferentiere. Din aceasta
cauza, pentru mult timp a fost dificil sa se distinga dpdv morfologic fenotipic sau biologic
placenta normala de o mola sau de un chorioepiteliom.

Totusi, cercetarile recenta arata ca unele gene, in special gena care codifica beta-
glicoproteina specifica de sarcina ar fi preferential exprimata de mola.

De asemenea, tumorile benigne ale placentei excreta preferential lanturi de betaHCG libere,
fata de placenta normala care exprima HCG dimer; aceasta excretie preferentiala este mai
importanta in choriocarcinom.

In mare, valorile sangvine ale betaHCG libere – cateva zeci de nanogr/ml in sarcina
normala; - cateva sute de nanogr/ml in mola; cateva sute in choriocarcinom.

HEMORAGIA – caracteristica locala cu valoare diagnostica importanta a degenerarii

trofoblastice.

PRODUCTIA DE HCG:
- Subunitatile alfa si beta HCG – codificate de gene diferite
o Alfa – gena pe cromozomul 6
o Beta – gena pe cromozomul 19

3
Masa tumorala creste rapid in mola. Destinde uterul, care pare mai mare decat varsta
sarcinii.

Nu se formeaza cu adevarat o placenta =>

- Spatiul intervilos este dezorganizat
- Sangele matern trimis prin aa spiralate nu se mai intoarce prin vv uteroplacentare
o O parte din el e retinut in tesutul molar
o O parte se scurge in vagin ca o sangerare usoara sau puternica
 Sange NEGRICIOS, eventual ROSU
 Cu cheaguri, si cateodata vezicule molare detasabile usor (metinute de
un tesut conjunctiv slab)

Importanta hemoragiei
- Data de activitatea eroziva a sincitiotrofoblastului
- Unele mole putin active – limitate si incapsulate de o decidua groasa
o Hemoragia fiind putin importanta
- Molele invazive
o Proliferarea trofoblastica este agresiva
o Se produc solutii de continuitate in decidua
o Decidua poate fi strabatuta pana la stratul muscular
o Hemoragia poate fi cataclismica (interna si externa)
- Mola perforanta
o Agresiunea invadanta a veziculelor trofoblastice poate leza vase importante
o Strabate miometrul pana la peritoneu
o Hemoragia poate fi cataclismica (interna si externa)

Cand mola este expulzata, cateva vezicule raman frecvent retinute.

Mucoasa – vast denudata, cu resturi de vilozitati degenerate, sangerande, partial dezlipite –
ceea ce explica persistenta hemoragiei.

Trebuie sa tinem cont si de:

- Eventuala degenerescenta maligna, cu penetratie vasculara directa a tesutului
trofoblastic
- Intensa activitate hormonala molara si chorioepiteliomatoasa, cu crestere exagerata
a gonadotrofinelor
o Aceasta crestere a gonadotrofinelor -> stimuleaza corpul galben sa produca P
-> micsorare a activitatii contractile si retractile uterine
o Hemoragiile – nedureroase, fara CU
o Uterul este moale si ramane de consistenta scazuta si dupa avortul molar

4
CLASIFICARE
Neoplasmele gestationale trofoblastice: greu de clasificat din cauza:
- Varietatea anatomopatologica macroscopica
- Prezenta histopatologica a unor modificari benign-maligne, greu interpretabile
- Metastazelor formelor benigne
- Lipsa metastazelor in formele evident maligne
- Evolutia imprevizibila

Din cauza acestor piedici, s-au generat mai multe clasificari, iar majoritatea se bazeaza in
principal pe criteriile histopatologice.

- Clasificarea lui EWING

imparte tumorile trofoblstice gestationale in:
- Mola hidatiforma
- Endometrita sincitiala
- Chorioadenom destruens
- Choriocarcinom

- Clasificarea NOVAK si SEAH

o clasificare simpla care e adoptata azi de majoritatea practicienilor:
- Mola
- Chorioadenom destruens
- Choriocarcinom

- Clasificarea NOVAK SEAH modificata

- Mola hidatiforma
- Choriocarcinom vilos (in loc de destruens)
- Choriocarcinom avilos

- Clasificarea GOLDSTEIN
Clasificare cu diferentiere histopatologica cu efect prognostic:
- Clasa I – mola
- Clasa II – neoplasm trofoblastic neinvaziv
- Clasa III – neoplasm trofoblastic invaziv local
- Clasa IV – neoplasm trofoblastic metastatic cu riscuri mici
- Clasa V – neoplasm trofoblastic metastatic cu riscuri mari

- Clasificare mai larga – apreciaza EXTENSIA

- Stadiul I – boala limitata la uter
o stadiul I A – boala limitata la uter fara niciun risc
o stadiul I B – boala limitata la uter cu 1 factor de risc
o stadiul I C – boala limitata la uter cu 2 factori de risc
- stadiul II – tumora depasind uterul, dar limitata la organele genitale (anexe, vagin,
ligament larg)
o stadiul II A – fara risc
o stadiul II B – cu 1 factor de risc
5
 o stadiul II C – cu 2 factori de risc
- stadiul III – tumora cu metastaze pulmonare +/- interesarea tractului genital
o stadiul III A – fara factori de risc
o stadiul III B – cu 1 FR
o stadiul III C – cu 2 FR
- stadiul IV – alte metastaze
o stadiul IV A – fara FR
o stadiul IV B – cu 1 FR
o stadiul IV C – cu 2 FR

FACTORI DE RISC sunt:

- betaHCG seric > 100 000 mUI/ml
- boala survenita de mai putin de 6 luni de la ultima sarcina

DIAGNOSTICUL MOLEI HIDATIFORME

- examen clinic
o in special eliminari de vezicule
- paraclinic
o eco
o dozari de gonadotrofine
- termenul de neoplazie trofoblastica gestationala (metastatica sau nemetastatica)
o apreciat in fct de metastazele decelate clinic sau mai ales paraclinic
o paraclinic: rx, eco, ct
- persistenta sau cresterea nivelului gonadotrofinelor serice

ANATOMIE PATOLOGICA

ASPECT MACROSCOPIC

MOLA

- MOLA VEZICULARA
= Mola hidatiforma, sarcina molara

Caracteristici:
- Vilozitatile coriale degenerate hidropic apar conglomerate intr-o masa informa de
vezicule opalescente sau translucide
- Aceste vezicule au dimensiuni de la 1-2 mm la 2-3 cm si sunt dispuse in ciorchine
sau moniliform
- Veziculele sunt legate intre ele prin pediculi subtiri si friabili
- Intre vezicule se insinueaza mase sangvinolente

6
Mola poate fi:
- Totala
o Atinge dimensiuni variabile in fct de varsta evolutiei:
 Volumul unei sarcini de 2-3 luni
 Forme monstruoase, cat o sarcina de luna 6-8
 Totdeauna dimensiunile uterului sunt mai mari decat VG presupusa!!!
o Nu exista sac ovular, embrion sau fat
o Este mola totala clasica

- Partiala
o Degenerescenta molara atinge doar o parte a placentei
o Sarcina poate evolua catre termen sau poate coexista cu prezenta
embrionului
o Daca coexista cu prezenta embrionului = mola embrionata

- Difuza
o Veziculele raspandite neuniform

- Incapsulata
o Acoperita in totalitate de caduca

Degenerarea molara poate afecta doar placenta unui fat dintr-o sarcina gemelara si poate
aparea intr-o sarcina EU tubara sau ovariana.

Transformarea molara poate fi numai microscopica sau numai partial placentara (mola
incompleta).

- MOLA INVAZIVA
= chorioadenom destruens
= mola in care trofoblastul prezinta o proliferare excesiva si putere mare de invazie
- Aceasta invazie intereseaza adanc miometrul, pe care il poate depasi pana la
peritoneu
- Invazia poate chiar sa depaseasca peritoneul => hemoragii interne insemnate
- Invazia poate ajunge la parametrul si domul vaginal
- Invazia locala:
o Desi impresionanta, mola nu are tendinta la imprastierea de metastaze ca si
chorioepiteliomul
o Cand metastazele totusi exista, au caracterul molar general benign:
 Structura vilozitara pastrata
 Sau, desi exista campuri largi de trofoblast, exista si stroma vilozitara

7
ASPECT MICROSCOPIC

 Vilozitatea molara
- Caracterizata printr-o degenerare hidropica
- Mola pastreaza arhitectura generala a vilozitatii
- Proliferare a epiteliului vilozitar
o Sincitiul de ingroasa
o Stratul Langhans prezinta cel. mari cu nuclei hipercromatici si rare mitoze
- Esentiale:
o Tumefierea stromei vilozitare
o Dezorganizarea stromei vilozitare
o Alterare vasculara pana la disparitia vaselor

Serie de elemente care pot sugera evolutia maligna a molei:

- Vezicule mici
- Vezicule dure
- Cel mai pertinent semn:
o Prezenta unui trofoblast exuberant cu modificari anaplazice

Cu toate acestea, nu exista un criteriu de prognostic al evolutiei.

Continutul gelatinos sau seros al vilozitatii molare:

- pH alcalin sau neutru
- cantitate mare de mucina, albumine, grasimi
- cantitate mica de NaCl
- gonadotrofine coriale in concentratie mare

Continutul histochimic:
- in trofoblast:
o cantitate mare de glicogen, de glicoproteine (de aici – bogata secretie de
HCG)
o cantitate mare de ribonucleoproteine care => coloratia bazica intensa
o aceste ribonucleoproteine – devin mai rezistente la digestia de catre
ribonucleaza cu cat trofoblastul e mai malign (TESTUL BUR)

Activitatea intensa metabolica a sincitiotrofoblastului:

- tradusa ultrastructural prin prezenta numeroaselor organite intracelulare, ca in
sincitiotrofoblastul fazei previloase

8
CHORIOCARCINOMUL

- tumora foarte sangeranda de culoare rosie inchis sau violacee, extrem de maligna
- friabila
- neregulata/circumscrisa
- dezvoltata in peretele uterin
o apare ca atare, dupa mola hidatiforma sau dupa o sarcina normala soldata cu
nasterea unui copil viu sau dupa un avort
- de cele mai multe ori cu suprafata ulcerata si hemoragica corespunzand cavitatii
uterine
- exista si formatiuni tumorale total circumscrise in miometru
- masele tumorale:
o invadeaza repede muschiul uterin si vasele
o produc hemoragii si necroze
o se extind in miometru ca noduli neregulati, inchisi la culoare, ce pot penetra
peritoneul
o invadeaza organele vecine
o pot infiltra parametrele

Metastazele:
- se dezvolta precoce
o trofoblastul are o mare afinitate vasculara
- cele mai comune metastaze:
o pulmonare > 75%
o vaginale aprox 50%
o vulvare, ovariene,
o renale, hepatice, cerebrale, intestinale
o de remarcat metastazele retrograde vulvare
 semn pretios de diagnostic

In 1/3 din cazuri apar si chisturi luteinice.

Diferentierea tumorilor – se poate face prin imunohistochimie.

MODIFICARI MICROSCOPICE
- muschiul uterin si vasele sangvine – invadate de coloane si plaje de trofoblast
o in aranjamente plexiforme sau in completa dezorganizare
o intre ele se gasesc zone hemoragice
o dispare orice structura vilozitara = element caracteristic si
PATOGNOMONIC pentru diagnostic
- exista ambele straturi (cito si sincitiotrofoblast)
o predomina unul sau celalalt
- se observa anaplazie celulara
o uneori marcata
o criteriu mai putin valabil in dg malignitatii decat in alte tumori
 de aceea evaluarea citologica e dificila, cu un risc de eroare:
9
  desi se examineaza produsul de chiuretaj uterin, celulele normale ale
insertiei trofoblastice sunt uneori eronat diagnosticate drept
choriocarcinom

hiperproductia de gonadotrofine -> suprastimulare ovare -> in multe cazuri de mola si

chorioepiteliom se formeaza chisturi ovariene luteinice de dimensiuni variate (de la
microscopic -> 10 cm)

chisturile:
- formatiuni cu suprafata neteda
- adesea galbuie
- tapisata de celule luteinice
o celulele luteinice pot suferi infarctizare, hemoragie sau torsiune
- dupa evacuarea molei, ele involueaza, dar pot prezenta uneori o crestere de volum
inainte de involutie

DIAGNOSTIC MOLA

- CLINIC
La inceputul sarcinii – foarte putine manifestari care ar putea sugera prezenta molei, in
raport cu semnele unei sarcini normale.

Ulterior, cu predominenta in trimestrul II, semnele subiective si obiective pot sugera cu mai
multa probabilitate degenerescenta molara, confirmata si de examenele paraclinice.

Fenomene subiective:
- La inceputul sarcinii:
o Exagerarea semnelor functionale ale unei sarcini normale:
 Amenoreea de 4-8 saptamani -> dupa care gravidei i se accentueaza
greturile si varsaturile – pot fi luate drept manifestarile unei
disgravidii precoce
 Din L2 apare simptomul principal al molei: HEMORAGIA UTERINA
Hemoragia:
- Precedata sau nu de hidrohematoree sau de secretii serosangvinolente (prin
scurgerea serului sangelui coagulat intrauterin)
- Apare ca sangerari mici, intermitente sau ca hemoragie profuza
- Poate fi premonitorie avortului
- Sau poate persista saptamani sau luni => anemie
o Anemia e accentuata si de lipsa aportului alimentar din cauza varsaturilor
- Intre cheagurile sau in sangele eliminat se gasesc vezicule molare = DIAGNOSTIC
indubitabil
- Hemoragia e rara in cadrul contractiilor uterine
o Activitatea uterina e destul de limitata in mola

10
Continuare semne clinice:
- Senzatie de plenitudine abdominala
- Uneori exista hipertensiune indusa de sarcina
o Poate sa ajunga pana la fenomene preeclamptice si eclampsie precoce
- Icter, stari toxice
- Desi la o varsta inaintata de sarcina sau la un volum uterin ce depaseste sarcina de
18-20 saptamani, gravida nu simte miscarile fetale

Examenul clinic este concludent:

- Col moale
- Volum uter mai mare decat varsta corespunzatoare sarcinii
- Crestere rapida volum uter
o Uneori creste la cateva zile prin acumulare de cheaguri si proliferare
vilozitara
o Cresterea poate fi si neregulata, putand varia de la o zi la alta
 Uter in armonica – prin eliminare si acumulare de cheaguri
- Consistenta uter pastoasa, moale
- Semnele fetale absente
o Balotare, MAF, BCF
o Sunt prezente doar in sarcina gemelara cu degenerescenta unui singur
trofoblast si in mola partiala
- Se pot palpa chisturile ovariene luteinice de diferite marimi

RISCURI MATERNE IN MOLA HIDATIFORMA

- Hemoragie, sdr anemic, chiar soc hemoragic
- Tulburari hi-el prin varsaturi severe
- Infectie consecutiva unui avort molar incomplet
- Preeclampsie precoce
- Evolutie spre mola invaziva
- Hipertiroidism
- Embolie pulmonara cu tesut trofoblastic (in mola invaziva sau dupa chiuretaj
uterin)
- Perforatia uterina in cursul chiuretajului
- Hemoragie importanta mai des postabortum
- Recidiva molei hidatiforme
- Malignizarea: risc de aparitie a choriocarcinomului

PARACLINIC
- Punctia uterina
= aspiratie de sange cu elemente vilozitare degenerate
- Amnioscopie
= vizualizare de vezicule molare, lipsa cavitatii amniotice transabdominal
- Radiografia simpla
= nu deceleaza schelet fetal (pt sarcinile inaintate)
11
 - Amniografie
=aspect de fagure de miere la inj subs opace intrauterin ,transabdominal.

Astea 3 – nu mai sunt examene de actualitate.

- Ultrasonografia
= investigatia de cel mai mare interes
o Cavitatea uterina umpluta in totalitate cu ecouri de tip placentar, dar fara
delimitare neta
o Introducerea scarii de gri – permite o identificare mai buna a structurii
veziculare
o Aspectul caracteristic pentru mola: imaginea marmorata, in “fulgi de
zapada”
 Determinata de ecourile multiple veziculare
o La inceputul sarcinii – vezicule mai mici – img ecografica mai putin
distinctiva
o ECOGRAFIA CU SONDA TRANSVAGINALA = varianta de electie pt dg molei
hidatiforme sau choriocarcinom
- Ecografia doppler color
o Evidentiaza lipsa structurilor vasculare normale din placenta
o Evidentiaza distorsiunile structurale ale masei placentare
o Util la varstele mici de sarcina
o Util in diferentierea sarcinii cu evolutie normala de sarcina cu tulburare a
placentogenezei:
 Normal: rezistenta la flux scade in aa spiralate si arcuate
 Normal: fluxul sgv din camera interviloasa nu poate fi detectat pana la
sfarsitul trim I

Dupa 9 saptamani dg poate fi pus cu siguranta. Se pto vizualiza si chisturile luteinice, de

obicei multiloculare si bilaterale.

- Ecografia (mai precisa cea cu sonda transvaginala)

o Utila in urmarirea bolnavei dupa evacuarea molei
o Releva:
 Prezenta resturilor molare intrauterine
 Invadarea peretelui muscular uterin
 O eventuala noua proliferare trofoblastica
 Subinvolutia uterina
 Persistenta chisturilor luteinice

- Dozarile hormonale
o Gonadotrofinele choriale
o Hiperproductia de hh gonadotropi de catre tumorile trofoblastice – dg, dar
nu de actualitate

12
 Valori:
0 – 100 UI = zona de eroare, ou mort sau hiperactivitate hipofizara
100 – 500 UI = ou mort
500 – 1000 UI = sarcina suspecta de intrerupere
1000 – 10 000 UI = sarcina
10 000 – 30 000 = gestoze
300 000 – 1 000 000 = mola, chorioepiteliom
In general, pt mola = 100 000 – 500 000 UI

In evolutia unei sarcini molare evacuate se descriu urmatoarele profiluri ale evolutiei
gonadotrofinelor:
- Tip benign I
o Sub 100 UI dupa cateva zile
- Tip benign II
o Scadere curba si mentinere la 100-300 UI timp de 2-3 saptamani
- Degenerarea chorioepiteliomatoasa
o Cand se produce o scadere si apoi o ascensiune importanta

DOZARILE HCG
- Ajutatoare in dg molei
o Concentratiile serice de HCG sunt mult mai mari in comparatie cu stadiile
corespunzatoare sarcinii normale de aceeasi varsta
- Nu pot fi considerate singure ca avand valoare diagnostica
o Pt ca eliminarile de varf in sarcina normala (ex intre zilele 60-70) sunt
asemanatoare cu ale unei mole
- Valorile in mola hidatiforma ating adesea 1,5 – 2 mil UI, dar pot fi si mai mici, mai
ales daca mola e in regresiune
- Pentru cresterea eficientei diagnosticului precoce al molei se asociaza dozarile HCG
cu ecografia

DOZARILE SUBUNITATILOR HCG

- Initial existau tehnici radioimunologice care recunosteau in acelasi timp HCG si LH
(din cauza lantului alfa identic + o buna parte din secventa beta)
- Ulterior, se utilizeaza serul specific numai anti betaHCG
- Dozarile au devenit total specifice si ultrasensibile prin utilizarea Ac monoclonali fie
pentru dimer (alfa si beta legate)fie pentru fiecare in parte (alfa sau beta)
o Interferentele cu LH, betaHCG libera si beta-LH sunt suprimate prin
utilizarea unui anticorp monoclonal, dirijat contra extremitatii C-terminale
specifica numai HCG si a altuia anti-alfaHCG
- Fractiunea betaHCG libera nu se detecteaza decat la 0,6% din femeile normale
o Valori inferioare 1,5 ng/ml
- In caz de sarcina normala betaHCG liber creste, dar ramane sub 70 ng/ml

13
Valorile raportului betaHCG/HCG-dimer poate fi folosit in aprecierea diagnosticului de
origine a secretiei hormonale:
- In mola: raportul intre 1-5%
- In choriocarcinom: raportul > 5%
De ce?
- Subunitatile alfa si beta sunt transcrise de gene diferite, existand dereglari in cazul
tumorilor, in special cele maligne
- Exista cercetari care atesta diferente biochimice si biologice intre gonadotrofinele
eliminate in sarcina si cele din boala trofoblastica

Dozarile HCG si BHCG – esentiale in urmarirea in timpul si dupa tratamentul tumorilor

trofoblastice. Ele detecteaza precoce o rezistenta la chimioterapie sau o recidiva.

- Markerii tumorali
In afara identificarii subunitatilor alfa si beta ale HCG, s-au putut decela si alti Ac
monoclonali care sa evidentieze antigeni importanti in diagnosticul, monitorizarea si
tratamentul tumorilor trofoblastice gestationale:
o Sistemul antigenic comun trofoblast – leucocite (TLX)
o Complexul antigenic major de histocompatibilitate (MHC)
o Subseturi limfocitare (cell B, T, NK)
o Antigene de suprafata (LK-26 – posibil marker util pt choriocarcinom)
o Proteine placentare (SP1, SP2, PP10)
o HLA-5

- Alte investigatii
Se mai descriu:
o Hipoproteinemie
o Hipercoagulabilitate (fibrinogen crescut)
o Scadere factor X
o Scadere plasminogen si a activitatii plasminogenice
o Valoarea HLP sub cea a sarcinii normale
 Caracteristica generala: se observa un nivel scazut de HLP in prezenta
unei valori crescute sau normale de HCG, comparativ cu sarcina
normala in care ambii hormoni sunt crescuti

 Diagnostic HISTOPATOLOGIC

Caracterul principal al degenerarii molare = hidropia vilozitara, cu alterarea pana la

disparitie a vaselor si proliferarea epiteliului vilozitar. Doar piesa operatorie poate
evidentia mola invaziva.

14
In chorioepiteliom:
Vilozitatea se dezagrega
Celulele Langhans si sincitiul – dezvoltare anarhica cu monstruozitati, cu
patrunderea celulelor din plasmodiu cu cativa nuclei printre fibrele musculare (celula
migratoare Marchand) si perforarea vaselor.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Mola – 2 manifestari principale: hemoragia si marirea volumului uterin in cadrul

fenomenelor de sarcina.

Aceste 2 manifestari pot sugera si alte sindroame:

- Hemoragia:
o Avort
o Sarcina EU
o Sarcina cu persistenta menstruatiei
o Hidrohematoree
o Deciduoza colului
o Insertia joasa de placenta (placenta praevia istmic primitiva)
- Marirea volumului uterin necorespunzatoare varstei sarcinii:
o Ou mare
o Sarcina gemelara
o Hidramnios
o Sarcina cu fibrom

FORME CLINICE ALE MOLEI

In afara de forma clasica a molei totale se mai desciu, dupa predominanta sau exagerarea
unor simptome sau caractere evolutive mai pot exista forme: toxice, icterice, hemoragice,
hemoptoice, hipertrofice, atrofice, recidivante, embrionate sau partiale, tubare sau ovariene,
cu chiste luteinice voluminoase, asociate cu alte leziuni (ex endometrioza, fibrom, cancer de
col , chiste subcoriale).

EVOLUTIE SI COMPLICATII

- Mola poate evolua spre avort spontan molar complet

o De obicei in jurul S16
- Poate evolua si spre avort molar incomplet
o Cand nu e evacuata terapeutic, fara complicatii imediate sau tardive

Adesea evolutia are complicatii:

- Hemoragii abundente, care duc la:
o Anemie, soc si chiar moarte
15
 o Infectie uterina sau peritoneala
o Perforatie uterina cu inundatie peritoneala in mole invazive
o Fenomene preeclamptice si eclampsie
o Fenomene toxice – icter
o Flebite cu tesut trofoblastic
o Metastaze pulmonare cu hemoptizii
o Tulburari pulmonare respiratorii
o Fenomene emboligene pulmonare

Este frecventa existenta fragmentelor trofoblastice migratoare cu metastaze pulmonare.

Metastazele sunt de multe ori puse in evidenta radiologic. Cele mai multe dispar dupa
evacuarea molei, altele persista mai mult, iar altele trebuiesc tratate.

Complicatia cea mai de temut – DEGENERESCENTA MALIGNA aparuta in 10% (in 60-
95% din cazuri choriocarcinomul e precedat de o mola).

Evolutia favorabila a molei:

- Cand dupa evacuarea molei hemoragia inceteaza in 3-4 zile
- Involutia uterina se face rapid in 5-6 zile
- Chisturile ovariene se micsoreaza si dispar
- Starea generala imbunatatita
- Apare menstruatia dupa 30-40 zile

Evolutia nefavorabila a molei:

- Involutia uterina se face greu
- Continua sau reapare metroragia
- Chisturile luteinice persista sau cresc
- Starea generala alterata
- Apar metastaze

Se impune in ambele situatii monitorizarea bolnavei prin dozari gonadotrofine coriale (in
special BHCG), rx, ct.

CHORIOCARCINOMUL

Peste ½ din choriocarcinoame sunt precedate de mola. 25% apar dupa avort, iar 25% apar
dupa nasterea normala. Mai rar dupa sarcina ectopica.

In placentele normale la termen s-au descris mici zone de choriocarcinom.

Evolutia si prognosticul – mai grave la choriocarcinoamele care survin dupa avort sau
nastere normala decat la cele postmolare [din cauza ca in primele 2 situatii nu se cunoaste
sau se cunoaste tardiv existenta degenerescentei chorioepiteliomatoase].

16
DIAGNOSTIC CLINIC
- Simptomatologie initial saraca
- Sangerarile neregulate, minime si prelungite [mai rar abundente] – semnul de
intrebare pentru degenerescenta maligna, cand apar mai ales dupa mola [mai rar
dupa avort]
- Simultan se produce [progresiv] alterarea starii generale
- Eventual apare tusea cu hemoptizie

Examenul local:
- Colul violaceu, moale
- Uter usor marit de volum, consistenta scazuta
- Parauterin se palpeaza chisturile luteinice
- Tumora creste in cavitatea uterina => hemoragii ce invadeaza peretele uterin si
inainteaza catre cavitatea peritoneala, lig larg si tesuturile vecine

Metastazele
- Pulmonare – decelabile rx
- Vulvovaginale – formatiuni tumorale violacee, sangerande
- Sunt precoce si uneori atrag primele atentia asupra existentei chorioepiteliomului

DIAGNOSTIC PARACLINIC
 Examenul histologic al produsului de chiuretaj
- Chiuretajul uterin poate fi inselator
o Uneori declanseaza hemoragii masive ce nu pot fi oprite decat cu
histerectomie de urgenta [pt ca tumora invadeaza si necrozeaza muschiul
uterin si penetreaza vasele sangvine]
o Materialul extras la chiuretaj este greu interpretabil
 Format in mare parte din tesut necrotic de suprafata

Pentru diagnosticul microscopic:

- De retinut existenta trofoblastului fara structura vilozitara
- Penetratia trofoblastului in muschiul uterin
- Modificarile anaplazice celulare

Din cauza ca chorioepiteliomul este situat intramural, poate da rezultate fals negative. Se
pot descrie metastaze izolate fara a decela tumora uterina primitiva.

 Histerografia
- Imaginea lacunara produsa de tumora intrauterina
- Nu poate fi concludenta [e cheag, rest placentar, rest molar, polip?]

 Arteriografia
- Fistule arterio-venoase in plin canal

17
  Radiografia pulmonara
- Absolut necesara in urmarirea molei si in general a tumorilor trofoblastice
gestationale
- Metastaze pulmonare izolate/diseminate
- Aspect de granulie tuberculoasa

 CT, ecografia, electroencefalograma

- Metastaze hepatice, cerebrale, pulmonare, osoase

 Dozarea gonadotrofinelor choriale

- Cel mai important si aproape unicul examen de valoare in diagnostic
- Suspectam un choriocarcinom:
o Valorile gonadotrofinelor choriale > 1 mil UI
o Sau cand dupa eliminarea posibilelor surse de secretie [mola, resturi molare,
sarcina, resturi placentare] concentratia ramane inalta sau creste
o In mod normal, valorile gonadotrofinelor coriale trebuie sa scada dupa avort
provocat/spontan, dupa sarcina ectopica etc
o Daca nivelul ramane ridicat sau creste – necesare alte investigatii, printre
care si rx pulmonare

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

De multe ori, dg de chorioepiteliom se pune tarziu din cauza ca semnele patognomonice

lipsesc.

Primul semn sigur poate fi aparitia metastazelor precoce.

Persistenta hemoragiilor dupa mola, avort sau nastere poate fi interpretata ca:
- Resturi molare
- Resturi ovulare/placentare
- Polip placentar
- Endometrita
- Hemoragii infectioase tardive in lauzie

Alterarea starii generale + eventuale focare metastatice [in special pulmonare]:

- Septicopiemie postabortum sau postpartum
- Granulie tuberculoasa

Hemoragiile in afara sarcinii:

- Tulburari functionale hormonale
- Hemoragii in cadrul chistelor luteinice sau foliculare
- Tumori cervicale/uterine
- Afectiuni inflamatorii genitale

18
Toate acestea mascheaza si intarzie dg de chorioepiteliom.

FORME CLINICE ALE CHORIOEPITELIOMULUI

Se clasifica in functie de:
- Natura complicatiilor:
o Forme cu hemoragii intraperitoneale
o Perforatii uterine
o Chisturi torsionate ovariene
o Forme neurologice
o Pseudo-tuberculoase etc
- Conditiile etiologice:
o Choriocarcinom secundar nasterii sau avortului
 Complicatiile sau metastazele pun dg
o Choriocarcinoame rare
 Dezv pe ou mort
 Concomitent cu o sarcina
 La mama si la fat
- Sediul primitiv:
o Col, trompa, ligament larg, ovar
- Data aparitiei si varsta:
o Aparitia choriocarcinomului devine manifesta la 2-5 luni dupa o sarcina sau
mola
o Sunt si manifestari f precoce [15 zile] sau f tardive [2-3 ani]
o Se descriu si chorioepitelioame aparute dupa menopauza

EVOLUTIE
- Tumora cu potential inalt malogn
- Proprietate mare si precoce invaziva si metastazanta
- Invazia locala duce la:
o Perforatie uterina
o Hemoragii intraperitoneale
o Peritonite
o Invazia organelor si tesuturilor pelvine
- Cele mai frecvente si precoce metastaze: cele pulmonare
o Mai apar si cerebrale [de obicei in lobul occipital], retrograde vulvovaginale,
hepatice, rar osoase

MONITORIZAREA TUMORILOR TROFOBLASTICE GESTATIONALE

- Mentinerea sub observatie a oricarei pacienta dupa evacuarea unei mole

o Pt ca exista femei care prezinta boala trofoblastica persistenta dupa
evacuarea molelor totale
o Monitorizarea se impune si in cazul molelor partiale [desi acestea se
malignizeaza mai putin]
19
 - Necesara masurarea concentratiei gonadotrofinelor serice saptamanal
o Dozarile radioimunologice ale subunitatii BHCG – valoroase
o De obicei dupa 6 luni de la evacuarea molei nu se mai deceleaza HCG
o Rar, dar se poate: mola -> chorioepiteliom dupa ce BHCG a cazut sub limita
detectabila
o Aceasta evolutie tardiva -> dupa evacuarea molei sau dupa tratamentul bolii
trofoblastice, monitorizarea prin dozarea de gonadotrofine sa fie indelungata
[pana la 2 ani]
 In acest timp se administreaza contraceptive
- Radiografii pulmonare facute dupa evacuarea molei si repetate ulterior
- Tomografie axiala computerizata
- Ecografie

FACTORI DE PROGNOSTIC
Exista 3 grupe:
 Tumori nemetastatice
o Mola completa/partiala
 Tumori metastatice cu risc mic [prognostic bun]
o Chorioadenomul destruens
o O parte din molele clasice
o Daca pacientele nu au metastaze cerebrale, hepatice sau alti FR
 Tumori metastatice cu risc mare [prognostic grav]
o Paciente cu metastaze cerebrale sau hepatice
o Nivele mari ale BHCG

Degenerarea dupa avort/nastere este asociata cu:

- Varsta inaintata
- Valori mari ale gonadotrofinelor serice
- Marimea, nr, sediul metastazelor
- Incompatibilitatea sangvina ABO intre sot si sotie [O-A, B-AB]
- Rezistenta la chimioterapie

S-a realizat un scor ce clasifica tumorile trofoblastice in 3 grupe: risc mic, intermediar,
mare [e tabelul cu factorii prognostici stabiliti de Charing Cross Hospital].

Prezenta a cel putin unuia dintre factorii din tabel [cartea urgente pag 147] face ca tumora
sa se incadreze intr-o grupa de mare risc:
- Dg histologic de choriocarcinom
- Sarcina nemolara in antecedente
- Prezenta la momentul dg initial a mai mult de un organ cu metastaze
- Rezistenta la chimioterapia initiala

[vezi tabel carte urgente pag 147]

20
Grupa cu risc redus = scor < 6
Grupa cu risc moderat = scor 6 – 9
Grupa cu risc crescut = scor > 9

Prognosticul choriocarcinomului s-a imbunatatit semnificativ odata cu introducerea

chimioterapiei.

TRATAMENT CHORIOCARCINOM
Este diferit in fct de natura si grupa de risc in care se incadreaza.

Merge de la simpla evacuare la tratament mono/plurichimioterapic, chirurgie radicala,

radioterapie si imunoterapie.

Indiferent de tipul histologic al tumorii, orice tratament se face dupa un bilant clinic si
biologic cat mai larg:
- Examen ginecologic si clinic complet
- Ionograma plasmatica cu creatinemie
- Hemoleucograma cu nr de trombocite
- Bilant biologic hepatic cu transaminaze si bilirubinemie
- Dozarea BHCG
- Radiografie pulmonara
- Urografie
- CT-scan toracic, in caz de rx pulmonara anormala
- Ecografie pelvina cu sonda transvaginala
- Examinari complementare in vederea prescrierii contraceptiei

In tumora cu risc crescut:

- Toate de sus +
- Ct scan abdomino pelvin, toracic si cerebral

Initial se facea tratament monochimioterapic cu Metotrexat.

Apoi s-a facut asocierea 6-mercaptopurina si metotrexat.

Polichimioterapia moderna: actinomicina D, vincristina, cisplatina, ciclofosfamid, vepeside

[utilizate secvential sau simultan].

Un agent citostatic distruge o anumita populatie de celule neoplazice per doza. Procentul
de distrugere ramane constant in repetarea unei doze in cadrul unei cure.

Acest procent este usor de demonstrat in tumorile trofoblastice, prin dozarile repetate de
BHCG care in fct de variatia titrului indica numarul de celule trofoblastice distruse sau
neproliferate.

Variatiile BHCG indica si eficienta unui anumit drog.

21
Ideal: citostatice prelungit si cantitativ [limita – efectul toxic general, riscul distructiilor
tisulare generalizate, aparitia de tumori choriocarcinomatoase chimiorezistente].

De ce dam polichimioterapie? Pt ca drogurile chimioterapice actioneaza in mod diferit la

nivelul multiplicarii celulelor si in momente diferite ale multiplicarii.

 TRATAMENTUL MOLEI HIDATIFORME

- Mola trebuie sa fie evacuata cand s-a stabilit diagnosticul
- Metoda de electie: aspiratia
o Se face dupa dilatarea cervicala
 Dilatarea – favorizata de PG locale, laminarii, perfuzie oxitocica
- Golirea cavitatii uterine se face chiar si in sarcini avansate
o De ex: cand volumul uterului – cat o sarcina de 28S
- Dupa aspiratie: chiuretaj
o Tesutul extras – trimis la examen histopatologic
- Histerectomia – foarte rar utilizata
o In volum foarte mare al uterului
o Imposibilitatea dilatarii cervicale pentru aspiratie – chiuretaj
o Exceptionala – dupa 40 ani, in hemoragii puternice, mola invaziva
- Dozarea BHCG efectuata la 7 zile dupa evacuarea molei
- Unii autori utilizeaza metotrexatul in doza medie + acid folinic
- Durata tratamentului
o Depinde de intervalul de normalizare a BHCG
o In general chimio se opreste la 6 saptamani dupa revenirea la normal a BHCG
o In caz de ascensiune secundara [adica ori in cursul tratamentului ori dupa
normalizarea valorii BHCG] se trece la chimioterapia tumorilor trofoblastice
cu risc crescut

 TRATAMENTUL TUMORILOR TROFOBLASTICE CU PROGNOSTIC FAVORABIL

- Utilizarea metotrexatului singur – efecte mediocre [in aproape ½ din cazuri s-au
observat fenomene de chimiorezistenta]
- Se recomanda asocierea VP16 [vepeside] cu actinomicina D
- Chimio se face saptamanal, continuata 6 saptamani dupa normalizarea valorii serice
a BHCG
- Complicatii:
o Alopecia ireversibila, varsaturi
- O alta recomandare: metotrexa + actinomicina D, chimio alternativ-secventiala
o Se recomanda secvential si alternativ, de indata ce toxicitatea drogului
precedent s-a rezolvat
 Aceasta toxicitate – modificari bucale sau hematologice

 TRATAMENTUL TUMORILOR TROFOBLASTICE CU PROGNOSTIC NEFAVORABIL

22
 - Terapie agresiva
- Implica asocierea mai multor chimioterapice
- Indicata asocierea actinomicina D + cisplatin + vepeside
- Tratament reluat la fiecare 4 saptamani
- Urmat pana la 6 saptamani dupa normalizarea BHCG
- Un alt protocol: 2 cicluri, ce includ actinomicina D, vepeside, metotrexat, acid folinic,
vincristin si ciclofosfamic [ultimele 2 in ciclul 2]
o Ciclurile se repeta alternativ la 6 zile, dupa toleranta

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Indicatia clasica de histerectomie la femeile > 40 ani ce prezinta mola [multipare, femei
care nu doresc copii] – nu mai e actuala

De ce?
Pt ca exista actualmente posibilitatea urmaririi biologice – cu ajutorul ei putem observa
momentul unei chimioterapii precoce si eficace.

Nici chimioterapia profilactica nu mai e admisa [este majoritar inutila, toxica, greu
suportabila si poate crea tumori chimiorezistente].

In mola:
- Histerectomia – de urgenta, in hemoragii cataclismice
o In imposibilitatea de evacuare pe cale joasa
o Necesita histerotomie femeile > 40 ani
o La femeile tinere dupa histerotomie se reface transa uterina – se pastreaza
fct menstruala si procreativa
o In accidente si complicatii care necesita laparotomie
 Hemoragie intraperitoneala, perforatie uterina, infectii
In tumorile trofoblastice cu risc scazut sau de mare risc:
- Chirurgia poate fi indicata ca histerectomie de urgenta
o In complicatii infectioase sau hemoragice
- Chirurgia poate fi indicata si ca histerectomie tardiva
o Cand se mentine o valoare ridicata a BHCG dupa un tratament chimio
competent
- Uneori poate fi indicata exereza unei metastaze chimiorezistente – cand e accesibila
chirurgical

SINGURA INDICATIE MAJORA A HISTERECTOMIE D’EMBLEE = tumora situsului de

implantatie sau tumora de situs placentar [tumora trofoblastica ce secreta putin BHCG,
evolueaza local dar si metastatic].

Radioterapia
- Era singura solutie de tratament a metastazelor [sunt radiosensibile] inainte de
chimio

23
 - Acum se foloseste restrans in metastazele circumscrise, limitate dupa chimio sau
concomitent
o Concomitent cu chimio – in mets cerebrale si/sau hepatice, sau vulvare

Contraceptia
Absolut indicata in tot timpul tratamentului + 1 an dupa normalizarea BHCG.
Se face cu estroprogestative normodozate.
Daca survine sarcina in timpul tratamentului – singura determinare care transeaza
diagnosticul e raportul BHCG/HCG; sarcina trebuie intrerupta.

CONDUITA IN SARCINA MOLARA [din ghid]

Se impune evacuarea cavitatii uterine.
- Evacuarea:
o Vacuum – aspiratie [risc mai mic de perforatie] dupa dilatarea cervicala
o Urmat de control instrumentar cu chiureta, daca se poate boanta
- Produsul de chiuretaj
o Trimis la examen histopatologic
- In timpul si dupa efectuarea chiuretajului
o Perfuzia cu ocitocina
 Reduce riscul de perforatie si hemoragie postpartum
- Nu se recomanda declansarea medicamentoasa a avortului [OT, PG]
o Pt ca e risc crescut de hemoragie importanta, din cauza evacuarii incomplete
a uterului
- Evacuarea pe cale inalte a sarcinii, prin histerotomie
o Rezervata cazurilor exceptionale
 Volum ff mare al uterului, dilatatie imposibila pt aspiratie
- Exceptional histerectomia, doar dupa 40 ani, hemoragii puternice sau mole invazive
- In caz de complicatii [torsiune/hemoragie]
o Ovarectomie sau chistectomie
- Chimioterapia dupa evacuarea unei sarcini molare se incepe cand:
o La 4 saptamani de la evacuare nivelele BHCG > 20 000 UI
o Daca HCG creste la 3 determinari succesive sau inceteaza sa scada
o Daca apare o metroragie abundenta sau persistenta + nivele HCG se mentin
crescute
o Daca se evidentiaza metastaze cerebrale, hepatice, digestive sau opacitati > 2
cm la rx pulmonara
o Chimio se opreste la 6 saptamani de la revenirea HCG la normal

SUPRAVEGHEREA DUPA EVACUAREA MOLEI

- Se face clinic si prin dozari repetate de HCG la 2 saptamani
24
 o Pana se normalizeaza valorile
o La 8 saptamani ar tb sa fie < 5 UI/L
- Determinari lunare pana la 1 an [dupa cele 8 saptamani]
- Apoi pana la 2 ani determinari din 3 in 3 luni
- In astia 2 ani – femeia trebuie sa ia contraceptive orale
- Daca la 6 luni valorile HCG sunt normale, o noua sarcina este permisa [riscul de un
nou coriocarcinom e foarte mic]

25